FR2611717A1 - 2-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-8-fluoro-1,2,4,5-tetrahydro-1H-py rrolo[3,2,1-hi]indole enantiomers, and their application in therapeutics - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention a pour obJet les énantiomères du (dihydro-4,5 1H-imidazolyl-2)-2 fluoro-8 tétrahydro-1,2,4,5 1H-pyrrolo3,2,1-hi]indole et leur application en thérapeutique.The present invention is concerned with the enantiomers of (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl) -2-fluoro-8-tetrahydro-1,2,4,5-1H-pyrrolo [3,2,1-hi] indole and their application in therapeutic.
Le tétrahydro-1,2,4,5 1H-pyrrolo[3,2,1-hi]indole, répondant à la formule
décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 4617313, comporte en position 2 un atome de carbone asymétrique et peut donc se présenter sous deux formes énantiomères, dextrogyre et lévogyre.Tetrahydro-1,2,4,5 1H-pyrrolo [3,2,1-hi] indole, corresponding to the formula
described in US Pat. No. 4,617,313, has at position 2 an asymmetric carbon atom and can therefore be in two enantiomeric forms, dextrorotatory and levorotatory.
La demanderesse a trouvé que les énantiomères de ce composé, non décrits dans le brevet cité, présentent des propriétés inattendues par rapport à celles du racémate.The Applicant has found that the enantiomers of this compound, not described in the patent cited, have unexpected properties compared to those of the racemate.
Conformément à l'invention on peut préparer les énantiomères du composé (I) en préparant d'abord le racémate, puis en dédoublant ce dernier.According to the invention the enantiomers of the compound (I) can be prepared by first preparing the racemate and then splitting it.
La synthèse chimique s t effectue de manière analogue à celle décrite dans le brevet cité, c'est-à-dire d'abord par hydrogénation de fluoro-8 dihydro-4,5 1H-pyrrolo[3,2,1-hi]indole- carboxylate-2 d'éthyle à l'aide d'acide chlorhydrique en présence d'étain, à température ambiante, puis réaction du composé ainsi obtenu, le fluoro-8 tétrahydro-1,2,4,5 IH-pyrrolo( 3,2,1-hi i indolecarboxylate-2 d'éthyle, avec l'éthylènediamine en présence de triméthylaluminium.The chemical synthesis is carried out analogously to that described in the cited patent, that is to say firstly by hydrogenation of 8-fluoro-4,5-dihydro-1H-pyrrolo [3,2,1-hi] indole. 2-ethylcarboxylate with hydrochloric acid in the presence of tin, at room temperature, and then reaction of the compound thus obtained, 8-fluoro-1,2,4,5-tetrahydro-1H-pyrrolo (3 Ethyl 2,1-indolecarboxylate, with ethylenediamine in the presence of trimethylaluminum.
L'ester de départ peut être obtenu à partir de N-amino-indoline selon la méthode décrite par H. Rapoport et coll.The starting ester can be obtained from N-aminoindoline according to the method described by H. Rapoport et al.
(J.A.C.S.(1958), 80, 5574-5, la N-amino-indoline elle-même étant préparées selon la méthode décrite par A.N. Kost et coil. (C.A., 54, 19641).(J.A.C.S. (1958), 80, 5574-5, N-amino-indoline itself being prepared according to the method described by A.N. Kost et al (C.A., 54, 19641).
Le racémate (I) une fois obtenu, on peut le dédoubler par cristallisation fractionnée des sels d'addition qu'il forme avec les enantiomeres de l'acide dibenzoyltartrique.The racemate (I) once obtained, can be resolved by fractional crystallization of the addition salts it forms with the enantiomers of dibenzoyltartrique acid.
L'exemple suivant illustre en détail la préparation du racémate et la séparation des énantiomères.The following example illustrates in detail the preparation of the racemate and the separation of the enantiomers.
Exemple.Example.
1. N,N-dimethyl (fluoro-4 nitro-2 phényl)-2 éthènamine.1. N, N-dimethyl (4-fluoro-2-nitrophenyl) -2-ethenamine.
Dans un ballon de 1000 ml muni d'un agitateur magnétique, d'un réfrigérant et place sous argon on introduit 60,6 g (0,39 mole) de fluoro-4 nitro-2 toluène, 143 g (1,2 mole) de (diméthoxyméthyl)diméthylméthylamine et 400 ml de diméthylformamide.In a 1000 ml flask equipped with a magnetic stirrer, a condenser and placed under argon is introduced 60.6 g (0.39 mol) of 4-fluoro-2-nitro-toluene, 143 g (1.2 mol). (dimethoxymethyl) dimethylmethylamine and 400 ml dimethylformamide.
On chauffe le melange au reflux pendant 6 h, puis on ajoute encore 47,7 g (0,4 mole) de N,N-diméthyl diméthoxyméthylamine en solution dans 150 ml de diméthylformamide.The mixture is refluxed for 6 hours and then 47.7 g (0.4 mole) of N, N-dimethyl dimethoxymethylamine dissolved in 150 ml of dimethylformamide are added.
Après 8 h d'agitation à reflux on laisse refroidir le mélange puis on le verse dans de l'eau glacée. On extrait la phase aqueuse à l'éther, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, et on evapore le solvant. Il reste 82,8 g d'huile rougeâtre qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.After stirring for 8 hours at reflux, the mixture is allowed to cool and then poured into ice water. The aqueous phase is extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off. There remains 82.8 g of reddish oil which is used as is in the next step.
2. Fluoro-6 lH-indole.2. Fluoro-6H-indole.
Dans un flacon de Parr de 1,7 l en acier inoxydable on introduit 41,4 g (0,197 mole) de l'huile obtenue selon 1, 500 ml d'éthanol et 5 g de Nickel de Raney humide, et on effectue une hydrogénation sous environ 0,44 MPa de pression maximale pendant 30 mn.1.7 g (0.197 mole) of the oil obtained according to 1.5 ml of ethanol and 5 g of wet Raney nickel are introduced into a 1.7 liter Parr flask of stainless steel, and hydrogenation is carried out. under about 0.44 MPa of maximum pressure for 30 minutes.
Ensuite on filtre le catalyseur en le rinçant à l'éthanol, et on évapore le filtrat sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane.The catalyst is then filtered off by rinsing with ethanol and the filtrate evaporated in vacuo. The residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with dichloromethane.
On obtient 39,4 g de fluoro-6 lH-indole pur.39.4 g of pure 6-fluoro-1H-indole are obtained.
F : 68-700C. F: 68-700C.
3. Fluoro-6 dihydro-2,3 1H-indole. 3. 6-Fluoro-2,3-dihydro-1H-indole.
On additionne par portions 91 g (1,45 mole) de cyanoborohy- drure de sodium à une solution de 55,8 g (0,41 mole) de fluoro-6 lH-indole dans 1,2 1 d'acide acetique, en maintenant la température du mélange réactionnel entre 10 et 1SOC. Puis on agite le mélange à 20C pendant 2 h 30, on le verse dans 6 kg de glace, et on aboute de la soude jusqu'à pH > 10. 91 g (1.45 mol) of sodium cyanoborohydride are added in portions to a solution of 55.8 g (0.41 mol) of 6-fluoro-1H-indole in 1.2 l of acetic acid, maintaining the temperature of the reaction mixture between 10 and 15 ° C. Then the mixture is stirred at 20C for 2 h 30, poured into 6 kg of ice, and sodium hydroxide is poured to pH> 10.
On agite le melange pendant 30 mn puis on l'extrait avec 3 1 d'éther. Après lavage à l'eau et séchage de la phase organique sur sulfate de sodium, on l'évapore sous vide. Il reste 54,6 g de residu qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.The mixture is stirred for 30 minutes and then extracted with 3 l of ether. After washing with water and drying the organic phase over sodium sulfate, it is evaporated under vacuum. There remains 54.6 g of residue that is used as is in the next step.
4. Fluoro-6 nitroso-l dihydro-2,3 lH-indole.4. Fluoro-6-nitroso-1-dihydro-2,3-H-indole.
Dans un ballon tricol de 1000 ml, muni d'un agitateur magnetique et d'une ampoule à introduction, on introduit les 54,6 g (0,4mole) du composé obtenu selon 3, et 400 ml de solution aqueuse d'acide sulfurique à 25 %.In a 1000 ml three-necked flask equipped with a magnetic stirrer and an introduction funnel, are introduced the 54.6 g (0.4 mol) of the compound obtained according to 3, and 400 ml of aqueous sulfuric acid solution. at 25%.
On refroidit le mélange et, tout en maintenant la température entre -10 et -50C, on ajoute goutte à goutte une solution de 31,1 g (0,45 mole) de nitrite de sodium dans 60 ml d'eau.The mixture is cooled and, while maintaining the temperature between -10 and -50 ° C, a solution of 31.1 g (0.45 mole) of sodium nitrite in 60 ml of water is added dropwise.
On agite encore la solution, devenue visqueuse, à -5'C pendant 30 mn puis on l'extrait avec du dichlorométhane. On lave la phase organique a l'eau jusqu'à neutralité, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore sous vide.The solution, which has become viscous, is stirred further at -5 ° C. for 30 minutes and then extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with water until neutral, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
il reste 66,4 g de produit qu'on utilise tel quel dans i'étape suivante.66.4 g of product remain, which is used as it is in the next step.
5. Fluoro-6 dihydro-2,3 lH-indolamine-l. 5. 6-Fluoro-2,3-dihydro-1H-indolamine-1.
Dans un ballon tricol de 6 1 muni d'un agitateur mécanique, d'un réfrigérant, d'un thermométre et d'une ampoule à introduction et place sous argon, on introduit 16,3 g (0,43 mole) d'hydrure d'alumlnium et lithium et 500 ml de tétrahydrofuranne.In a 6 l three-necked flask equipped with a mechanical stirrer, a condenser, a thermometer and an introduction funnel and placed under argon, 16.3 g (0.43 mole) of hydride are introduced. of alumina and lithium and 500 ml of tetrahydrofuran.
On chauffe la suspension a environ 500C et on ajoute goutte à goutte une solution de 64,6 g (0,39 mole) de fluoro-6 nitroso-1 dihydro-2,3 îH-indole dans 500 ml de tétrahydrofuranne.The suspension is heated to about 500 ° C. and a solution of 64.6 g (0.39 moles) of 6-fluoro-1-nitroso-2,3-dihydro-1H-indole in 500 ml of tetrahydrofuran is added dropwise.
Ensuite on agite le mélange pendant 4 h, puis on l'hydrolyse en ajoutant successivement 14 ml d'eau, 14 ml de soude 1N et 42 ml d'eau.Then the mixture is stirred for 4 h and then hydrolyzed by successively adding 14 ml of water, 14 ml of 1N sodium hydroxide and 42 ml of water.
On agite encore pendant 30 mn, puis on sépare le solide minéral par filtration, en le rinçant à l'éther, on sèche le tiltrat sur sulfate de sodium et on chasse les solvants sous vide.Stirring is continued for 30 minutes, then the inorganic solid is filtered off, rinsed with ether, the filtrate is dried over sodium sulphate and the solvents are removed in vacuo.
On obtient 37,6 g d'une huile qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.37.6 g of an oil are obtained which is used as it is in the next step.
6. [Fluoro-6 dihydro-2,3 1H-indolyl)-l]imino-2 propanoate d'éthyle.6. [Ethyl-6-fluoro-2,3-dihydro-1H-indolyl) -1-imino-2-propanoate.
Dans un ballon de 1000 ml muni d'un agitateur magnétique et d'un réfrigérant, placé sous argon, on introduit 37,6 g (0,25 mole) de l'indolamine obtenue selon 5, 300 ml d'éthanol, 32,5 g (0,28 mole) d'oxo-2 propanoate d'éthyle et 2 ml d'acide acétique, et on agite le mélange sous reflux pendant 2 h.In a 1000 ml flask equipped with a magnetic stirrer and a condenser, placed under argon, are introduced 37.6 g (0.25 mol) of the indolamine obtained according to 5.30 ml of ethanol, 32, 5 g (0.28 moles) of ethyl 2-oxo-propanoate and 2 ml of acetic acid, and the mixture is stirred under reflux for 2 hours.
On laisse refroidir, on chasse les solvants sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec du dicnlorométhane. On obtient 46,6 g de composé purifié.The mixture is allowed to cool, the solvents are removed in vacuo and the residue is purified by chromatography on a silica column eluting with dichloromethane. 46.6 g of purified compound are obtained.
7. Fluoro-8 dihydro-4 , 5 1H-pyrrolo[3,2,1-hi]indolecarboxyla- te-2 d'éthyle.7. Ethyl-8-fluoro-4,5-dihydro-1H-pyrrolo [3,2,1-hi] indolecarboxylate-2.
Dans un ballon de Keller de 250 ml muni d'un agitateur et placé sous argon, on introduit 37,1 g (0,15 mole) du composé obtenu selon 6, et 105 ml d'acide acétique.In a 250 ml Keller flask equipped with a stirrer and placed under argon, 37.1 g (0.15 mole) of the compound obtained according to 6 and 105 ml of acetic acid are introduced.
On chauffe à 800C et on ajoute goutte à goutte, en 10 mn, 26 ml, soit 30 q (0,21 mole) d'ethérate de trifluorure de bore.The mixture is heated to 800.degree. C. and 26 ml (0.21 mol) of boron trifluoride etherate are added dropwise over 10 min.
On laisse monter la température et on poursuit l'agitation à 900C pendant 1 h.The temperature is allowed to rise and stirring is continued at 900 ° C. for 1 hour.
Ensuite on verse le melange dans 400 ml d'eau, on extrait la phase aqueuse à l'éther, on lave la phase éthérée avec une solution aqueuse saturee de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau, et on la sèche sur sulfate de sodium.Then the mixture is poured into 400 ml of water, the aqueous phase is extracted with ether, the ether phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, then with water and dried over sulfate. sodium.
Après évaporation aes solvants on purifie le résidu par chromatographie sur colonne ae silice en éluant avec du dichlorométhane. On obtient 8,4 g de composé pur.After evaporation of the solvents, the residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with dichloromethane. 8.4 g of pure compound are obtained.
F = 98-1000C. F = 98-1000C.
8. Flucro-8 tétrahydro-1,2,4,5 1H-pyrrolol3,2,1-hi]indclecar- boxvlate-2 d'éthyle.8. Ethyl 8-tetrahydro-1,2,4,5-tetrahydro-1H-pyrrolol 3,2,1-hi] ethylcellulose.
Dans un ballon tricol de 1000 ml muni d'un agitateur magnétique, d'un réfrigerant et d'un thermomètre, on introduit 170 ml d'éthanol qu'on sature par barbotage d'acide chlorhydrique.In a 1000 ml three-necked flask equipped with a magnetic stirrer, a refrigerant and a thermometer, 170 ml of ethanol are introduced and saturated by bubbling with hydrochloric acid.
On ajoute 14 g (0,06 mole) du composé obtenu selon 7, on fait encore barboter de l'acide chlorhydrique à 40 OC, puis on ajoute 30 g (0,25 at.q) d'étain en grenaille.14 g (0.06 mol) of the compound obtained according to 7 are added, 40 ° C. hydrochloric acid is then bubbled in, then 30 g (0.25 at.q) of tin in shot are added.
Ensuite on agite le mélange à 200C pendant 24 h, on évapore le solvant sous vide, on ajoute 500 ml d'éthanol absolu, on refroidit le mélange à -100C et on y fait passer un courant d'ammoniac jusqu'a pH > 9.Then the mixture is stirred at 200 ° C. for 24 hours, the solvent is evaporated under vacuum, 500 ml of absolute ethanol are added, the mixture is cooled to -100 ° C. and an ammonia current is passed to pH> 9. .
On évapcre l'alcool sous vide, on reprend le résidu avec 500 ml d'éther, on se pare le solide par filtration en le rinçant à l'éther, et on évapore le filtrat sous vide.The alcohol is evaporated under vacuum, the residue is taken up in 500 ml of ether, the solid is filtered off and rinsed with ether, and the filtrate is evaporated under vacuum.
On obtient 13,6 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.13.6 g of compound are obtained which is used as it is in the next step.
9. (Dihydro-4,5 lH-imidazolyl-2)-2 fluoro-8 tétrahydro1,2,4,5 lH-pyrroio[3,2,1-hi]indole. 9. (4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl) -2-fluoro-8-tetrahydro-1,2,4,5-H-pyrro [3,2,1-hi] indole.
Dans un ballon de Keller de 250 ml muni d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre, d'un appareil de Dean-Stark, et placé sous argon, on introduit 90 ml de toluène, 58,4 ml, soit 10,1 g (0,14 mole) de triméthylaluminium à 25,2 t dans l'hexane, on refroidit le mélange à -100C et, en 15 mn, on ajoute une solution de 9,4 ml, soit 8,4 g (0,14 mole) d'éthy iènediamine dans 30 ml de toluène.In a 250 ml Keller flask equipped with a magnetic stirrer, a thermometer, a Dean-Stark apparatus, and placed under argon, 90 ml of toluene, 58.4 ml or g (0.14 mol) of trimethylaluminum at 25.2% in hexane, the mixture is cooled to -100 ° C. and, during 15 minutes, a solution of 9.4 ml, ie 8.4 g (0.degree. 14 moles) of ethylenediamine in 30 ml of toluene.
On laisse monter la température à OOC en 10 mn, puis on chauffe le melange à 500C et, à cette température, on ajoute au mélange 13,3 g (0,0565 mole) du composé obtenu selon 8, dissous dans 90 ml de toluène.The temperature is allowed to rise to 0 ° C. in 10 minutes, then the mixture is heated to 500 ° C. and at this temperature 13.3 g (0.0565 mol) of the compound obtained according to 8, dissolved in 90 ml of toluene are added to the mixture. .
On agite le mélange à 1100C pendant 3 h, en éliminant l'hexane au moyen de l'appareil de Dean-Stark, puis on le refroidit à -100C et on l'hydrolyse avec 59 ml d'eau.The mixture was stirred at 1100C for 3h, hexane was removed with the Dean-Stark apparatus, then cooled to -100C and hydrolyzed with 59ml water.
On ajoute 200 ml d'acétate d'éthyle, on sépare le solide par filtration en le rinçant à l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, et on chasse le solvant sous vide.200 ml of ethyl acetate are added, the solid is filtered off and rinsed with ethyl acetate, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulphate, and the solvent is removed in vacuo.
On recueille 13,4 g de composé brut.13.4 g of crude compound are collected.
F = 100-1020C.F = 100-1020C.
Pour préparer le chlorhydrate on en introduit 13,4 g (0,0565 mole) dans un ballon de 1000 ml muni d'un agitateur, et 565 ml d'alcool isopropylique chlorhydrique à 0,1 mole/l. On agite la solution pendant 15 mn, on évapore le solvant sous vide et on fait recristalliser le résidu dans 80 ml d'éthanol. Après filtration et sechage à 900C sous vide on obtient 7,3 g de cristaux.To prepare the hydrochloride is introduced 13.4 g (0.0565 mol) in a 1000 ml flask equipped with a stirrer, and 565 ml of 0.1 mol / l isopropyl alcohol hydrochloric. The solution is stirred for 15 minutes, the solvent is evaporated under vacuum and the residue is recrystallized from 80 ml of ethanol. After filtration and drying at 900 ° C. under vacuum, 7.3 g of crystals are obtained.
Point de fusion : 260-262 C. Melting point: 260-262 C.
Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment la structure du compose obtenu.The microanalyses and the IR and NMR spectra confirm the structure of the compound obtained.
10. Enantiomère dextrogyre du (dihydro-4,5 1H-imidazolyl-2)-2 rluoro-8 tétrahydro-1,2,4,5 lH-pyrrolo[3,2,1-hi]indole. 10. Dextrorotatory enantiomer of (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl) -2-fluoro-8-tetrahydro-1,2,4,5-H-pyrrolo [3,2,1-hi] indole.
On traite 8 g (0,035 mole) du racémate brut (base) obtenu selon 9, en solution dans 250 ml de méthanol, avec 13,02 g (0,035 mole) d'acide D(+)dibenzoyltartrique. Après 1 h d'agitation à 200C on évapore le solvant sous vide et on recristallise le résidu trois fois dans le méthanol. en conservant à chaque fois la liqueur mère. On isole ainsi 6 g de dibenzoyltartrate.8 g (0.035 mol) of the crude racemate (base) obtained according to 9, dissolved in 250 ml of methanol, are treated with 13.02 g (0.035 mol) of D (+) dibenzoyltartric acid. After stirring for 1 hour at 200 ° C., the solvent is evaporated under vacuum and the residue is recrystallized three times in methanol. each time keeping the mother liquor. 6 g of dibenzoyltartrate are thus isolated.
Point de fusion : 190-1950C. 22 = + 1710(c=0.2, MeOH).
Melting point: 190-1950C. 22 = + 1710 (c = 0.2, MeOH).
D
On ajoute 200 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'ammoniaque à ce sel, on agite le melange pendant 5 mn, on sépare la phase organique, et on extrait encore une fois la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle.D
200 ml of ethyl acetate and 20 ml of ammonia are added to this salt, the mixture is stirred for 5 minutes, the organic phase is separated, and the aqueous phase is extracted once more with ethyl acetate. ethyl.
On réunit les phases organiques et, après lavage à l'eau, séchage sur sulfate de magnésium et évaporation, on obtient 2 g d'énantiomere dextrogyre sous forme de base libre.The organic phases are combined and, after washing with water, drying over magnesium sulphate and evaporation, 2 g of dextrorotatory enantiomer are obtained in free base form.
F = 120-1250C. [22 = + 173,50 (c = 0,275 ; MeOH).F = 120-1250C. [22 = + 173.50 (c = 0.275, MeOH).
On en prépare le cnlorhydrate en dissolvant 1,8 g de base dans 20 ml d'alcool isopropylique et en ajoutant 85 ml d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans l'alcool isopropy- lique. On aqite la solution pendant 5 mn à 200C, on évapore le solvant sous vide et on lave le résidu avec de l'acétate d'éthyle.The hydrochloride salt is prepared by dissolving 1.8 g of base in 20 ml of isopropyl alcohol and adding 85 ml of a 0.1 N solution of hydrochloric acid in isopropyl alcohol. The solution is then added for 5 minutes at 200 ° C., the solvent is evaporated under vacuum and the residue is washed with ethyl acetate.
F = 262-2650C [a)22 = + 225 (c=0,275 ; EtOH). Mp = 262-2650 ° C (a) 22 = + 225 (c = 0.275, EtOH).
11. Enantlomère lévogyre du (dihydro-4,5 lH-imidazolyl-2)-2 fluoro-8 tétrahydro-1,2,4,5 lH-pyrrolo[3,2,1-hi]indole. 11. Lévogyre enantlomer of (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl) -2-fluoro-8-tetrahydro-1,2,4,5-H-pyrrolo [3,2,1-hi] indole.
On réunit et évapore les liqueurs mères des recristallisations effectuées selon 10, et on met en suspension les 12 g de résidu dans 300 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute 20 ml d'ammoniaque à ce sel, on agite le mélange pendant 5 mn, on sépare la phase organique, et on extrait encore une fois la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle.The mother liquors are combined and evaporated with recrystallizations carried out according to 10, and the 12 g of residue are suspended in 300 ml of ethyl acetate. 20 ml of ammonia is added to this salt, the mixture is stirred for 5 minutes, the organic phase is separated, and the aqueous phase is extracted once more with ethyl acetate.
On réunit les phases organiques et, après lavage à l'eau, séchage sur sulfate de magnesium et évaporation, on obtient 4,7 g de base riche en enantiomere lévogyre.The organic phases are combined and, after washing with water, drying over magnesium sulphate and evaporation, 4.7 g of base rich in levorotatory enantiomer are obtained.
On dissout cette derniere dans 200 ml de méthanol et on ajoute 7,5 g d'acide L(-)dibenzoyltartrique en solution dans 50 ml de méthanol. Aprés 5 mn d'agitation à 200C on évapore le solvant sous vide et on recristallise le résidu deux fois dans le méthanol. On obtient 5,5 g de sel.The latter is dissolved in 200 ml of methanol and 7.5 g of L (-) dibenzoyltartric acid are added in solution in 50 ml of methanol. After stirring for 5 minutes at 200 ° C., the solvent is evaporated under vacuum and the residue is recrystallized twice in methanol. 5.5 g of salt are obtained.
F = 187-1900C [a322 ,179,66 (c=0,3 ; MeOH).Mp 187-1900 ° C, a322, 179.66 (c = 0.3, MeOH).
A une suspension de 5,5 g du sel précédemment obtenu dans 200 ml d'acétate d'éthyle on ajoute 20 ml d'ammoniaque, on agite le mélange pendant 5 mn, on sépare la phase organique, et on extrait encore une fois la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle.To a suspension of 5.5 g of the salt previously obtained in 200 ml of ethyl acetate is added 20 ml of ammonia, the mixture is stirred for 5 minutes, the organic phase is separated, and the mixture is extracted once more. aqueous phase with ethyl acetate.
On réunit les phases organiques et, après lavage à l'eau, séchage sur sulfate de magnésium et évaporation, on obtient 1,5 g d'énantiomére lévogyre sous forme de base libre.The organic phases are combined and, after washing with water, drying over magnesium sulphate and evaporation, 1.5 g of laevorotatory enantiomer are obtained in free base form.
F = 123-1250C a1D22 = -171 (c=0,23 ; MeOH). On en prépare le chlorhydrate en dissolvant 1,7 g de base dans 30 ml d'alcool isopropylique et en ajoutant 80 ml d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans l'alcool isopropylique. On agite la solution pendant 5 mn à 200C on évapore le solvant sous vide et on lave le resldu avec de l'acétate d'éthyle.Mp = 123-1250 ° C a 1 D 22 = -171 (c = 0.23, MeOH). The hydrochloride is prepared by dissolving 1.7 g of base in 30 ml of isopropyl alcohol and adding 80 ml of a 0.1 N solution of hydrochloric acid in isopropyl alcohol. The solution is stirred for 5 min at 200 ° C., the solvent is evaporated under vacuum and the resin is washed with ethyl acetate.
F = 258-2610C [aJ22 = 222,60 (c = 0,2 ; EtOH). Mp = 258-26 ° C [α] 22 = 222.60 (c = 0.2, EtOH).
Les composes de l'invention ont fait l'objet d'une etude pharmacologique comparative par rapport à leur racémate.The compounds of the invention have been the subject of a comparative pharmacological study with respect to their racemate.
Ils ont été étudiés notamment quant à leur effet sur la perte du réflexe de retournement induite chez le rat par la xylazine, agent agoniste connu des recepteurs ar2-adrénergiques au niveau central.In particular, they have been studied for their effect on the loss of the reversal reflex induced in the rat by xylazine, a known agonist agent of the ar2-adrenergic receptors at the central level.
Le test mis en oeuvre est celui décrit par Colpaert,F.C. et
Janssen, P.A.J., dans Eur. J. Pharmacol. 103 (1984) 169-171.The test implemented is that described by Colpaert, FC and
Janssen, PAJ, in Eur. J. Pharmacol. 103 (1984) 169-171.
Les composes à étudier (racemate et ses deux énantiomères, sous forme de chlorhydrates) sont administrés à des rats
Wistar mâles, d'un poids de 120 à 140 g, en solution dans de l'eau distillée sous un volume de 5 ml/kg, 30 mn (par voie orale) ou 60 mn (par voie intrapéritonéale) avant une injection intraveineuse ae 3 mg/kg de xylazine.The compounds to be studied (racemate and its two enantiomers, in the form of hydrochlorides) are administered to rats
Male Wistar, weighing 120 to 140 g, dissolved in distilled water in a volume of 5 ml / kg, 30 minutes (orally) or 60 minutes (intraperitoneally) before an intravenous injection. 3 mg / kg xylazine.
On évalue le critère étudié, c'est-à-dire la perte du réflexe de retournement, 5 mn après l'injection de xylazine, en cotation de type "tout ou rien" : le critère est défini comme positif si l'animal placé sur le dos ne se retourne pas en moins de 10 s.The criterion studied, that is to say the loss of the inversion reflex, 5 minutes after the injection of xylazine, is evaluated as "all or nothing" type: the criterion is defined as positive if the placed animal on the back does not turn around in less than 10 s.
L'activité des composés est exprimée en DA50, dose (en mg/kg) pour laquelle on observe la perte du réflexe de retournement chez 50 % des animaux, et que l'on détermine par la méthode de Lichtfield et Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96 (1949) 99-113), à partir de quatre doses administrées chacune à 6 animaux.The activity of the compounds is expressed in DA50, dose (in mg / kg) for which the loss of the inversion reflex is observed in 50% of the animals, and which is determined by the method of Lichtfield and Wilcoxon (J. Pharmacol Exp., Ther., 96 (1949) 99-113), from four doses each administered to six animals.
Le tableau ci-après donne les DA50 du racémate (+) et des énantioméres dextrogyre t+) et lévogyre (-) selon l'invention, pour les deux voies d'administration
<tb> <SEP> i.p. <SEP> p.o.
<tb><tb><SEP> ip <SEP> in
<Tb>
(+) <SEP> 0,028 <SEP> 0,39
<tb> (+) <SEP> 0,018 <SEP> 0,13
<tb> (-) <SEP> 1,17 <SEP> 9
<tb>
Ce tableau montre que, quelle que soit sa voie d'administra tion, l'énantiomère dextrogyre se revèle sensiblement plus actif comme agent a2-antagoniste dans le test du reflexe de retournement chez le rat. En revanche l'énantiomère lévogyre se montre peu actif dans ce test.(+) <SEP> 0.028 <SEP> 0.39
<tb> (+) <SEP> 0.018 <SEP> 0.13
<tb> (-) <SEP> 1,17 <SEP> 9
<Tb>
This table shows that, regardless of its route of administration, the dextrorotatory enantiomer is found to be substantially more active as a 2-antagonist agent in the reversal reflex test in the rat. On the other hand, the levorotatory enantiomer is not very active in this test.
Les composés de l'invention, et en particulier l'énantiomère dextrogyre, sont donc des a2-antagonistes qui peuvent être utilisés pour le traitement de la dépression (seuls ou en association avec un inhibiteur des mécanismes de captation neuronale), le traitement de l'hypotension, le traitement de l'ileum parlytique post-opératoirè, le traitement de l'asthme et de l'obésité.The compounds of the invention, and in particular the dextrorotatory enantiomer, are therefore α2-antagonists which can be used for the treatment of depression (alone or in combination with an inhibitor of neuronal uptake mechanisms), the treatment of hypotension, treatment of postoperative paroxysmal ileum, treatment of asthma and obesity.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous une forme appropriée pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale, par exemple sous la forme de capsules, comprimés, granulés, gélules ou solutés liquides, sirops ou suspensions buvables, et peuvent contenir des excipients appropriés.The pharmaceutical compositions may be in a form suitable for oral, rectal or parenteral administration, for example in the form of liquid capsules, tablets, granules, capsules or solutes, drinkable syrups or suspensions, and may contain suitable excipients.
La posologie quotidienne peut aller de 0,1 à 10 mg/kg p.o. The daily dosage can range from 0.1 to 10 mg / kg p.o.
Claims (4)
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|---|---|---|---|
| FR8702472A FR2611717B1 (en) | 1987-02-25 | 1987-02-25 | ENANTIOMERS OF (DIHYDRO-4,5 1H-IMIDAZOLYL-2) -2 FLUORO-8 TETRAHYDRO-1,2,4,5 1H-PYRROLO (3,2,1-HI) INDOLE, AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION |
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| FR8702472A FR2611717B1 (en) | 1987-02-25 | 1987-02-25 | ENANTIOMERS OF (DIHYDRO-4,5 1H-IMIDAZOLYL-2) -2 FLUORO-8 TETRAHYDRO-1,2,4,5 1H-PYRROLO (3,2,1-HI) INDOLE, AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION |
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| FR8702472A Expired FR2611717B1 (en) | 1987-02-25 | 1987-02-25 | ENANTIOMERS OF (DIHYDRO-4,5 1H-IMIDAZOLYL-2) -2 FLUORO-8 TETRAHYDRO-1,2,4,5 1H-PYRROLO (3,2,1-HI) INDOLE, AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| EP0145591A2 (en) * | 1983-12-12 | 1985-06-19 | Synthelabo | Pyrrolo(3,2,1-hi)indole derivatives, their preparation and their therapeutical use |
-
1987
- 1987-02-25 FR FR8702472A patent/FR2611717B1/en not_active Expired
Patent Citations (1)
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| EP0145591A2 (en) * | 1983-12-12 | 1985-06-19 | Synthelabo | Pyrrolo(3,2,1-hi)indole derivatives, their preparation and their therapeutical use |
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