FR2634200A1 - Nouveaux composes derives de la vitamine d, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces composes - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne de nouveaux composés dérivés de l'1 alpha-hydroxyvitamine D, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques contenant ces composés. Les nouveaux composés, qui sont caractérisés structurellement par le fait qu'ils contiennent un cycle cyclopentane comme élément de leur chaîne latérale, présentent une activité biologique extrêmement élevée qui se traduit à la fois par un effet sur le métabolisme du calcium et un effet sur la différentiation des cellules malignes en cellules normales. En vertu de leurs propriétés biologiques, les nouveaux composés analogues de la vitamine D sont efficaces en tant qu'agents de régulation du calcium ou en tant qu'agents inducteurs de différentiation et peuvent ainsi trouver une application comme agents thérapeutiques dans le traitement ou la prophylaxie des maladies relatives aux os ainsi que des maladies néoplasiques.
Description
Nouveaux composés dérivés de la vitamine D, leur procédé de préparation et
compositions pharmaceutiques contenant
ces composés.
L'invention concerne de nouveaux dérivés biologiquement actifs de la vitamine D. Plus spécifiquement, l'invention concerne des composés analogues de l'1C<-hydroxyvitamine D contenant un cycle
cyclopentane comme élément de leurs chaînes latérales.
Ces composés présentent une efficacité élevée dans divers tests de l'activité de la vitamine D, et ainsi représentent de nouveaux composés remplaçant les composés dérivés connus de la vitamine D. Il est bien connu que la vitamine D est essentielle pour la croissance propre des os et pour le développement et le maintien des taux de calcium dans le sang dans le domaine physiologique normal. Il est également connu que cette activité de la vitamine D dépend de la transformation métabolique de la vitamine
en ses métabotites biologiquement actifs.
Spécifiquement, on a montré que la 1<,25-dihydroxy-
vitamine D3 (1,25-(OH)2D3), le métabolite dihydroxylé normalement formé à partir de la vitamine D3 chez les animaux ou l'homme, est l'espèce active responsable de la régulation du transport du calcium dans les intestins, et de la résorption du calcium à partir des os (mobilisation des os)., régulant ainsi le taux de calcium total sanguin de l'organisme, et assurant le maintien de l'homéostase du calcium. (Ces activités relatives au calcium des métabolites de la vitamine D ou de ses analogues seront désignées collectivement dans la
présente description par l'expression "activité
calcémique" des composés). La découverte des métabolites biologiquement actifs de la vitamine D a stimulé la préparation de nombreux analogues synthétiques, tels que
par exemple, la lc-hydroxyvitamine D3, la l<-hydroxy-
vitamine D2, les dérivés fluorés de la vitamine D, de même que des analogues à chaîne latérale modifiée, et quelques composés naturels, ainsi que plusieurs composés synthétiques, en raison de leur activité biologique et leurs effets bénéfiques sur le bilan en calcium, ont trouvé application ou ont été proposés comme agents thérapeutiques dans la prophylaxie ou le traitement de différents troubles du métabolisme du calcium et des os, tels que l'ostéodystrophie rénale, les rachitismes résistants à la vitamine D, l'ostéoporose et les
troubles apparentés.
On a aussi montré que la 1,25-(OH)2D3 et certains analogues apparentés, présentent en plus de leur "activité calcémique" telle que résumée cidessus, une activité élevée d'inhibition sur la prolifération des cellules malignes et une activité élevée d'induction de leur différentiation en cellules normales. (Cette activité sera désignée par l'expression "activité de
différentiation des composés dérivés de la vitamine D).
En raison de leur activité remarquable en tant qu'agents inducteurs de différentiation, les composés dérivés de l'1V-hydroxyvitamine D ont été proposés comme agents anti-cancéreux, au moins pour certains cancers (Suda et al., U.S, Patent No.4 391 802). Plus récemment, un certain nombre d'homologues au niveau de la chaîne latérale de la vitamine D ont été décrits, incluant par
exemple les analogues 24-homro-, 26-homo-, 26,27-
diméthyl- et 26,27-diéthyl- de la 1,25-(OH)2D3, qui ont été mentionnés comme étant préférentiellement actifs en tant qu'agents inducteurs de différentiation. LDeLuca et al. U.S. Patent No.4 717 721; Sai et al., Chem. Pharm. Bull. 33, 878 (1985); Ikekawa et al., Chem. Pharm. Bull. 35, 4362 (1987)7. De plus, les composés dérivés de l'1 OC-hydroxyvitamin D ont été proposés pour le traitement de certaines maladies de la peau, telles que le psoriasis Cikstein et Hartzshtark, U.S. Patent 4 610 97 7. Ce large spectre d'activités et les nombreuses utilisations potentielles aes dérivés de la vitamine D ont de plus stimulé la recherche de nouveaux analogues
selon les propriétés biologiques souhaitées.
Les nouveaux composés dérivés de la vitamine D qui ont été maintenant préparés, présentent une activité extrêmement élevée selon les systèmes de -tests usuels de la vitamine D. Spécifiquement, ces composés sont plus actifs que le métabolite naturel, 1,25-(OH)2 D3, tant sur le plan de l'activité calcémique que de l'activité de différentiation. Les nouveaux composés sont des analogues de la 1D(,25-dihydroxyvitamine D contenant un cycle cyclopentane dans la chaîne latérale, et peuvent être représentés par la formule générale suivante: - Y oR3 Yt
I
oR dans laquelle: Rl, R2 et R3 sont chacun choisis dans le
groupe constitué par l'hydrogène et un groupe hydroxy-
protecteur; et X et Y représentent tous les deux un hydrogène, ou pris ensemble, forment' une liaison carbone-carbone. L'invention propose également de nouveaux intermédiaires synthétiques, utiles pour la préparation des composés définis ci-dessus. Ces intermédiaires sont représentés par la formule générale telle que décrite
ci-dessus, dans laquelle X désigne un groupe phényl-
sulfonyle(PhSO2), et Y est choisi dans le groupe constitué par l'hydrogène, un groupement hydroxyle et un
hydroxyle protégé.
Dans la présente description, le terme "groupe
hydroxy-protecteur"désigne tout groupement utilisé pour la protection des fonctions hydroxyle, tel que les
groupes acyle, alkylsilyle ou les groupes alcoxyalkyle.
Un groupe hydroxyle protégé désigne toute fonction
hydroxyle modifié par l'un de ces groupes hydroxy-
protecteurs. Parmi les exemples de groupes hydroxy-
protecteurs applicables, on cite les groupes acyle, tels que les groupes alcanoyle de 1 à 6 carbones, acétyle, propionyle, butyryle, etc. ou les groupes benzoyle benzoyl-, alkyl-, halo- ou nitro-substitués; les groupes
alkylsilyle, tels que le triméthylsilyle, triéthyl-
silyle, diméthyléthylsilyle, t-butylméthylsilyle ou des groupements analogues, et les groupements alcoxyalkyle,
tels que méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, méthoxyéthoxy-
méthyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydropyranyle, etc. Le
terme "alkyle" tel qu'utilisé dans la description,
désigne un radical hydrocarboné ayant de 1 à 6 atomes de
carbone dans toutes les formes isomériques.
Un exemple particulièrement préféré de nouveaux composés de la présente invention est l'analogue cyclopentano-1,25-dihydroxyvitamine D3, répondant à la formule I suivante:
I
Un autre exemple préféré est l'analogue 22,23-
déhydro correspondant, à savoir la cyclopentano-1,25-
dihydroxy-22-déhydrovitamine D3, répondant à la formule II suivante: OHO Les composés définis ci-dessus (ou leurs dérivés hydroxy-protégés) sont préparés par couplage d'un fragment de chaîne latérale approprié avec un noyau de vitamine D formé au préalable, possédant un groupement fonctionnel approprié sur le carbone 22. Pour la synthèse des composés de formules I et II définis ci-dessus, le noyau de vitamine D approprié est, respectivement, le 1C(-hydroxyvitamine D-22-tosylate et le 10<hydroxyvitamine D-22-aldéhyde, qui peuvent être représentés par les formules suivantes: oP ORi
dans lesquelles R1 et R2 sont des groupes hydroxy-
protecteurs. Le fragment de chaîne latérale approprié est un dérivé phénylsulfonyle de formule suivante: R30 PhSo2-CE 2Cl22
dans laquelle R3 est un groupement hydroxy-protecteur.
Le couplage de ce motif de chaîne latérale phénylsulfonyle avec le 17hydroxyvitamine D-22-tosylate défini ci-dessus, donne en deux étapes de base le nouvel analogue cyclopentano-vitamine D de formule I (ou ses dérivés hydroxy-protégés). D'une manière similaire, le
couplage de ce même motif de chaîne latérale phényl-
sulfonyle avec le 1 CO-hydroxyvitamine D-22-aldéhyde défini ci-dessus, utilisant les conditions générales de Kutner et al. úTetrahedron Letters 28, 6129 (19877 donnent l'analogue 22,23-cyclopentano insaturé-vitamine
D de formule II (ou ses dérivés hydroxy-protégés).
La préparation des produits de départ vitamin D-22-tosylate ou -22aldéhyde est schématisée dans le schéma I Choir également Kutner et al. Tetrahedron Lett. 28, 6129-6132 (19871/, tandis que la préparation du motif de chaîne latérale phénylsulfonyle est
effectuée telle qu'elle est indiquée dans le schéma II.
La réaction de couplage entre ces composés pour obtenir les analogues à chaîne latérale de la vitamine D souhaités du type I ou II définis cidessus, est illustrée dans le schéma III. Dans les exemples qui suivent, la préparation de ces composés est décrite d'une manière plus détaillée. Les chiffres arabes (composés 1, 2, 3, etc.) désignant les produits de départ ou les produits, tels qu'utilisés dans ces exemples spécifiques, se réfèrent aux formules ainsi
numérotées dans les schémas de procédés I, II et III.
Préparation des nouveaux analogues de la vitamine D de
formules I et II.
Procédés généraux: Les spectres infrarouges (IF.) sont obtenus sur un spectromètre Nicolet hX-1 FT-IR utilisant des films homogènes de substances huileuses. Les spectres d'absorption ultra-violets (UV) sont enregistrés avec un spectromètre Hitachi Modèle 60-100 UV-VIS. Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RNN) sont enregistrés à 270 ou 400 MHz avec des spectromètres Bruker WH-270 ou AM-400 ET dans le solvant indiqué. Les déplacements chimiques (4) sont indiqués en champ faible à partir de Me4Si (& 0,00). Les spectres de masse de faible et haute résolution sont enregistrés à- 70 eV (sauf indication contraire) sur un appareil Kratos MS-50 TC équipé d'un système d'acquisition de données Kratos DS-55. Les données de haute résolution sont obtenues par comparaison des pics. Les échantillons sont introduits dans la source d'ions maintenue à 120-250 C par
l'intermédiaire d'une sonde à insertion directe.
On utilise un gel de silice 60 (Merck, 70-230 ou 230-400 mesh) pour la chromatographie sur colonne. La chromatographie sur couche mince (CCM) est effectuée sur des feuilles d'aluminium prérevêtues de gel de silice avec un indicateur UV d'après Eh Science (Gibbstown, NJ). Les systèmes de solvants utilisés sont: A: chloroform/éthanol 85:15 (v/v); B: hexane/acétate d'éthyle 1:1; et C: hexane/acétate d'éthyle 3:1. La chromatographie liquide à haute performance (hPLC) est effectuée en utilisant un chromatographe liquide haters Associates équipé d'un système d'alimentation en solvant Modèle 6000A, d'un injecteur Modèle 6 UK Universal et d'un détecteur de longueur d'onde variable Modèle 450. On utilise des colonnes Zorbax-Silica (Phenomrenex) (6,2 mm x 20 cm et 10 mm x 25 cm). Les systèmes de solvants utilisés sont: A: 2-propanol à 3% dans l'hexane; E: 2-propanol à 2% dans l'hexane; C: 2-propanol à 6% dans l'hexane; D: 2-propanol à 10% dans l'hexane; E: 2-propanol à 20% dans l'hexane; F: acétate d'éthyle à 2% dans l'hexane. On utilise des cartouches de gel de silice Sep-Pak (Katers Associates)
pour la préfiltration des échantillons HPLC.
L'acide 3B-acétoxy-22,23-bisnor-5-cholénique
est vendu chez Sterealoids (Kilton, NH). Le tétrahydro-
furanne (THF) est distillé à partir du composé résultant de la réaction du benzophénone avec le sodium. Les autres solvants sont purifiés selon les méthodes standard. Le n-butyl-lithium dans les hexanes (Aldrich)
est titré avec le n-propanol en présence de 1,10-
phénantroline dans THF sous argon.
EXEMPLE 1
Préparation du vitamine-ester hydroxy-prptégé (1): Le vitamine D-22-ester (1) (voir schéma I) est
préparé à partir de l'acide 3B-acétoxy-22,23-bisnor-5-
cholénique selon les procédés généraux décrits par
Kutner et al. Tetrahedron Lett. 28, 6129-6132 (1987).
EXEMPLL 2
Préparation du vitamine D-22-alcool (2) et de son tosylate (3): A une solution agitée de 136,2 mg (0,23 mmole) d'ester (1) dans 5 ml de ThF anhydre, on ajoute 25 mg (0,65 mmole) d'hydrure d'aluminium lithium sous argon à 0 C. La suspension est agitée pendant 15 minutes à 0 C et l'excès de réactif est décomposé par addition au goutte à goutte d'H20 à 10% dans THF. La suspension est diluée avec 10 ml de THF et l'agitation est poursuivie pendant un temps supplémentaire de 15 minutes à température. ambiante. Le produit est isolé selon une méthode d'extraction standard à l'acétate d'éthyle. La filtration sur gel de silice Sep-Pak dans l'acétate d'éthyle à 10% dans l'hexane donne le 22-alcool (2) (118,4 mg, 91%) sous forme d'huile incolore: IR (film) 3450, 2952, 2886, 1447, 1258, 1105, 1085, 834 cm-1; UV (EtOH) >max 264 nm, \min 227 nm, A264/A227 = 1, 57; 1H RMN (CDCl3) c 0,00 (12H, s, Si-CH3); 0,53 (3h,- s, 18-CH3), 0,85 /18H, s, Si-C(CH3)37; 1,04 (3H, d, J=6,4 Hz, 21-CH3), 3,37 et 3,63 (lh et 1H, chacun m, 22-CH2), 4,17 (1H, m, 3-H), 4,35 (1H, m, 1-H), 4,84 (1H, s large, 19Z-H), 5,16 (1H, s large, 19E-H), 6,00 (1h, d, J=12,2 Hz, 7=H), 6, 21 (1H, d, J=12,2 Hz, 6-H), MS, m/z, 574
(M+, 17), 442 (67), 383 (11), 308 (17), 248 (100).
Une solution refroidie dans la glace de 42,7 mg (0,22 mmole) de chlorure de p-toluènesulfonyle dans 50ul de pyridine anhydre, est ajoutée à une solution d'alcool (2) à 0 C sous azote. Le mélange est agité à C pendant 22 heures et conduit par CCM (système C). Le mélange réactionnel est versé dans une solution aqueuse 1 1 saturée NaHCO3 refroidie dans la glace et l'agitation est poursuivie pendant 30 minutes. Le produit est extrait à l'éthyléther/hexane 1:1 (v/v). La phase organique est lavée avec du NaCl saturé et séchée sur hgSO4. Les solvants sont éliminés sous pression réduite et la pyridine est éliminée sous courant d'azote. Le produit brut est purifié par filtration sur gel de silice Sep-Pak (acétate d'éthyle à 5% dans l'hexane) pour donner le tosylate pur (3) (54 mg, 98%); IR (film) 2950, 1580, 1367, 1189, 1178, 1099, 1085, 835 cm-1; UV (hexane) Max 263 nm, Amin 236 nm; 1H RMN (CDCl3), 40,00 (12H, s, Si- CH3), 0,43 (3H, s, 18-CH3), 0,81 úT8E, s, Si-C(CH3)37, 0,94 (3H, d, J=6,8 Hz, 2-CH3), 2,40 (3H, s, Ar-Ch3), 3,64 et 3,91 (lb et 1H, chacun m, 22- CH2), 4,13 (1H, m, 3-H), 4,31 (1H, m, 1-H), 4,79 (1H, s large, 19Z-H), 5, 13 (1H, s large, 19E-H), 5,94 (1h, d, J=12,8 Hz, 7-H), 6,17 (1H, d, J=12, 8 Hz, 6-H), 7,43 et 7,84 (2H et 2H, chacun m, Ar-H), MS, m/z, 728 (6), 596 (30), 556
(7), 464 (7), 424 (44), 367 (19), 292 (23), 248 (100);
masse calculée exacte pour C41H6805Si2S, 728,4338; masse
trouvée 728,4326.
EXEMPLE 3
Préparation du vitamine D-22-aldéhyde (4): Une solution de 30/21 (0,34 mmole) de chlorure d'oxalyle dans 0,5 ml de dichlorométhane est ajoutée goutte à goutte à une solution agitée de 50 /ul (0,7 mmole) de DMSO dans 3 ml de dichloroirméthane à -60 C sous azote. Après avoir agité pendant 10 minutes à -60 C le mélange, on ajoute lentement la solution de 27 mg (0,05 mmole) d'alcool (2) dans 1 ml de dichlorométhane. Le mélange est agité pendant 30 minutes à -60 C et on ajoute 0,2 ml de triéthylamine. Le produit est extrait à l'acétate d'éthyle, lavé (NaCl) et séché (hgS04). La filtration sur gel de silice Sep-Pak donne un composé (4) pur (17 mg, 62%) s0us forme d'huile incolore: IR 5.(film) 2954, 2929, 2884, 2857, 1727, 1472, 1375, 1256, 1085,.909, 880, 835 cm-1; RiN (C5C13), JO,00 (12h, s, Si-CH3), 0,60 (3H, s, 18-CH3), 0,88 Lt8H, s, Si-C(Ch3) 7 1,11 (3H, d, J=6,9 Hz, 21-CH3), 4,23 (15, m, 3-H), 4,43 (1H, mrr, 1-H), 4,93 (1H, s large, 19Z-H), 5,19 (1H, s large, 19E-H), 6,07 (1H, d, J=10,0 hz, 7-H), 6, 26 (1h, d, J=10,0 Hz, 6-H), 9,54 (1H, d, J=3 Hz, 22-H); UV (hexane) max 264 nm, gmin 227 nm, A264/A227 = 1,9; MS, m/z, 572 (h+, 13), 440 (53), 383 (11), 308 (14), 248 (100); masse calculée exacte pour C34h6003Si2, 572,4081;
masse trouvée 572,4117.
On obtient un rendement amélioré de l'aldéhyde (4) lorsque le procédé d'oxydation précédent est effectué dans les conditions suivantes: une solution de ,Pl (0,17 mmole) de chlorure d'oxalyle dans 0,75 ml de dichlorométhane anhydre est ajoutée goutte à goutte à
une solution agitée de 25/1l (0,36 mmole) de diméthyl-
sulfoxyde dans 0,25 ml de dichlorométhane anhydre à -60 C sous atmosphère argon. Après avoir agité pendant minutes à -60 C le mélange, on ajoute lentement une solution de 20,3 mg (0,035 mrmole) d'alcool (2) dans 0,5 ml de dichlorométhane anhydre, et le ballon est rincé avec 0,2 ml supplémentaires du même solvant. -Le mélange résultant est agité pendant 30 minutes à -60 C et on ajoute 0,3 ml (2,15 mmole) de triéthylamine. Le mélange est agité pendant 5 minutes, chauffé à 0 C et extrait à l'éther. La phase éther est lavée avec de l'eau-salée puis séchée (MgS04), la filtration sur gel de silice Sep-Pak donne (4) sous forme d'huile incolore qui est ensuite purifié par HPLC (Zorbax-Sil 0,94 x 25 cm, acétate d'éthyle à 10% dans l'hexane) pour donner l'aldéhyde (4) pur (19 mg, 96% de rendement); on trouve uniquement une trace de produit de départ alcool (0,12 mg).
EXEMPLE 4
Préparation du fragment de chaîne latérale phényl-
sulfonyle (10).
Le fragment ae chaîne latérale hydroxy-
protégé est préparé à partir de 6-propiolactone (5) comme produit de départ. La lactone (5) est transformée en diol (6) par réaction avec le 1, 4-bis
(bromomagnésiumn)-butane selon un procédé connu.
Canonne, et al. J. Org. Chem. 45, 1828 (1980D. La transformation suivante du composé (6) en motif de chaîne latérale désiré (10) est effectuée selon les méthodes générales mentionnées par Kutner et al., Tetrahedron Lett. 28, 6129 (1987). Ainsi, la fonction alcool primaire du diol (6) est convertie en tosylate (7) et le tosylate est déplacé par l'anion thiophénol pour donner le dérivé phénylsulfure (8). Après oxydation de ce dernier par l'acide m-chloroperbenzoïque, on obtient le phénylsulfone correspondant (composé 9), qui est transformé sous la forme hydroxyprotégée souhaitée par conversion (en utilisant un excès de chlorure de triéthylsilyle et d'imidazole dans le diméthylformamide, à température ambiante pendant environ 2 heures) en dérivé triéthylsilyle, composé (10). Le sulfone protégé (10) est obtenu avec un rendement total de 48% sous forme d'huile incolore épaisse: IR (film) 3050, 2900, 1440, 1405, 1300, 1230, 1045, 1000 cm-1; 1H RMN (CDCl3), ,47 (6H, J=5,7 Hz, Si-CH2), 0,86 (9H, t, J=5,7 Hz, CH3), 1,46-1,57 (4H, m), 1,63-1,71 (4H, m), 1,86-1,89 (2H, m), 3,23-3,26 (2H, m), 7,58 (2h, t, J=7,3 hz, Ar-B, meta), 7,66 (1H, t, J=7,3 Hz, Ar-H, para), 7,92 (2H, d, J=7,3 Hz, Ar-H, ortho); MS, m/z (30 eV, int. rel.), 368 (M+, 0,01), 339 (M±Et, 100), 227 (8), 199 (8), 163
(17), 135 (10), 115 (9), 95 (13), 87 (12), 75 (14);
masse calculée exacte pour C19H3203SSi, 368,1841; masse
trouvée 368,1936.
EXEMPLE 5
Préparation de l'analogue cyclopentano-1,25-dihydroxy-
vitamine D3 de formule I. On ajoute de la diisopropylamine (8 /l) à une solution agitée de n-BuLi (411ul; 1,35 M dans l'hexane) contenant de la 1, 10-phénanthroline comme indicateur à -780C sous argon. Après agitation sous argon pendant 30 minutes, on ajoute une solution de dérivé phénylsulfone (10) (28 mg) dans THF (200,ul). Après agitation du mélange résultant brun à -75 C sous argon pendant 30 minutes, le bain réfrigérant est remplacé par un bain carboglace/CCl4. Après 15 minutes d'agitation à 21 C, on ajoute une solution de tosylate (3) (11 mg) dans THF lorsque la couleur du milieu réactionnel vire au rouge. La solution est agitée de 20 à -10 C pendant 3,5 heures; on ajoute ensuite NH4Cl saturé à -10 C et le mélange est extrait à l'hexane. La phase organique est lavée avec une solution NaCl saturée, puis filtrée à travers une cartouche de gel de silice Sep-Pak, pour produire le dérivé sulfone intermédiaire (11) sous forme de mélange d'épiméres au niveau du C-23. Ce produit est directement désulfonylé avec un amalgame de soldium à %. On ajoute une solution de Na2HPO4 saturée danb le méthanol (500 /ul) oà une solution agitée de dérivé sulfone (11) dans THF anhydre (500 il), suivi par l'addition de Na2hP04 en poudre. Le mélange est agité sous argon pendant 30 minutes et refroidi à 0 C. On ajoute ensuite un amalgame frais de sodium à 5% et l'agitation est poursuivie pendant 3 heures à 5 C. La suite de la réaction est conduite par CCM (système C), et lorsque la réaction est totale, le mélange est dilué avec de l'hexane puis agité pendant 15 minutes supplémentaires. La phase hexane est décantée et la phase méthanol est lavée avec plusieurs portions d'hexane. Les extraits combinés à l'hexane sont lavés avec une solution saturée NaCL refroidie par de la glace, puis filtrés à travers une cartouche de gel de silice Sep-Pak pour donner le triol (12) (105 /ug) hydroxy-protégé. Les groupes protecteurs sont éliminés par traitement d'une solution de (12) dans ThE (500/ul) avec une solution de fluorure de tétrabutylammonium dans THE (10 /111; solution 1 1). Après agitation rendant 50 minutes à 50 C sous argon, on ajoute de l'éther et la phase organique est lavée avec une solution saturée NaCl. Le solvant est ensuite évaporé et le résidu isolé par filtration à travers une cartouche de gel de silice Sep-Pak (2-propanol à 10% dans l'hexane), et le produit, l'analogue vitamine de formule I souhaité, est ensuite purifié par HPLC préparative (colonne 10 mm x 25 cm, système D). Le triol I (54/ug), obtenu dans un rendement de 12% (à partir de 3), présente les propriétés physiques suivantes: IR (film) 3360, 2930, 1603, 1442, 1378, 1291, 1145, 1.105, 1080, 1062 cm-1; UV (2- propanol à 10% dans l'hexane) Anmax 264 nm, >\in 228 nm, A264/A228 = 1,71; 1H RMN (CD30D),c0,48 (3H, s, 18CH3), 0,87 (3H, d, J=6,4 Hz, 21-CH3), 4, 03 (1HB, nm, 3-H), 4,25 (1h, m, 1-H), 4,80 (1M, a large, 19Z-H), 5,19 (1H, s large, 19E-H), 3,98 (1h, d, J=11,2 Hz, 7-H), 6,23 (1H, d, J=11,1 Hz, 6- H); -MS, m/z (intensité relative), 442
(N+, 5), 424 (43), 406 (38), 388 (7), 373 (7), 298 (6),
285 (12), 269 (20), 251 (24), 134 (100), 85 (28); masse exacte calculée pour C29H4803, 442,3447; masse trouvée
442,3438.
EXEhPLE 6
Préparation de l'analogue cyclopentano-1,25-dihydroxy-
22-déhydrovitamine D3 de formule II.
A une solution agitée de 27 mg (73 /umole) de
1-L-(phénylsulfonyl)éthylj-1- r(triéthylsilyl)oxy7-
cyclopentane (10) dans 300 /ul de tétrahydrofuranne anhydre (contenant de la 1,10-phénanthroline comme indicateur), on ajoute sous atmosphère argon à -78 C, 11 /ul de diisopropylamine (80/oumole), puis 62/ul de n-BuLi (1, 3 M dans l'hexane) (80/umole). La solution est agitée sous atmosphère argon à -78 C pendant 30 minutes, puis on ajoute 1,8 mg d'aldéhyde (4) (3/umole) dans 300 ml de tétrahydrofurane anhydre, on agite pendant 1 heure à -78 C. Le mélange est décomposé par addition d'une solution saturée de NE4Cl, chauffé à 0 C et extrait à l'acétate d'éthyle. L'acétate d'éthyle est lavé avec de la saumure et de l'eau, séché sur MgSO4 anhydre, filtré et évaporé. La HPLC préparative (Zorbax-Sil, colonne 9,4 mm x 25 cm, système de solvant: acétate d'éthyle à % dans l'hexane) donne 0,5 mg d'aldéhyde n'ayant pas réagi et 2,3 mg d'hydroxysulfones (13) sous forme de
mélange d'épimères.
On ajoute une solution saturée de Na2HPO4 dans
le méthanol (1,0 ml) à une solution agitée d'hydroxy-
sulfones (13) (2,3 mg) dans 1,0 ml de THF anhydre, puis du Na2HP04 anhydre sous forme de poudre (160 mg). Le mélange est agité sous atmosphère argon pendant 30 minutes et refroidi à 0 C..On ajoute un amalgame frais de sodium à 5% (environ 400 mg) et l'agitation. est poursuivie pendant 15 minutes. Les solvants sont décantés et la phase solide est lavée à l'hexane (3 x 5 ml). La glace et la saumure sont ajoutées à la solution organique combinée. La phase organique est séparée et passée à travers une cartouche Sep-Pak dans l'hexane. La purification HPLC donne simultanément 260/ug de composé 14 et 126 /ug de produit 22- hydroxylé (Zorbax-Sil, colonne 9,4 mm x 25 cm, acétate d'éthyle à 10% dans l'hexane). Le triol protégé (14) est dissout dans 1,0 ml
de TBF anhydre et on ajoute du fluorure de tétrabutyl-
ammonium dans THF anhydre (50 1l, solution 1 M). Le mélange est agité sous atmosphère argon pendant 1 heure à 50 C. On ajoute de l'éther (5 ml) et la phase organique est lavée avec la saumure. Les solvants sont éliminés et le résidu est dissout dans un mélange hexane/2-propanol 1:1 et passés à travers une cartouche
de gel de silice Sep-Pak. La HPLC préparative (Zorbax-
Sil, colonne 9,4 mm x 25 cm, 2-propanol à 20% dans 20.l'hexane) donne le 22E-déhydro-triol (II) (110/ug) UV (EtOH) Coax 264 nm, Xmin 228, A264/A228 = 1,7; 1H RMN (CDCl3) 0,56 (3H, s, 18-CH3), 1,04 (3E, d, J=6,5 Hz, 21-CH3), 4,23 (1H, m, 3-H), 4,44 (1H, m, 1-H), 4,99 (1H, s large, 19Z- H), 5,32 (lh s large, 19E-H), 5,41 (2H, m, 22 et 23 F), 6,01 (1H, d, J=11, 3 Hz, 7-H), 6,37 (1H, d, J=11,2 hz, 6-H). MS, m/z (intensité relative) 440 (F+,
14), 422 (51), 404 (20), 287 (10), 269 (22), 251 (18),
152 (30), 134 (100), 116 (8) 85 (98); masse exacte
calculée pour C29H4403, 440,3290; trouvé 440,3305.
Activité biologique des nouveaux composés analogues de la vitanine D. Les nouveaux composés analogues de la vitamine D, la cyclopentano-1,25dihydroxyvitamine D3 (composé I) et la. cyclopentano-1,25-dihydroxy-22Edéhydro-vitamine D3 (composé II) sont testés tant sur le plan de l'activité calcémique que sur le plan de l'activité de différentiation, en utilisant les méthodes établies connues dans l'état de la technique. Les méthodes d'essais et les résultats obtenus sont décrits dans les
exemples suivants.
EXEMPLE 7
Activité de transport du calcium intestinal et activité
de mobilisation du calcium osseux des composés I et II.
Des rats mâles juste sevrés (obtenus chez Harlan-Sprague Dawley Co., Madison, hI) sont nourris avec une alimentation dépourvue de vitamine D et à faible taux de calcium (0,02% Ca, 0,3% P), tel que décrit dans Suda et al (J. Nutr. 100, 1049-1052, 1970, pendant une durée totale de 4 semaines ad libitum. A la fin de la troisième semaine, les animaux sont répartis au hasard en groupes de 6. Un groupe (le groupe témoin) reçoit une dose journalière de véhicule solvant (0,1 ml de propylèneglycol 95%/éthanol 5%) par injection interpéritonéale (i.p.) pendant une durée totale de 7 jours. Les autres groupes reçoivent des quantités de composés testés (par exemple 1,25-(OH)2D3, le composé I ou le composé II) tel qu'il est indiqué dans le tableau 1, dissous dans la même quantité de solvant véhicule par
injection journalière pendant une période de 7 jours.
Les animaux sont sacrifiés 24 heures après la dernière injection, on retire leurs intestins pour les mesures de transport du calcium, leur sang est récupéré pour le test de mobilisation du calcium osseux (mesure des taux de calcium dans le sérum). Le transport du calcium intestinal est mesuré selon la technique ae la poche de boyau retournée Jartin & DeLuca, Am. J. Physiol. 216, 1351 (1969 7 Halloran et DeLuca Arch. Biochem. Biophys. 208, 477-486 (1981l7. Les résultats, exprimés selon la manière habituelle, en rapport de concentrations de calcium membranes séreuses/membranes muqueuses, sont donnés dans le tableau 1 ci-dessous. La mobilisation du calcium osseux est testée en mesurant les taux de calcium dans le sérum, en utilisant les méthodes standard: 0,1 ml de parties aliquotes de sérum est dilué avec 1,9 ml de solution aqueuse à 0, 1% de LaC13 et les concentrations de calcium sont ensuite déterminéesdirectement par spectroscopie d'absorption atomique. Les résultats, exprimés en mg % de calcium,
sont également présentés dans le tableau 1 ci-dessous.
TABLEAU1
Activité de transport du calcium intestinal et de mobilisation du calcium osseux (taux de calcium dans le
sérum des analogues cyclopentano-vitamine D).
Composé Quantité Transport du Ca Taux de administré ng/jour /Ca séreuse7/ calcium ZEa muqueuse7 dans sérum m r% Valeur Valeur moyenne moyenne
+ E.Q.S.* + E. .S.*
aucun (témoin) O 2,4 + 0,22 3,7 + 0,06
1,25 -(OH)2D3 50 8,3 + 0,43 4,6 + 0,10
Cyclopentano- 25 7,7 + 0,37 5,5 + 0,31
1,25-(OH)2D3
(Composé I) 125 10,4 + 0,10 7,4 + 0,06 Cyclopentano- 50 8,3 + 0,81 5,9 + 0,14
1,25-(OH)2-22-
déhydro-D3 (Composé II)
* E.Q.S. = écart quadratique standard.
EXEMPLE 8
Activité de différentiation des composés I et II.
Le degré de différentiation de cellules HL-60 (cellules de leucémie humaine) en réponse aux composés testés est établi par trois types d'essais différents: la réduction NBT, l'activité d'érestase et l'activité de phagocytose. Les essais de réduction NBT et de phagocytose sont réalisés tels qu'ils sont décrits par DeLuca et al. dans le brevet US-P-4 717 721. Le troisiène type d'essais de la mesure de l'acide érestase non spécifique comme indicateur de degré de différentiation, est conduit selon la méthode donnée dans Sigma Kit No. 90, également dans Sigma Chemical Corp., St. Louis, MO Lvoir aussi Ostrem et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 2610 (1987); Ostrem et al., J. Biol. Chenr.. 262, 14164 (1987)7. Les résultats sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous. Les données pour les trois essais sont présentées sous forme de pourcentages de cellules différentiées résultant du traitement à diverses concentrations de la 1,25-(OH)2D3 (utilisé comme standard de comparaison) ou des analogues
cyclopentano-vitamine D de formule I ou II.
TABLEAU 2
Activité de différentiation de la cyclopentano-1,25-
(OH)2D3 (composé I) et de la cyclopentano-1,25-(OH)2-
22-déhydro-D3 (Composé II) dans des cultures de cellules
HL-60.
% cellules différentiées
Composé Concentration NBT Estérase Phago-
administré (molaire) cytose 1,25-(OH)2D3 1 x 10-7 89 + 3 93 + 2 88 + 3 1 x 10-8 58 + 4 63 + 4 59 + 3 1 x 10-9 34 + 3 37 + 3 34 + 2 Cyclopentano- 5 x 10-8 90 + 4 88 + 4 86 + 3 1,25-(OH)2D3 1 x 10-8 81 + 3 80 + 4 82 + 4 (Composé I) 5 x 10-9 63 + 2 66 + 4 65 + 4 1 x 10-9 46 + 2 45 + 3 45 + 3 Cyclopentano- 1 x 10-7 95 + 3 95 + 3 92 + 6 1,25-(OH)2-22- 5 x 10-8 90 + 2 91 + 2 89 + 3 déhydro-D3 1 x 10-8 80 + 3 76 + 4 78 + 4 (Composé II) 5 x 10-9 63 + 2 67 + 4 63 + 3 1 x 10-9 47 + 3 45 + 2 49 + 3 x 10-10 39 + 3 39 + 3 40 + 3 Les résultats des tests précédents établissent que les nouveaux analogues cyclopentano I et II possèdent une haute activité calcémique et de différentiation. Les résultats des essais représentés dans les tableaux 1 et 2 montrent véritablement, du point de vue activité calcémique et du point de vue activité de différentiation, que les deux analogues cyclopentano-vitamine D sont plus actifs que l'hormone naturelle 1,25-(OH)2D3. Ainsi, la réponse de transport de calcium induite par les analogues I et II.(voir tableau 1) est approximativement identique à celle donnée par 1,25-(OH)2D3, cependant les deux composés analogues sont nettement plus actifs que 1,25-(OH)2D3 sur l'effet de mobilisation du calcium des os. De même, les données du tableau 2 montrent que les analogues I et II sont approximativement deux fois plus actifs que la 1,25-(OH)2D3 dans l'induction de la différentiation des cellules leucémiques. Ceci est prouvé, par exemple, par le fait que les deux composés I et II induisent une différentiation de 90% à une concentration de 5 x 10-8 M, tandis qu'une concentration deux fois plus élevée (1 x 10-7 M) de 1,25-(OH)2D3 est nécessaire pour produire
le même degré de différentiation.
Sur la base de ces résultats, on peut conclure que les deux nouveaux composés analogues peuvent être utilisés efficacement comme agents de régulation du
calcium et comme agents inducteurs de différentiation.
Ainsi, les nouveaux analogues peuvent être utilisés pour la prophylaxie ou le traitement de troubles du métabolisme du calcium, tel que l'ostéodystrophie rénale, les rachitismes résistants à la vitamine D, l'ostéoporose et les troubles apparentés. De même que leur haute activité d'induction de différentiation des cellules malignes en cellules normales indique que les analogues cyclopentano peuvent être utilisés à la place de composés connus, tels que la 1,25-(OB)2D3 pour le traitement des maladies néoplasiques, en particulier des leucémies. Pour l'application aux traitements, ces composés peuvent être formulés sous forme de solutions dans des solvants inoffensifs, d'émulsions, de suspensions, de dispersions dans des solvants ou supports appropriés inoffensifs, de pillules, de tablettes ou de capsules, selon les méthodes conventionnelles connues dans l'état de la technique. De telles formulations peuvent également contenir d'autres excipients pharmaceutiquement acceptables, tels que des supports inertes, des stabilisants, des anti-oxydants, des liants, des agents colorants, des agents
émulsifiants ou des agents modificateurs de goût.
Les composés sont de préférence administrés par injection ou par infusion intraveineuse de solutions appropriées stériles ou par voie orale sous forme de pillules, de tablettes ou de capsules. Pour le traitement ou la prophylaxie des troubles du métabolisme du calcium, les composés sont administrés aux sujets à des doses suffisantes pour guérir ou prévenir la maladie. Les doses appropriées sont comprises entre 0,1 et 10 ug par jour; elles dépendent des conditions de traitement et de la réaction du sujet. Des quantités similaires sont appropriées pour l'utilisation des nouveaux composés de l'invention dans le traitement des
maladies néoplasiques.
SCHEMA DE PROCEDE I
" COOMe I o + 10"os! +
I 1 I
CH20H + io '"& osi +
I I '
OTs [ CHO t'OSi + 310' OSi07+
3 I
3 o o 4r qdOS=Z 'O4!S=c 0 L 4dOS=Z H=ú! 6 qdS=Z 'H=cd 8 S10-=Z 'H=úd L
HO=Z 'FH=- 9
s Z 0t z q 0 Mo zo .10lU91 1 VI9
SCHEMA DE.PROCEDE III
OSiEt;OSEt3 OH C C OTs tri, S2PI composé (10) JJr ± s'o'. I I. sio OSI si OS,+ 0+ Si O>[ OSi -10 OH I! I I! j
3 11 12 I
OH OSiE3 OSiEt3 OH J SO2Ph Composé (10) -iO" 05+ +iO" O +SI OSI+ HO!' OH
4 13 14] [
oC oi RELVr!DICAZIOK5 1. Con.posé caractéris6 par le fait cu'il répond à la formule buivante:
Y 2
L R' rs OR cans lacuelle chaque groupe R1, R2 et R3, identique ou
différent, désigne un hydrogène ou un grcue hydrcxy-
-prctecteur; X est un hydrogène ou un xhérnisulfony!e; Y est un h.drogne, un hydrcxyle ou un hydrcxyle prctég;
ou X et Y, pris ensenble, form.ent une liaison carrcne-
carbone. 2. CoTposé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le groupe hydroxy-protecteur
est un croupe acyle ou un groupe alcoxyalkyle.
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le groupe hydrcxy-protecteur
est un groupe alkylsilyle.
4. Composé caractéribé par le fait qu'il répond à la formule suivante: l10.2Cz 0.', 5. Composé caractérisé par le fait cqu'il répond, à la formule suivante:
15. '
6. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un conmposé tel que
revendiqué dans l'une quelconque des revendications 1 à
, avec un excipient pharm.aceutiquen.ent acceptable. 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée par le fait que le composé ou les composés est/sont présent(s) dans une quantité comprise entre
0,1 et 10/g.
B. Composé selon l'une quelconque des
revendications 1 à 5, utilisé dans le traitement des
troubles du métabolisme du calcium.
9. Composé selon l'une quelconque des revendi.cations 1 à 5, utilisé dans le traitement des
troubles néoplasiques.
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