FR2598417A1 - AZONIASPIRONORTROPANOL ESTERS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND MEDICAMENTS CONTAINING SAME - Google Patents

Abstract

CES COMPOSES REPONDENT A LA FORMULE GENERALE I: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R REPRESENTE NOTAMMENT : (CF DESSIN DANS BOPI) R ET R REPRESENTENT H OU HALOGENE OU ALCOYLE, ALCOXY, ACYLE ALCOYLE, CYCLOHEXYLE, PHENYLE, ALCOYLPHENYLE, ALCOXYPHENYLE, HALOGENOPHENYLE, THIENYLE OU FURYLE, A EST L'ANION D'UN ACIDE MINERAL. CES COMPOSES SONT UTILISABLES EN TANT QUE SPASMOLYTIQUES ET PLUS PARTICULIEREMENT EN TANT QU'AGENTS ANTIASTHMATIQUES ET BRONCHOLYTIQUES.THESE COMPOUNDS MEET GENERAL FORMULA I: (CF DRAWING IN BOPI) IN WHICH R REPRESENTS IN PARTICULAR: (CF DRAWING IN BOPI) R AND R REPRESENTS H OR HALOGEN OR ALCOYL, ALCOXY, ACYL ALCOYL, CYCLOHEXYL, PHENYPHEN, ALCOYLHEXYL, PHENYPHEN, ALCOYL HALOGENOPHENYL, THIENYL OR FURYL, A IS THE ANION OF A MINERAL ACID. THESE COMPOUNDS CAN BE USED AS SPASMOLYTICS AND MORE PARTICULARLY AS ANTIASTHMATIC AND BRONCHOLYTIC AGENTS.

Description

-f E..ERSi.:IAZONISPI QRTROPANOLS. PROCEDE-f E..RESi .: IAZONISPI QRTROPANOLS. PROCESS

OUR LEUR.PREPARTIO1N ET MEDI AMETS LES NTNA  FOR THEIR PREPARATION AND MEDI AMETS THE NTNA

L'invention concerne des esters dazoûiaspir.o nortropanols, un procédé pour leur préparationr et des  The invention relates to azoulfifluoropropanol esters, to a process for their preparation and to

mréi:ianier.ts contenant ces composés.  mri: ianier.ts containing these compounds.

Lens nouveaux esters d'azoniaspironortropanols >poessèdetï la formule qgénérale (1)  Lens new esters of azoniaspironortropanols> poessèdetï the general formula (1)

1C R1C R

ouCEOUCE

O O R2O O R2

dans laquelle A représente l'un des radicaux suivants a) un radical a] coyl.ne de formule génrrale R3  in which A represents one of the following radicals: a) a radical a] coyl.ne of general formula R3

LThe

"(Cf2)à n- CD-(H)n dazl, laquelle P3 représenite un atome thyd.ogene, in. ur, groupe alccy].e. benzy3e, aryle ou alcoxy et n remp!are un ncmbre entieú de 1 à 4, h< hius radical alcènyI.ene de formule générale R C C 4. (Ct)n %:>n (CIL).no dans laquelle R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou alcényle, et n remplace un nombre entier de 1 à 4, c) un radical azaalcoylène de formule générale: lR6 -(CH2) -N-(CH2)ndans laquelle R6 représente un atome d'hydrogène, un 10 groupe alcoyle, alcoxycarbonyle ou acyle et n remplace un nombre entier de 2 à 4, d) un radical oxaalcoylène de formule générale: -(CH2)n-0-(CH2)n dans laquelle e) un radical n remplace un nombre entier de 2 à 4, époxyalcoylène de formule  (Cf2) to n- CD- (H) n dazl, which P3 represents a thyd.ogene atom, inuran, alccy] .e, benzy3e, aryl or alkoxy group and n fill a number of 1 to Wherein R 4 and R 5, which may be the same or different, represent a hydrogen atom or a radical, wherein R 4 and R 5, which may be the same or different, represent a hydrogen atom or a radical; alkyl or alkenyl, and n replaces an integer from 1 to 4, c) an azaalkylene radical of the general formula: 1R6 - (CH2) -N- (CH2) n wherein R6 represents a hydrogen atom, an alkyl group, alkoxycarbonyl or acyl and n replaces an integer from 2 to 4, d) an oxaalcoylene radical of general formula: - (CH2) n -O- (CH2) n wherein e) a radical n replaces an integer of 2 to 4 epoxyalkylene of formula

- CH2 - CH - CH - CH2- CH2 - CH - CH - CH2

f) un radical o-phénylène de formule générale: X y -E2C CH2- g) un radical péri-naphtylène de formule générale:  f) an o-phenylene radical of general formula: X y -E2CCH2- g) a peri-naphthylene radical of general formula:

CC

C2 C2-C2 C2-

et h) un radical 2,3-quinoxalinène de formule générale: X y N N  and h) a 2,3-quinoxalinene radical of the general formula: X y N N

E2C CE2E2C CE2

dans les formules f) à h) les radicaux X et Y représentant indépendemment les uns des autres, un atome d'hy15 drogène ou un radical alcoyle ou alcoxy, R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, alcoxy, acyle avec une chaîne aliphatique, cyclohexyle, phényle, alcoylphényle, alcoxyphényle, 20 halogénophényle, thiényle ou furyle, les groupes alcoyle contenus dans les radicaux mentionnés comprenant 1 à 6 atomes de carbone et pouvant être rectilignes ou ramifiés et  in formulas (f) to (h), the X and Y radicals independently of one another, a hydrogen atom or an alkyl or alkoxy radical, R1 and R2, which may be the same or different, represent a hydrogen atom or a hydrogen atom; halogen or an alkyl, alkoxy, acyl radical with an aliphatic, cyclohexyl, phenyl, alkylphenyl, alkoxyphenyl, halophenyl, thienyl or furyl chain, the alkyl groups contained in the radicals mentioned having 1 to 6 carbon atoms and which may be rectilinear or branched and

A représente l'anion d'un acide minéral possédant 1 à 3 25 fonctions acides.  A represents the anion of a mineral acid having 1 to 3 acid functions.

La préparation des dérivés d'azoniaspironortropane a lieu de manière habituelle selon le schéma réactionnel suivant: cI' w étape a oN tropine DH OH nortroplne OC)? / tétape b' estéri1 > étape b fication alcoylation As étape c --R estérification l O o 4-e N \ êj e étape CI alcoylation  The preparation of the azoniaspironortropane derivatives is carried out in the usual manner according to the following reaction scheme: does the step have a tropine DH OH nortroplne OC)? Step b) esterification step alkylation As step c -R esterification l O o 4-e Step n ° C Alkylation

O-C-R'O-C-R '

aat

O-C-R'O-C-R '

* O Dans ce schéma R' représente le radical d'un carboxylique et A un groupe protecteur du groupe  In this scheme R 'represents the radical of a carboxylic acid and has a protective group of the group

acide amino.amino acid.

La déméthylation oxydative de la tropine en nor5 tropine (étape a) est décrite par S.P. Findley dans J.Am.Chem.Soc., 75, 3204 (1953). Ce procédé qui a lieu avec une solution sursaturée de tropine à 15'C et avec une durée de réaction de 4 à 7 jours n'est toutefois pas réalisable à l'échelle industrielle car, dans ces conditions de réaction, la concentration en tropine nécessaire pour la réaction ne peut pas être maintenue stable parce que la tropine précipite spontanément et par conséquent la poursuite de la réaction est empêchée. De même, une homogénéisation de la tropine précipitée, par exemple au moyen d'un homogénéisateur de type "Inline",  The oxidative demethylation of tropin to nor-tropin (step a) is described by S. P. Findley in J. Am. Chem. Sac., 75, 3204 (1953). This process, which takes place with a supersaturated solution of tropine at 15 ° C. and with a reaction time of 4 to 7 days, is however not feasible on an industrial scale because, under these reaction conditions, the necessary concentration of tropine for the reaction can not be kept stable because the tropine precipitates spontaneously and therefore the continuation of the reaction is prevented. Similarly, a homogenization of the precipitated tropine, for example by means of an homogenizer of "Inline" type,

n'a pas apporté d'amélioration sensible.  did not bring any significant improvement.

Il est également connu d'effectuer la déméthylation par échange du groupe méthyle contre un groupe Nalcoxycarbonyle avec hydrolyse subséquente de l'alcoxycarbamate [(J.C. Kirn, Org. Prep. Proc. Int., 9, 1-4 (1977)]. Dans le cas de la 8-éthoxycarbonylnortropine, 15 le meilleur rendement en nortropine que l'on puisse trouver dans la littérature est de 16% par rapport à la tropine (G. Kraiss, K. Nador, Tetr. Lett., 1971, p.  It is also known to carry out the demethylation by exchange of the methyl group against a N-alkoxycarbonyl group with subsequent hydrolysis of the alkoxycarbamate [(JC Kirn, Org., Prep., Proc Int., 9, 1-4 (1977)]. In the case of 8-ethoxycarbonyl nortropine, the best yield of nortropine found in the literature is 16% with respect to tropine (Kraiss, G., K. Nador, Tetr Lett, 1971, p.

7,8). Plus tard il a même été rapporté que le clivage acide ou alcalin de la 8-éthoxycarbonylnortropine ne 20 serait pas possible (T.A. Monzka, J.D. Matiskella, R.A.  7.8). Later it was even reported that acid or alkaline cleavage of 8-ethoxycarbonylnortropine would not be possible (T.A. Monzka, J.D. Matiskella, R.A.

Partyka, Tetr. Lett., 1974, p. 1325-1327).  Partyka, Tetr. Lett., 1974, p. 1325-1327).

De manière surprenante, on a maintenant trouvé que l'on peut préparer des esters d'azoniaspironortropanols avec de bons rendements en effectuant la déméthyla25 tion de la tropine en présence d'un chloroalcane en  Surprisingly, it has now been found that azoniaspironortropanols esters can be prepared in good yields by carrying out the demethylation of the tropine in the presence of a chloroalkane in the presence of a chloroalkane.

C1-C3 qui présente un groupe CCl3, en alcoylant la nortropine ainsi obtenue au moyen de dihalogénures en présence d'amines et en estérifiant le composé azoniaspiro correspondant par réaction avec un imidazolide d'acide 30 en présence d'un catalyseur.  C1-C3 which has a CCl3 group, by alkylating the nortropine thus obtained by means of dihalides in the presence of amines and esterifying the corresponding azoniaspiro compound by reaction with an acid imidazolide in the presence of a catalyst.

- Le procédé pour la préparation d'esters d'azoniaspironortropanols de formule générale I dans laquelle R, R1, R2 et A possèdent les significations indiquées, est caractérisé par: a) la déméthylation de la tropine en nortropine, b) la réaction de la nortropine avec des dihalogénures pour donner les composés azonia correspondants et, c) l'estérification des composés azonia, de telle sorte que A) on effectue la déméthylation de la tropine de formule II: OH soit en travaillant avec un chloroalcane en C1-C3 qui présente au moins un groupe CCl3, en présence d'un oxydant en solution aqueuse basique, soit en faisant réagir la tropine avec un ester de l'acide chloroformique dans un solvant inerte en présence d'un agent fixant les aci20 des pour donner une 8alcoxycarbonylnortropine et en hydrolysant celle-ci en solution aqueuse au moyen d'une base, B) on fait réagir la nortropine ainsi obtenue de formule III: {II) dans un solvant aprotique dipolaire, avec un composé de formule générale  The process for the preparation of azoniaspironortropanol esters of the general formula I in which R, R 1, R 2 and A have the meanings indicated, is characterized by: a) the demethylation of the tropine in nortropine, b) the reaction of the nortropine with dihalides to give the corresponding azonia compounds and, c) esterification of the azonia compounds, so that A) is carried out the demethylation of the tropine of formula II: OH either by working with a C1-C3 chloroalkane which has at least one CCl 3 group, in the presence of an oxidant in basic aqueous solution, or by reacting the tropine with an ester of chloroformic acid in an inert solvent in the presence of an acylating agent to give an alkoxycarbonylnortropine and by hydrolysing the same in aqueous solution with a base, B) the resulting nortropine of formula III is reacted: (II) in a dipolar aprotic solvent, with a compound of general ormule

A - R - AA - R - A

dans laquelle A et R possèdent les significations indiquées plus haut, en présence d'une amine secondaire ou tertiaire, à la température ambiante, pendant 1 à plusieurs jours, et C) on estérifie le composé ainsi obtenu de formule générale IV: oa dans laquelle R et A possèdent les significations indiquées plus haut, dans un solvant aprotique dipolaire, anhydre, au moyen d'un imidazolide de formule générale V: OBa2  in which A and R have the meanings indicated above, in the presence of a secondary or tertiary amine, at room temperature, for 1 to several days, and C) the compound thus obtained of general formula IV: oa in which R and A have the meanings indicated above, in a dipolar aprotic solvent, anhydrous, using an imidazolide of general formula V: OBa2

NI O R: (V)NI O R: (V)

dans laquelle R1 et R2 possèdent les significations indiquées plus haut, en présence d'un catalyseur, D) et dans le cas o le radical R contient, après 30 exécution des étapes B et/ou C>une ou plusieurs doubles  in which R 1 and R 2 have the meanings indicated above, in the presence of a catalyst, D) and in the case where the radical R contains, after carrying out steps B and / or C> one or more double

liaisons oléfiniques dans le cycle azonium, on hydrogène ces composés insaturés dans un solvant polaire à l'aide d'un catalyseur à base de métal noble pour donner les composés saturés correspondants, obtenant ainsi un com35 posé de formule générale I dans laquelle R a la signification d'un radical tel que a).  olefinic bonds in the azonium ring, these unsaturated compounds are hydrogenated in a polar solvent using a noble metal catalyst to give the corresponding saturated compounds, thereby obtaining a compound of the general formula I wherein R a meaning of a radical such as a).

Les différentes étapes du procédé selon l'invention seront explicitées plus en détail ci-dessous.  The different steps of the method according to the invention will be explained in more detail below.

ETAPE ASTEP A

Cette étape du procédé permet la déméthylation 5 de la tropine également à l'échelle industrielle et  This process step allows the demethylation of the tropine also on an industrial scale and

fournit de la nortropine avec des rendements considérablement plus élévés que selon l'état de la technique. On peut à ce niveau utiliser deux variantes du procédé, à savoir la déméthylation oxydative et la méthode au car10 bamate.  provides nortropine with considerably higher yields than according to the state of the art. At this level, two variants of the process can be used, namely oxidative demethylation and caram bamate method.

Les avantages de la méthode oxydative reposent sur l'utilisation d'un chloroalcane en C1-C3 avec au moins un groupe CCl3, qui est finement dispersé dans la  The advantages of the oxidative method are based on the use of a C1-C3 chloroalkane with at least one CCl3 group, which is finely dispersed in the

phase aqueuse.aqueous phase.

Des chloroalcanes appropriés sont par exemple le  Suitable chloroalkanes are, for example,

1,1,1-trichloroéthane et le 1,1,1-trichloropropane, de préférence le chloroforme. La quantité de chloroalcane se situe dans le domaine de 110% en volume, de préférence de 1-5% en volume et de façon tout à fait préférée 20 de 2-4% en volume.  1,1,1-trichloroethane and 1,1,1-trichloropropane, preferably chloroform. The amount of chloroalkane is in the range of 110% by volume, preferably 1-5% by volume, and most preferably 2-4% by volume.

Pour la déméthylation on peut avoir recours à  For demethylation we can use

tout agent d'oxydation utilisé de manière usuelle dans ce but; toutefois on utilise de préférence l'hexacyanoferrate III de potassium.  any oxidizing agent commonly used for this purpose; however, potassium hexacyanoferrate III is preferably used.

Le procédé peut être mis en oeuvre dans un large  The process can be carried out in a wide

domaine de températures, par exemple dans le domaine de O'C à 100'C, toutefois on travaille de préférence à une température de 20-30'C. Lorsque la réaction est terminée, le produit est extrait à contre-courant, de préfé30 rence au moyen du solvant utilisé pour la déméthylation.  temperature range, for example in the range of 0 ° C to 100 ° C, however, the temperature is preferably 20-30 ° C. When the reaction is complete, the product is extracted countercurrently, preferably with the solvent used for demethylation.

La méthode oxydative entraîne une économie considérable de temps par rapport au procédé connu, ce qui augmente encore le caractère économique du procédé selon l'invention. Toutefois on travaille de préférence selon la méthode au carbamate. Dans ce but, on fait réagir la  The oxidative method results in a considerable saving of time with respect to the known process, which further increases the economics of the process according to the invention. However, the carbamate method is preferably used. For this purpose, we make react the

tropine dans un solvant inerte avec un excès de 4 à 6 fois d'un ester de l'acide chloroformique, en qénéral le chloroformiate d'éthyle. Comme solvant on utilise alors de préférence un hydrocarbure chloré, en particulier le 5 chloroforme. On effectue la réaction en présence d'un agent fixant les acides, de préférence des carbonates ou bicarbonates de métaux alcalins. On travaille à une température augmentée, de préférence dans le domaine de 4080'C.  tropine in an inert solvent with a 4- to 6-fold excess of a chloroformic acid ester, usually ethyl chloroformate. The solvent used is preferably a chlorinated hydrocarbon, in particular chloroform. The reaction is carried out in the presence of an acid-binding agent, preferably alkali metal carbonates or bicarbonates. It is operated at an increased temperature, preferably in the range of 4080 ° C.

La 8-alcoxycarbonylnortropine ainsi obtenue est,  The 8-alkoxycarbonylnortropine thus obtained is

après élimination poussée du solvant par distillation, hydrolysée au moyen d'une base en solution aqueuse. Comme base on utilise, de préférence, l'hydroxyde de potassium ou de sodium, de préférence en un excès de 16 à 20 15 fois.  after thorough removal of the solvent by distillation, hydrolysed by means of a base in aqueous solution. The base used is preferably potassium or sodium hydroxide, preferably in excess of 16 to 20 times.

La nortropine est extraite à partir du mélange  Nortropine is extracted from the mixture

réactionnel aqueux, comme décrit plus haut pour la déméthylation oxydative.  aqueous reaction as described above for oxidative demethylation.

Selon le procédé de l'étape A on peut obtenir la 20 nortropine, en particulier selon la méthode au carbamate, avec des rendements presque quantitatifs.  According to the process of step A, nortropine can be obtained, particularly according to the carbamate method, with almost quantitative yields.

ETAPE BSTEP B

La nortropine brute obtenue à l'étape A peut être mise en oeuvre dans l'étape B sans autre purifica25 tion, pour laquelle selon l'état de la technique une extraction en continu de 48 heures et une cristallisation avec l'éther diéthylique sont nécessaires. On a donc trouvé de manière surprenante que la tropine encore présente à l'état d'impureté dans la nortropine brute n'est 30 pas quaternisée dans les conditions réactionnelles de l'étape B. Les solvants appropriés à la quaternisation de la nortropine sont le N,N-diméthylformamide, le chloroforme ou le chloroforme/acétonitrile. Avec les dihalogé35 nures en présence d'amines secondaires ou tertiaires, après un à plusieurs jours de réaction à la température  The crude nortropine obtained in stage A can be used in stage B without further purification, for which, according to the state of the art, continuous extraction for 48 hours and crystallization with diethyl ether are necessary. . It has thus surprisingly been found that tropine still present as an impurity in crude nortropine is not quaternized under the reaction conditions of step B. Suitable solvents for the quaternization of nortropine are N, N-dimethylformamide, chloroform or chloroform / acetonitrile. With dihalogens in the presence of secondary or tertiary amines, after one to several days of reaction at temperature

ambiante, les composés azoniaspiro correspondants apparaissent sous forme pure et avec des rendements élevés.  ambient, the corresponding azoniaspiro compounds appear in pure form and with high yields.

De préférence, on travaille en solution anhydre et met en oeuvre la nortropine, l'amine et le dihalogénure dans 5 un rapport molaire de 1:2:4. Comme déjà indiqué, le produit qui se forme avec un bon rendement présente une pureté élevée, de sorte que l'on peut ne pas effectuer une  Preferably, the anhydrous solution is worked up and employs nortropine, amine and dihalide in a molar ratio of 1: 2: 4. As already indicated, the product which is formed with a good yield has a high purity, so that one can not perform a

opération de purification supplémentaire.  additional purification operation.

Des amines secondaires appropriées pour cette 10 réaction sont par exemple la diméthylamine, la diéthylamine, la diisopropylamine, la dicyclohexylamine et analogues. Des amines tertiaires appropriées sont la triméthylamine, la triéthylamine, la pyridine, la quinoléine et analogues. La diéthylamine est préférée. 15 ETAPE C Tant les composés azoniaspiro obtenus à partir de l'étape B qu'également les imidazolides d'acides carboxyliques sont en général difficilement solubles dans les solvants aprotiques dipolaires, anhydres, utilisés 20 habituellement pour de telles réactions, tels que l'acétone, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou analogues. Si on cherche à surmonter les problèmes qui sont liés à ce fait, de manière usuelle par élévation de la température de réaction, les pro25 duits qui en résultent sont souillés par une forte proportion de produits secondaires. En particulier, les imidazolides d'acides carboxyliques qui présentent un groupe hydroxy non protégé, réagissent avec eux-même  Suitable secondary amines for this reaction are, for example, dimethylamine, diethylamine, diisopropylamine, dicyclohexylamine and the like. Suitable tertiary amines are trimethylamine, triethylamine, pyridine, quinoline and the like. Diethylamine is preferred. STEP C Both the azoniaspiro compounds obtained from step B and also the carboxylic acid imidazolides are generally hardly soluble in dipolar, anhydrous, aprotic solvents usually used for such reactions, such as acetone. acetonitrile, dimethylformamide, tetrahydrofuran or the like. If one seeks to overcome the problems which are related to this fact, usually by raising the reaction temperature, the resulting products are contaminated with a high proportion of byproducts. In particular, the imidazolides of carboxylic acids which have an unprotected hydroxy group, react with themselves

lorsque la température est augmentée.  when the temperature is increased.

On a maintenant trouvé de manière surprenante  We have now found surprisingly

que l'on peut effectuer la réaction d'un composé de formule générale IV avec un imidazolide d'acide carboxylique de formule générale V en présence d'un catalyseur approprié également dans les solvants aprotiques dipo35 laires, anhydres, mentionnés plus haut, en faisant réagir les partenaires de la réaction en suspension.  that the reaction of a compound of the general formula IV with a carboxylic acid imidazolide of the general formula V can be carried out in the presence of a suitable catalyst also in the dipolar, anhydrous aprotic solvents mentioned above, react the partners of the reaction in suspension.

L'avantage de ce procédé réside en ce que le groupe hydroxy libre dans les imidazolides d'acides carboxyliques n'a pas à être protégé et en ce que le produit réactionnel précipite à partir des solvants mentionnés plus haut 5 et peut par conséquent être isolé sous une forme simple.  The advantage of this process is that the free hydroxy group in the imidazolides of carboxylic acids does not have to be protected and that the reaction product precipitates from the solvents mentioned above 5 and can therefore be isolated in a simple form.

Le produit réactionnel n'est pas, comme on aurait pu s'y attendre, souillé par l'un des réactifs mis à réagir sous forme solide. De plus, la réaction s'effectue dans des conditions si douces qu'il ne se produit aucune des 10 réactions de fragmentation et d'élimination que l'on pourrait attribuer à la présence des groupes ammonium quaternaire. Il ne peut par conséquent pas résulter de  The reaction product is not, as might have been expected, contaminated with one of the reagents reacted in solid form. In addition, the reaction is carried out under conditions so mild that no fragmentation and elimination reactions occur that could be attributed to the presence of the quaternary ammonium groups. It can not therefore result from

produits secondaires correspondants.  corresponding secondary products.

La 4-(diméthylamino)-pyridine s'est révélée être 15 le catalyseur le plus avantageux pour ce procédé. Ce composé est utilisé en des quantités de 1 à 30 % en mole par rapport à l'imidazolide de l'acide benzilique, de  4- (Dimethylamino) pyridine has been found to be the most advantageous catalyst for this process. This compound is used in amounts of 1 to 30 mol% relative to the imidazolide of benzilic acid,

préférence de 5 à 10 % en moles.preferably from 5 to 10 mol%.

Comme solvants, on utilise les solvants aproti20 ques dipolaires, anhydres, déjà mentionnés plus haut. On  As solvents, dipolar aprotic solvents, anhydrous, already mentioned above are used. We

effectue la réaction à température augmentée, de préférence à une température de 60 à 80'C.  performs the reaction at increased temperature, preferably at a temperature of 60 to 80 ° C.

La préparation des imidazolides d'acides carboxyliques utilisés lors de cette réaction a lieu de ma25 nière connue en soi par réaction du N,Ncarbonyldiimidazole avec les acides carboxyliques correspondants dans  The preparation of the imidazolides of carboxylic acids used in this reaction is carried out in a manner known per se by reaction of N, N-carbonyldiimidazole with the corresponding carboxylic acids in

du dichlorométhane sec.dry dichloromethane.

ETAPE DSTEP D

Etant donné que lors de la quaternisation selon 30 l'étape B avec les dihalogénures substitués sur la double liaison, par exemple avec le cis-1, 4-dichlorobutène, on atteint une vitesse de réaction beaucoup plus grande, passant par exemple de 18 jours à 1 heure, il peut être avantageux de préparer des composés de formule générale 35 I dans laquelle R a la signification d'un radical tel que a), par exemple des sels de benziloyloxy-nortropane-8-spiro-1'-pyrrolidinium, de choisir la voie passant par les composés insaturés correspondants avec hydrogénation catalytique subséquente, après exécution soit de l'étape B), soit des étapes B) et C). L'hydrogénation des composés insaturés est effectuée dans un solvant polaire tel que l'eau ou au moyen d'un alcool présentant 1 à 4 atomes de C, un alcool préféré étant pour ce faire le méthanol, en présence 10 d'un catalyseur à base de métal noble comme par exemple  Since during the quaternization according to step B with the dihalides substituted on the double bond, for example with cis-1,4-dichlorobutene, a much faster reaction rate is achieved, for example 18 days. at 1 hour, it may be advantageous to prepare compounds of the general formula I in which R is as defined for a radical such as a), for example benziloyloxy-nortropane-8-spiro-1'-pyrrolidinium salts, to choose the pathway through the corresponding unsaturated compounds with subsequent catalytic hydrogenation, after execution of either step B) or steps B) and C). The hydrogenation of the unsaturated compounds is carried out in a polar solvent such as water or with an alcohol having 1 to 4 carbon atoms, a preferred alcohol being methanol in the presence of a catalyst. noble metal base like for example

le dioxyde de platine ou le palladium sur charbon actif.  platinum dioxide or palladium on activated carbon.

Lorsqu'on utilise un halogénure insaturé, on emploie, lors de la quaternisationun excès considérablement plus faible de dihalogénures. Le rapport moléculai15 re nortropine, amine et dihalogénures de 1:2:4 préconisé de préférence dans l'étape B) peut alors être ramené à  When an unsaturated halide is used, a considerably smaller excess of dihalides is used during the quaternization. The molecular ratio of nortropine, amine and dihalides of 1: 2: 4 preferably recommended in step B) can then be reduced to

1:2:2.1: 2: 2.

Les composés de formule générale I R  Compounds of general formula I R

0 R 20 R 2

RR

dans laquelle R, R1, R2 et A ont les significations indiquées plus haut, possèdent d'excellentes propriétés, pharmacologiques, notamment spasmolytiques, anti-asthmatiques et broncholytiques qui les rendent utilisables en 35 thérapeutique.  wherein R, R 1, R 2 and A have the meanings indicated above, possess excellent pharmacological properties, especially spasmolytic, anti-asthmatic and broncholytic properties which make them therapeutically usable.

L'invention a donc en outre pour objet un médicament contenant au moins l'un des composés selon l'invention, éventuellement ensemble avec des excipients et/  The subject of the invention is therefore a medicinal product containing at least one of the compounds according to the invention, optionally together with excipients and / or

ou adjuvants pharmaceutiques.or pharmaceutical adjuvants.

L'invention a tout particulièrement pour objet un médicament pour le traitement de l'asthme et/ou broncholytique contenant, en tant que principe actif, au  The subject of the invention is particularly a medicament for the treatment of asthma and / or broncholytics containing, as active ingredient,

moins un composé selon l'invention.  less a compound according to the invention.

n peut, dans les radicaux mentionnés plus haut, 10 être identique ou différent. De préférence, dans les radicaux mentionnés plus haut, n est choisi de telle  In the radicals mentioned above, it may be the same or different. Preferably, in the radicals mentioned above, n is chosen from

sorte qu'il en résulte un cycle à 5 ou 6 membres.  so that it results in a cycle with 5 or 6 members.

L'anion A est en particulier un ion halogénure  The anion A is in particular a halide ion

tel que chlorure, bromure ou iodure, ou un ion phospha15 te, sulfate ou nitrate.  such as chloride, bromide or iodide, or a phosphatide, sulfate or nitrate ion.

Des exemples pour le radical R sont: C2)4- -(CH2)-CH-(CH2)2-', -CH2-CHmCHCHa 2 o 2 CH  Examples for the radical R are: C2) 4- - (CH2) -CH- (CH2) 2- ', -CH2-CHmCHCHa 2 o 2 CH

33

-CH2 -C=--CH-CH2 (H2)2-N-(CH)2-'-CH2 -C = - CH-CH2 (H2) 2-N- (CH) 2- '

CH H on -COCH3CH H on -COCH3

CH3C 3H3CH3C 3H3

3CH33CH3

(CE2)2-(CH2)2.(CE2) 2- (CH2) 2.

Dans le cadre de la présente invention, les ra30 dicaux alcoyle (y compris ceux dans les groupes alcoxy,  In the context of the present invention, alkyl radicals (including those in alkoxy groups,

acyle, alcoylamino et analogues) peuvent être rectilignes ou ramifiés, comprendre 1-18 atomes de carbone, de préférence 1-6 et de façon tout à fait préférée 1-4 atomes de carbone. Des radicaux appropriés sont par exemple 35 méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, hexyle, lauryle, stéaryle.  acyl, alkylamino and the like) can be rectilinear or branched, comprise 1-18 carbon atoms, preferably 1-6 and most preferably 1-4 carbon atoms. Suitable radicals are, for example, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, hexyl, lauryl, stearyl.

Des radicaux acyle préférés sont acétyle ou benzoyle.  Preferred acyl radicals are acetyl or benzoyl.

Les exemples suivants non limitatifs, sont destinés à mieux expliquer l'invention.  The following non-limiting examples are intended to better explain the invention.

EXEMPLE 1EXAMPLE 1

Chlorure de 3c-benzilovloxv-nortropane-8-spiro-1l'-PvrrolidiniuM Etape A: Déméthylation de la tropine en nortropine Dans une cuve à agitation de 300 1 munie d'un 10 réfrigérant à reflux, on dissout 1,9 kg de tropine (à  3c-benzilovloxy-nortropane-8-spiro-1-pyrrolidinium chloride Step A: Demethylation of the tropine to nortropine In a 300 l stirred tank with a reflux condenser, 1.9 kg of tropine was dissolved (at

97 %, correspondant à 1,843 kg de substance pure, correspondant à 13 moles) dans 240 1 de chloroforme et on introduit en agitant 5,7 kg de bicarbonate de sodium en poudre et 5,3 1 de chloroformiate d'éthyle (à plus de 15 98%,correspondant à 6,0 kg, correspondant à 55,7 moles).  97%, corresponding to 1.843 kg of pure substance, corresponding to 13 moles) in 240 l of chloroform, and 5.7 kg of sodium bicarbonate powder and 5.3 l of ethyl chloroformate (at 98%, corresponding to 6.0 kg, corresponding to 55.7 moles).

On chauffe jusqu'à l'ébullition puis encore 2 heures sous reflux. L'avancement de la réaction est suivi au moyen d'une chromatographie en couche mince (gel de silice uKieselgel 60", diméthylformamide/diéthylamine/ 20 éthanol/acétate d'éthyle: 5:10:30:60). On filtre le mélange réactionnel encore chaud et chasse le chloroforme par distillation. Au résidu, on ajoute une solution de 18 kg d'hydroxyde de potassium (à 85 %) dans 90 1 d'eau.  The mixture is heated to boiling and then again for 2 hours under reflux. The progress of the reaction is monitored by means of thin-layer chromatography (60 ° silica gel silica gel, dimethylformamide / diethylamine / ethanol / ethyl acetate: 5: 10: 30: 60). The reaction mixture is still hot and chloroform is distilled off and a solution of 18 kg of potassium hydroxide (85%) in 90 l of water is added to the residue.

On chauffe jusqu'à ébullition puis encore 9 heures sous 25 reflux. La solution refroidie est ensuite extraite au  The mixture is heated to boiling and again for 9 hours under reflux. The cooled solution is then extracted

moyen d'une colonne de Karr avec du chloroforme. Conditions de l'extraction: la phase "stationnaire" est la phase légère (solution de lessive de potasse), qui est extraite avec environ 14 1/h. La phase dispersée est la 30 phase lourde (chloroforme), qui est extraite avec environ 35-40 1/h. Fréquence de secouage: 200 poussées/mn.  medium of a Karr column with chloroform. Extraction conditions: the "stationary" phase is the light phase (potassium hydroxide solution), which is extracted with approximately 14 1 / h. The dispersed phase is the heavy phase (chloroform), which is extracted with about 35-40 l / hr. Shaking frequency: 200 pushes / min.

Température: 26-28'C.Temperature: 26-28'C.

De cette manière, la nortropine formée est extraite de façon presque quantitative à partir de la so35 lution de lessive de potasse. Après avoir chassé le solvant, le produit brut est mis en oeuvre dans l'étape B  In this way, the nortropine formed is extracted almost quantitatively from the potassium hydroxide solution. After removing the solvent, the crude product is used in step B

sans autre purification.without further purification.

On obtient 1,876 kg de nortropine avec une teneur (chromatographie liquide haute performance (HPLC: colonne commercialisée sous la dénomination p-Bondapack 5 C18; éluant: méthanol/eau: 1:9 avec PIC-B7) de 87 %.  1.876 kg of nortropine are obtained with a content (high performance liquid chromatography (HPLC: column sold under the name p-Bondapack C18, eluent: methanol / water: 1: 9 with PIC-B7) of 87%.

Ceci correspond à 1,632 kg de nortropine pure, correspondant à un rendement de 98 %.  This corresponds to 1.632 kg of pure nortropine, corresponding to a yield of 98%.

Etape B: Chlorure de 3=-hydroxvnortropane-8-spiro-1'pyrrolidinium La composition du mélange réactionnel doit être rapportée à la nortropine pure. La proportion molaire nortropine: diéthylamine: 1,4-dichlorobutane doit être  Step B: 3-Hydroxyltropane-8-spiro-pyrrolidinium chloride The composition of the reaction mixture should be referred to pure nortropine. The molar proportion nortropine: diethylamine: 1,4-dichlorobutane should be

exactement 1:2:4.exactly 1: 2: 4.

On dissout la nortropine brute obtenue à partir 15 de l'étape A (1,186 kg correspondant à 1,632 kg de substance pure, correspondant à 12,85 moles) dans 52 1 de N,N-diméthylformamide et on ajoute 2,665 1 de diéthylamine (1,876 kg; 25,7 moles) et 5,736 1 de 1,4-dichlorobutane (6,528 kg; 51,4 moles). On laisse le mélange 20 réactionnel reposer 18 jours à la température ambiante.  The crude nortropine obtained from Step A (1.186 kg corresponding to 1.632 kg of pure substance, corresponding to 12.85 mol) is dissolved in 52 L of N, N-dimethylformamide and 2.665 l of diethylamine (1.876 g) are added. kg, 25.7 moles) and 5.736 liters of 1,4-dichlorobutane (6.528 kg, 51.4 moles). The reaction mixture is allowed to stand for 18 days at room temperature.

Les cristaux précipités sont séparés par essorage, lavés avec un peu d'acétonitrilk sec et séchés dans l'étuve sous vide à 50'C. On obtient 2, 25 kg (80 % par rapport à la tropine mise en oeuvre dans la première étape) de 25 produit pur ayant un point de fusion de 250'C.  The precipitated crystals are filtered off, washed with a little dry acetonitrile and dried in a vacuum oven at 50.degree. 2.25 kg (80% relative to the tropine used in the first step) of pure product having a melting point of 250 ° C. are obtained.

Etape C: Chlorure de trosDium [chlorure de 3a-benziloyloxv-nortroDane-8spiro-1'-Dvrrolidiniuml a) Imidazolide de l'acide benzilique A l'abri de l'humidité de l'air, on dissout 1,944 kg 30 de N,N-carbonyldiimidazole (12 moles) dans 19,2 1 de dichlorométhane sec. Sous agitation, on ajoute à 1520'C en l'espace de 6 minutes, 2,736 kg d'acide benzilique sec (12 moles). On agite 1 heure à la température ambiante. L'acide benzilique passe alors d'a35 bord en solution, peu après cela l'imidazolide de l'acide benzilique commence à se séparer sous forme solide. On essore et lave avec 0,8 1 de dichlorométhane sec. On obtient 2,4 kg d'imidazolide de l'acide benzilique. b) Préparation du composé du titre Dans une cuve à agitation de 300 1, on met en suspension 1,3 kg du composé obtenu selon l'étape B, dans 230 1 d'acétonitrile absolu et on chauffe à 78'C. On y ajoute une solution de 74,0 g de 4-(diméthylamino)pyridine dans 2 1 d'acétonitrile absolu. On y ajoute, 10 en trois portions, à des intervalles de 30 minutes à chaque fois, à 78'C, une suspension de 2,086 kg d'imidazolide de l'acide benzilique dans 9,0 1 d'acétonitrile absolu. Ensuite, on agite à 78'C, jusqu'à ce que l'on ait obtenu une durée totale de réaction de 4 15 heures à partir de la première addition d'imidazolide de l'acide benzilique. on refroidit à 20C et agite encore pendant une nuit. La suspension formée est essorée et lavée avec un peu d'acétonitrile. Le résidu ainsi que le produit encore obtenu par concentration 20 des eaux-mères (en tout 2,14 kg) sont recristallisés & partir de l'isopropanol. On obtient 1,78 kg (70 %) de produit pur ayant un point de fusion de 258-263'C (décomposition). FD-SM: m/e = 392 (cation moléculaire) *désorptioln de champ 25 IR (KBr):V( = 3150, 1735, 1498, 1452, 747  Step C: Trisdium chloride [3α-benziloyloxy-nortroDane-8spiro-1'-D-pyrrolidinium] chloride a) Benzilic acid imidazolide Under the exclusion of moisture in the air, 1.944 kg of N was dissolved. N-carbonyldiimidazole (12 moles) in 19.2 l of dry dichloromethane. With stirring, 2.736 kg of dry benzilic acid (12 moles) was added at 1520 ° C over 6 minutes. Stir 1 hour at room temperature. The benzilic acid then passes from solution to solution, shortly thereafter the imidazolide of the benzilic acid begins to separate in solid form. The mixture is drained and washed with 0.8 l of dry dichloromethane. 2.4 kg of imidazolide of benzilic acid are obtained. b) Preparation of the title compound In a stirring tank of 300 l, 1.3 kg of the compound obtained according to step B are suspended in 230 l of absolute acetonitrile and heated to 78 ° C. A solution of 74.0 g of 4- (dimethylamino) pyridine in 2 l of absolute acetonitrile is added thereto. A suspension of 2.086 kg of benzilic acid imidazolide in 9.0 liters of absolute acetonitrile is added in three portions at 30 minute intervals each time at 78 ° C. The mixture is then stirred at 78 ° C. until a total reaction time of 4 hours has elapsed from the first addition of benzilic acid imidazolide. cooled to 20C and stirred again overnight. The suspension formed is drained and washed with a little acetonitrile. The residue as well as the product still obtained by concentration of the mother liquors (a total of 2.14 kg) are recrystallized from isopropanol. 1.78 kg (70%) of pure product having a melting point of 258-263 ° C (decomposition) is obtained. FD-MS: m / e = 392 (molecular cation) * IR field desorption (KBr): V (= 3150, 1735, 1498, 1452, 747

EXEMPLE 2EXAMPLE 2

Chlorure de 3a-benzilovloxv-nortropane-8-spiro-l'-(3'pyrroliniumI Etape B: Chlorure de 3"-hydrox -nortropane-8-spiro-l'30- (3'-Pvrrolinium) Bans une solution de 635 mg (5 mmoles) de nortropine dans 9,5 ml de N,Ndiméthylformamide, on introduit en agitant 1,05 ml de diéthylamine (10 mmoles) et 1,05 ml (10 mmoles) de cis-1,4-dichlorobutène-2. Au bout 35 d'une heure, le produit cristallin pur est essoré. On ajoute de l'acétate d'éthyle aux eaux-mères jusqu'au commencement d'un trouble, pour obtenir encore du produit. Les cristaux sont essorés et lavés avec un peu d'acétone.  3a-Benzilovloxy-nortropane-8-spiro-1 '- (3'-pyrrolidinium chloride) Step B: 3 "-hydroxltropane-8-spiro-3 (3'-pyrrolidinium) chloride in a solution of 635 mg (5 mmol) of nortropine in 9.5 ml of N, N-dimethylformamide, 1.05 ml of diethylamine (10 mmol) and 1.05 ml (10 mmol) of cis-1,4-dichlorobutene-2 are introduced with stirring. After one hour, the pure crystalline product is drained, and ethyl acetate is added to the mother liquors until a cloudiness occurs, to obtain the product again.The crystals are drained and washed. with a little acetone.

Rendement:984 mg (91).Yield: 984 mg (91).

pF: 204'C FD-SM: m/e = 180 (cation moléculaire) e -1 IR (KBr): v = 3250, 1621 cm 1H-RMN (90 MHz, D20, valeurs 6 par rapport à TSP=0): 6 = 1,7-2,7 (8H; H-2, H-4, H-6, H-7), 3,92 (2H; H-1, 10 H-5), 4,05 (1H; H-3), 4,14 et 4,31 (à chaque fois 2H;  mp: 204 ° C FD-MS: m / e = 180 (molecular cation) e -1 IR (KBr): ν = 3250, 1621 cm -1 H NMR (90 MHz, D 20, values 6 relative to TSP = 0) : 6 = 1.7-2.7 (8H, H-2, H-4, H-6, H-7), 3.92 (2H, H-1, 10H-5), 4.05 ( 1H, H-3), 4.14 and 4.31 (in each case 2H;

H-2' et H-5'), 5,90 (2H; H-3', H-4').  H-2 'and H-5'), 5.90 (2H, H-3 ', H-4').

Etape C: Chlorure de 3"-benziloyloxv-nortropane-8-spiro-1'-(3'pvrrolinium) 530 mg (2,4 mmoles) de chlorure de 3a-hydroxy15 notropane-8spiro-1'-(3'-pyrrolinium) sont mis en suspension dans 353 ml d'acétone absolue et agités avec 14 mg (0,12 mmole) de 4-diméthylamino-pyridine et 678 mg (2,4 mmoles) d'imidazolide de l'acide benzilique, à l'autoclave 23 heures à 70'C. Le produit cristallise à 20 partir du mélange réactionnel au refroidissement à la température ambiante. Il est essoré et lavé avec un peu d'acétone.  Step C: 3 "-benziloyloxy-nortropane-8-spiro-1 '- (3'-pyrrolidinium) chloride 530 mg (2.4 mmol) of 3α-hydroxy-8-piroolin-3' - (3'-pyrrolinium chloride) ) are suspended in 353 ml of absolute acetone and stirred with 14 mg (0.12 mmol) of 4-dimethylaminopyridine and 678 mg (2.4 mmol) of benzilic acid imidazolide, autoclave 23 hours at 70 ° C. The product crystallizes from the reaction mixture on cooling to room temperature, is drained and washed with a little acetone.

Rendement:650 mg (62 %).Yield: 650 mg (62%).

pF: 267'C FD-SM: m/e = 390 (cation moléculaire) IR (KBr): v = 1722, 1595, 1490, 1445, 741 cm1 H-RMN (90 MHz, D20, valeurs ô par rapport à TSP=0): 1, 3-2,8 (8H; H-2, H-4, H-6, H-7), 3,85 (2H; H-1, H-5), 4,09 et 4,37 (à chaque fois 2H; H-2' et H-5'), 5,24 30 (1H; H-3), 5,95 (2H; H-3', H-4'), 7,44 (1oH; protons  mp: 267 ° C FD-MS: m / e = 390 (molecular cation) IR (KBr): ν = 1722, 1595, 1490, 1445, 741 cm H NMR (90 MHz, D20, values δ vs TSP) = 0): 1, 3-2.8 (8H, H-2, H-4, H-6, H-7), 3.85 (2H, H-1, H-5), 4.09 and 4.37 (in each case 2H, H-2 'and H-5'), 5.24 (1H, H-3), 5.95 (2H, H-3 ', H-4'), 7 , 44 (1oH; protons

aromatiques de l'acide benzilique).aromatics of benzilic acid).

Etape D: Transformation du chlorure de 3a-benziloyloxv-nortropane-8-sDiro1l'-(3'-Dyrrolinium) en chlorure de 3a-benziloyloxv-nortropane-8-spi35 ro1'-DYrrolidinium 500 mg de chlorure de 3a-benziloyloxy-nortropane-8-spiro1'-(3'-pyrrolinium) sont dissous dans 15 ml de méthanol et, après addition d'une pointe de spatule de dioxyde de platine, on hydrogène sous la pression 5 normale et à une température de 25'C jusqu'à la fin de la fixation d'hydrogène. L'hydrogénation a lieu dans un appareil standard tel que celui représenté par exemple dans Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4e Ed., Vol. IV/lc, Editions Georg Thieme Stuttgart, New York, 1980, p. 33-39. Après avoir séparé le platine par filtration, on soumet à une évaporation sous vide jusqu'à siccité. La réaction est, selon la spectroscopie 1H-RMN, quantitative. La recristallisation est effectuée comme exposé à l'exempe 1, étape C. 15 EXEMPLE 3 Chlorure de 3abenzilovloxv-nortroDane-8-sDiro-2'-isoindlinium 1) Chlorure de 3"-hvdroxvnortrorane-8-sDiro-2'-iso-indolinium 1,27 g (10 mmoles) de nortropine sont dissous dans  Step D: Transformation of 3α-benziloyloxy-nortropane-8-sHiro-1 '- (3'-Dyrrolinium) chloride to 3α-benziloyloxy-nortropane-8-pyrrole-D-pyrrolidinium chloride 500 mg of 3α-benziloyloxy-nortropane chloride 8-spiro-1 - (3'-pyrrolinium) are dissolved in 15 ml of methanol and, after addition of a spike tip of platinum dioxide, is hydrogenated under normal pressure and at a temperature of 25 ° C. at the end of hydrogen fixation. Hydrogenation takes place in a standard apparatus such as that shown for example in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4th Ed., Vol. IV / lc, Georg Thieme Publishing House Stuttgart, New York, 1980, p. 33-39. After separating the platinum by filtration, it is evaporated under vacuum to dryness. The reaction is, according to 1 H-NMR spectroscopy, quantitative. Recrystallization is carried out as described in Example 1, Step C. EXAMPLE 3 3-Benzenyloxy-nortroDane-8-s-diro-2'-isoindlinium chloride 1) 3-hydroxy-8-fluoron-8-s-diro-2-iso-3-isoindlinium chloride indolinium 1.27 g (10 mmol) of nortropine are dissolved in

7 ml de chloroforme et additionnés de 1,46 g (20 mmoles) de diéthylamine et 7 g (40 mmoles) de 1,2-bis(chlorométhyl)-benzène. On laisse reposer la solution réactionnelle limpide 24 heures à la température am25 biante, enfermée. Puis, on concentre jusqu'à la moitié et ajoute de l'acétate d'éthyle pour initier la cristallisation. Les cristaux sont essorés et recristallisés à partir d'isopropanol/acétate d'éthyle.  7 ml of chloroform and treated with 1.46 g (20 mmol) of diethylamine and 7 g (40 mmol) of 1,2-bis (chloromethyl) -benzene. The clear reaction solution is allowed to stand for 24 hours at room temperature, enclosed. Then, concentrate to half and add ethyl acetate to initiate crystallization. The crystals are dewatered and recrystallized from isopropanol / ethyl acetate.

Rendement: 1 g (38 %).Yield: 1 g (38%).

pF: 245-247'C FD-SM: m/ = 230 (cation moléculaire) IR (KBr): v = 3168, 757, 742 cm1 1H-RMN (250MHz, D20, valeurs 5 par rapport à TSP=O): 2,09 (2H; H-6a, H-7a), 2,40-2,67 (4H; H-2, H-4), 2,59 (2H; H-6b, H-7b), 4,03 (2H; H-1, H-5), 4,24 (1H; H-3), 4,82 et 4,99 (4H; H-l' et H-3'), 7,47  mp: 245-247 ° C FD-MS: m / = 230 (molecular cation) IR (KBr): ν = 3168, 757, 742 cm -1 H NMR (250MHz, D20, values relative to TSP = O): 2.09 (2H, H-6a, H-7a), 2.40-2.67 (4H, H-2, H-4), 2.59 (2H, H-6b, H-7b), 4 , 03 (2H, H-1, H-5), 4.24 (1H, H-3), 4.82 and 4.99 (4H, H1 'and H-3'), 7.47

(4H; H-4' à H-7').(4H, H-4 'to H-7').

2) Chlorure de 3a-benzilovloxv-nortropane-8-spiro-2'iso-indolinium 1,33 g (5 mmoles) de chlorure de 3a-hydroxy-nortropa5 ne-8-spiro-l1'-isoindolinium sont mis en suspension  2) 3α-Benzilovloxv-nortropane-8-spiro-2'isoindolinium chloride 1.33 g (5 mmol) of 3α-hydroxy-nortropa-5-8-spiro-1'-isoindolinium chloride are suspended

dans 210 ml d'acétonitrile absolu et chauffés à 78C.  in 210 ml of absolute acetonitrile and heated to 78C.

Sous agitation, on introduit en agitant d'abord 62 mg ( 0,5 mmole) de 4diméthylamino-pyridine puis, en l'espace de 2,5 heures, par portions, 3,2 g (11,5 10 mmoles) d'imidazolide de l'acide benzilique. On agite encore 5, 5 heures à 78'C, puis refroidit à 22'C et agite encore toute la nuit. La solution est concentrée à un quart du volume et le produit est amené à  62 g (0.5 mmol) of 4-dimethylaminopyridine are introduced with stirring and then, over a period of 2.5 hours, 3.2 g (11.5 mmol) are added in portions. imidazolide of benzilic acid. It is stirred for a further 5 hours at 78 ° C, then cooled to 22 ° C and stirred again overnight. The solution is concentrated to a quarter of the volume and the product is brought to

cristallisation par addition d'acétate d'éthyle. 15 Rendement: 1,3 g (54 %).  crystallization by addition of ethyl acetate. Yield: 1.3 g (54%).

pF: 263-265'C FD-SM: m/e = 440 (cation moléculaire) -1 IR (KBr): v = 1740, 757, 745, 703 cm 1H-RMN (250MHz, D20, valeurs ô par rapport à TSP=O): 20 1,57 (2H; H-6a, H-7a), 2,03 (2H; H-2a, H-4a), 2,07 (2H; H-6b, H-7b), 2,70 (2H; H-2b, H-4b), 3,86 (2H; H-1, H-5), 4,69 et 4,96 (4H; H-1' et H-3'), 5, 32 (1H; H-3), 7,40-7,51 (14H, H-4' à H-7' et protons aromatiques de l'acide benzilique). 25 EXEMPLE 4 Chlorure de 3m-benzilovloxv-nortropane8-spiro-4'-morpholinium 1) Chlorure de 3"-hvdroxv-nortropane-8-spiro-4'morpholinium  mp: 263-265 ° C FD-MS: m / e = 440 (molecular cation) -1 IR (KBr): ν = 1740, 757, 745, 703 cm -1 H-NMR (250MHz, D20, δ values relative to TSP = O): 1.57 (2H, H-6a, H-7a), 2.03 (2H, H-2a, H-4a), 2.07 (2H, H-6b, H-7b) , 2.70 (2H, H-2b, H-4b), 3.86 (2H, H-1, H-5), 4.69 and 4.96 (4H, H-1 'and H-3'; ), 5, 32 (1H, H-3), 7.40-7.51 (14H, H-4 'to H-7' and aromatic protons of benzilic acid). EXAMPLE 4 3m-Benzilovloxy-nortropane-8-spiro-4'-morpholinium chloride 1) 3-hydroxy-nortropane-8-spiro-4-morpholinium chloride

Dans une solution de 7,2 g (56,6 mmoles) de nortropine et 70 ml de chloroforme, on introduit en agitant 11,8 ml (113,2 mmoles) de diéthylamine et 26,6 ml (226,5 mmoles) d'éther 2,2'-dichlorodiéthylique. La solution réactionnelle limpide est laissée au repos 35 pendant 3 jours, enfermée, à la température ambiante.  In a solution of 7.2 g (56.6 mmol) of nortropine and 70 ml of chloroform, 11.8 ml (113.2 mmol) of diethylamine and 26.6 ml (226.5 mmol) of diethylamine are introduced with stirring. 2,2'-dichlorodiethyl ether. The clear reaction solution is allowed to stand for 3 days, sealed at room temperature.

Le mélange précipité huile/cristaux est homogénéisé  The oil / crystals precipitate mixture is homogenized

et cristallise complètement en 1 nuit à O'C. Les cristaux sont essorés, lavés avec un peu de chloroforme et séchés 2 heures sous vide à 40'C. Par concentration des eaux-mères et traitement à l'acétate 5 d'éthyle, on récupère de la substance supplémentaire.  and crystallizes completely in 1 night in O'C. The crystals are drained, washed with a little chloroform and dried for 2 hours under vacuum at 40 ° C. By concentration of the mother liquors and treatment with ethyl acetate, the additional substance is recovered.

Rendement: 12,5 g (95 %).Yield: 12.5 g (95%).

pF: 274-276'C (décomposition) FD-SM: m/e = 198 (cation moléculaire) e -1 IR (KBr): v = 3320, 892 cm 1 1H-RMN (250MHz, D20, valeurs ô par rapport à TSP=O): 2,00. (2H; H-6a, H-7a), 2,22-2,62 (6H; H-2, H-4, H6b, H-7b), 3,50 et 3,65 (4H; H-2' et H-6'), 4,01 et 4,08 (4H; H-2' et H-6'), 4,18 (1H; H3), 4,22 (2H;  mp: 274-276 ° C (decomposition) FD-MS: m / e = 198 (molecular cation) e -1 IR (KBr): ν = 3320, 892 cm 1 H NMR (250MHz, D20, relative δ values) at TSP = O): 2.00. (2H, H-6a, H-7a), 2.22-2.62 (6H, H-2, H-4, H6b, H-7b), 3.50 and 3.65 (4H; and H-6 '), 4.01 and 4.08 (4H; H-2' and H-6 '), 4.18 (1H; H3), 4.22 (2H;

H-1 et H-5).H-1 and H-5).

2) Chlorure de 3"-benzilovloxv-nortropane-8-spiro-4'morpholinium 7,5 g (32 mmoles) de chlorure de 3a-hydroxy-nortropane-8-spiro-4'-morpholinium sont mis en suspension dans 650 ml d'acétonitrile absolu et additionnés de 20 0,587 g (4,8 mmoles) de 4-(diméthylamino)-pyridine. A 79'C, on ajoute par portions, en l'espace de 3 heures, sous agitation, 26 g (92,8 mmoles) d'imidazolide de l'acide benzilique. On laisse le mélange réactionnel reposer 7 jours à la température ambiante et es25 sore ensuite le produit cristallin pur. Les cristaux  2) 3 "-Benzilovloxv-nortropane-8-spiro-4'-morpholinium chloride 7.5 g (32 mmol) of 3α-hydroxy-nortropane-8-spiro-4'-morpholinium chloride are suspended in 650 ml 100 g of acetonitrile and 0.587 g (4.8 mmol) of 4- (dimethylamino) -pyridine were added to the mixture at a temperature of 79.degree. 8 mmol) of benzilic acid imidazolide The reaction mixture is allowed to stand for 7 days at room temperature and then the pure crystalline product.

sont séchés sous vide pendant 2 heures à 40C.  are dried under vacuum for 2 hours at 40C.

Rendement: 8,4 g (60 %).Yield: 8.4 g (60%).

pF: 225'C (décomposition) FD-SM: m/e = 408 (cation moléculaire) IR (KBr):v = 3410, 3183, 1731, 1492, 703 cm 1 H-RMN (250MHz, D20, valeurs ô par rapport à TSP=O): 1,51 (2H; H-6a, H-7a), 2,00 (4H; H-2a, H-4a, H-6b, H-7b) , 2,63 (2H; H-2b, H-4b), 3,38 et 3,64 (4H; H-2' et H-6'), 3,99 et 4,04 (4H; H-3' et H-5'), 4,09 35 (2H; H-1, H-5), 5,30 (1H; H-3), 7,46 (10H; protons  mp: 225 ° C (decomposition) FD-MS: m / e = 408 (molecular cation) IR (KBr): ν = 3410, 3183, 1731, 1492, 703 cm H NMR (250MHz, D20, δ values) relative to TSP = O): 1.51 (2H, H-6a, H-7a), 2.00 (4H, H-2a, H-4a, H-6b, H-7b), 2.63 (2H; H-2b, H-4b), 3.38 and 3.64 (4H; H-2 'and H-6'), 3.99 and 4.04 (4H; H-3 'and H-5'; ), 4.09 (2H; H-1, H-5), 5.30 (1H; H-3), 7.46 (10H; protons)

aromatiques de l'acide benzilique).aromatics of benzilic acid).

EXEPLE 5EXEPLE 5

Bromure de 3"-benziloyloxy-nortroDane-8-spiro-!'-pyrrolidino-3',.4'-blcuinoxalinium 1) Bromure de 3a-hydroxv-nortropane-8-spiro-l'-Pyrroli5 dino-[3'.4'-bl-quinoxalinium Dans une solution de 5,57 g (43,6 mmoles) de nortropine et 100 ml de chloroforme, on introduit en agitant 4,58 ml (43, 6 mmoles) de diéthylamine et 13,85 g (43,6 mmoles) de 2,3-bis(bromométhyl)-quinoxaline. 10 Le mélange réactionnel devenu tiède est refroidi à C; le produit précipite alors sous forme cristalline. Il est essoré, lavé au chloroforme et séché  3 "-Benziloyloxy-nortroDane-8-spiro-1 '-pyrrolidino-3', 4'-bluinoxalinium bromide 1) 3a-Hydroxy-nortropane-8-spiro-1-pyrrolidone dino [3 'bromide. In a solution of 5.57 g (43.6 mmol) of nortropine and 100 ml of chloroform, 4.58 ml (43.6 mmol) of diethylamine and 13.85 g of diethylamine are introduced with stirring (FIGS. 43.6 mmol) of 2,3-bis (bromomethyl) quinoxaline The reaction mixture, which has become warm, is cooled to C. The product then precipitates in crystalline form and is drained, washed with chloroform and dried.

sous vide pendant 22 heures à 55C.under vacuum for 22 hours at 55C.

Rendement: 11,1 g (71 %).Yield: 11.1 g (71%).

pF: 283C (décomposition) FD-SM: m/e = 282 (cation moléculaire) IR (KBr): v = 3345, 1504, 773 cm 1H-RMN (250MHz, D20, valeurs ô par rapport à TSP=O) : 2,21 (2H; H-6a, H-7a), 2,53-2,89 (6H; H-2, H-4, H20 6b, H-7b), 4,29 (2H; H-1 et H-5), 4,31 (1H; H-3), ,21 et 5,41 (à chaque fois 2H; H-2' et H-5') , 7,948,05 (2H; protons o de la quinoxaline), 8,11-8,22  pF: 283C (decomposition) FD-MS: m / e = 282 (molecular cation) IR (KBr): ν = 3345, 1504, 773 cm -1H-NMR (250MHz, D20, values δ relative to TSP = O): 2.21 (2H, H-6a, H-7a), 2.53-2.89 (6H, H-2, H-4, H 2 O 6b, H-7b), 4.29 (2H; and H-5), 4.31 (1H, H-3), 21 and 5.41 (in each case 2H, H-2 'and H-5'), 7.948.05 (2H, protons o quinoxaline), 8, 11-8, 22

(2H; protons m de la quinoxaline).(2H, protons m of quinoxaline).

2) Bromure de 3"-benzilovloxv-nortropane-8-spiro-1'-pyr25 rolidino-r3'.4'bl-quinoxalinium g (1,39 mmole) de bromure de 3c-hydroxy-nortropane8spiro-l'-pyrrolidino-[3',4'-b]-quinoxalinium sont mis en suspension dans 130 ml de diméthylsulfoxyde sec et 100 ml d'acétonitrile sec. Après addition de 30 0,26 g (2,09 mmoles) de 4-diméthylaminopyridine, on chauffe à 78'C. Sous agitation puissante, on ajoute, à des intervalles d'à chaque fois 30 minutes, 7,74 g (27,8 mmoles) d'imidazolide de l'acide benzilique en trois portions. On agite encore 2,5 heures à 78'C. Le 35 mélange réactionnel est refroidi à 20'C et filtré. Le résidu de filtration est jeté. Le filtrat est concentré jusqu'à siccité sous environ 0,2 mbar. Le résidu est extrait avec 500 ml d'isopropanol bouillant et filtré à chaud. Le résidu de filtration est jeté. Le 5 filtrat est concentré à 200 ml. Le produit se sépare par cristallisation à la température ambiante en une nuit. Il est essoré, lavé avec de l'isopropanol froid  2) 3 "-Benzilovyloxy-nortropane-8-spiro-1'-pyrrolidolin-3'-4'-quinoxalinium bromide (1.39 mmol) of 3-hydroxy-nortropane-8-spiro-pyrrolidino bromide [3 ', 4'-b] -quinoxalinium are suspended in 130 ml of dry dimethylsulfoxide and 100 ml of dry acetonitrile After the addition of 0.26 g (2.09 mmol) of 4-dimethylaminopyridine is heated At 75 ° C., 7.74 g (27.8 mmol) of benzilic acid imidazolide are added in three portions at intervals of every 30 minutes. 5 hours at 78 ° C. The reaction mixture is cooled to 20 ° C. and filtered The filter residue is discarded The filtrate is concentrated to dryness under about 0.2 mbar The residue is extracted with 500 ml of water. Isopropanol boiling and filtered while hot The filter residue is discarded The filtrate is concentrated to 200 ml The product crystallizes out at room temperature overnight The product is filtered off with suction and washed cold isopropanol

et séché sous vide pendant 2 heures à 55'C.  and dried under vacuum for 2 hours at 55 ° C.

Rendement: 3,5 g (44 %).Yield: 3.5 g (44%).

pF: 205'C (décomposition) FD-SM: m/e = 492 (cation moléculaire) IR (KBr): v = 3375, 1730, 1504, 763 cm1 1H-RMN (250MHz, CDCl3/CD3OD-3:1, valeurs 6 par rapport à TMS=O): 1,78 (2H; H-6a, H-7a), 2,08 (2H; H-2a, H-4a), 2,20  mp: 205 ° C (decomposition) FD-MS: m / e = 492 (molecular cation) IR (KBr): ν = 3375, 1730, 1504, 763 cm -1 H NMR (250 MHz, CDCl3 / CD3OD-3: 1, values 6 relative to TMS = O): 1.78 (2H, H-6a, H-7a), 2.08 (2H, H-2a, H-4a), 2.20

(2H; H-6b, H-7b), 2,85 (2H; H-2b, H-4b), 4,23 (2H; H-1, H-5), 4,62 (4H; H2', H-5'), 5,35 (1H; H-3), 7,30-7,48 (10H; protons de l'acide benzilique), 7,84-7,97 (2H; protons o de la quinoxaline), 8,0720 8,22 (2H; protons m de la quinoxaline).  (2H, H-6b, H-7b), 2.85 (2H, H-2b, H-4b), 4.23 (2H, H-1, H-5), 4.62 (4H; , H-5 '), 5.35 (1H, H-3), 7.30-7.48 (10H, protons of benzilic acid), 7.84-7.97 (2H, protons o quinoxaline), 8.0720 8.22 (2H, protons m of quinoxaline).

EXEMPLE 6EXAMPLE 6

Bromure de 3"-benzilovloxv-nortroDane-8-spiro-2'-(2'aza-3H-Phénalénium) 1) Dans une solution de 1,62 g (12,7 mmoles) de nortro25 pine et 75 ml de N, N-diméthylformamide, on introduit  3 "-Benzilovloxv-nortroDane-8-spiro-2 '- (2'aza-3H-Phenalenium) bromide 1) In a solution of 1.62 g (12.7 mmol) of nortro25 pine and 75 ml of N, N-dimethylformamide, introduced

en agitant 1,33 ml (12,7 mmoles) de diéthylamine et 4 g (12,7 mmoles) de 1,8-bis-(bromométhyl)-naphtalène.  stirring 1.33 ml (12.7 mmol) of diethylamine and 4 g (12.7 mmol) of 1,8-bis (bromomethyl) naphthalene.

Le produit se sépare par cristallisation, en l'espace de 2 heures, à partir du mélange réactionnel devenu 30 légèrement tiède. Il est essoré, lavé avec un peu de NN-diméthylformamide et séché sous vide pendant 2  The product crystallizes out, within 2 hours, from the reaction mixture which has become slightly warm. It is drained, washed with a little NN-dimethylformamide and dried under vacuum for 2 hours.

heures à 55'C.hours at 55'C.

Rendement: 3,5 g (76 %).Yield: 3.5 g (76%).

pF: 330'C (décomposition) FD-SM: m/e = 280 (cation moléculaire) IR (KBr): v = 3410, 1604, 1512 cm-1 1H-RMN (250MHz, CDC13/CD3OD-3:1, valeurs ô par rapport à TMS=O): 2,02 (2H; H-6a, H-7a), 2,39-2,85 (6H; H-2, H-4, H-6b, H7b), 3,92 (2H; H-1, H-5), 4,28 (1H; H-3), 5 5,01 et 5,16 (4H; H-I' et H3'), 7,51-7,64 (4H;  mp: 330 ° C (decomposition) FD-MS: m / e = 280 (molecular cation) IR (KBr):? = 3410, 1604, 1512 cm-1 H NMR (250MHz, CDCl3 / CD3OD-3: 1, values δ relative to TMS = O): 2.02 (2H, H-6a, H-7a), 2.39-2.85 (6H, H-2, H-4, H-6b, H7b), 3.92 (2H, H-1, H-5), 4.28 (1H, H-3), 5.01 and 5.16 (4H, HI 'and H3'), 7.51-7, 64 (4H;

H-5', H-6', H-7', H-8'), 7,93 (2H; H-4', H-9').  H-5 ', H-6', H-7 ', H-8'), 7.93 (2H, H-4 ', H-9').

2) Bromure de 3a-benziloyloxv-nortropane-8-spiro-2'-(2'aza-3H-Phénolénium) 2,95 g (8,2 mmoles) de bromure de 3î-hydroxy-nortro10 pane-8-spiro-2'(2'-aza-3H-phénolénium) sont mis en suspension dans 1660 ml d'acétonitrile sec et 160 ml de N,N-diméthylformamide sec. Après addition de 152 mg (1,2 mmole) de 4-diméthylaminopyridine, on chauffe à 78'C. Sous agitation puissante, on ajoute, à des 15 intervalles d'à chaque fois 30 minutes, 4,56 g (16,4  2) 3α-Benziloyloxy-nortropane-8-spiro-2 '- (2'aza-3H-phenolenium) bromide 2.95 g (8.2 mmol) of 3-hydroxy-nortro-pane-8-spiro bromide 2 '(2'-aza-3H-phenolenium) are suspended in 1660 ml of dry acetonitrile and 160 ml of dry N, N-dimethylformamide. After adding 152 mg (1.2 mmol) of 4-dimethylaminopyridine, the mixture is heated to 78 ° C. With vigorous stirring, 4.56 g (16.4 g / l) are added at intervals of every 30 minutes.

mmoles) d'imidazolide de l'acide benzilique en trois portions. On agite encore pendant 2,5 heures à 78'C puis on concentre le mélange réactionnel jusqu'à la moitié. Le produit brut précipité est essoré à 20 C 20 et mis en suspension dans du méthanol. La partie insoluble dans le méthanol est séparée par filtration et jetée. Le filtrat est concentré jusqu'à début de cristallisation du produit. Après cristallisation pendant une nuit à la température ambiante, on essore 25 et on sèche sous vide pendant 2 heures à 55'C.  mmol) of imidazolide of benzilic acid in three portions. It is stirred for a further 2.5 hours at 78 ° C. and then the reaction mixture is concentrated to half. The precipitated crude product is drained at 20 ° C. and suspended in methanol. The insoluble portion in methanol is separated by filtration and discarded. The filtrate is concentrated until the crystallization of the product begins. After overnight crystallization at room temperature, the mixture is filtered off and dried under vacuum for 2 hours at 55.degree.

Rendement: 2,1 g (42 %).Yield: 2.1 g (42%).

pF: 322'C (décomposition) FD-SM: m/ = 490 (cation moléculaire) e IR (KBr) : v = 3428, 3240, 1738, 1603, 1497 cm1 H-RMN (250MHz, CDCl3/CD3OD-3:1, valeurs ô par rapport à TMS=O): 1,75 (2H; H-6a, H-7a), 1,94 (2H; H-2a, H4a), 2,20 (2H; H-6b, H-7b), 2,80 (2H; H-2b, H-4b), 3,85 (2H; H-1, H-5), 4, 93 et 5,19 (à chaque fois 2H; H-1' et 35 H-3'), 5,45 (1H; H-3), 7,31-7,46 (10H; proton de  mp: 322 ° C (dec.) FD-MS: m / = 490 (molecular cation) e IR (KBr): ν = 3428, 3240, 1738, 1603, 1497 cm H NMR (250MHz, CDCl3 / CD3OD-3: 1, values δ relative to TMS = O): 1.75 (2H, H-6a, H-7a), 1.94 (2H, H-2a, H4a), 2.20 (2H, H-6b, H-7b), 2.80 (2H, H-2b, H-4b), 3.85 (2H, H-1, H-5), 4, 93 and 5.19 (in each case 2H; 1 'and 35H-3'), 5.45 (1H, H-3), 7.31-7.46 (10H;

l'acide benzilique), 7,47-7,67 (4H; H-5', H-6', H7', H-8'), 7,93 (2H; H4', H-9').  benzylic acid), 7.47-7.67 (4H, H-5 ', H-6', H7 ', H-8'), 7.93 (2H, H4 ', H-9').

EXEMPLE-7EXAMPLE-7

Chlorure de 3"-benziloyloxv-nortropane-8-spiro-1'-(4'5 méthyl)piDpéridinium 1) Chlorure de 3a-hydroxv-nortroPane-8-spiro-l'-(4'-méthvl)pipéridinium  3 "-benziloyloxy-nortropane-8-spiro-1 '- (4'5-methyl) -polperidinium chloride 1) 3a-hydroxv-nortroPane-8-spiro-1' - (4'-methyl) piperidinium chloride

7,62 g (0,06 mole) de nortropine sont dissous dans 200 ml de N,Ndiméthylformamide absolu. Après avoir 10 introduit en agitant 8,76 g (0, 12 mole) de diéthylamine et 37,18 g (0,24 mole) de 1,5-dichloro-3méthylpentane, le mélange réactionnel est laissé au repos, enfermé, pendant 18 jours à la température ambiante.  7.62 g (0.06 mol) of nortropine are dissolved in 200 ml of absolute N, N dimethylformamide. After stirring with 8.76 g (0.12 mol) of diethylamine and 37.18 g (0.24 mol) of 1,5-dichloro-3-methylpentane, the reaction mixture is allowed to stand for 18 hours. days at room temperature.

Les cristaux précipités sont essorés, lavés avec un 15 peu d'acétonitrile sec et séchés au dessicateur sous  The precipitated crystals are dewatered, washed with a little dry acetonitrile and dried under a desiccator.

vide à 50'C. On obtient 7,84 g (53 %) de produit pur.  empty at 50 ° C. 7.84 g (53%) of pure product are obtained.

pF: 290'C (décomposition) FD-SM: m/e = 210 (cation moléculaire) -1 IR (KBr): v = 3190 cm 1H-RMN (250MHz, D20, valeurs en ppm par rapport à  mp: 290 ° C. (decomposition) FD-MS: m / e = 210 (molecular cation) -1 IR (KBr): ν = 3190 cm -1 H NMR (250 MHz, D 20, ppm values relative to

TSP=O):TSP = O):

1,01 (m; 3H; CH3); 1,37-2,02 (m; 7H; H-6a, H-7a, H-3', H-4', H-5'); 2,202,52 (m; 5H; H-2a, H-4a, H-6b, H-7b, OH); 2,60 et 2,67 (2 x t; 2H; H-2b et 25 H-4b); 3,10, 3,20, 3,63 et 3,74 (4 x m; 4H; H-2' et H-6'), 3,76 et 4,24 (2 x m; 2H; H-1 et H-5);  1.01 (m; 3H; CH 3); 1.37-2.02 (m; 7H; H-6a, H-7a, H-3 ', H-4', H-5 '); 2.202.52 (m; 5H; H-2a, H-4a, H-6b, H-7b, OH); 2.60 and 2.67 (2 x t; 2H; H-2b and 25H-4b); 3.10, 3.20, 3.63 and 3.74 (4 x; 4H; H-2 'and H-6'), 3.76 and 4.24 (2 x min; 2H; H-1 and H -5);

4,19 (t; 1H; H-3).4.19 (t, 1H, H-3).

2) Chlorure de 3a-benziloyloxv-nortropane-8-sPiro-l'(4'-méthyl)pipéridinium 7,37 g (30 mmoles) de chlorure de 3a-hydroxy-nortropane-8spiro-1l'-(4'-méthyl)-pipéridinium sont mis en suspension dans 650 ml d'acétonitrile absolu et chauffés à 78'C sous agitation. A cette température, on introduit en agitant d'abord 587 mg (4,8 mmoles) 35 de 4(diméthylamino)-pyridine, puis en l'espace de 2 heures, 13,35 g (48 mmoles) d'imidazolide de l'acide benzilique en quatre portions sensiblement égales. On agite encore pendant 1,5 heure à 78'C et laisse ensuite le mélange réactionnel refroidir à la température ambiante pendant une nuit sans agitation. On es5 sore le produit cristallin et le lave avec un peu d'acétone. Les cristaux bruts sont recristalliségà partir de l'isopropanol sec. Les cristaux purs sont  2) 3α-Benziloyloxy-nortropane-8-sPiro-1 '(4'-methyl) piperidinium chloride 7.37 g (30 mmol) of 3α-hydroxy-nortropane-8spiro-11' - (4'-methyl) chloride ) -piperidinium are suspended in 650 ml of absolute acetonitrile and heated to 78 ° C with stirring. At this temperature, 587 mg (4.8 mmol) of 4 (dimethylamino) -pyridine are first introduced with stirring and 13.35 g (48 mmol) of imidazolide are then added in the course of 2 hours. benzilic acid in four substantially equal portions. It is further stirred for 1.5 hours at 78 ° C and then allowed to cool to room temperature overnight without stirring. The crystalline product is washed and washed with a little acetone. Crude crystals are recrystallized from dry isopropanol. Pure crystals are

séchés sous vide pendant 2 heures à 40'C.  dried under vacuum for 2 hours at 40 ° C.

Rendement: 9,56 g (70 %) sous forme de cristaux mix10 tes 1:1 avec l'isopropanol pF: 256-259'C FD-SM: m/ = 420 (cation moléculaire) e IR (KBr): v = 1735 cm-1 1H-RMN (250MHz, D20, valeurs ô en ppm par rapport à 15 TSP=O): 0,98 (m; 3H; CH3); 1,30-1,65 (m; 4H; H-6a, H-7a, H-3'a, H-5'a); 1,65-2,03 (m; 7H; H-2a, H-4a, H-6b, H-7b, H-3'b, H-4', H-5'b); 2,52 et 2, 72 (m; 2H; H-2b, H-4b); 3,02, 3,19, 3,47, 3,72 (t, t; d, d; 20 4H; H-2' et H-6'), 3,62 et 4,10 (m, m; 2H; H-1 et  Yield: 9.56 g (70%) as mixed crystals 1: 1 with isopropanol mp: 256-259 ° C FD-MS: m / = 420 (molecular cation) e IR (KBr): v = 1735 cm -1 H NMR (250MHz, D 20, ppm values relative to TSP = 0): 0.98 (m, 3H, CH 3); 1.30-1.65 (m; 4H; H-6a, H-7a, H-3'a, H-5'a); 1.65-2.03 (m, 7H, H-2a, H-4a, H-6b, H-7b, H-3'b, H-4 ', H-5'b); 2.52 and 2.72 (m; 2H; H-2b, H-4b); 3.02, 3.19, 3.47, 3.72 (t, t, d, d, 4H, H-2 'and H-6'), 3.62 and 4.10 (m, m; 2H, H-1 and

H-5); 5,30 (t; 1H; H-3), 7,40-7,50 (m; 10H; protons aromatiques).  H-5); 5.30 (t, 1H, H-3), 7.40-7.50 (m, 10H, aromatic protons).

EXEMPLE 8EXAMPLE 8

Chlorure de 3Q-(4.4'-difluoro)-benzilovloxv-nortropane25 8-sDiro-1'DYrrolidinium  3Q- (4,4'-difluoro) -benzilovloxy-nortropane chloride 8-s-Diro-1'-Dyrrolidinium

2,17 g (0,01 mole) de chlorure de 3"-hydroxynortropane-8-spiro-1pyrrolidinium sont mis en solution avec 2,02 g (0,01 mole) d'heptane-1sulfonate de sodium en chauffant dans 500 ml d'acétonitrile absolu. Après 30 refroidissement à 25-27'C, on essore en l'absence d'humidité pour séparer le précipité de chlorure de sodium.  2.17 g (0.01 mol) of 3 "-hydroxynortropane-8-spiro-1-pyrrolidinium chloride are dissolved with 2.02 g (0.01 mol) of sodium heptane-1-sulphonate while heating in 500 ml. of absolute acetonitrile After cooling to 25 ° -27 ° C., the mixture is filtered off in the absence of moisture to separate the precipitate from sodium chloride.

La solution est additionnée de 0,125 g de 4-(diméthylamino)-pyridine et transférée dans un réacteur qui est relié à un ballon sous agitation dans lequel est préparé 35 l'imidazolide de l'acide 4,4'-difluoro-benzilique. Ce  The solution is treated with 0.125 g of 4- (dimethylamino) -pyridine and transferred to a reactor which is connected to a stirred flask in which the 4,4'-difluorobenzilic acid imidazolide is prepared. This

ballon sous agitation est muni de 2 ampoules à brome.  stirred flask is equipped with 2 bromine bulbs.

Dans l'une des ampoules, on introduit 2,64 g (0,01 mole) d'acide 4,4'difluoro-benzilique (préparation de façon analogue à W. Rothweiler, DE-OS2 034 943 du 14.07.1970) dissous dans 100 ml d'acétonitrile absolu. Dans l'autre 5 ampoule, on introduit une solution de 2,43 g (0,015 mole) de N, N-carbonyl-diimidazole dans 150 ml d'acétonitrile absolu. On laisse couler simultanément, sous agitation, environ 1/4 du volume de chacune des solutions dans le ballon sous agitation, on agite ensuite encore 10 15 minutes et transfère la solution d'imidazolide résultante, en l'absence stricte d'humidité, dans le réacteur dans lequel la solution d'heptanesulfonate de 3a-hydroxy-nortropane-8-spiro-l1'-pyrrolidinium est agitée à la température ambiante. Ce processus est répété encore 3 15 fois jusqu'à ce que tous les réactifs soient réunis.  In one of the ampules, 2.64 g (0.01 mole) of 4,4'-difluorobenzilic acid (preparation analogous to W. Rothweiler, DE-OS 2,034,943, 14.07.1970) are dissolved. in 100 ml of absolute acetonitrile. In the other ampoule, a solution of 2.43 g (0.015 mole) of N, N-carbonyl diimidazole in 150 ml of absolute acetonitrile is introduced. About 1/4 of the volume of each solution is allowed to flow simultaneously with stirring into the stirred flask, then stirred for a further 15 minutes and the resulting imidazolide solution is transferred, in the strict absence of moisture, into the stirred flask. the reactor wherein the solution of 3α-hydroxy-nortropane-8-spiro-1'-pyrrolidinium heptanesulfonate is stirred at room temperature. This process is repeated again 3 times until all the reagents are combined.

Puis on chauffe 2 heures à l'ébullition sous reflux et ensuite refroidit à la température ambiante pendant une nuit. Le mélange réactionnel est évaporé sous vide 20 jusqu'à siccité, à l'évaporateur rotatif. Le résidu est purifié chromatographiquement sur une colonne de gel de silice (par exemple, Kieselgel 60, 0,063-0,200 mm, Merck Nr. 7734). Phase mobile: 1,2dichloroéthane: acide acétique: méthanol: eau, 57:23:13:7 (v,v,v,v). Rende25 ment: 870 mg (14 %) d'heptanesulfonate de 3a-(4,4'-difluoro)benziloyloxy-nortropane-8-spiro-1l'-pyrrolidinium. Après passage sur une colonne qui est garnie avec un échangeur d'ions fortement basique sous forme de chlorure (par exemple, Lewatit(R) MP500), on obtient le 30 composé du titre. Le produit brut est recristallisé à partir de l'isopropanol, lavé à l'acétate d'éthyle et  Then heated for 2 hours under reflux and then cooled to room temperature overnight. The reaction mixture is evaporated under vacuum to dryness on a rotary evaporator. The residue is chromatographically purified on a silica gel column (eg, Kieselgel 60, 0.063-0.200 mm, Merck Nr. 7734). Mobile phase: 1,2-dichloroethane: acetic acid: methanol: water, 57: 23: 13: 7 (v, v, v, v). Rende25 ment: 870 mg (14%) of 3α- (4,4'-difluoro) benziloyloxy-nortropane-8-spiro-1H-pyrrolidinium heptanesulfonate. After passing through a column which is packed with a strongly basic ion exchanger in chloride form (eg, Lewatit (R) MP500), the title compound is obtained. The crude product is recrystallized from isopropanol, washed with ethyl acetate and

séché sous vide jusqu'à 40'C, jusqu'à poids constant.  vacuum dried to 40 ° C to constant weight.

Rendement: 470 mg sous forme de cristaux mixtes 1:1 avec l'isopropanol pF: 242-245C FD-SM: m/e = 428 (cation moléculaire) IR (KBr): v = 1508, 1603, 1733 cm1 1H-RMN (250 MHz, D20, valeurs ô en ppm par rapport à  Yield: 470 mg as mixed crystals 1: 1 with isopropanol mp: 242-245C FD-MS: m / e = 428 (molecular cation) IR (KBr): v = 1508, 1603, 1733 cm1 1H-NMR (250 MHz, D20, δ values in ppm relative to

TSP=O):TSP = O):

1,44-1,57 (m; 2H; H-6a, H-7a); 2,00-2,20 (m; 8H; H-2a, H-4a, H-6b, H-7b, H-3', H-4'); 2,57 et 2,64 (2 x m; 2H; H-2b et H-4b), 3,38 et 3,60 (2 x m; 4H; H-2', H-5'); 3,73 (m; 2H; H-1, H-5); 5,27 (t; 1H; H-3),  1.44-1.57 (m; 2H; H-6a, H-7a); 2.00-2.20 (m; 8H; H-2a, H-4a, H-6b, H-7b, H-3 ', H-4'); 2.57 and 2.64 (2 x m; 2H; H-2b and H-4b), 3.38 and 3.60 (2 x m; 4H; H-2 ', H-5'); 3.73 (m, 2H, H-1, H-5); 5.27 (t, 1H, H-3),

7,19 et 7,42 (2 x m; 8H; protons aromatiques).  7.19 and 7.42 (2 x m, 8H, aromatic protons).

EXEMPLE 9EXAMPLE 9

Chlorure de 3"-(4.4'-diméth l)-benziloyloxv-nortropane8-spiro-1'pyDrrolidinium On procède selon l'exemple 8 en utilisant toutefois, à la place de l'acide 4,4'-difluoro-benzilique> l'acide 4,4'diméthylbenzilique [préparation de façon 15 analogue à J.G. Cannon; J. Org. Chem. 25, 959-962  3 "- (4,4'-dimethyl) -benziloyloxy-nortropane-8-spiro-1-pyrrolidinium chloride The procedure is as in Example 8, but instead of 4,4'-difluorobenzilic acid 4,4'-Dimethyl benzilic acid [preparation analogous to JG Cannon, J. Org Chem 25, 959-962

(1960)] en tant que matière de départ.  (1960)] as a starting material.

Rendement: 168 g pF: 275'C FD-SM: m/e = 420 (cation moléculaire) IR (KBr) :v = 1508, 1612 (faible), 1718 cm 1 H-RMN (250 MHz, D20, valeurs ô en ppm par rapport à  Yield: 168 g pF: 275 ° C FD-MS: m / e = 420 (molecular cation) IR (KBr): ν = 1508, 1612 (low), 1718 cm -1 H-NMR (250 MHz, D 2 O values) in ppm compared to

TSP=O):TSP = O):

1,47-1,51 (m; 2H, H-6a, H-7a), 1,79-2,21 (m; 8H; H2a, H-4a, H-6b, H-7b, H3', H-4'), 2,33 (s; 6H; 2 x 25 CH3), 2,48-2,66 (m; 2H; H-2b, H-4b), 3,34 et 3,58 (2 x  1.47-1.51 (m, 2H, H-6a, H-7a), 1.79-2.21 (m; 8H; H 2a, H-4a, H-6b, H-7b, H 3 ', H-4 '), 2.33 (s, 6H, 2 x 25 CH3), 2.48-2.66 (m; 2H; H-2b, H-4b), 3.34 and 3.58 (2; x

m; 4H; H-2' et H-5'), 3,67 (m; 2H; H-1, H-5), 5,23 (t; 1H; H-3), 7,20-7, 31 (m; 8H; protons aromatiques).  m; 4H; H-2 'and H-5'), 3.67 (m; 2H; H-1, H-5), 5.23 (t; 1H; H-3), 7.20-7, 31 (m 8H, aromatic protons).

EXEMPLE 1EXAMPLE 1

Chlorure de 3"-(4.4'-di-n-but loxvbenziloyloxy)-nortroDane-8-sDiro-1'PYrrolidinium  3 "- (4,4'-di-n-butyloxbenzyloyloxy) -NortroDane-8-sHiro-1'PYrrolidinium Chloride

On procède selon l'exemple 8 en mettant toutefois en oeuvre, au lieu de l'acide 4,4'-difluoro-benzilique, l'acide 4,4'-di-n-butyloxybenzilique [préparation 35 de façon analogue à J.G. Cannon, J. Org. Chem. 25, 959962 (1960)] en tant que matière de départ.  The procedure is carried out according to Example 8, however, instead of 4,4'-difluorobenzilic acid, 4,4'-di-n-butyloxybenzyl acid [preparation similar to JG Cannon is used. , J. Org. Chem. 25, 959962 (1960)] as the starting material.

Rendement: 240 mg de cristaux devenant coulant à la  Yield: 240 mg of crystals becoming flowing at the

température ambiante.ambient temperature.

FD-SM:m/ = 536 (cation moléculaire) IR (KBr): v = 1508, 1580 (faible), 1608, 1734 cm1 1H-RMN (250MHz, CDCl3, valeurs 6 en ppm par rapport à  FD-MS: m / = 536 (molecular cation) IR (KBr): ν = 1508, 1580 (low), 1608, 1734 cm -1 H NMR (250 MHz, CDCl 3, δ values in ppm relative to

TMS= O):TMS = O):

0,96 (t; 6H; 2 x CH3 du n-butyloxy), 1,47 (t, q; 4H; 2 x CH3 du nbutyloxy), 1,53-1,63 (m; 2H; H-6a, H-7a), 1,76 (t, t; 4H; 2 x CH2 du nbutyloxy), 1,80-2,30 (m; 10 8H; H-2a, H-4a, H-6b, H-7b, H-3', H-4'), 2,622,77 (m; 2H; H-2b, H-4b), 3,65 et 3,99 (2 x m; 4H; H-2' et H5'), 3,94 (t; 4H; 2 x CH2 du n-butyloxy), 4,16 (m; 2H; H-1, H-5), 5,28 (t; 1H; H-3), 6, 84 et 7,25 (2 x d; 8H: protons aromatiques). 15 EXEMPLE 11 Chlorure de 3a(4-n-butyloxvbenzilovloxv)-nortropane-8spiro-1'-Dyrrolidinium On procède selon l'exemple 8 mais on met toutefois en oeuvre, au lieu de l'acide 4, 4'-difluoro-benzi20 lique, l'acide 4-n-butyloxybenzilique [préparation de façon analogue à C.D. Shacklett et H. A. Smith, J. Am. Chem. Soc. 75, 2654-2657 (1953)] en tant que matière de départ. Rendement: 250 mg pF: 206'C FD-SM: m/e = 464 (cation moléculaire) IR (KBr): v = 1512, 1609, 1742 cm-1 1H-RMN (250MHz, CDCl3, valeurs 6 en ppm par rapport à  0.96 (t, 6H, 2 x n-butyloxy CH3), 1.47 (t, q, 4H, 2 x n-butyloxy CH3), 1.53-1.63 (m, 2H, H-6a, H-7a), 1.76 (t, t, 4H, 2 x 2 N 2 -butyloxy), 1.80-2.30 (m; 8H; H-2a, H-4a, H-6b, H-7b; , H-3 ', H-4'), 2,622.77 (m; 2H; H-2b, H-4b), 3.65 and 3.99 (2 xm; 4H; H-2 'and H5') , 3.94 (t, 4H, 2 x n-butyloxy CH 2), 4.16 (m; 2H; H-1, H-5), 5.28 (t; 1H; H-3), 6, 84 and 7.25 (2 xd, 8H: aromatic protons). EXAMPLE 11 3a (4-n-butyloxybenzyl) oxy-nortropane-8spiro-1'-Dyrrolidinium chloride The procedure is as in Example 8, but instead of 4, 4'-difluorobenzic acid is used instead. 4-n-butyloxybenzyl acid [preparation analogous to CD Shacklett and HA Smith, J. Am. Chem. Soc. 75, 2654-2657 (1953)] as a starting material. Yield: 250 mg pF: 206 ° C. FD-MS: m / e = 464 (molecular cation) IR (KBr): ν = 1512, 1609, 1742 cm -1 H NMR (250 MHz, CDCl 3, values 6 in ppm by report to

TMS=O):TMS = O):

0,97 (t; 3H; CH3 du n-butyloxy), 1,50 (t, q; 2H; CH2 du n-butyloxy), 1,561,64 (m; 2H; H-6a, H-7a), 1,77 (t, t; 2H; CH2 du n-butyloxy), 1,84-2,45 (m; 8H; H2a, H-4a, H-6b, H-7b, H-3', H-4'), 2,65-2,85 (m; 2H, H2b, H-4b), 3,58 et 3,95 (2 x m; 4H; H-2' et H-5'), 35 3,95 (t; 2H; CH2 du n-butyloxy) , 4,08 (m; 2H; H-1 et H-5), 5,30 (t; 1H; H-3), 6,84 et 7,26-7,37 (m; 9 H;  0.97 (t; 3H; n-butyloxy CH3), 1.50 (t, q; 2H; n-butyloxy CH2), 1.561.64 (m; 2H; H-6a, H-7a), 1 , 77 (t, t; 2H; n-butyloxy CH 2), 1.84-2.45 (m; 8H; H 2a, H-4a, H-6b, H-7b, H-3 ', H-4; 2.65-2.85 (m; 2H, H2b, H-4b), 3.58 and 3.95 (2 xm; 4H; H-2 'and H-5'), 3.95. (t; 2H; n-butyloxy CH2), 4.08 (m; 2H; H-1 and H-5), 5.30 (t; 1H; H-3), 6.84 and 7.26; 7.37 (m; 9H;

protons aromatiques).aromatic protons).

On prépare les autres composés de formule I de  The other compounds of formula I of

manière analogue.analogous way.

Activité sDasmolytiaue: Exemples galéniaues 1. Comprimés 40 mg d'ester d'azoniaspironortropanol selon l'invention, en particulier selon les exemples chimiques dans la présente demande mg de lactose mg d'amidon 0,5 mg de stéarate de magnésium ,5 mg de cellulose microcristalline 2. Suppositoire mg d'ester d'azoniaspironortropanol selon l'inven20 tion, en particulier selon les exemples chimiques de la présente demande 2 mg d'acide silicique, par exemple Aerosil 200(R) 2278 mg de Witepsol (R) (triglycérides d'acides gras végétaux saturés, modifiés) 25 3. Solution pour injection intraveineuse mg d'ester d'azoniaspironortropanol selon l'invention, en particulier selon les exemples chimiques de la présente demande 4,6 mg de monohydrate de l'acide citrique 14,8 mg de citrate de sodium-2-hydrate eau pour injection q.s.p. 2ml 4. Solution pour perfusions intraveineuses 500 mg d'ester d'azoniaspironortropanol selon l'invention, en particulier selon les exemples chimiques F de la présente demande mg ce monohydrate de l'acide citrique 370 mg de citrate de sodium- 2-hydrate eau pour injection q.s.p. 50 ml 5. Forme retard: pastilles à membrane de diffusion par capsule en gélatine dure Boulettes de sucre Ester d'azoniaspironortropanol selon l'invention, en particulier 15 selon les exemples chimiques Hydroxypropylcellulose (Klucel) Esters d'acrylates ou de méthacrylates: Eudragit RL(R) 20 Eudragit RS(R) Polyéthylèneglycol 8000 Talc Sans dose initiale mg Avec dose initiale mg mg WS 60 mg 10 mg 8 mg 2 mg 8 mg 1 mg 5 mg 2 mg 8 mg 1 mg 5 mg WS 20 mg Klucel 2 mg WS = substance active 6. Forme retard: comprimés à matrice mg d'ester d'azoniaspironortropanol selon l'invention, en particulier selon les exemples chimiques de la présente demande 30 120 mg de lactose mg d'éthylcellulose mg d'amidon 2 mg de stéarate de magnésium 3 mg de Polyéthylèneglycol 8000 35 7. Forme retard: comprimés à deux couches avec dose initiale 1ère Couche 2e Couche comprimé dose ini5 retard tiale Ester d'azoniaspironortropanol 60 mg 20 mg Lactose 90 mg 10 mg Ethylcellulose 12 mg ------10 Amidon 15 mg 15 mg Stéarate de magnésium 1,5 mg 0,3 mg Polyéthylèneglycol 8000 2 mg ------Cellulose microcristalline ------- 37, 2 mg 8. Aérosol délivré par dose pour l'inhalation Formule par dose/actionnement du pulvérisateur: 0,1 mg d'ester d'azoniaspironortropanol selon l'invention, en particulier selon les exemples chimiques 0,02 mg de Span 85(R) (mono et tri-ester d'acide gras et du sorbitane, à base d'acide oléique) pl de Frigen 11 (trichlorofluorométhane) pl de Frigen 12 (dichlorodifluorométhane) 9. Spray délivré par dos espour l'utilisation nasale: Composition par dose/actionnement du pulvérisateur: 2 mg d'ester d'azoniaspironortropanol selon l'invention, en particulier selon les exemples chimiques pl de solution physiologique de chlorure de sodium. 30 Les composés suivants selon l'invention ont été testés en ce qui concerne l'activité spasmolytique: Composé de l'exemple: 2 = chlorure de 3"-benziloyloxynortropane-8-spiro-1'35 (3'-pyrrolinium) 3 = chlorure de 3a-benziloyloxynortropane-8-spiro-2'iso-indolinium 4 = chlorure de 3a-benziloyloxynortropane-8-spiro-4'morpholinium 5 = bromure de 3"-benziloyloxynortropane-8-spiro-l'pyrrolidino-[3',4'-b]-quinoxalinium 6 = bromure de 3"-benziloyloxy-nortropane-8-spiro-2'(2'-aza-3H-phénalénium) En tant que composé de comparaison connu, on a 10 utilisé le chlorure de trospium (composé de l'exemple 1). L'étude a été effectuée sur l'intestin isolé de rat. Matière animale Type d'animal: Rat Souche animale: Wistar Provenance: Mus rattus AG, Brunnthal Sexe: féminin et masculin 20 Poids corporel: 150-250 g Durée d'adaptation: 1 semaine Entretien des animaux Animalerie: batîment fermé, piè ce non climatisée  Sodomyolytic Activity: Galenic Examples 1. Tablets 40 mg of azoniaspironortropanol ester according to the invention, in particular according to the chemical examples in the present application mg of lactose mg of starch 0.5 mg of magnesium stearate, 5 mg of microcrystalline cellulose 2. Suppository mg of azoniaspironortropanol ester according to the invention, in particular according to the chemical examples of the present application 2 mg of silicic acid, for example Aerosil 200 (R) 2278 mg of Witepsol (R) ( 3. Solution for intravenous injection mg of azoniaspironortropanol ester according to the invention, in particular according to the chemical examples of the present application 4.6 mg of citric acid monohydrate 14.8 mg of sodium citrate-2-hydrate water for injection qs 2ml 4. Solution for intravenous infusions 500 mg of azoniaspironortropanol ester according to the invention, in particular according to the chemical examples F of the present application mg this monohydrate of citric acid 370 mg of sodium citrate-2-hydrate water for injection qs 50 ml 5. Delayed form: hard gelatin capsule diffusion membrane pellets Azoniaspironortropanol Ester sugar pellets according to the invention, in particular according to the chemical examples Hydroxypropylcellulose (Klucel) Esters of acrylates or methacrylates: Eudragit RL (R) 20 Eudragit RS (R) Polyethylene Glycol 8000 Talc No initial dose mg With initial dose mg mg WS 60 mg 10 mg 8 mg 2 mg 8 mg 1 mg 5 mg 2 mg 8 mg 1 mg 5 mg WS 20 mg Klucel 2 mg WS = active substance 6. Delayed form: mg mg tablets of azoniaspironortropanol ester according to the invention, in particular according to the chemical examples of the present application 120 mg of lactose mg of ethylcellulose mg of starch 2 mg of magnesium stearate 3 mg Polyethylene Glycol 8000 7. Delayed form: two-layer tablets with initial dose 1st Layer 2nd Layer Inac5 delayed dose tablet Azoniaspironortropanol ester 60 mg 20 mg Lactose 90 mg 10 mg Ethylcellulose 12 mg ---- --10 starch 15 mg 15 mg Magnesium Stearate 1.5 mg 0.3 mg Polyethylene Glycol 8000 2 mg ------ Microcrystalline Cellulose ------- 37 mg 2 8. Aerosol dispensed per dose for inhalation Formula per dose actuation of the sprayer: 0.1 mg of azoniaspironortropanol ester according to the invention, in particular according to the chemical examples 0.02 mg of Span 85 (R) (mono and tri-ester of fatty acid and of sorbitan, with oleic acid base) pl of Frigen 11 (trichlorofluoromethane) pl of Frigen 12 (dichlorodifluoromethane) 9. Spray delivered by back for nasal use: Composition by dose / actuation of the sprayer: 2 mg of azoniaspironortropanol ester according to invention, in particular according to the chemical examples p1 of physiological saline solution. The following compounds according to the invention were tested for spasmolytic activity: Compound of Example: 2 = 3 "-benziloyloxynortropane-8-spiro-1'35 (3'-pyrrolinium) 3 = 3a-benziloyloxynortropane-8-spiro-2'isoindolinium chloride 4 = 3a-benziloyloxynortropane-8-spiro-4'-morpholinium chloride 5 = 3 "-benziloyloxynortropane-8-spiro-3-pyrrolidino-bromide , 4'-b] -quinoxalinium 6 = 3 "-benziloyloxy-nortropane-8-spiro-2 '(2'-aza-3H-phenalenium) bromide As the known comparative compound, trospium (composed of Example 1) The study was carried out on isolated rat intestine Animal Material Animal Type: Rat Animal Strain: Wistar Source: Mus rattus AG, Brunnthal Gender: Female and Male 20 Weight body: 150-250 g Adaptation time: 1 week Animal care Animal store: closed building, non-air-conditioned room

avec dispositifs supports de cages mobi-  with mobile cage support devices

les Température: 20 2'C Humidité relative de l'air: 500p 10 % Eclairage de la pièce: lumière du jour, éclairage sup30 plémentaire par des tubes de néon au rythme jour-nuit de 7 h à 18 h Cage: cage en Makrolon de type 4, avec chacune rats, sciure de bois répandue dans la 35 cage Alimentation: alimentation animale standard ssniff(R) Versuchstierdiaeten-GmbH, 4770 Soest, à volonté Eau de boisson: eau du robinet provenant de bouteille 5 en matière plastique avec des petits tubes de boisson en acier spécial, à volonté Substances. dosaqes Substances à l'essai: Composés des exemples 1 à 6:  Temperature: 20 2'C Relative air humidity: 500p 10% Room illumination: daylight, additional lighting with neon tubes at day-night rhythm from 7 am to 6 pm Cage: Makrolon cage type 4, each with rats, sawdust spread in the cage Feed: standard animal feed ssniff (R) Versuchstierdiaeten-GmbH, 4770 Soest, at will Drinking water: tap water from plastic bottle 5 with small special steel beverage tubes, at will. dosaqes Test substances: Compounds of Examples 1 to 6:

Solvant: eau démin.Solvent: demineral water.

Concentration: 1,185 x10-8 g/ml de liquide contenu dans le récipient de bain (contre du carba15 chol) Volume de l'application: 0,25 ml Durée d'action avant l'administration du spasmodique: 3 minutes Durée totale d'action: 8 minutes 20 Autres substances Définition: carbamoylcholine(carbachol) chlorhydrate Société Merck, Darmstadt Art. N' 500 940 25 Formule brute: C6H15C1N202  Concentration: 1.185 x 10-8 g / ml of liquid contained in the bath container (against carbol 15 chol) Application volume: 0.25 ml Duration of action before the administration of spasmodic: 3 minutes Total duration of action: 8 minutes 20 Other substances Definition: carbamoylcholine (carbachol) hydrochloride Company Merck, Darmstadt Art. N '500 940 25 Gross formula: C6H15C1N202

Solvant: eau démin.Solvent: demineral water.

Concentrations: 4 x 10-9 g/ml de contenu du récipient de bain 2 x 10-8 g/ml " 1 x 10-7 g/ml " x 10-7 g/ml " 2,5 x 10-6 g/ml " 1,25 x 10-5 g/ml " 6,25 x 10-5 g/ml " " Volume de l'application: 0,25 ml Durée d'action: 5 minutes Solution nutritive selon Ringer avec la composition suivante: NaCl = 9,000 g E. Merck, Darmstadt KC1 = 0,210 g a " NaHCO3 = 0,500 g " C6H1206 x H20 = 0,500 g " CaC12 x H20 = 0,318 g " Mise en oeuvre de l'étude Le rat est tué par un coup sur la nuque. On ouvre l'abdomen selon la ligne médiane, on prélève un morceau d'iléon d'environ 10 cm de long, on le transfère immédiatement dans une solution nutritive tempérée physiologiquement puis on lave complètement avec précaution 15 & l'aide d'une pulvérisation de 10 ml deux fois avec la  Concentrations: 4 x 10-9 g / ml bath container contents 2 x 10-8 g / ml "1 x 10-7 g / ml" x 10-7 g / ml "2.5 x 10-6 g / ml "1.25 x 10-5 g / ml" 6.25 x 10-5 g / ml "" Application volume: 0.25 ml Duration of action: 5 minutes Nutrient solution according to Ringer with the composition next: NaCl = 9,000 g E. Merck, Darmstadt KC1 = 0.210 ga "NaHCO3 = 0.500 g" C6H1206 x H20 = 0.500 g "CaCl2 x H20 = 0.318 g" Implementation of the study The rat is killed by a blow on Nape The abdomen is opened along the median line, a piece of ileum is taken about 10 cm long, immediately transferred to a physiologically tempered nutrient solution, and washed thoroughly with care. a spray of 10 ml twice with the

solution nutritive pour éliminer le contenu de l'intestin. Pour l'étude subséquente, on utilise deux morceaux d'intestin séparés, de 2 cm de long et on conserve le morceau d'intestin restant au réfrigérateur. Les deux 20 morceaux d'intestin sont débarrassés des tissus éventuellement encore adhérants dans la solution nutritive.  nutrient solution to eliminate the contents of the intestine. For the subsequent study, two separate pieces of intestine, 2 cm long, are used and the remaining gut remains in the refrigerator. Both pieces of intestine are freed of any remaining adhering tissue in the nutrient solution.

Autour d'une extrémité on fixe une boucle faite d'un fil de soie pour fixer le morceau d'intestin dans le bain d'organe, alors qu'autour de l'autre extrémité on appli25 que un fil plus long avec pince de fixation pour la fixation au levier d'écriture. Le morceau d'organe est ensuite suspendu dans le récipient de bain rempli de solution nutritive et traversé de perles de carbogène et chargé avec 0,5 g. Après une phase de repos de 30 minu30 tes, l'étude peut commencer.  Around one end is a loop made of silk thread to fix the piece of intestine in the organ bath, while around the other end is applied a longer wire with clamp for attachment to the writing lever. The organ piece is then suspended in the bath container filled with nutrient solution and traversed with carbogen beads and loaded with 0.5 g. After a rest period of 30 minutes, the study can begin.

En premier, on élabore une relation dose-activité du spasmodique. La solution à l'étude est injectée dans le liquide de bain au moyen d'une seringue à tuberculine avec une canule à usage unique fixée. On enlève 35 continuellement, au préalable, de la solution nutritive, en correspondance avec le volume à injecter pour maintenir de façon précise le contenu du bain. On choisit des concentrations qui, avec des croissances géométriques du facteur 5, présentent des effets spasmodiques supérieurs 5 à 10 % jusqu'à 100 %, l'effet de 100 % devant être compris comme la concentration limite dont le dépassement ne produit pas d'effet plus important. La concentration limite est fixée comme quantité de référence et les effets des concentrations plus faibles sont rapportés, au 10 moyen de calculs, à cette valeur de 100 %. Une courbe  First, we develop a dose-activity relationship of the spasmodic. The solution under study is injected into the bath liquid by means of a tuberculin syringe with a fixed disposable cannula. Nutrient solution is removed continuously, in correspondence with the volume to be injected, in order to precisely maintain the contents of the bath. Concentrations are chosen which, with geometric growths of the factor 5, have spasmodic effects greater than 10% up to 100%, the effect of 100% to be understood as the limiting concentration which the excess does not produce. more important effect. The limiting concentration is set as the reference amount and the effects of lower concentrations are reported by calculation at this 100% value. A curve

activité-concentration complète est établie sur un morceau d'intestin.  Complete activity-concentration is established on a piece of intestine.

La durée d'activité du spasmodique sur l'organe est de 5 minutes, puis le contenu du récipient de bain 15 est changé trois fois par rinçage et on observe ensuite une phase de repos (pas d'addition de substance) de 30 minutes. Après avoir établi la relation entre la concentration et l'activité du spasmodique, on examine l'am20 plitude de l'activité antagoniste de la substance à l'essai. Pour ce faire, la substance à l'essai est injectée dans le contenu du récipient de bain à une concentration constante, 3 minutes avant l'introduction du spasmodique. Le déroulement subséquent de l'étude cor25 respond à celui déjà décrit: introduction du spasmodique à des concentrations croissantes, rinçage trois fois, phase de repos de 30 minutes. Selon l'effet, les concentrations de la substance à l'essai varient, dix études étant effectuées par concentration. 30 Analyses et appareils L'appareil d'étude est constitué d'un enrobage de verre de forme cylindrique, d'environ 66 cm de long, fixé à l'horizontale - avec des robinets d'entrée et de 35 sortie aux extrémités -, dans lequel sont fixées par fusion deux spirales de préchauffage qui sont munies de l'extérieur de buses d'amenée et qui chacune débouchent par en dessous dans un récipient de bain - 25 ml de volume - que l'on peut fermer au moyen de robinets. A partir d'un ultrathermostat de la Société "Colora', on pom5 pe à travers le manteau enrobant en verre, en la faisant circuler, de l'eau déminéralisée tièdie à 34'C, de sorte que la solution nutritive se trouvant dans les spirales de préchauffage et dans les récipients de bain soit toujours tièdie de façon régulière. Si nécessaire, elle est 10 introduite à partir d'un réservoir situé plus haut, par l'intermédiaire d'un système de tuyau dans les spirales de préchauffage. Dans le bas du récipient de bain, se trouvent des tuyaux d'amenée des gaz pour faire passer en continu, à travers la solution nutritive, des perles 15 de carbogène (95 % de 02 et 5 % de C02), aux parois desquels sont fixés par fusion, dans le tiers inférieur, des crochets de verre auxquels sont suspendus par une extrémité les morceaux d'intestin préalablement préparés, tandis que l'autre extrémité est reliée au moyen de 20 son long filament à un levier d'écrituresor métal pour l'inscription sur du papier métallisé (MP). Enfin, on règle la charge sur le levier d'écriture et on applique le papier métallisé (MP) sur le tambour enregistreur (O 200 mm) d'un kymographe. Pendant l'essai, le papier mé25 tallisé (MP) s'enroule sur le tambour par un support de boucle de table. La vitesse d'avance du papier est de 2,62 mm x min1. La largeur des caractères peut être réglée par l'intermédiaire d'un générateur MP comportant un potentiomètre incorporé. Pour une meilleure conduc30 tion du courant, un cylindre contacteur, lequel est relié au manchon de mise à la terre du générateur MP, est  The duration of spasmodic activity on the organ is 5 minutes, then the contents of the bath vessel are changed three times by rinsing and then a rest phase (no substance addition) of 30 minutes is observed. After establishing the relationship between concentration and spasmodic activity, the magnitude of the antagonistic activity of the test substance is examined. To do this, the test substance is injected into the contents of the bath container at a constant concentration, 3 minutes before the introduction of the spasmodic. The subsequent course of the study corresponds to that already described: introduction of spasmodic at increasing concentrations, rinsing three times, resting phase of 30 minutes. Depending on the effect, the concentrations of the test substance vary, with 10 studies per concentration. Analyzers and Apparatus The study apparatus consists of a cylindrical glass cover, about 66 cm long, fixed horizontally - with inlet and outlet valves at the ends, in which are fixed by fusion two preheating spirals which are provided with the outside of supply nozzles and which each open from below in a bath container - 25 ml of volume - which can be closed by means of taps . From an ultrathermostat of the company "Colora", it is pumped through the glass coating mantle, circulating it, demineralised water warm to 34 ° C, so that the nutrient solution found in the In the case of preheating spirals and bathing vessels, it is always lukewarm and, if necessary, is introduced from a higher reservoir via a pipe system in the preheating spirals. At the bottom of the bath vessel, there are gas supply pipes for continuously passing through the nutrient solution carbogen beads (95% O 2 and 5% CO 2), the walls of which are fixed. by fusion, in the lower third, of the glass hooks to which are suspended at one end the pieces of intestine previously prepared, while the other end is connected by means of its long filament to a metal writing lever for the 'in scription on metallized paper (MP). Finally, the load is set on the writing lever and the metallized paper (MP) is applied to the recording drum (O 200 mm) of a kymograph. During the test, the metallized paper (MP) is wound on the drum by a table loop holder. The paper feed speed is 2.62 mm x min1. The width of the characters can be set via an MP generator with built-in potentiometer. For better current conduction, a contactor cylinder, which is connected to the grounding sleeve of the generator MP, is

*de plus appliqué sur le papier MP.* more applied on the MP paper.

Les enregistrements sur le papier MP sont fixés  Records on MP paper are fixed

au moyen d'un spray de fixation spécial lorsque l'étude 35 est terminée.  by means of a special fixing spray when the study is finished.

Tous les appareils nécessaires à l'enregistrement provenaient de la Société Braun, Melsungen.  All devices required for registration came from Braun Company, Melsungen.

InterprétationInterpretation

Pour chaque concentration en g/ml, on a formé la 5 valeur arithmétique moyenne et ses déviations standard (x % s) des effets spasmodiques.  For each concentration in g / ml, the average arithmetic value and its standard deviations (x% s) of the spasmodic effects were formed.

Résultats Un spasme de 50 % a été obtenu avec le carbachol  Results A spasm of 50% was obtained with carbachol

seul (étude en aveugle) pour une concentration de 4,3 x 10 10-8 g/ml.  alone (blind study) for a concentration of 4.3 x 10 10-8 g / ml.

Lorsque l'on a utilisé les substances à l'essai  When the substances under test have been used

à activité spasmolytique mentionnées plus haut à une concentration de 1, 18 x 10-8 g/ml, il a été nécessaire, pour produire un spasme de 50 % d'utiliser des concen15 trations en carbachol d'environ 10-6 g/ml.  With spasmolytic activity mentioned above at a concentration of 1.18 x 10-8 g / ml, it was necessary to produce a 50% spasm of using carbachol concentrations of approximately 10-6 g / ml. .

Activité antiasthmatique et broncholytique: L'invention vise notamment l'utilisation des  Antiasthmatic and broncholytic activity: The invention aims in particular at the use of

composés de formule générale I en tant que médicaments pour le traitement de l'asthme et en tant que broncholy20 tiques.  compounds of general formula I as medicaments for the treatment of asthma and as broncholytics.

Il existe entre autre trois possibilités principales de traiter les maladies produites par l'asthme et bronchiques: la cortisone ou les corticostéroides, les sympathomimétiques et les parasympatholytiques. Il est 25 connu que les corticostéroides sont affectés d'effets secondaires graves, par exemple une réceptivité aux infections. Les sympathomimétiques présentent également des effets secondaires symptomatiques considérables comme par exemple la tachycardie. Les parasympatholytiques 30 se caractérisent d'une part par un bon taux de réussite, en particulier dans les utilisations locales avec des effets secondaires absents ou faibles, toutefois par ailleurs, ces résultats thérapeutiques ne sont pas homogènes ni sûrs en raison d'une réactivité différente de 35 l'agent ayant provoqué la maladie. A ce propos, on peut se référer, en ce qui concerne l'état de la technique,  There are, among other things, three main possibilities for treating asthma and bronchial diseases: cortisone or corticosteroids, sympathomimetics and parasympatholytics. It is known that corticosteroids are affected by serious side effects, for example susceptibility to infections. Sympathomimetics also have considerable symptomatic side effects such as tachycardia. Parasympatholytics are characterized on the one hand by a good success rate, especially in local uses with absent or weak side effects, however, on the other hand, these therapeutic results are not homogeneous nor safe because of a different reactivity. of the agent causing the disease. In this connection, reference may be made to the state of the art,

aux publications suivantes: Keighley, J.F. (1966), Jatrogenic asthma associated with adrenergic aerosols, Ann. intern. Med. 65, 985 et Speizer, F.E. et coll.  to the following publications: Keighley, J. F. (1966), Jatrogenic asthma associated with adrenergic aerosols, Ann. intern. Med. 65, 985 and Speizer, F.E. et al.

(1968), Observations on recent increase in mortality from asthma, Br. med. J. 1, 335. Il est également connu que quelques dérivés d'azoniaspironortropane possèdent des propriétés spasmolytiques: voir le brevet DE-11 94 422 ou l'article Arzneimittelforschung 17, 714-719 (1967). Toutefois, ces 10 composés n'ont été utilisés jusqu'à présent que dans le  (1968), Observations on a recent increase in mortality from asthma, Br. Med. J. 1, 335. It is also known that some azoniaspironortropane derivatives have spasmolytic properties: see DE-11 94 422 or Arzneimittelforschung 17, 714-719 (1967). However, these compounds have been used so far only in the

domaine urogénital.urogenital area.

Il existe donc la nécessité de mettre au point un nouveau médicament contre l'asthme et broncholytique, présentant un caractère d'activité parasympatholytique 15 sans effets secondaires systémiques, c'est-à-dire sans  There is therefore a need for the development of a novel asthma and broncholytic drug having a parasympatholytic activity character without systemic side effects, i.e., without

participation à la régulation de la circulation sanguine, avec une activité sûre.  participation in the regulation of blood circulation, with a safe activity.

Les composés selon l'invention présentent ces  The compounds according to the invention exhibit these

caractéristiques et peuvent donc être avantageusement 20 utilisés pour améliorer le traitement des troubles asthmatiques et des maladies dans le domaine bronchique.  characteristics and can therefore be advantageously used to improve the treatment of asthmatic disorders and diseases in the bronchial area.

Des exemples de composés selon l'invention pouvant être avantageusement utilisés dans de tels traitements sont: 1. Chlorure de trospium [chlorure de (3a-benziloyloxynortropane-8-spiro-1'-pyrrolidinium)] - exemple 1 pF: 258-263C (décomposition); FD-SM: m/e = 392 (cation moléculaire) IR (KBr): v = 3150, 1735, 1498, 1452, 747 cm1 2. Chlorure de 3"-benziloyloxynortropane-8-spiro-1'(3'-pyrroli,-nium) - exemple 2 pF: 267'C; FD-SM: m/e = 390 (cation moléculaire) 35 IR (KBr): v = 1722, 1595, 1490, 1445, 741 cm1 3. Chlorure de 3a-benziloyloxy-nortropane-8-spiro-2'iso-indolinium exemple 3 pF: 263-265'C; FD-SM: m/e = 440 (cation moléculaire) -1 IR (KBr) : v = 1740, 757, 745, 703 cm1 4. Chlorure de 3a-benziloyloxy-nortropane-8spiro-4'morpholinium - exemple 4 pF: 225'C (décomposition); FD-SM: m/ = 408 (cae tion moléculaire) IR (KBr): v = 3410, 3183, 1731, 1492, 703 cm1 5. Bromure de 3a-benziloyloxy-nortropane-8-spiro-l'pyrrolidino[3',4'-b]quinoxalinium - exemple 5 pF: 205'C (décomposition); FD-SM: m/e = 492 (cation moléculaire) IR (KBr): v = 3375, 1730, 1504, 763 cm1 6. Bromure de3"-benziloyloxy-nortropane-8-spiro2'-(2'-aza-3H-phénalénium) - exemple 6 pF: 322'C (décomposition); FD-SM: m/e = 490 (cation moléculaire) IR (KBr): v = 3428, 3240, 1738, 1603, 1497 cm 1 7. Chlorure de 3abenziloyloxy-nortropane-8-spiro-1l'25 (4'-méthyl)-pipéridinium - exemple 7 pF: 256-259C; FD-SM: m/e = 420 (cation moléculaire) IR (KBr): v = 1735 cm-1 8. Chlorure de 3a-(4,4'-difluoro)-benziloyloxy-nortropane-8-spiro-1'pyrrolidinium - exemple 8 pF: 242-245'C; FD-SM: m/e = 428 (cation moléculaire) IR (KBr): v = 1508, 1603, 1733 cm1 35 9. Chlorure de 3a-(4, 4'-diméthyl)-benziloyloxy-nortropane-8-spiro-1'-pyrrolidinium - exemple 9 pF: 275'C; FD-SM: m/e = 420 (cation moléculaire) -1 IR (KBr): v = 1508, 1612, 1718 cm 10. Chlorure de 3m-(4,4'-di-n-butyloxybenziloyloxy)nortropane-8-spiro-1'-pyrrolidinium - exemple 10 FD-SM: m/e = 536 (cation moléculaire) IR (KBr): v = 1508, 1580, 1608, 1734 cm 10 Voies d'administration (par exemple, inhalation, voie orale, voie ivJ Formes d'administration (par exemple, aérosol, solution, etc.)  Examples of compounds according to the invention which can be advantageously used in such treatments are: 1. Trospium chloride [(3a-benziloyloxynortropane-8-spiro-1'-pyrrolidinium) chloride] - example 1 pF: 258-263C ( decomposition); FD-MS: m / e = 392 (molecular cation) IR (KBr): ν = 3150, 1735, 1498, 1452, 747 cm 2 2. 3-Benziloyloxynortropane-8-spiro-1 'chloride (3'-pyrroli) , -nium) - example 2 pF: 267 ° C, FD-MS: m / e = 390 (molecular cation) IR (KBr): ν = 1722, 1595, 1490, 1445, 741 cm3 3. Chloride of 3α benziloyloxy-nortropane-8-spiro-2'isoindolinium Example 3 mp: 263-265 ° C: FD-MS: m / e = 440 (molecular cation) -1 IR (KBr): ν = 1740, 757, 745 , 703 cm -1 4. 3a-benziloyloxy-nortropane-8spiro-4'-morpholinium chloride - example 4pF: 225 ° C (decomposition) FD-MS: m / = 408 (molecular formula) IR (KBr): v = 3410, 3183, 1731, 1492, 703 cm1 5. 3a-benziloyloxy-nortropane-8-spiro-pyrrolidino [3 ', 4'-b] quinoxalinium bromide - example 5 mp: 205 ° C (dec) FD -SM: m / e = 492 (molecular cation) IR (KBr): ν = 3375, 1730, 1504, 763 cm -1 6. 3-Benziloyloxy-nortropane-8-spiro-2'-aza-3H-bromide phenalenium) - example 6 mp: 322 ° C (decomposition); FD-MS: m / e = 490 (molecular cation) IR (KBr): ν = 3428, 3240, 1738, 1603, 1497 cm -1 7. 3-Benzyloyloxy-nortropane-8-spiro-1125 chloride (4'- methyl) -piperidinium - example 7 pF: 256-259C; FD-MS: m / e = 420 (molecular cation) IR (KBr): ν = 1735 cm-1 8. 3α- (4,4'-difluoro) -benziloyloxy-nortropane-8-spiro-1-pyrrolidinium chloride Example 8 pF: 242-245 ° C; FD-MS: m / e = 428 (molecular cation) IR (KBr): ν = 1508, 1603, 1733 cm. 9. 3α- (4,4'-Dimethyl) benziloyloxy-nortropane-8-spiro chloride. 1'-pyrrolidinium - example 9 pF: 275 ° C; FD-MS: m / e = 420 (molecular cation) -1 IR (KBr): ν = 1508, 1612, 1718 cm. 10. 3m- (4,4'-di-n-butyloxybenzyloyloxy) nortropane-8-chloride. spiro-1'-pyrrolidinium - Example 10 FD-MS: m / e = 536 (Molecular Cation) IR (KBr): v = 1508, 1580, 1608, 1734 cm 10 Routes of administration (e.g., inhalation, oral) , route ivJ Forms of administration (eg, aerosol, solution, etc.)

EXEMPLES GALENIOUESGALENIOUES EXAMPLES

1. Solution pour inhalation Formule: chlorure de trospium 0,100 g acide citrique-1-hydrate 0,470 g citrate trisodique-2-hydrate 0,530 g chlorure de sodium 0,645 g eau pour injection 100,0 ml Préparation: Les substances sont dissoutes dans l'eau l'une après l'autre. Ensuite, a lieu une stérilisation par filtration 25 et l'introduction dans des récipients à  1. Inhalation solution Formula: trospium chloride 0.100 g citric acid-1-hydrate 0.470 g trisodium citrate-2-hydrate 0.530 g sodium chloride 0.645 g water for injection 100.0 ml Preparation: The substances are dissolved in water one after the other. Then, sterilization by filtration takes place and the introduction into

l'abri de la lumière. La vapeur du pH de la solution correspond à environ 4,2.  protected from light. The pH vapor of the solution is about 4.2.

2. Aérosol délivré par doses Formule: chlorure de trospium 0,030 g trichlorofluorométhane/ dichlorodifluorométhane q.s.p. 15,0 ml Préparation: Le chlorure de trospium broyé à une taille des grains inférieure à 5 pm 35 est mis en suspension de façon homogène dans le gaz propulseur, liquide, refroidi et transféré à environ 45 à 50C dans des récipients pour aérosol usuels. La soupape est choisie de telle 5 sorte que par impulsion 0,1 mg de chlorure de trospium soit libéré. Pour confirmer l'activité des substances actives  2. Aerosol delivered in doses Formula: trospium chloride 0.030 g trichlorofluoromethane / dichlorodifluoromethane q.s. 15.0 ml Preparation: Crushed trospium chloride at a grain size of less than 5 μm is homogeneously suspended in the propellant, liquid, cooled and transferred to about 45 to 50 ° C in conventional aerosol containers. The valve is chosen so that 0.1 mg of trospium chloride is released by pulse. To confirm the activity of the active substances

selon l'invention, on a effectué des provocations inhalatives au moyen d'un aérosol à activité cholinergique 10 sur des cobayes à l'état d'éveil.  according to the invention, inhalative provocations have been carried out by means of a cholinergic aerosol 10 on guinea pigs in the waking state.

A ce propos 3 x 10- 7 mole kg 1 de substance active ont antagonisé une difficulté respiratoire de Lype asthmatoide provoquée par un aérosol de chlorure d'acétyl-0-méthylcholine, 15 minutes après administration in15 trapéritonéale. L'activité thérapeutique des substances actives selon l'invention est nettement plus forte 7ue celle des doses équimolaires de substances de référence,  In this connection, 3 × 10 -7 mole kg 1 of active substance antagonized a respiratory difficulty of the asthmatoid type caused by an aerosol of acetyl-O-methylcholine chloride, 15 minutes after intraperitoneal administration. The therapeutic activity of the active substances according to the invention is significantly higher than that of equimolar doses of reference substances,

telles que l'atropine et l'isoprotérénol.  such as atropine and isoproterenol.

METHODEMETHOD

Matière animale Espèce animale.: cobaye Souche animale: "Pirbright white" Provenance: achat auprès de Lippische Versuchstierzucht: Hagemann GmbH & Co., 4923 Extertal 1 25 Sexe: masculin Poids corporel: environ 500-700 g Durée d'adaptation: > 8 jours Détention des animaux Animalerie: batiments en dur, détention conventionnelle 30 Température ambiante: 22 2C Humidité de l'air: 50-60 %' d'humidité relative Eclairement de la pièce: rythme artificiel de 12 heures Cages: cloisons en Makrolon et recouvrement par une grille en fil de fer avec de la nourriture et un 35 récipient pour l'eau; litière: "bedding" (ssniff(R)) Société ssniffVersuchstierdiâten GmbH, 4770 Soest Alimentation: Altromin(R)-MS Altrogge Spezial-futterwerk, Lage/Lippe Diète et foin ssniff(R)-MS  Animal material Animal species: guinea pig Animal strain: "Pirbright white" Provenance: purchase from Lippische Versuchstierzucht: Hagemann GmbH & Co., 4923 Extertal 1 25 Gender: Male Body weight: approx. 500-700 g Adjustment duration:> 8 days Animal Keeping Pet store: Hard buildings, conventional detention 30 Ambient temperature: 22 2C Air humidity: 50-60% relative humidity Room illumination: 12 hour artificial rate Cages: Makrolon partitions and cover by a wire grid with food and a container for water; bedding: "bedding" (ssniff (R)) Company ssniffVersuchstierdiâten GmbH, 4770 Soest Food: Altromin (R) -MS Altrogge Spezial-futterwerk, Lage / Lippe Diet and hay ssniff (R) -MS

Eau de boisson: Eau du robinet à volonté.  Drinking water: tap water at will.

Substances étudiées Chlorure de trospium = MP 194 = Chlorure de 3abenziloyloxy-nortropane-8-spiro10 1'-pyrrolidinium Chlorure de déhydrotrospium = WG 71 = Chlorure de 3abenziloyloxy-nortropane-8-spirol'(3'-pyrroli15 nium) Substances, dosale. mode d'administration Substance à l'essai Caractérisation: Chlorure de trospium MP 194 (PM = 428) Charge: 9045 Dose: 3 x 10- 7 mole m1-1 kg 1 Voie d'administration: intrapéritonéale Caractérisation: chlorure de déhydrotrospium WG 71 (PM = 426) Charge: 840720 Dose: 3 x 10-7 mole m1-1 kg 1 Voie d'administration: Intrapéritonéale Substance de référence Caractérisation: atropine HCl (Serva; PM = 325,8) Dose: 3 x 10-7 mole m1-1 kg 1 Voie d'administration: intrapéritonéale Caractérisation: isoprotérénol (Fluka; PM = 247,72) Dose: 3 x 10-7 mole m1-1 kg35 Voie d'administration: intrapéritonéale  Substances studied Trospium chloride = MP 194 = 3-benzyloxy-nortropane-8-spiro-1-pyrrolidinium chloride Dehydrotrospium chloride = WG 71 = 3-Benzenoyloxy-nortropane-8-spirol (3'-pyrrolidine) chloride Substances, dos. method of administration Test substance Characterization: Trospium chloride MP 194 (MW = 428) Charge: 9045 Dose: 3 x 10-7 mole m1-1 kg 1 Route of entry: intraperitoneal Characterization: dehydrotrospion chloride WG 71 (MW = 426) Charge: 840720 Dose: 3 x 10-7 mole m1-1 kg 1 Route of Administration: Intraperitoneal Reference substance Characterization: atropine HCl (Serva, MW = 325.8) Dose: 3 x 10-7 mole m1-1 kg 1 Route of Administration: Intraperitoneal Characterization: isoproterenol (Fluka, PM = 247.72) Dose: 3 x 10-7 mole m1-1 kg35 Route of Administration: Intraperitoneal

2598417 432598417 43

Substance témoin Caractérisation: Solution physiologique de chlorure de sodium Dose: 1 ml kg1 Voie d'administration: intrapéritonéale 15 Autres subtances  Control substance Characterization: Physiological sodium chloride solution Dose: 1 ml kg1 Route of administration: Intraperitoneal 15 Other subtances

Caractérisation: chlorure d'acétyl-p-méthylcholine (Sigma; PM = 195,7) Concentrations: 0,0316 g x 100 m1 1 d'eau bidist.  Characterization: acetyl-p-methylcholine chloride (Sigma, MW = 195.7) Concentrations: 0.0316 g x 100 ml of bidist water.

0,0562 g x 100 m1 1 d'eau bidist.0.0562 g x 100 ml of bidist water.

0,1 g x 100 m1 1 d'eau bidist.0.1 g x 100 ml of bidist water.

0,178 g x 100 m1 1 d'eau bidist.0.178 g x 100 ml of bidist water.

0,316 g x 100 ml- 1 d'eau bidist.0.316 g x 100 ml-1 bidist water.

0,562 g x 100 m1 1 d'eau bidist. Mode d'administration: 0,5 ml min-1 par inhalation Formation des groupes Répartition dans 20 Nombre d'animaux Constitution des les différents groupes: au hasard par groupe: 10 groupes: autant que possible on soumet les animaux du groupe étudié et du groupe témoin à l'étude  0.562 g x 100 ml of bidist water. Method of administration: 0.5 ml min-1 by inhalation Formation of the groups Distribution in 20 Number of animals Constitution of the different groups: at random by group: 10 groups: as far as possible the animals of the studied group and the control group under study

le même jour.the same day.

Mise en oeuvre de l'étude Les cobayes prévus pour une étude sont, après une durée d'adaptation d'au moins 8 jours, soumis deux fois à un aérosol de solution de chlorure d'acétyl-0-mé30 thylcholine à 0,1 % étant donné que selon les observations faites, les animaux réagissent pendant les deux premières provocations inhalatives avec des perturbations de la respiration beaucoup plus nettes que lors des provocations subséquentes (adaptation). Si lors des 35 deux phases d'inhalation, on observe une absence de sensibilité (absence de perturbation de la respiration) vis-àvis de l'exposition, ces animaux sont éliminés de  Implementation of the study The guinea pigs planned for a study are, after an adaptation period of at least 8 days, twice subjected to an aerosol of 0.1% acetyl-0-methyl chloride solution. % since, according to the observations made, the animals react during the first two inhalative provocations with much sharper breathing disturbances than during the subsequent provocations (adaptation). If, during the two phases of inhalation, there is an absence of sensitivity (absence of disturbance of respiration) with respect to the exposure, these animals are eliminated from

l'étude proprement dite.the study itself.

Dans le but d'effectuer la provocation par l'aérosol, les cobayes sont placés individuellement dans une 5 chambre d'inhalation (voir 3.6.) dans laquelle 0,5 ml de solution sont nébulisés par minute au moyen d'une buse spéciale (Société Rhema, Hofheim) sous forme d'aérosol en gouttelettes. En dépendance avec la concentration en substance active et avec un traitement préalable éven10 tuel, l'exposition à l'aérosol conduit à une dyspnée plus ou moins importante, à l'apparition de toux et -finalement- à l'asphyxie et à la perte de conscience à la suite de crampes tonicocloniques de forces variées. A l'aide d'un chronographe (Société Hanhart), on enregis15 tre le temps entre le début de l'inhalation jusqu'à l'apparition de l'état d'asphyxie; les animaux sont immédiatement éloignés de la chambre d'inhalation et se rétablissent en règle générale en un temps très court (recouvrement de la conscience et normalisation de la 20 respiration). Si en l'espace de 180 secondes, il ne se  In order to perform the aerosol challenge, the guinea pigs are individually placed in an inhalation chamber (see 3.6.) In which 0.5 ml of solution are nebulized per minute by means of a special nozzle ( Rhema Company, Hofheim) in aerosol droplet form. In dependence on the concentration of active substance and with possible prior treatment, aerosol exposure leads to more or less severe dyspnoea, coughing and finally-asphyxia and loss. of consciousness following tonicoclonic cramps of various forces. Using a chronograph (Hanhart Society), the time between the beginning of the inhalation until the onset of asphyxia is recorded; the animals are immediately removed from the inhalation chamber and recover as a rule in a very short time (recovery of consciousness and normalization of respiration). If within 180 seconds it does not

produit pas de dyspnée, l'inhalation est arrêtée.  produces no dyspnea, inhalation is stopped.

Pour démontrer l'activité protectrice des substances à l'essai ou des substances de référence, les animaux à l'essai sont prétraités 15 minutes avant le 25 début de l'inhalation, selon leur poids corporel, avec  To demonstrate the protective activity of the test substances or reference substances, the test animals are pretreated 15 minutes before the start of inhalation, depending on their body weight, with

ces substances (les animaux témoins de façon correspondante avec la solution de NaCl isotonique) et soumis à des concentrations d'aérosol de chlorure d'acétyl-0-méthylcholine en progression logarithmique. Chaque jour 30 d'essai, on examine une concentration d'aérosol; l'intervalle entre les différentes provocations par l'aérosol est d'au moins une semaine.  these substances (the corresponding control animals with the isotonic NaCl solution) and subjected to aerosol concentrations of acetyl-O-methylcholine chloride in logarithmic progression. Each day of testing, an aerosol concentration is examined; the interval between the different aerosol provocations is at least one week.

Analyses et appareils La chambre d'inhalation est un récipient en Ple35 xiglas spécialement fabriqué dans ce but, dont le couvercle peut être verrouillé de façon étanche à l'air au moyen d'un joint en caoutchouc et de fermetures à grenouillère. Les mesures intérieures de la chambre sont de 285 x 190 x 180 mm, ce qui correspond à un volume d'environ 9,75 1. La buse spéciale (référence n' 504104 So5 ciété Rhema, Hofheim) est fixée dans un évidement du couvercle et assure une alimentation régulière du volutme de la chambre disponible en aérosol. La solution -3e r vocation est amenée à la bus.,e ?ar.' nte-mdia-;  Analyzes and Apparatus The inhalation chamber is a specially manufactured Ple35 xiglas container, the lid of which can be airtightly locked by means of a rubber seal and toggle closures. The internal measurements of the chamber are 285 x 190 x 180 mm, which corresponds to a volume of approximately 9,75 1. The special nozzle (reference No. 504104 So5, Rhema, Hofheim) is fixed in a recess in the lid and ensures a regular supply of volutme of the available room aerosol. The solution -3e vocation is brought to the bus., E? Ar. ' nte-mdia-;

pompe de perfusion (Socétln 7 - -.....n..  infusion pump (Socétln 7 - -..... n ..

min) et là est pulvérise auc ure sur"prc.:[. '-'; kPa provenant d'un boutei'.le -l, gaz bcuc..- - - = lui est reliée (air syntbh,: ";'.-_ i J, _:f.: bures). Les provocations; -:,Y,;! :r: tuées, pour des raisons d -i 't' Interpretation  min) and there is sprayed on the prerequisite: [. '-'; kPa coming from a bottle -l, gas bcuc ..- - - = it is connected (air syntbh ,: "; '; (bures). Provocations; - :, Y;! : r: killed, for reasons of interpretation

Pour chacune.les;:. ...... s---For each. ...... s ---

ces à l'essai, substances u.::,, rl - b:..t...  these to the test, substances u. :: ,, rl - b: .. t ...

moin), on utilise poulr,' ii":" '*e,,i' cte:.t; t '?'-.:  moin), use is made of: "; t '?' - .:

substances actives étudiers te ur<-n. t20 réagissant avec une dyspnée I) 5uJ-- C:{c.:...exx:;. CY..jO.  active substances to study te ur <-n. t20 reacting with dyspnea I) 5uJ-- C: {c .: ... exx:; CY..jO.

La CE50 ainsi que Yinter;ali e' s'y rapporte (p > 95 %} sont Aétermins ?.. -i  The EC50 as well as the related inter alia (p> 95%) are Aetermins? .. -i

droites de régression obtenues par calcul de prbabii.  regression lines obtained by calculation of prbabii.

des pourcentages (voir plus haut' munis de coeffici-n: 25 de poids après ajustement des droites par la méthode te de "Maximum-Likelihood" (10 itérations). De plus, a  percentages (see above) provided with a coefficient of weight of 25 after adjusting the lines by the method of "Maximum-Likelihood" (10 iterations).

correspondance des droites avec les valeurs observées est contrôler au moyen du texte. Pour cette évaluation, il existe un programme de calcul commercial de la 30 Société Olivetti.  correspondence of the lines with the observed values is to control by means of the text. For this evaluation, there is a commercial calculation program of the Olivetti Company.

Archiraae Les protocoles d'étude restent au laboratoire et  Archiraae The study protocols remain in the laboratory and

sont conservés dans des classeurs caractérisés.  are kept in characterized binders.

RESULTATSRESULTS

Les substances étudiées, à savoir le chlorure de trospium ainsi que le chlorure de déhydrotrospium, présentent, après administration intrapéritonéale, un effet broncholytique intense dans le cas des crampes bronchiques induites de façon cholinergique sur le cobaye en 5 éveil. Les concentrations efficaces moyennes (CE50) du chlorure d'acétyl-0methylcholine dans la solution à dispenser sous forme d'aérosol est chez les animaux témoins w = 0,00054 (voir tableau 1). Apres traitement préalable au chlorure de trospium ou au chlorure de dé10 hydrotrospium, la CE50 correspondante est w = 0,0028E6 ou  The investigated substances, trospium chloride and dehydrotrophium chloride, exhibit, after intraperitoneal administration, an intense broncholytic effect in cholinergically induced bronchial cramps in the waking guinea pig. The average effective concentrations (EC50) of acetylmethylcholine chloride in the solution to be dispensed in aerosol form are in the control animals w = 0.00054 (see Table 1). After pretreatment with trospium chloride or dehydrotrophium chloride, the corresponding EC50 is w = 0.0028E6 or

respectivement w = 0,00173 (voir tableaux II et III).  respectively w = 0.00173 (see Tables II and III).

En tant que substances de référence, on a utilisé l'atropine et l'isoprotérénol.  As reference substances, atropine and isoproterenol were used.

Pour l'atropine ou respectivement!'isoprotéré15 nol, on a déterminé des concentrations efficaces moyennes de la substance provocatrice de w = 0, 00138 ou respectivement w = 0,00145 (voir tableaux IV et V).  For atropine or isoprotherenol, respectively, average effective concentrations of the provocative substance of w = 0, 00138 or w = 0.00145 were determined (see Tables IV and V).

La figure 1 des dessins annexés représente la concentration efficace moyenne CE50 de la substance pro20 vocatrice 15 minutes après l'administration i.p. du MP  Figure 1 of the accompanying drawings shows the effective average EC50 concentration of the proxying substance 15 minutes after i.p. MP

194, du WG 71, de l'atropine et de l'isoprotérénol.  194, WG 71, atropine and isoproterenol.

TABLEAU I:TABLE I:

Substance témoin: Voie d'administration: Dose: NaCl (w = 0,009) intrapér tonéale 1 ml kg Substance active: Voie d'administration: Concentration: chlorure d'acétyl-0-méthylcholine par inhalation (aérosol) voir plus bas Date de l'étude Concentration en Nombre des animaux Analyse de probabilité % de réaction substance active w testés réagissants observée calculé  Control substance: Route of administration: Dose: NaCl (w = 0.009) Intraperitoneal 1 ml kg Active substance: Route of administration: Concentration: Acetyl-O-methylcholine chloride by inhalation (aerosol) see below Date of issue Study Animal Number Concentration Probability Analysis% of Reaction Active Substance w Reactive Reagents Observed Calculated

19.04.85 0,000316 10 2 20,00 22,7919.04.85 0.000316 10 2 20.00 22.79

27.03.85 0,000562 10 5 50,00 52,3527.03.85 0.000562 10 5 50.00 52.35

26.04.85 0,000750 10 7 70,00 67,8126.04.85 0.000750 10 7 70.00 67.81

03.04.85 0,001000 10 9 90,00 80,6403.04.85 0.001000 10 9 90.00 80.64

03.05.85 0,001780 10 9 90,00 95,2603.05.85 0.001780 10 9 90.00 95.26

Test relatif à la linéarité: X = 1,2629 (FG=3) On peut admettre la linéarité (a > 0,05) C-E  Linearity test: X = 1.2629 (FG = 3) Linearity (a> 0.05) C-E can be assumed

RESULTAT DE L'ANALYSE DE PROBABILITE  RESULT OF PROBABILITY ANALYSIS

Concentration moyenne efficace de la substance active CE50: w = 0,000539 intervalle de confiance (p = 0,95): 0,000339-0,000855 Lni -Pa  Effective mean concentration of the active substance EC50: w = 0.000539 confidence interval (p = 0.95): 0.000339-0.000855 Lni -Pa

TABLEAU IITABLE II

Substance examinée: Voie d'administration Dose: Chlorure de trospium intrapé5itonéale1 1 3 x 10 mole ml- kg Substance active: chlorure d'acétyl-0-méthylcholine Voie d'administration: par inhalation (aérosol) Concentration voir plus bas Date de l'étude Concentration en Nombre des animaux Analyse de probabilité % de réaction substance active w testés réagissants observée calculé  Substance examined: Route of administration Dose: Intraperitoneal trospium chloride1 1 3 x 10 mole ml-kg Active substance: acetyl-O-methylcholine chloride Route of administration: inhalation (aerosol) Concentration see below Date of issue study Concentration in Number of animals Probability analysis% of reaction active substance w Reactive test observed calculated

27.03.85 0,000562 10 0 2,50* 5,4627.03.85 0.000562 10 0 2.50 * 5.46

03.04.85 0,001000 10 1 10,00 15,0303.04.85 0.001000 10 1 10.00 15.03

03.05.85 0,001780 10 5 50,00 32,0003.05.85 0.001780 10 5 50.00 32.00

19.04.85 0,003160 10 5 50,00 53,8719.04.85 0.003160 10 5 50.00 53.87

26.04.85 0,005620 10 7 70,00 74,6626.04.85 0.005620 10 7 70.00 74.66

* Correction n. BLISS Test relatif à la linéarité X = 2,0313 (FG=3) On peut admettre la linéarité (a 0,05)  * Correction n. BLISS Linearity test X = 2.0313 (FG = 3) Linearity can be assumed (a 0.05)

RESULTAT DE L'ANALYSE DE PROBABILITE  RESULT OF PROBABILITY ANALYSIS

Concentration moyenne efficace de la substance active CE50 w = 0,00286 intervalle de confiance (p = 0,95): 0,00147-0,00557 CO No cm _.am -4 TABLEAU III: Substance examinée: Voie d'administration: Dose: Substance active: Voie d'administration: Concentration: Chlorure de déhydrotrospium intrapé5itonéale -1 3 x 10 mole ml1 kg chlorure d'acétyl-0-méthylcholine par inhalation (aérosol) voir plus bas Date de l'étude Concentration en Nombre des animaux Analyse de probabilité % de réaction substance active w testés réagissants observée calculé  Mean effective concentration of active substance EC50 w = 0.00286 confidence interval (p = 0.95): 0.00147-0.00557 CO No cm _.am -4 TABLE III: Test substance: Route of administration: Dose: Active substance: Route of entry: Concentration: Intraperitoneal dehydrotrospium chloride -1 3 x 10 mole ml 1 kg Acetyl-O-methylcholine chloride by inhalation (aerosol) see below Date of study Concentration in Number of animals Probability analysis% of reaction active substance w reagents observed calculated

10.05.85 0,001000 10 3 30,00 38,7410.05.85 0.001000 10 3 30.00 38.74

03.05.85 0,001780 9 6 66,67 50,6003.05.85 0.001780 9 6 66.67 50.60

19.04.85 0,003160 10 6 60,00 62,3519.04.85 0.003160 10 6 60.00 62.35

26.04.85 0,005620 10 7 70,00 73,0826.04.85 0.005620 10 7 70.00 73.08

Z Test relatif à la linéarité: X = 1,3234 (FG=2) On peut admettre la linéarité (a > 0,05)  Z Linearity test: X = 1.3234 (FG = 2) Linearity can be assumed (a> 0.05)

RESULTAT DE L'ANALYSE DE PROBABILITE  RESULT OF PROBABILITY ANALYSIS

Concentration moyenne efficace de la substance active CE50: w = 0,00173 intervalle de confiance (p = 0,95): 0,00031-0,00972 Ln Co co J... "4j Z&DlEAL-1!. Substance de référence: Voie d'administration: Dose: Chlorure d'atropine intrapéXitonéale -1 3 x 10 mole ml kg Substance active: Voie d'administration: Concentration: chlorure d'acétyl-0-méthylcholine par inhalation (aérosol) voir plus bas Date de l'étude Concentration en Nombre des animaux Analyse de probabilité % de réaction substance active w testés réagissants observée calculé  Effective mean concentration of the active substance EC50: w = 0.00173 confidence interval (p = 0.95): 0.00031-0.00972 Ln Co co J ... "4j Z & DlEAL-1! Reference substance: Route of Administration: Dose: Intraperitoneal atropine chloride -1 3 x 10 mole ml kg Active substance: Route of entry: Concentration: Acetyl-O-methylcholine chloride inhalation (aerosol) see below Date of issue study Concentration in Number of animals Probability analysis% of reaction active substance w Reactive test observed calculated

27.03.85 0,000562 10 3 30,00 38,9327.03.85 0.000562 10 3 30.00 38.93

03.04.85 0,001000 10 6 60,00 45,9803.04.85 0.001000 10 6 60.00 45.98

03.05.85 0,001780 9 5 55,56 53,1603.05.85 0.001780 9 5 55.56 53.16

19.04.85 0,003160 10 5 50,00 60,2019.04.85 0.003160 10 5 50.00 60.20

26.04.85 0,005620 10 7 70,00 66,9526.04.85 0.005620 10 7 70.00 66.95

Test relatif à la linéarité: X = 1,6245 (FG=3) On peut admettre la linéarité (t > 0,05) Ln Q  Linearity test: X = 1.6245 (FG = 3) Linearity can be assumed (t> 0.05) Ln Q

RESULTAT DE L'ANALYSE DE PROBABILITE  RESULT OF PROBABILITY ANALYSIS

Concentration moyenne efficace de la substance active CE50: w = 0,00138 intervalle de confiance (p = 0,95): 0,00022-0,00888 j, Ln Substance de référence: Voie d'administration: Dose: Substance active: Voie d'administration: Concentration: Isoprotérénol intrapéeitonéale 1 -1 3 x 10 mole ml- kg chlorure d'acétyl-0-méthylcholine par inhalation (aérosol) voir plus bas Date de l'étude Concentration en Nombre des animaux Analyse de probabilité % de réaction substance active w testés réagissants observée calculé  Effective mean concentration of active substance EC50: w = 0.00138 confidence interval (p = 0.95): 0.00022-0.00888 j, Ln Reference substance: Route of administration: Dose: Active substance: Pathway of administration: Concentration: Intraperitoneal isoproterenol 1 -1 3 x 10 mole ml- kg acetyl-O-methylcholine chloride by inhalation (aerosol) see below Date of study Concentration in Number of animals Probability analysis% of reaction active substance w tested reactants calculated

10.05.85 0,001000 9 3 33,33 36,2110.05.85 0.001000 9 3 33.33 36.21

03.05.85 0,001780 8 5 62,50 57,8803.05.85 0.001780 8 5 62.50 57.88

19.04.85 0,003160 9 7 77,78 77,2819.04.85 0.003160 9 7 77.78 77.28

26.04.85 0,005620 9 8 88,89 90,3026.04.85 0.005620 9 8 88.89 90.30

Test relatif à la linéarité: X = 0,1240 (FG=2) On peut admettre la linéarité (a 0,05)  Linearity test: X = 0.1240 (FG = 2) Linearity can be assumed (a 0.05)

RESULTAT DE L'ANALYSE DE PROBABILITE  RESULT OF PROBABILITY ANALYSIS

Concentration moyenne efficace de la substance active CE50: w = 0,00145 intervalle de confiance (p = 0,95): 0,00050-0,00426 Un ro Ln o\ Co -PJ  Effective mean concentration of the active substance EC50: w = 0.00145 confidence interval (p = 0.95): 0.00050-0.00426 A ro Ln o \ Co -PJ

APPRECIATIONAPPRECIATION

Les substances examinées, à savoir le chlorure de trospium et le chlorure de déhydrotrospium sont, 15 minutes après l'administration intrapéritonéale, en ce 5 qui concerne leur activité broncholytiquetout à fait comparables ou supérieures au parasympathicolytique classique qu'est l'atropine et au 0-sympathicomimétique qu'est l'isoprotérénol (voir la figure 1). A partir des calculs des concentrations effectives moyennes respecti10 ves en chlorure d'acétyl-p-méthylcholine qui est nécessaire pour produire une dyspnée, on peut établir une activité plus forte des substances examinées, en particulier du chlorure de trospium, par rapport aux substances  The substances examined, namely trospium chloride and dehydrotrophium chloride, are, 15 minutes after intraperitoneal administration, in respect of their broncholytic activity quite comparable or superior to the classical parasympatholytic atropine and -sympathicomimetic isoproterenol (see Figure 1). From the calculations of the average effective concentrations of acetyl-p-methylcholine chloride required to produce dyspnoea, a higher activity of the test substances, particularly trospium chloride, can be established in comparison with the substances.

de référence.reference.

Pour examiner la spécificité vis-à-vis des récepteurs des composés selon l'invention, on doit établir la spécificité de la production d'un antagonisme cholinergique.  In order to examine the receptor specificity of the compounds according to the invention, the specificity of the production of cholinergic antagonism must be established.

Un modèle pour ce faire est la mesure de l'acti20 vité anti-cholinergique sur des spirales trachéales isolées (cobaye).  A model for this is the measurement of anti-cholinergic activity on isolated tracheal spirals (guinea pig).

On utilise du chlorure de 3a-benziloyloxy-nortropane-8-spiro-1'pyrrolidinium = chlorure de trospium = MP 194 comme substance examinée. Comme substance de 25 comparaison on utilise le bromure d'iprtropium.  3a-benziloyloxy-nortropane-8-spiro-pyrrolidinium chloride = trospium chloride = MP 194 was used as the test substance. As a comparison substance iprtropium bromide is used.

1. RESUME1. SUMMARY

Le MP 194 présente, vis-à-vis du chlorure d'acétyl-0-méthylcholine, une activité anta30 goniste compétitive sur les spirales trachéales isolées de cobayes. Sa puissance active est dans ce cas égale à celle de la substance de référence, c'est-à-dire le bromure d'ipratropium, les effets secondaires 35 habituels du chlorure d'ipratropium étant,  MP 194 shows, with respect to acetyl-O-methylcholine chloride, a competitive anti-competitive activity on tracheal spirals isolated from guinea pigs. Its active potency is in this case equal to that of the reference substance, ie ipratropium bromide, the usual side effects of ipratropium chloride being,

selon la voie d'administration et la posologie (voir Rote Liste 1985, N' 09015) considérablement diminués ou n'existant pas.  according to the route of administration and dosage (see Rote List 1985, No. 09015) considerably decreased or not existing.

DM PRORT.OLMEDM PRORT.OLME

l nvMuv sl nvMuv s

Il convient de déterminer l'activité anticholinergique du MP 194 par comparaison à la substance de référence, à savoir le bromure d'ipratropium, sur des spirales trachéales isolées de cobayes.  The anticholinergic activity of MP 194 should be determined by comparison with the reference substance, ipratropium bromide, on isolated tracheal spirals of guinea pigs.

3. METHODE3. METHOD

3.1. Matière animale 3.1.1. Espèce animale 3.1.2. Souche animale 3.1.3. Provenance 15  3.1. Animal matter 3.1.1. Animal species 3.1.2. Animal strain 3.1.3. Provenance 15

3.1.4.3.1.4.

3.1.5.3.1.5.

3.1.6.3.1.6.

3.2.3.2.

3.2.1.3.2.1.

Sexe Poids corporel Durée d'adaptation Détention des an Animalerie : Cobaye: "Pirbright White": Société Hagemann GmbH & Co., 4923 Extertal 1: Masculin: Environ 500 g : > 8 jours imaux : Bâtiments en dur, détention conventionnelle 3.2.2. Température ambiante 3.2.3. Humidité relative de l'air 3.2.4. Eclairement de la pièce  Gender Body weight Adjustment period Year retention Pet store: Guinea pig: "Pirbright White": Company Hagemann GmbH & Co., 4923 Extertal 1: Male: About 500 g:> 8 days: Hard buildings, conventional detention 3.2.2 . Ambient temperature 3.2.3. Relative humidity of the air 3.2.4. Illumination of the room

22 2'C22 2C

15 %  15%

Rythme clair/sombre artificiel à des intervalles de 12 heures Cloisons en Makrolon, et recouvrement par une grille en fil de fer avec récipients pour la nourriture et l'eau Litière: ssniff(R) bedding (Versuchstierdiiten GmbH, 3.2.5-. Cages  Artificial light / dark rhythm at 12-hour intervals Makrolon partitions, and covering by wire mesh with containers for food and water Litter: ssniff (R) bedding (Versuchstierdiiten GmbH, 3.2.5-.

3.2.6.3.2.6.

3.2.7.3.2.7.

3.3.3.3.

3.3.1.3.3.1.

4770 Soest) Alimentation: Diète ssniff(R) pour cobaye Eau de boisson: Eau du robinet à volonté Substances. dosage, mode d'administration Substance examinne (antagoniste à l'examen) Caractérisation: MP 194 (chlorure de trospium) (PM 428) Charge Solvant Concentrations du bain : 9045: liquide de tyrode : 1 x 109 M/ml de solution de bain 3,16 x 10- 9 M/ml de solution de bain 1 x 10-8 M/ml de solution de bain 1 x 10-7 M/ml de solution de bain: 50 pl/28 ml de solution de bain Volume appliqué 3.3.2. Substance je_référne (antagoniste de référence) Caractérisation: Bromure d'ipratropium (PM 412,4) Solvant: liquide de tyrode Concentrations du bain: 1 x 10-9 M/ml de solution de bain 3,16 x 10-9 M/ml de solution de bain 1 x 10-8 M/ml de solution de bain 1 x 10-7 M/ml de solution de bain Volume appliqué: 50 pl/28 ml de solution de bain  4770 Soest) Diet: Ssniff (R) diet for guinea pigs Drinking water: Tap water as desired Substances. dosage, method of administration Substance tested (antagonist on examination) Characterization: MP 194 (trospium chloride) (PM 428) Solvent load Bath concentrations: 9045: tyrode liquid: 1 x 109 M / ml bath solution 3.16 x 10- 9 M / ml bath solution 1 x 10-8 M / ml bath solution 1 x 10-7 M / ml bath solution: 50 pl / 28 ml bath solution Applied volume 3.3.2. Reference substance (Reference antagonist) Characterization: Ipratropium bromide (PM 412.4) Solvent: Tyrode liquid Bath concentrations: 1 x 10-9 M / ml bath solution 3.16 x 10-9 M / ml bath solution 1 x 10-8 M / ml bath solution 1 x 10-7 M / ml bath solution Applied volume: 50 pl / 28 ml bath solution

3.3.3.3.3.3.

33.3.3.1.33.3.3.1.

Autres_subtances (agoniste de référence) Caractérisation: Chlorure d'acétyl-0-méthycholine  Other_substances (reference agonist) Characterization: Acetyl-O-methylcholine chloride

(PM 195,7)(MW 195.7)

Solvant: liquide de tyrode Concentrations du bain  Solvent: Tyrode Liquid Bath Concentrations

15 2015 20

: 1 x 10-7 M/ml de de 1 x 10-6 M/ml de de - 5 1 x 105 M/ml de de 1 x 10-4 M/ml de de 1 x 10-3 M/ml de de 1 x 10-2 M/ml de de 3,16 x 10-2 M/ml de de solution bain solution bain solution bain solution bain solution bain solution bain solution bain Volume appliqué: 50 pl/28 ml de solution de bain, de façon cumulative 3.3.3.2. Solution de tyrode en tant que milieu nutritif 30 15 Composi- Art. mmoles/l Solution mère M1 de sotion: N' lution mère/1 de solut. de tyrode NaCl 6404 139,2 58,00 g/l (1 M) 139,2 ml KC1 4936 2,7 74,56 g/l (1 M) 2,7 ml CaCl2x2H20 2382 1,8 147,00 g/l (1 M) 1,8 ml MgCl2x6H20 5833 0,245 99,62 g/l (0,49 M) 0,49 ml NaHCO3 6329 11, 9 21,00 g/l (0,25 M) 47,6 ml NaH2PO4xH20 6346 0,4 4,00 g/l (0,03 M) 15,6 ml C6H1206 8342 5,5 ---- 1,0 g Eau bidist. q.s.p. 1000 ml Toutes les substances utilisées ont été  : 1 x 10-7 M / ml of 1 x 10-6 M / ml of de 1 x 10 5 M / ml of 1 x 10-4 M / ml of 1 x 10-3 M / ml of of 1 x 10-2 M / ml of 3.16 x 10-2 M / ml of solution solution bath solution bath solution bath solution bath solution bath solution bath Applied volume: 50 pl / 28 ml of bath solution, cumulatively 3.3.3.2. Tyrode Solution as a Nutrient Medium Composi. mmol / l Stock solution M1 of sotion: N 'lution mother / 1 of solut. of Tyrode NaCl 6404 139.2 58.00 g / l (1 M) 139.2 ml KC1 4936 2.7 74.56 g / l (1 M) 2.7 ml CaCl2x2H20 2382 1.8 147.00 g / 1 (1 M) 1.8 ml MgCl 2 x 6 H 2 O 5833 0.245 99.62 g / l (0.49 M) 0.49 ml NaHCO 3 6329 11, 9 21.00 g / l (0.25 M) 47.6 ml NaH 2 PO 4 xH 2 O 6346 0.4 4.00 g / l (0.03 M) 15.6 ml C6H1206 8342 5.5 - 1.0 g Bidist water. q.s. 1000 ml All the substances used have been

obtenues auprès de la Société Merck, Darmstadt.  obtained from Merck, Darmstadt.

Le N' d'article (Art. N') indiqué dans chaque cas correspond au numéro de commande dans le  The article number (item N ') indicated in each case corresponds to the order number in the

catalogue Merck.Merck catalog.

Le chlorure de calcium est hygroscopique; la solution mère doit par conséquent être titrée à l'aide d'un appareil du type "Chlor-oCounters" (Marius-Chlor-o-Counter, Sociétés  Calcium chloride is hygroscopic; the stock solution must therefore be titrated using a "Chlor-oCounters" type device (Marius-Chlor-o-Counter, Companies

Kipp et Zonen, 6242 SchUnberg/Taunus).  Kipp and Zonen, 6242 SchUnberg / Taunus).

Lors du mélange des différentes solutions mères, il convient de veiller à ce que le calcium ne précipite pas avec le bicarbonate et le phosphate lorsque les solutions se trouvent ensemble en concentration élevée. On empêche cela en diluant les 1,8 ml de solution mère de CaC12 d'abord avec environ 100 ml d'eau bidistillée, en introduisant le reste de la solution mère dans le ballon jaugé avec de l'eau bidistillée  When mixing the different stock solutions, care should be taken to ensure that calcium does not precipitate with bicarbonate and phosphate when the solutions are together in high concentration. This is prevented by diluting the 1.8 ml of CaC12 stock solution first with about 100 ml of double-distilled water, introducing the rest of the stock solution into the graduated flask with bidistilled water.

25 3025 30

de façon déjà très importante et en ajoutant  already very important way and by adding

alors seulement la solution de calcium.  then only the calcium solution.

3.4. Formation des qroupes 3.4.1. Répartition dans les différents groupes: au hasard 3.4.2. Nombre des préparations - du groupe de la substance examinée: n = 4 (1 x 10- 9 M) n = 2 (3,16 x 10-9 M) n = 2 (1 x 10-8M) n = 4 (1 x 10-7 M) - du groupe de la substance de référence: n = 4 (1 x 10- 9 M) n = 2 (3,16 x 10- 9 M) n = 2 (1 x 10-8 M) n = 4 (1 x 10-7 M) 3.5. Mise en oeuvre de l'étude Le cobaye est assomé par un coup sur la nuque. Ensuite, on extrait l'ensemble de la 20 trachée, en commençant à partir du larynx jusqu'à la bifurcation trachéale, préparée à l'état libre de façon grossière et on la transfère dans une solution de tyrode en équilibre de température (37'C) et carbogénéisée. Après que 25 les tissus de liaison enrobant aient été séparés de manière préparative de façon aussi poussée que possible, la préparation est coupée, en spirales, à l'aide de ciseaux fins, avec un angle d'environ 45' et séparée en deux 30 sections de même taille. Après la pesée, les deux préparations sont munies d'un fil de soie de façon proximale et distale. L'un sert à la fixation de la préparation au moyen d'un crochet fermé à la base du récipient contenant le 35 bain, l'autre est relié par l'intermédiaire d'un petit crochet au transducteur au-dessus du  3.4. Formation of groups 3.4.1. Breakdown in the different groups: at random 3.4.2. Number of preparations - from group of substance tested: n = 4 (1 x 10- 9 M) n = 2 (3.16 x 10-9 M) n = 2 (1 x 10-8M) n = 4 (1 x 10-7 M) - from the group of the reference substance: n = 4 (1 x 10- 9 M) n = 2 (3.16 x 10- 9 M) n = 2 (1 x 10-8 M) n = 4 (1 x 10-7 M) 3.5. Implementation of the study The guinea pig is stunned by a blow on the neck. Then, the entire trachea is removed, starting from the larynx to the tracheal bifurcation, prepared in a coarse free state and transferred to a temperature equilibrium tyrode solution (37 '). C) and carbogenized. After the embedding bonding webs have been preparatively separated as far as possible, the preparation is spirally cut with fine scissors at an angle of about 45 ° and split in half. sections of the same size. After weighing, both preparations are provided with a proximal and distal silk thread. One serves to fix the preparation by means of a closed hook at the base of the container containing the bath, the other is connected via a small hook to the transducer above the bath.

récipient contenant le bain.container containing the bath.

Ensuite, les préparations, en correspondance avec l'étalonnage, sont soumises à un pré-étirage avec environ 80 mN et équilibrées  Then, the preparations, in correspondence with the calibration, are pre-stretched with approximately 80 mN and balanced.

-100 mn. Pendant la phase d'équilibrage, la solution nutritive dans les récipients de bain est renouvelée à des intervalles de 15 minutes.  -100 min. During the balancing phase, the nutrient solution in the bath containers is renewed at intervals of 15 minutes.

Dès que le tonus musculaire au repos de la pré10 paration s'est stabilisé, a lieu l'addition cumulative de l'agoniste, l'addition de la concentration plus élevée suivante n'ayant lieu que lorsque l'on ne peut constater aucune autre augmentation de la contraction (plateau). Si le 15 degré maximal de contraction de la préparation est atteint, on arrête l'addition cumulative d'agoniste et rince plusieurs fois. Après une autre phase d'équilibrage (voir plus haut), on répète - cette fois en présence de l'antagonis20 te à l'essai ou de l'antagoniste de référence  As soon as the resting muscle tone of the preparation has stabilized, the cumulative addition of the agonist takes place, the addition of the next highest concentration occurring only when no other increase in contraction (plateau). If the maximum degree of contraction of the preparation is reached, the cumulative addition of agonist is stopped and rinsed several times. After another equilibration phase (see above), this is repeated - this time in the presence of the test antagonist or the reference antagonist.

l'addition cumulative de l'agoniste.  cumulative addition of the agonist.

3.6. Analyses et appDareils 3.6.1. La partie de Perfusion est constituée d'un bain d'organe en forme de L et dont la cavité 25 (branche la plus longue) se développe en une spirale de verre double, à travers laquelle la solution nutritive est amenée au récipient de bain proprement dit (contenance 28 ml; branche la plus courte). Ce récipient de bain est par30 tagé en deux chambres qui sont toutefois encore reliées entre elles par deux liaisons transversales. Ainsi, l'alimentation de l'organe en carbogène (carbogène: 95 % de 02, 5 % de C02) peut avoir lieu de façon indirecte à partir de 35 la plus petite (la plus arrière) des deux chambres, ce grâce à quoi l'organe n'est pas suspendu directement dans l'alimentation de carbogène ce qui permet, entre autres, un enregistrement plus précis des réactions de l'organe. Les chambres emboîtées ainsi que les spira5 les de verre d'amenée sont régulées de l'extérieur à 37C au moyen d'une circulation séparée de liquide. Cette régulation de température du récipient de bain a lieu à l'aide d'un "Colora"-Ultra-Thermostat Type K (Colora Messtechnik 10 GmbH, D sseldorf), qui sert de thermostat et de  3.6. Analyzes and devices 3.6.1. The perfusion part consists of an L-shaped organ bath and the cavity 25 (longest branch) develops into a spiral of double glass, through which the nutrient solution is brought to the bath vessel itself. says (capacity 28 ml, shortest branch). This bath vessel is divided into two chambers which are however still interconnected by two transverse links. Thus, the feed of the carbogen member (carbogen: 95% O 2, 5% C02) can take place indirectly from the smallest (the most rear) of the two chambers, thanks to which the organ is not suspended directly in the carbogen feed, which allows, among other things, a more accurate recording of the reactions of the organ. The nested chambers and the supply glass spira5 are externally regulated at 37C by means of a separate liquid circulation. This temperature control of the bath vessel is carried out by means of a "Colora" -Ultra-Thermostat Type K (Colora Messtechnik GmbH, D sseldorf), which serves as a thermostat and

pompe. Afin d'avoir constamment à disposition selon la nécessité de la solution nutritive prête à l'emploi, au-dessus du bain d'organe est fixé un réservoir à double paroi dans le15 quel la solution nutritive est également équilibrée en température et carbogénéisée. Celuici est en liaison avec la double spirale de verre à l'intérieur du bain d'organe, par l'intermédiaire d'un robinet de verre et d'un tuyau 20 en polypropylène.  pump. In order to have constantly available according to the need of the ready-to-use nutrient solution, above the organ bath is fixed a double-walled reservoir in which the nutrient solution is also temperature balanced and carbogenized. This is in connection with the double spiral of glass inside the organ bath, via a glass faucet and a polypropylene pipe.

3.6.2. Pour la partie mesure et enregistrement, on utilise le transducteur (Statham-UniversalZelle UC-2; Hugo Sachs, Elektronik KG, 7801 Hugstetten). A l'aide d'un poids suspendu, on 25 produit sur le transducteur une force de 40 mN qui parvient, sous forme de signal électrique, à l'amplificateur en pont, par l'intermédiaire d'un câble de liaison. L'amplification est réglée en continu de telle sorte que la force 30 préétablie corresponde à une valeur constante sur l'échelle ou respectivement à une valeur analogue sur le papier millimétré de l'imprimante (en dépendance avec l'amplification, voir plus bas). Après la fixation de l'organe, la 35 préparation est pré-étirée jusqu'à la double marque - correspondant à 80 mN. L'imprimante reliée à l'amplificateur (Société Hellige, Fribourg/Breisgau) enregistre tous les signaux d'analogie sur du papier thermosensible avec une graduation millimétrique. Ici, l'amplifica5 tion par l'imprimante est réglée de telle sorte que la force de traction du poids (40 mN) corresponde dans le transducteur à une déviation de l'aiguille de 4 cm. (étalonnage: force produite au moyen du poids = 4 cm). 10 3.7. Exploitation L'administration cumulative de l'agoniste conduit, sur les spirales trachéales isolées, à une augmentation de la force de contraction dépendante de la dose, augmentation qui est enre15 gistrée de façon proportionnelle sur l'imprimante analogique (étalonnage). A partir de ces protocoles analogiques, on effectue l'exploitation quantitative des courbes dose/activité cumulatives selon la méthode de VAN ROSSUM, J.M. 20 [Cumulative dose-response curves. II. Technique for the making of doseresponse curves in isolated organs and the evaluation of drug parameters, Arch. int. Pharmacodyn. 143, 299-330 (1963)]. Pour ce faire, on transforme d'abord 25 les valeurs mesurées absolues (en [mm]), à l'aide de l'effet maximal (EAm ou EAmB) qui est considéré comme étant 100 %, en valeurs en %. A l'aide de la régression non linéaire, on détermine à partir de ces données, pour chaque pré30 paration individuelle, le rapport des concentrations molaires de l'agoniste (quotient '- x) qui sont nécessaires pour obtenir exactement la moitié de l'effet maximal en présence ou en l'absence des antagonistes à l'essai ou des an35 tagonistes de référence de concentration molaire [B] (-log[B] = PAx). A l'aide de la formule PA2 = PAx + log (x-1) [ARIENS, E.J., J.M. VAN ROSSUM: pDx, pAx and pDx values in the analysis of pharmacodynamics, Arch. int. Pharmacodyn. 110, 275-300 (1957) et SCHILD, H.O.: pA, 5 a new scale for measurement of drug antagonism, Brit. J. Pharmacol. 2, 189 (1947)], on détermine le logarithme décimal négatif de la concentration molaire d'antagoniste (pA2), pour lequel x correspond à la valeur 2, c'est-à-dire 10 avec une administration préalable de l'antagoniste à la concentration molaire correspondante, la concentration molaire d'agoniste doit être doublée pour obtenir le même effet que sans l'action de l'antagoniste. La qualité de 15 l'antagonisme (compétitif/non compétitif) est examinée statistiquement à l'aide de la comparaison de l'effet maximal en l'absence (EAm) et en présence (EAmB) de l'antagoniste à l'essai ou respectivement de l'antagoniste de référence 20 (test t avec arrangement jumelé). Ensuite, on vérifie la différence du pA2 s entre l'antagoniste à l'essai et l'antagoniste de référence en ce qui concerne la signification (test t de deux échantillons indépendants). 25 4. RESULTATS  3.6.2. For the measurement and recording part, the transducer is used (Statham-UniversalZelle UC-2, Hugo Sachs, Elektronik KG, 7801 Hugstetten). With the aid of a suspended weight, a force of 40 mN is produced on the transducer which, in the form of an electrical signal, reaches the bridge amplifier via a connecting cable. The amplification is continuously adjusted so that the preset force corresponds to a constant value on the scale or respectively to a similar value on the graph paper of the printer (depending on the amplification, see below) . After fixation of the organ, the preparation is pre-stretched to the double mark - corresponding to 80 mN. The printer connected to the amplifier (Hellige Company, Freiburg / Breisgau) records all the analogy signals on thermosensitive paper with a millimeter scale. Here, the amplification by the printer is adjusted so that the tensile force of the weight (40 mN) corresponds in the transducer to a deflection of the needle by 4 cm. (calibration: force produced by means of the weight = 4 cm). 3.7. Exploitation The cumulative administration of the agonist leads, on the isolated tracheal spirals, to an increase in the dose-dependent contraction force, an increase which is recorded proportionally on the analog printer (calibration). From these analog protocols, quantitative exploitation of cumulative dose / activity curves is carried out according to the method of VAN ROSSUM, J.M. [Cumulative dose-response curves. II. Technique for the making of doseresponse curves in the body and the evaluation of drug parameters, Arch. int. Pharmacodyn. 143, 299-330 (1963)]. To do this, the absolute measured values (in [mm]) are first transformed using the maximum effect (EAm or EAmB) which is considered to be 100%, in values in%. Using nonlinear regression, from these data, the ratio of the molar concentrations of the agonist (quotient '- x) necessary to obtain exactly half of the agonist is determined for each individual preparation. maximal effect in the presence or absence of the test antagonists or molar concentration reference agonists (-log [B] = PAx). Using the formula PA2 = PAx + log (x-1) [ARIENS, E.J., J.M. VAN ROSSUM: pDx, pAx and pDx values in the analysis of pharmacodynamics, Arch. int. Pharmacodyn. 110, 275-300 (1957) and SCHILD, H.O .: pA, a new scale for drug antagonism, Brit. J. Pharmacol. 2, 189 (1947)], we determine the negative decimal logarithm of the molar concentration of antagonist (pA2), for which x corresponds to the value 2, that is to say 10 with a prior administration of the antagonist at the corresponding molar concentration, the molar concentration of agonist must be doubled to obtain the same effect as without the action of the antagonist. The quality of the antagonism (competitive / noncompetitive) is examined statistically using the comparison of maximal effect in the absence (EAm) and in the presence (EAmB) of the antagonist under test. respectively the reference antagonist 20 (t test with paired arrangement). Then, the difference in pA2 s between the test antagonist and the reference antagonist is checked for the significance (t-test of two independent samples). 25 4. RESULTS

Le MP 194 et le bromure d'ipratropium présentent, sur les spirales trachéales isolées du cobaye, un antagonisme dépendant de la dose, comparable par rapport à l'agoniste 30 cholinergique qu'est le chlorure d'acétyl-0méthylcholine (voir figure 2). Le pA2 s de 9,26 0,29 déterminé pour le MP 194 ne se différencie pas de façon significative duPA2 s de 9,31 0,39 pour le bromure d'i35 pratropium (voir tableau VI).  MP 194 and ipratropium bromide exhibit a dose-dependent antagonism on guinea pig isolated tracheal spirals comparable to the cholinergic agonist acetylmethylcholine chloride (see FIG. 2). . The pA2 s of 9.26 0.29 determined for MP 194 did not differ significantly from PA2 s by 9.31 0.39 for pretropium bromide (see Table VI).

La qualité de l'antagonisme est compétitive  The quality of the antagonism is competitive

tant dans le cas du MP 194 qu'également dans le cas du bromure d'ipratropium si l'on se réfère à la comparaison entre les effets maximaux en absence ou respectivement en pré5 sence de l'antagoniste respectif (voir tableau VI).  both in the case of MP 194 and also in the case of ipratropium bromide if one refers to the comparison between the maximum effects in the absence or respectively in the presence of the respective antagonist (see Table VI).

5. APPRECIATION5. DISCRETION

L'étude confirme l'activité nettement anticholinergique du MP 194 sur les spirales 10 trachéales isolées de cobaye et confirme ainsi des études d'activité antérieures sur  The study confirms the clearly anticholinergic activity of MP 194 on guinea pig isolated tracheal spirals and thus confirms previous activity studies on

l'animal en éveil.the waking animal.

La meilleure possibilité de quantifier les résultats du modèle in vitro permet de plus 15 d'arriver à la conclusion que le MP 194 est aussi bon en ce qui concerne la puissance active que la substance de référence, à savoir le bromure d'ipratropium (voir les valeurs de pA2). De plus, sur la base de l'é20 tude, on peut conclure à un antagonisme cholinergique compétitif des deux substances  The best possibility of quantifying the results of the in vitro model also makes it possible to conclude that MP 194 is as good in terms of active potency as the reference substance, ie ipratropium bromide (see the values of pA2). Moreover, on the basis of the study, it can be concluded that the two substances have a competitive cholinergic antagonism.

(voir EAmB/EAm).(see EAmB / EAm).

30 MP 194 Bromure d'ipratropium pA2 s 9,26 0,29 9,31 0,39 EAmB/EAm s 1,09 0,22 1,10 0,24 La figure 2 représente les variations de la contraction en % de spirales trachéales de cobaye pour le MP 194 en fonction du logarithme de la concentration en 35 acétylcholine et la figure 3 représente les variations de la contraction en % de spirales trachéales de cobaye  30 MP 194 Ipratropium bromide pA2 s 9.26 0.29 9.31 0.39 EAmB / EAm s 1.09 0.22 1.10 0.24 Figure 2 shows the contraction variations in% spirals guinea pig tracheal for MP 194 as a function of the logarithm of acetylcholine concentration and Fig. 3 shows contraction variations as% of guinea pig tracheal spirals

pour le bromure d'ipratropium en fonction du logarithme de la concentration en acétylcholine.  for ipratropium bromide as a function of the logarithm of acetylcholine concentration.

2598417 642598417 64

Claims (16)

REVENDICATIONS 1. Esters d'azoniaspironortropanols de formule générale I AG OS  1. Esters of azoniaspironortropanols of general formula I AG OS O R2O R2 0 R10 R1 (I) e dans laquelle R représente l'un des radicaux suivants: a) un radical alcoylène de formule générale: R. - -(CH2)n-CH-(CH2)n20 dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alcoyle, benzyle, aryle ou alcoxy et n remplace un nombre entier de 1 à 4, b) un radical alcénylene de formule générale: R./Rs C a C -(CE)n (C 2) dans laquelle R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou alcényle, et n remplace un nombre entier de 1 à 4, c) un radical azaalcoylene de formule générale: R.  (I) e wherein R represents one of the following radicals: a) an alkylene radical of general formula: R. - - (CH2) n-CH- (CH2) n20 wherein R3 represents a hydrogen atom, or an alkyl, benzyl, aryl or alkoxy group and n replaces an integer from 1 to 4, b) an alkenylene radical of the general formula: R 4 / R 5 C - C - (CE) n (C 2) wherein R 4 and R 5 , which may be identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl or alkenyl radical, and n replaces an integer from 1 to 4, c) an azaalkyl radical of general formula: R. -(CH2) n-N-(CH2)n-- (CH2) n-N- (CH2) n- dans laquelle R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoxycarbonyle ou acyle et n remplace un nombre entier de 2 à 4, d) un radical oxaalcoylène de formule générale: - (CH2)n- 0(CH2) n dans laquelle e) un radical n remplace un nombre entier de 2 à 4, époxyalcoylène de formule  in which R 6 represents a hydrogen atom, an alkyl, alkoxycarbonyl or acyl group and n replaces an integer from 2 to 4, d) an oxaalcoylene radical of general formula: - (CH 2) n -O (CH 2) n in which e) a radical n replaces an integer of 2 to 4, epoxyalkylene of formula - CH2 - CH \ CH - CH2 -- CH2 - CH \ CH - CH2 - f) un radical o-phénylène de formule générale: x -E2C Y CH2- g) un radical péri-naphtylène de formule générale:  f) an o-phenylene radical of general formula: x -E2C Y CH2- g) a peri-naphthylene radical of general formula: Xy-CH2 CH2-CE 2 CB2-Xy-CH2 CH2-CE 2 CB2- et h) un radical 2,3-quinoxalinène de formule générale:  and h) a 2,3-quinoxalinene radical of general formula: X,- YX, - Y -H2C CE2--H2C CE2- dans les formules f) à h) les radicaux X et Y représentant indépendemment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou alcoxy, R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents re5 présentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle, alcoxy, acyle à chaîne rectiligne, cyclohexyle, phényle, alcoylphényle, alcoxyphényle, halogénophényle, thiényle ou furyle, les groupes alcoyle contenus dans les radicaux mentionnés pouvant contenir 1 10 & 6 atomes de carbone et être rectilignes ou ramifiés et A représente l'anion d'un acide minéral présentant 1 à  in formulas f) to h), the X and Y radicals independently of one another, a hydrogen atom or an alkyl or alkoxy radical, R1 and R2, which may be identical or different, have a hydrogen atom or a hydrogen atom; halogen or an alkyl, alkoxy, straight chain acyl, cyclohexyl, phenyl, alkylphenyl, alkoxyphenyl, halophenyl, thienyl or furyl group, the alkyl groups contained in the radicals mentioned may contain 1 to 10 carbon atoms and be rectilinear or branched and A represents the anion of a mineral acid having 1 to 3 fonctions acides.3 acid functions. 2. Esters d'azoniaspironortropanols de formule  2. Esters of azoniaspironortropanols of formula générale I telle que définie à la revendication 1, à 15 l'exception des sels 3a-benziloyloxy-nortropane-8-spiro1'-pyrrolidinium.  general I as defined in claim 1, with the exception of 3a-benziloyloxy-nortropane-8-spiro-pyrrolidinium salts. 3. Procédé pour la préparation d'esters d'azoniaspironortropanols de formule générale I selon la revendication 1, comprenant: a) la déméthylation de la tropine en nortropine, b) la réaction de la nortropine avec des dihalogénures pour donner les composés azonia correspondants et, c) l'estérification des composés azonia, caractérisé en ce que A) on effectue la déméthylation de la tropine de formule II: (1Z) soit en travaillant avec un chloroalcane en C1-C3 qui présente au moins un groupe CCl3, en présence d'un oxydant en solution aqueuse basique, soit en faisant réagir la tropine avec un ester de l'acide chloroformique dans un solvant inerte en présence d'un agent fixant les aci5 des pour donner une 8-alcoxycarbonylnortropine et en hydrolysant celle-ci en solution aqueuse au moyen d'une base, B) on fait réagir la nortropine ainsi obtenue de formule III 10 N  3. Process for the preparation of azoniaspironortropanol esters of the general formula I according to claim 1, comprising: a) the demethylation of the tropine in nortropine, b) the reaction of nortropine with dihalides to give the corresponding azonia compounds and c) the esterification of the azonia compounds, characterized in that A) is carried out the demethylation of the tropine of formula II: (1Z) or by working with a C1-C3 chloroalkane which has at least one CCl3 group, in the presence of an oxidant in a basic aqueous solution, either by reacting the tropine with an ester of chloroformic acid in an inert solvent in the presence of an acylating agent to give 8-alkoxycarbonylnortropine and hydrolyzing it therein. aqueous solution with a base, B) the nortropine thus obtained of formula III 10 N is reacted (III) 15 OH(III) 15 OH dans un solvant aprotique dipolaire, avec un composé de formule générale 20 A - R - A dans laquelle A et R possèdent les significations indiquées plus haut, en présence d'une amine secondaire ou tertiaire, à la température ambiante, pendant 1 à plusieurs jours, et C) Q estérifie le composé ainsi obtenu de formule générale IV: óIV.) \ I I rB OB. dans laquelle R et A possèdent les significations indiquées plus haut, dans un solvant aprotique dipolaire, anhydre, au moyen d'un imidazolide de formule générale V: ON  in a dipolar aprotic solvent, with a compound of the general formula A - R - A wherein A and R have the meanings indicated above, in the presence of a secondary or tertiary amine, at room temperature, for 1 to several days and C) Q esterifies the compound thus obtained of the general formula IV: ## STR2 ## in which R and A have the meanings indicated above, in a dipolar aprotic solvent, anhydrous, using an imidazolide of general formula V: ON N -C - C - RN -C - C - R a, 2a, 2 0 R (V)0 R (V) dans laquelle R1 et R2 possèdent les significations indiquées plus haut, en présence d'un catalyseur, D) et dans le cas o le radical R contient, après 15 exécution des étapes B et/ou C une ou plusieurs doubles  in which R 1 and R 2 have the meanings indicated above, in the presence of a catalyst, D) and in the case where the radical R contains, after carrying out steps B and / or C, one or more double liaisons oléfiniques dans le cycle azonium, on hydrogène ces composés insaturés dans un solvant polaire à l'aide d'un catalyseur à base de métal noble pour donner les composés saturés correspondants, obtenant ainsi un com20 posé de formule générale I dans laquelle R a la signification d'un radical tel que a).  olefinic bonds in the azonium ring, these unsaturated compounds are hydrogenated in a polar solvent using a noble metal catalyst to give the corresponding saturated compounds, thereby obtaining a compound of the general formula I wherein R a meaning of a radical such as a). 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé  4. Method according to claim 3, characterized en ce que dans l'étape A, première variante, la déméthylation est effectuée au moyen d'hexacyanoferrate-III de 25 potassium, de chloroforme et de soude.  in that in step A, first variant, the demethylation is carried out by means of potassium hexacyanoferrate-III, chloroform and sodium hydroxide. 5. Procédé selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que dans l'étape A, première variante, on utilise une quantité de chloroalcane de 1 à 5 fois la  5. Method according to claim 3 or 4, characterized in that in step A, first variant, is used a quantity of chloroalkane of 1 to 5 times the quantité molaire, par rapport à la tropine.  molar amount, relative to the tropine. 6. Procédé selon l'une des revendications 3 à 5,  6. Method according to one of claims 3 to 5, caractérisé en ce que la température de la réaction dans  characterized in that the temperature of the reaction in l'étape A, première variante, est de 20-30'C.  Step A, first variant, is 20-30 ° C. 7. Procédé selon la revendication 3, caractérisé  7. Method according to claim 3, characterized en ce que dans l'étape A, la deuxième variante est ef35 fectuée dans le chloroforme et en présence d'un bicarbonate de métal alcalin.  in that in step A, the second variant is effected in chloroform and in the presence of an alkali metal bicarbonate. 8. Procédé selon l'une des revendications 3 à 7,  8. Method according to one of claims 3 to 7, caractérisé en ce que dans l'étape B, la proportion nortropine:amine:dihalogénure est de 1:2:4.  characterized in that in step B the nortropine: amine: dihalide proportion is 1: 2: 4. 9. Procédé selon l'une des revendications 3 à 8,  9. Method according to one of claims 3 to 8, caractérisé en ce que le catalyseur dans l'étape C est  characterized in that the catalyst in step C is la 4-N,N-diméthylaminopyridine.4-N, N-dimethylaminopyridine. 10. Procédé selon l'une des revendications 3 à  10. Method according to one of claims 3 to 9, caractérisé en ce que dans l'étape B, on utilise la  9, characterized in that in step B, the diéthylamine en tant qu'amine.diethylamine as the amine. 11. Procédé selon l'une des revendications 3 à  11. Method according to one of claims 3 to , caractérisé en ce que dans l'étape C, on utilise, en  characterized in that in step C, use is made tant que solvant aprotique dipolaire, l'acétonitrile.  as dipolar aprotic solvent, acetonitrile. 12. Procédé selon l'une des revendications 3 à  12. Method according to one of claims 3 to 11, caractérisé en ce que dans l'étape B, on utilise, en 15 tant que solvant aprotique dipolaire, le diméthylformamide ou l'acétonitrile et/ou le chloroforme.  11, characterized in that in step B, dimethylformamide or acetonitrile and / or chloroform is used as the dipolar aprotic solvent. 13. Procédé selon l'une des revendications 3 à  13. Method according to one of claims 3 to 12, caractérisé en ce que dans l'étape D, l'hydrogénation est effectuée dans l'eau ou dans un alcool présen20 tant 1 à 4 atomes de C et au moyen de dioxyde de platine  12, characterized in that in step D, the hydrogenation is carried out in water or in an alcohol having 1 to 4 C atoms and by means of platinum dioxide ou de palladium sur charbon actif.or palladium on activated charcoal. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'on utilise, en tant que solvant polaire, le méthanol.  14. Process according to claim 13, characterized in that methanol is used as a polar solvent. 15. Médicament caractérisé en ce qu'il contient au moins un composé selon la revendication 1 ou 2, éventuellement ensemble avec des adjuvants et/ou excipients pharmaceutiques.  15. Medicinal product characterized in that it contains at least one compound according to claim 1 or 2, optionally together with adjuvants and / or pharmaceutical excipients. 16. Utilisation des composés selon la revendica30 tion 1 ou 2, pour la fabrication de médicaments à activité antiasthmatique et/ou broncholytique.  16. Use of the compounds according to claim 1 or 2, for the manufacture of drugs with antiasthmatic and / or broncholytic activity.