FR2571962A1

FR2571962A1 - Nouvelles formulations galeniques a base de bromocriptine.

Info

Publication number: FR2571962A1
Application number: FR8515628A
Authority: FR
Inventors: Thomas Cavanak
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1984-10-24
Filing date: 1985-10-18
Publication date: 1986-04-25
Also published as: IL76781A0; GB2165752A; SE8504976D0; DK484785A; PT81352A; NL8502805A; ZA858184B; PT81352B; DE3536560A1; AU4892885A; JPS61103825A; US4654345A; SE8504976L; DK484785D0; GB8426922D0; IT8548703A0; GB8525947D0; IT1237360B; GR852545B; BE903483A

Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET UN LYOPHYLISAT COMPRENANT LA BROMOCRIPTINE OU UN SEL D'ADDITION D'ACIDE DE CE COMPOSE COMME SUBSTANCE ACTIVE, LEDIT LYOPHYLISAT ETANT CAPABLE DE RECONSTITUTION DANS UN VEHICULE ISOTONIQUE POUR DONNER UNE FORMULATION STABLE APPROPRIEE POUR L'INSTALLATION OCULAIRE.

Description

- 1 -

La présente invention a pour objet de nouvelles formula-

tions galéniques à base de bromocriptine et appropriées pour l'ins-

tillation oculaire, par exemple dans le traitement du glaucome.

La bromocriptine (également connue sous le nom de 2-bromo- o-ergocryptine et commercialisée sous forme de mésylate sous la

marque déposée Parlodel ou Pravidel - cf. Merck Index, 10ème édi-

tion, 1386) est un médicament dopaminergique connu. Plus récemment, la bromocriptine s'est révélée être d'une utilité potentielle dans

le traitement du glaucome, comme il résulte de son aptitude à pro-

voquer une baisse de la pression intra-oculaire en fonction de la dose et du temps après instillation locale dans l'oeil du lapin à des concentrations comprises entre 0,001 et 1,0 % [(cf. Potter et coll., Fed. Proc. 41 (4) 1057, Abstract 4599 (1982) et Curr. Eye Res. 2 (5), 281 - 288 (1981-82)], ainsi qu'une baisse significative de la pression intraoculaire sans modification du diamètre de la

pupille après administration par voie orale chez des sujets volon-

taires à des doses de 1,25 mg (Mekki et coll., Lancet 1983/I,

1250 - 1251).

En dépit de cette utilité potentielle, l'utilisation de

la bromocriptine dans le traitement du glaucome se heurte à l'ab-

sence de toute forme appropriée pour l'administration pratique dans

cette indication. En effet, administrée par voie orale la bromo-

criptine exerce ses autres propriétés pharmacologiques, par exemple

une activité dopaminergique générale et une inhibition de la sécré-

tion de la prolactine. Il va de soi que ces activités seraient tout

à fait indésirables pour des sujets souffrant uniquement d'un glau-

come. Pour le traitement du glaucome, il est évident de choisir

une forme topique permettant l'instillation oculaire directe. Tou-

tefois, pour son application pratique en clinique, une telle forme exige que les critères nécessaires de stabilité, de compliance du

patient au traitement et de tolérance ainsi que la possibilité gé-

nérale d'utilisation par le patient soient réunis. En ce qui con-

cerne la bromocriptine, l'élaboration de formes destinées à l'ins-

tillation oculaire directe qui remplissent les critères énoncés ci-

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- 2 -

dessus, se heurte à l'insolubilité élevée bien connue de ce médica-

ment et de ses sels d'addition d'acides. En particulier, la bromo-

criptine, par exemple sous forme mésylate, se révèle insuffisamment

soluble dans les milieux habituellement employés pour l'instilla-

tion oculaire, par exemple dans les formulations de gouttes ophtal-

miques, pour permettre le développement d'un système d'administra-

tion pratique du médicament. Dans de tels milieux, la bromocriptine précipite rapidement lorsqu'elle est sous forme de base ou sous forme de sel, si bien qu'une telle formulation doit être préparée

extemporanément et instillée immédiatement dans l'oeil.

Ce problème est soulevé par Potter dans l'article cité

précédemment, qui utilise du mésylate de bromocriptine dans du glu-

cose aqueux à 5 %. Une instillation rapide était primordiale pour que le médicament agisse. Et dans un article ultérieur faisant état de l'utilisation d'un système pour gouttes ophtalmiques à base de

bromocriptine comprenant comme véhicule un mélange thiomersal/poly-

vinylpyrrolidone/acide méthanesulfonique/NaCi à 10 % (Lancet, 4 fé-

vrier 1984, 287 - 288), le même auteur attire spécifiquement l'at-

tention sur la tolérance insatisfaisante rencontrée par le patient.

Il est évident que ce type de système serait tout à fait inapproprié pour une thérapie régulière ou l'auto-application par

le patient. Le développement d'un système d'administration permet-

tant une conservation pendant une longue période, une utilisation et une administration commodes ainsi qu'une compliance du patient

au traitement et une tolérance acceptable pour le patient est es-

sentiel pour l'utilisation pratique en thérapeutique de la bromo-

criptine dans le traitement du glaucome. L'absence de systèmes

classiques utilisables a rendu nécessaire la recherche d'une appro-

che innovatrice du problème.

Selon la présente invention, on a maintenant trouvé de fa-

çon surprenante que lorsque l'on utilise du chlorure de benzal-

konium comme agent de conservation dans des préparations lyophyli-

sées de bromocriptine, il est possible d'obtenir des lyophylisats qui, par reconstitution dans un milieu isotonique, par exemple par dissolution, donnent des formulations parfaitement appropriées pour -3-

l'instillation oculaire, c'est-à-dire qui sont bien tolérées lors-

qu'elles sont appliquées dans l'oeil et qui sont stables de façon surprenante à la température ambiante pendant de longues périodes,

c'est-à-dire des périodes de plusieurs jours ou davantage.

La présente invention concerne par conséquent un système d'administration de la bromocriptine,-c'est-à-dire comprenant un lyophylisat et un véhicule isotonique, qui convient parfaitement pour l'instillation oculaire et qui peut être conservé pendant de longues périodes, c'est-à- dire plusieurs mois ou plusieurs années, permettant ainsi sa conservation et son transport. Par ailleurs, ce système peut, aussi bien par le médecin que par le patient, être

mis sous sa forme finale pour l'instillation oculaire (par recons-

titution du lyophylisat avec le véhicule isotonique). De plus, étant donné que les formulations obtenues par reconstitution sont

elles-mêmes stables, comme indiqué ci-dessus, le système de l'in-

vention permet également l'instillation rapide sans qu'une techni-

que d'administration particulière soit nécessaire (par exemple en relation avec la rapidité d'instillation), avec pour conséquence

une supériorité de la biodisponibilité et de l'efficacité du médi-

cament. Les lyophylisats de l'invention et les formulations pouvant être préparées directement à partir de ces lyophylisats permettent

de résoudre les difficultés que représentaient notamment la compli-

ance du patient au traitement, la tolérance et la possibilité d'u-

tilisation rencontrées auparavant.

Sous son aspect le plus large, la présente invention con-

cerne: un lyophylisat comprenant: i) la bromocriptine ou un sel d'addition d'acides de ce composé conmme substance active, ledit lyophylisat étant capable de reconstitution dans un véhicule isotonique pour

fournir une formulation stable appropriée pour l'instillation ocu-

laire, par exemple dans le traitement du glaucome. -

On notera que la condition selon laquelle les formulations obtenues par reconstitution du lyophylisat de l'invention doivent être appropriées pour l'instillation oculaire, implique que les

constituants individuels du lyophylisat (par exemple le sel parti-

culier lorsqu'un sel d'addition d'acide de la bromocriptine est - 4 -

utilisé en tant que i), ainsi que les autres composants, par exem-

ple les composants iii) et iv) décrits ci-après), et le véhicule utilisé pour la-reconstitution, soient eux-mêmes acceptables pour l'instillation oculaire après la reconstitution, c'est-à-dire qu'ils soient acceptables aux concentrations finales obtenues après reconstitution. Les sels d'addition d'acides de la bromocriptine répondant à ce critère sont ceux généralement connus comme étant appropriés pour l'utilisation en relation avec des médicaments qui doivent être appliqués par voie topique dans l'oeil; un tel sel est par exemple le mésylate. Ces sels ont généralement une'activité et une biodisponibilité du même ordre ou d'un ordre similaire que le

composé sous forme de base.

Les formulations obtenues par reconstitution des lyophyli-

sats de l'invention sont stables, c'est-à-dire peuvent être conser-

vées à la température ambiante pendant des périodes supérieures à 5

ou 7 jours, et par exemple jusqu'à 10 jours, sans aucune détériora-

tion observable telle que décoloration ou précipitation, en parti-

culier sans perte significative de substance active, par exemple par précipitation ou décomposition. Ainsi, les formulations selon l'invention et comprenant du chlorure de benzalkonium comme agent de conservation peuvent être conservées à 5 C pendant des périodes

de 7 ou 14 jours, jusqu'à 21 jours ou plus, ou à la température am-

biante pendant des périodes de 5 ou 7 jours, jusqu'à 10 jours ou plus, sans aucune altération observable telle que décoloration ou

précipitation, et en particulier sans perte significative détermi-

nable de substance active telle que le mésylate de bromocriptine,

par exemple par précipitation ou par décomposition, de telles per-

tes demeurant dans des limites acceptables, c'est-à-dire de l'ordre

de 10 % au plus.

Ceci est en contraste avec des formulations équivalentes obtenues par reconstitution de lyophylisats comprenant d'autres agents de conservation, par exemple le thiomersal, équivalents

aux lyophylisats de l'invention.

-5-

Les formulations obtenues par reconstitution des lyophyli-

sats de l'invention et comprenant du chlorure de benzalkonium comme

agent de conservation sont mieux acceptées par le patient et pré-

sentent en particulier une tolérance améliorée après l'instillation oculaire, par rapport aux formulations obtenues par reconstitution de lyophylisats contenant d'autres agents de conservation, par exemple le thiomersal, comme l'ont démontré les résultats des tests

d'irritation aiguë de l'oeil chez les animaux, ou la tolérance ob-

servée chez le patient ou rapportée par ce dernier à l'occasion de

tests effectués en clinique.

Conformément à ce qui précède, la présente invention con-

cerne sous un aspect plus spécifique: un lyophylisat comme défini précédemment comprenant ii) du chlorure de benzalkonium comme agent de conservation, ainsi que: un lyophylisat comprenant i) la bromocriptine ou un sel d'addition d'acide de ce composé comme substance active, et ii) du chlorure de benzalkonium comme agent de conservation, ledit lyophylisat étant capable de reconstitution dans un véhicule isotonique pour donner

une formulation appropriée pour l'instillation oculaire, par exem-

ple dans le traitement du glaucome.

Dans les lyophylisats de l'invention, i) est de préférence

du mésylate de bromocriptine. Les lyophylisats préférés de l'inven-

tion contiennent du chlorure de benzalkonium comme seul agent de

conservation. Le chlorure de benzalkonium est le nom employé commu-

nément pour désigner un mélange connu de sels d'amonium quater-

naires de formule généralisée C6H5-CH2-NR(CH3)2.Cl, dans laquelle R signifie des groupes alkyle en C8-C18 - cf. Fiedler-Lexikon der

Hilfsstoffe, 2ème édition, Vol. I, p. 169.

Les lyophylisats particulièrement préférés selon l'inven-

tion comprennent: iii) un acide lyophylisable, i) un sel d'addition d'acide de la bromocriptine avec ledit acide, et iv) une matrice pour lyophylisat (lesdits composants i), iii) et iv) devant forcément répondre aux critères énoncés plus haut exigés pour

l'instillation oculaire).

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- 6 - Dans les lyophylisats de l'invention, le composant iii) préféré est l'acide méthane-sulfonique, i) étant le mésylate de bromocriptine.

Les composants iv) préférés sont en particulier les matri-

ces polymères telles que les polyvinylpyrrolidones. Les polyvinylpyrrolidones appropriées pour être utilisées comme matrices sont

connues et sont disponibles sur le marché, par exemple sous la mar-

que déposée Kollidon - cf. Fiedler-Lexikon der Hilfsstoffe, 2ème édition, Vol. I, pp. 526 et 527 et Vol. II, pp. 748 - 750. Une

polyvinylpyrrolidone préférée pour l'utilisation dans les lyophyli-

sats de la présente invention est le produit commercialisé sous la marque Kollidon 17 PF par la société BASF AG, 6700 Ludwigshafen/RG, RFA. Les composants i) et ii) sont de préférence présents dans les lyophylisats de l'invention dans un rapport d'environ 1:0,1 à 2,0, plus particulièrement dans un rapport d'environ 1:0,5 à 1,5, tout particulièrement dans un rapport d'environ 1:1 partie en poids par rapport à la quantité de bromocriptine base dans i). L'acide

iii) est présent avantageusement en une quantité telle que la for-

mulation obtenue par reconstitution ait un pH compris entre environ

3,5 et environ 4,5, de préférence un pH d'environ 4,0.

Les composants i) et iii) sont avantageusement présents

dans un rapport d'environ 1:0,1 à 1,0, de préférence dans un rap-

port compris entre 1:0,1 et 0,5 environ, plus particulièrement dans

un rapport d'environ 1:0,3 partie en poids par rapport à la quanti-

té de bromocriptine base dans i). Les composants i) et iv) sont avantageusement présents dans un rapport d'environ 1:25 à 500, de préférence d'environ 1:50 à 200, en particulier d'environ 1:100 parties en poids par rapport à la quantité de bromocriptine base

dans i).

Les lyophylisats de l'invention contiennent avantageuse-

ment entre environ 0,1 et environ 5,0 %, de préférence entre envi-

ron 0,5 et environ 2,0 %, plus spécialement environ 1,0 % en poids

de bromocriptine base ou une quantité équivalente d'un sel d'addi-

tion d'acide de ce composé.

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7-

Pour les besoins de l'instillation oculaire, les lyophyli-

sats de l'invention sont mis avantageusement sous une forme unitai-

re fixe, c'est-à-dire sous forme de portions distinctes, chacune d'entre elles contenant une quantité préalablement déterminées de lyophylisat, et par conséquent une quantité préalablement détermi-

née de substance active, par exemple le mésylate de bromocrip-

tine. Chaque forme unitaire fixe est destinée à la reconstitution

en utilisant un volume déterminé au préalable d'un véhicule isoton-

ique, ce qui permet d'obtenir une formulation pour l'instillation oculaire comprenant la substance active, par exemple le mésylate de

bromocriptine, à une concentration préalablement déterminée.

Chaque forme unitaire fixe comprend avantageusement entre environ 1,0 et environ 100 mg de lyophylisat, destiné par exemple à la reconstitution dans un véhicule isotonique, dans un rapport par exemple d'environ 1 mg de lyophylisat: environ 0,05 à environ 0,01 ml de véhicule, de préférence dans un rapport d'environ I mg de lyophylisat à environ 0,04 ou plus particulièrement 0,02 ml de véhicule. Une forme-unitaire fixe appropriée peut comprendre par conséquent 100 mg de lyophylisat pour la reconstitution dans 4 ou 2 mi de véhicule, ou 50 mg pour la reconstitution dans 2 ou i ml de véhicule. Lorsque le lyophylisat contient par exemple environ 1 % en poids de bromocriptine base ou une quantité équivalente d'un sel d'addition d'acide de ce composé, la formulation obtenue-pour

l'instillation contient (l'équivalent de) environ 0,025 % ou envi-

ron 0,05 % de bromocriptine base.

De manière appropriée, la formulation reconstituée sera administrée sous forme de gouttes, par exemple sous la forme d'un traitement à une seule goutte, chaque goutte contenant par exemple environ 0,05 ml, ou encore par exemple environ 0,02 à environ 0,08 ml. La formulation obtenue par reconstitution a donc par exemple un volume de 1,0 ml, ce qui permet d'effectuer par exemple environ 20 traitements individuels. Lorsque la formulation reconstituée doit être administrée à un seul patient, par exemple en plusieurs fois

sur une période de plusieurs jours, il est primordial que la formu-

lation demeure stable pendant toute la période de traitement et - 8 -

dans ce contexte, en termes de stabilité des formulations reconsti-

tuées, la présente invention revêt une importance toute particu-

lière.

Comme cela a été indiqué précédemment, ces formes unitai-

res fixes peuvent par exemple comprendre la quantité nécessaire de lyophylisat dans une ampoule séparée ou dans une chambre séparée d'un dispositif d'instillation oculaire à chambres jumelées par

exemple comme décrit ci-après.

Les lyophylisats de l'invention peuvent être préparés se-

lon les techniques classiques. de lyophylisation connues dans ce do-

maine, par exemple en mettant intimement un composé i) comme défini

précédemment et un composé ii) comme défini précédemment, avanta-

geusement ensemble avec un composé iii) comme défini précédemment

et un composé iv) comme défini précédemment, en solution ou en sus-

pension dans un milieu aqueux, par exemple dans de l'eau distillée

à usage pharmaceutique, et en lyophylisant la solution oula suspen-

sion obtenue.

Pour l'instillation, les lyophylisats de l'invention sont reconstitués dans un véhicule isotonique, par exemple une solution isotonique. Pour l'utilisation dans la pratique, par conséquent, les lyophylisats sont fournis à l'utilisateur, c'est-à-dire à la personne qui va procéder à l'instillation, par exemple le patient, avec le véhicule isotonique dans lequel le lyophylisat doit être reconstitué.

Selon une autre forme de mise en oeuvre, la présente in-

vention concerne également un kit, un conditionnement ou un dispo-

sitif distributeur contenant ou comprenant a) un lyophylisat selon la présente invention et b) un véhicule isotonique approprié pour

l'instillation oculaire, les composés a) et b) se trouvant séparé-

- 30 ment dans ledit système.

Le véhicule b) peut comprendre par exemple un sucre iso-

tonique, par exemple une solution de glucose. Le véhicule b) com-

prend de préférence une solution isotonique de sel. Il comprend de

préférence une solution isotonique de chlorure de sodium.

- 9- Le lyophylisat a) et le véhicule b) sont de préférence tous les deux présents sous une forme unitaire fixe dans ledit kit, conditionnement ou dispositif distributeur, la quantité de b) dans chaque forme unitaire fixe étant suffisante pour reconstituer une forme unitaire fixe de i). Les quantités et les proportions re- latives de a) et de b) appropriées correspondent à celles décrites précédemment. Les kits, conditionnements et dispositifs distributeurs appropriés comprennent, comme indiqué cidessus, par exemple les composants a) et b) dans des récipients séparés. Selon une autre possibilité, les composants a) et b) sont mis dans des chambres ou des compartiments séparés d'un même récipient. De préférence, les kits, conditionnements ou dispositifs distributeurs sont également pourvus de moyens destinés à faciliter la réunion dudit lyophylisat a) et dudit véhicule b), par exemple lorsque a) et b) se trouvent dans les compartiments séparés d'un même récipient, par exemple une pipette ou un dispositif similaire. Lorsque a) et b) sont maintenus dans des chambres ou des compartiments séparés d'un même récipient,

ce dernier peut avoir par exemple la forme d'un réservoir pour dis-

positif distributeur de gouttes pour les yeux à chambres jumelées,

analogue au réservoir des seringues à chambres jumelées, dans le-

quel a) et b) sont maintenus séparés avant d'être utilisés et ledit réservoir étant pourvu de moyens permettant de réunir rapidement a) et b) et de les agiter pour provoquer la reconstitution. De tels

récipients sont connus dans la technique. Habituellement, le réser-

voir est fourni séparément et est pourvu de moyens permettant de

fixer à l'une des extrémités le dispositif distributeur, par exem-

ple un compte-gouttes pour les yeux, et/ou des moyens permettant

d'introduire un piston plongeur à l'autre extrémité. Selon une va-

riante, le réservoir est divisé en deux compartiments par une paroi intermédiaire élastique mobile à l'intérieur du réservoir, par

exemple en matière plastique ou en caoutchouc. Le réservoir compor-

te sur le côté un conduit allant de la paroi intermédiaire vers

l'extrémité du réservoir o doit être adapté le compte-gouttes.

Lorsqu'on actionne le piston, la paroi intermédiaire est déplacée

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jusqu'à une position adjacente du conduit, au-delà de l'entrée du conduit. Dans cette position, le conduit permet la communication

entre les deux compartiments. Si l'on continue d'actionner le pis-

ton, le contenu du compartiment comprimé par le piston est propulsé dans le compartiment comportant le compte-gouttes. Une nouvelle ac-

tion sur le piston après avoir mélangé le contenu des deux compar-

timents, provoque l'écoulement de la formulation par le compte-

gouttes. Pour la mise en oeuvre de la présente invention, a) se

trouve de préférence dans le compartiment comportant le compte-

gouttes et b) dans l'autre compartiment.

La présente invention concerne également une préparation pour l'instillation oculaire qui comprend un lyophylisat selon l'invention reconstitué dans un véhicule isotonique comme décrit précédemment. Les exemples suivants illustrent la présente invention:

Exemples

1. Lyophylisat de bromocriptine

-

Ingrédients Quantité A) Mésylate de bromocriptine 1,806 g B) Eau distillée env. 2,5 litres C) Acide méthanesulfonique à 10 % 4,8 g D) Kollidon 17 PF 150,0 g E1) Chlorure de benzalkonium 1,575*g dans E2) Eau distillée 20,0 g F) Eau distillée q.s.p. 3,0 litres

* plus un excès de 5 % en raison des pertes durant l'opération.

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Sous agitation, on met A en suspension dans B et on ajoute ensuite C, puis D. On dissout El dans E2 en chauffant légèrement et

on ajoute E1 + E2 à A + B + C + O. On ajoute enfin F au volume fi-

nal indiqué, et on soumet le tout à une double filtration en utili-

sant un appareil de filtration Millipore 142 mm et un filtre Pall Ultipore, NM 0,2 my, la seconde filtration étant effectuée sous une pression de 0,5 bar (point d'ébullition = 2,6 bar). On verse le

filtrat obtenu par portions de 2,0 ml dans des flacons d'une conte-

nance de 10 ml et on le lyophylise en utilisant un appareil Usifroid SMH. On introduit ensuite du gaz dans les flacons et on

les ferme dans un séchoir à congélation. Toute l'opération est ef-

fectuée dans des conditions stériles appropriées. Chaque flacon

contient du lyophylisat de bromocriptine selon l'invention compre-

nant A, C, D et El dans les quantités suivantes: A) 19204 mg (1,147 mg de mésylate = 1 mg de base; la quantité de mésylate comprend un

excès de 5 %); C) 0,32 mg; D) 100 mg; Ely 1,05 mg.

2. Véhicule isotonique

Comme véhicule isotonique pour la reconstitution du lyo-

phylisat mentionné ci-dessus, on emploie une solution isotonique de NaCl à usage pharmaceutique. On met cette solution dans des flacons sous une forme unitaire fixe. Chaque flacon contient 2 ou 4 ml de véhicule.

3. Reconstitution de 1 avec 2 -

On effectue la reconstitution du lyophylisat 1 avec le vé-

hicule 2 en introduisant ce dernier dans les flacons qui contien-

nent 1, par exemple au moyen d'une seringue ou d'une pipette et, si nécessaire, en secouant. On obtient une solution limpide incolore ayant un pH d'environ 3,63 et une concentration en bromocriptine base de 0,05 % ou 0,025 % environ, la solution étant appropriée

pour l'instillation oculaire.

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4. Essai de stabilité La détermination de la stabilité des lyophylisats selon

l'invention après la reconstitution, est, de façon appropriée, ef-

fectuée conformément aux méthodes classiques, en utilisant par exemple des compositions d'essai qui contiennent le lyophylisat 1 dissous dans 10 ml de véhicule isotonique décrit au point 2. On a constaté que ces compositions sont essentiellement stables, par exemple qu'elles peuvent être conservées jusqu'à 3 semaines à 5 C et jusqu'à 10 jours à température ambiante, sans détérioration ou précipitation visibles. Dans un tel essai, on a trouvé que la perte

de substance active, par exemple par décomposition telle que déter-

minée par la technique HPLC courante, était par exemple de l'ordre de 10 % ou moins après 10 jours à environ 21 C, ou de l'ordre de 5%

ou moins après 21 jours à environ 5 C.

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Claims

REVENDICATIONS

1.- Un lyophylisat comprenant i) la bromocriptine ou un sel d'addition d'acide de ce composé comme substance active,

ledit lyophylisat étant capable de reconstitution dans un véhi-

cule isotonique pour donner une formulation stable appropriée

pour l'instillation oculaire.

2.- Un lyophylisat selon la revendication 1 comprenant

ii) du chlorure de benzalkonium comme agent de conservation.

3.- Un lyophylisat comprenant i) la bromocriptine ou un sel d'addition d'acide de composé comme substance active, et ii) du chlorure de benzalkonium comme agent de conservation,

ledit lyophylisat étant capable de reconstitution dans un véhi-

isotonique pour donner une formulation appropriée pour

l'instillation oculaire.

4.- Un lyophylisat selon les revendications 2 ou 3 comprenant

ii) du chlorure de benzalkonium comme unique agent de conserva-

tion.

5.- Un lyophylisat selon l'une quelconque des revendications 1 à 4

comprenant iii) un acide lyophylisable, i) un sel d'addition d'acide de la bromocriptine avec ledit acide, et

iv) une matrice pour lyophylisat.

6.- Un lyophylisat selon l'une quelconque des revendications 1 à 4,

caractérisé en ce que i) est le mésylate de bromocriptine, iii)

est l'acide méthane-sulfonique et iv) signifie une matrice po-

lymère.

7.- Un lyophylisat selon la revendication 6, caractérisé en ce que

iv) est une polyvinylpyrrolidone.

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8.- Un lyophylisat selon l'une quelconque des revendications 2

à 7, caractérisé en ce que i) et ii) sont présents dans un rapport d'environ 1:0,1 à 2,0 parties en poids par rapport à

la quantité de bromocriptine base dans i).

9.- Un lyophylisat selon l'une quelconque des revendications 5

à 8, caractérisé en ce que i) et iii) sont présents dans un rapport d'environ 1:0,1 à 1,0 partie en poids par rapport à

la quantité de bromocriptine base dans i).

10.- Un lyophylisat selon l'une quelconque des revendications 5

à 9, caractérisé en ce que i) et iv) sont présents dans un rapport d'environ 1:25 à 500 parties en poids par rapport à la

quantité de bromocriptine base dans i).

11.- Un lyophylisat selon l'une quelconque des revendications 1

à 10, caractérisé en ce qu'il comprend entre environ 0,1 et environ 5,0 % en poids de bromocriptine base ou une quantité

équivalente d'un sel d'addition d'acide de ce composé.

12.- Un lyophylisat selon l'une quelconque des revendications 1

à 11, caractérisé en ce qu'il se présente sous une forme uni-

taire fixe comprenant entre environ 1,0 et environ 100 mg de

lyophylisat par forme unitaire.

13.- Un kit, conditionnement ou dispositif distributeur contenant

ou comprenant a) un lyophylisat selon l'une quelconque des re-

vendications 1 à 12 et b) un véhicule isotonique approprié

pour l'instillation oculaire, les composants a) et b) se trou-

vant séparément dans ledit kit, conditionnement ou dispositif distributeur.

14.- Un kit, conditionnnement ou dispositif distributeur selon la

revendication 13, caractérisé en ce que le véhicule b) com-

prend une solution isotonique d'un sel anionique.

15.- Une formulation pour l'instillation oculaire, caractérisée en ce qu'elle comprend a) un lyophylisat selon l'une quelconque

des revendications 1 à 12, reconstitué dans b) un véhicule

isotonique tel que défini à la revendication 13 ou 14.

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16.- Un kit, conditionnement, dispositif distributeur ou formula-

tion selon l'une quelconque des revendications 13 à 15,

comprenant a) et b) dans le rapport environ 1 mg de a): environ

0,05 à environ 0,01 ml de b).

17.- Un kit, conditionnement, dispositif distributeur ou formulation selon la revendication 16, caractérisé en ce que a) comprend environ 1,0 % en poids de bromocriptine base ou une quantité équivalente d'un sel d'addition d'acide de ce composé.