FR2553661A1 - New pharmaceutically acceptable microemulsions - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention concerne de nouvelles microémulsions pharmaceutiquement acceptables en particulier pour 11 administration par voie parentérale. The present invention relates to new pharmaceutically acceptable microemulsions in particular for parenteral administration.
Les produits thérapeutiquement actifs présentent des propriétés physiques ou biologiques qui peuvent soit empêcher leur administration par certaines voies, soit provoquer des effets secondaires néfastes qu'il est nécessaire d'éliminer ou d'atténuer. Or certains produits, du fait de leur faible solubilité dans les solutés physiologiquement acceptables, ne peuvent pas être administrés par voie parentérale ; d'autres ont des effets néfastes sur les muqueuses (stomacale, oesophagienne, intestinale, rectale, ...) avec lesquelles ils sont en contact. Plus particulièrement, l'éxistence d'une forme injectable d'une substance thérapeutiquement active présente un intérêt considérable sur le plan de la biodisponibilité ou sur le plan de l'adaptation de la voie d'administration au traitement de la maladie considérée.La réalisation d'une composition injectable, par exemple par voie intraveineuse, est liée à la solubilité de la substance pharmacologiquement active dans un milieu essentiellement aqueux. Par exemple, les substances actives dont la solubilité dans l'eau est faible et se situe à une concentration inférieure à O,1 mg/cm3 ne peuvent pas être utilisées pour la préparation d'une forme injectable lorsque la dose unitaire active est de l'ordre de 100 ring. I1 importe donc, pour préparer des formulations injectables contenant uze quantité suffisante de produit actif, de pouvoir augmenter la solubilité de la substance active dans le milieu pharmaceutiquement accaptable. Therapeutically active products have physical or biological properties which can either prevent their administration by certain routes, or cause harmful side effects which must be eliminated or reduced. However, certain products, because of their low solubility in physiologically acceptable solutions, cannot be administered parenterally; others have harmful effects on the mucous membranes (stomach, esophageal, intestinal, rectal, ...) with which they are in contact. More particularly, the existence of an injectable form of a therapeutically active substance is of considerable interest in terms of bioavailability or in terms of the adaptation of the route of administration to the treatment of the disease considered. of an injectable composition, for example intravenously, is linked to the solubility of the pharmacologically active substance in an essentially aqueous medium. For example, active substances with a low solubility in water and at a concentration below 0.1 mg / cm3 cannot be used for the preparation of an injectable form when the active unit dose is l 'order of 100 ring. It is therefore important, in order to prepare injectable formulations containing a sufficient quantity of active product, to be able to increase the solubility of the active substance in the pharmaceutically adaptable medium.
Une des méthpdes utilisées pour administrer par voie parentérale des substances pharmacologiquement actives présentant une solubilité insuffisante dans les milieux aqueux consiste à dissoudre la substance active dans une huile appropriée, puis à réaliser une émulsion à phase continue aqueuse qui constitue un système opaque huile dans l'eau formé à partir d'eau et de substance organique en présence d'un ou plusieurs émulsifiants. One of the methods used for parenterally administering pharmacologically active substances having insufficient solubility in aqueous media consists in dissolving the active substance in an appropriate oil, then in producing an emulsion with an aqueous continuous phase which constitutes an opaque oil-in-water system. water formed from water and organic substance in the presence of one or more emulsifiers.
Une autre méthode habituellemznt utilisée consiste à administrer les substances actives sous forme d'une suspension injectable. Another commonly used method is to administer the active substances in the form of an injectable suspension.
Cependant ces formulations présentent des inconvénients tels que l'instabilité thermodynamique des émulsions ou l'obtention de particules de taille irrégulière. However, these formulations have drawbacks such as the thermodynamic instability of the emulsions or the obtaining of particles of irregular size.
Les microémulsions peuvent constituer des systèmes permettant d'augmenter les quantités dissoutes de substances pharmacologiquement actives peu solubles dans les milieux aqueux. Microemulsions can constitute systems making it possible to increase the dissolved amounts of pharmacologically active substances which are poorly soluble in aqueous media.
Une microémulsion est une dispersion de deux liquides non miscibles dans laquelle les particules de la phase dispersée ont un diamètre moyen inférieur à environ 1400 A. Cette dispersion colloïdale de structure particulière est obtenue à l'aide d'un ou plusieurs émulsifiants qui stabilisent le système. A microemulsion is a dispersion of two immiscible liquids in which the particles of the dispersed phase have an average diameter of less than about 1400 A. This colloidal dispersion of particular structure is obtained using one or more emulsifiers which stabilize the system .
Au delà de 1500 A commence le domaine des émulsions conventionnelles blanc-laiteux thermodynamiquement instables, tandis que,
o au-dessous de 100 A, se situe le domaine des solutions micellaires transparentes et thermodynamiquement stables. Aussi le domaine des microémulsions se trouve à la frontière des émulsions classiques et de la solubilisation micellaire et, du fait de la très faible taille des particules de la phase dispersée, ces systèmes sont transparents.Beyond 1500 A begins the field of conventional thermodynamically unstable white-milky emulsions, while,
o below 100 A, lies the domain of transparent and thermodynamically stable micellar solutions. Also the field of microemulsions is at the border of conventional emulsions and micellar solubilization and, due to the very small size of the particles of the dispersed phase, these systems are transparent.
Sur le plan qualitatif, une microémulsion comprend une phase hydrophile, une phase lipophile et un ou plusieurs émulsifiants assurant la formation d'un film interfacial qui sépare les phases continue et discontinue. Qualitatively, a microemulsion comprises a hydrophilic phase, a lipophilic phase and one or more emulsifiers ensuring the formation of an interfacial film which separates the continuous and discontinuous phases.
Le choix du mélange émulsifiant dont les constituants doivent être soigneusement équilibrés conditionne la formation de la structure microémulsion caractérisée principalement par sa capacité à dissoudre simultanément d'importantes quantités d'eau et d'huile pour former un liqude homogène, transparent, isotrope et thermodynamiquement stable. The choice of the emulsifying mixture, the constituents of which must be carefully balanced, conditions the formation of the microemulsion structure, characterized mainly by its capacity to simultaneously dissolve large quantities of water and oil to form a homogeneous, transparent, isotropic and thermodynamically stable liquid. .
Les micromulsions peuvent être classées en deux groupes comprenant les microémulsions à phase continue aqueuse dites "huile dans l'eau" et les nicroémulsions à phase continue huileuse dites "eau dans I'huile. The micromulsions can be classified into two groups comprising the microemulsions with aqueous continuous phase called "oil in water" and the nicroemulsions with continuous oil phase called "water in oil".
Les mi cro énulsions le plus couramment utilisées dans le domaine industriel sont constituées d'une huile, d'eau et de deux agents de surface qui sont
a) un agent tensio-actif (appelé aussi surfactif qui est un amphiphile à tendance hydrophile qui peut être ionique (laurylsulfate de sodium, oléate de potassium) ou non ionique (esters de sorbitane polyoxyéthylénés)
b) un agent cotensio-actif (appelé aussi cosurfactif) qui est un amphiphile à tendance lipophile qui est généralement choisi parmi les alcools contenant 4 à 14 atomes de carbone et les agents non-ioniques tels que le monolaurdte de sorbitane ou le tétraoxyéthylèneglycol dodécyléther.The mi cro enulsions most commonly used in the industrial field consist of an oil, water and two surfactants which are
a) a surfactant (also called surfactant which is an amphiphilic hydrophilic tendency which can be ionic (sodium lauryl sulphate, potassium oleate) or non-ionic (polyoxyethylenated sorbitan esters)
b) a cosurfactant (also called cosurfactive) which is an amphiphile with a lipophilic tendency which is generally chosen from alcohols containing 4 to 14 carbon atoms and nonionic agents such as sorbitan monolaurdte or tetraoxyethylene glycol dodecyl ether.
Il éxiste également des microémulsions contenant un seul agent de surface qui est généralement choisi parmi les tensio-actifs ioniques fluorés ou les alcools gras polyoxyéthylénés. There also exist microemulsions containing a single surfactant which is generally chosen from fluorinated ionic surfactants or polyoxyethylenated fatty alcohols.
Des microémulsions ont été proposées pour une application pharmaceutique ou cosmétique. Microemulsions have been proposed for a pharmaceutical or cosmetic application.
Ainsi, en particulier d'après le brevet européen 51 526 des microémulsions de fluorocarbures ont été décrites comme substituts du sang ou du plasma en raison de leur aptitude à transporter l'oxygène, l'azote et le gaz carbonique ou comme milieu de conservation des organes isolés, ou encore comme véhicule de perfusion. Thus, in particular according to European patent 51,526, micro-emulsions of fluorocarbons have been described as blood or plasma substitutes because of their ability to transport oxygen, nitrogen and carbon dioxide or as a medium for preserving isolated organs, or even as an infusion vehicle.
D'après le brevet américain US 4 146 49cl, des microémulsions ont été proposées comme véhicule pour principes actifs lipophiles administrables par voie orale ou injectable ou comme milieu intermédiaire permettant l'obtention de microdispersions stables de principes actifs hydrophobes après évaporation de la phase huileuse. Les microémulsions sont alors utilisées comme des phases transitoires permettant d'accroître la quantité de principe actif lipophile solubilisée dans les micelles d'émulsifiants. According to American patent US 4 146 49cl, microemulsions have been proposed as a vehicle for lipophilic active principles which can be administered orally or by injection or as an intermediate medium allowing stable microdispersions of hydrophobic active principles to be obtained after evaporation of the oily phase. The microemulsions are then used as transient phases making it possible to increase the quantity of lipophilic active principle solubilized in the micelles of emulsifiers.
Dans le brevet f-ançais FR 2 502 951 sont décrites des microémulsions liquides ou semi-solides destines à l'administration systémique ou locale de principes actifs par vcie cutanée. In French patent FR 2 502 951 are described liquid or semi-solid microemulsions intended for the systemic or local administration of active principles by cutaneous life.
Enfin de nombreuses microémulsions ont été décrites en tant que véhicules pour des préparations cosmétologiques. Finally, numerous microemulsions have been described as vehicles for cosmetic preparations.
Cependant ces diverses microémulsions ne sont pas adaptées en particulier à l'administration parentérale de substances thérapeutiquement actives du fait de leur teneur élevée en agents tensioactifs ou de leur zone étroite de stabilité thermique. However, these various microemulsions are not particularly suitable for parenteral administration of therapeutically active substances because of their high content of surfactants or of their narrow zone of thermal stability.
I1 a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que l'on peut préparer des compositions pharmaceutiques injectables sous forme de microémulsions possédant des teneurs en émulsifiants compatibles avec l'administration parentérale et permettant l'incorporation de doses thérapeutiques de principes actifs peu hydrosolubles. I1 has now been found, and this is what is the subject of the present invention, that pharmaceutical injectable compositions can be prepared in the form of microemulsions having emulsifier contents compatible with parenteral administration and allowing the incorporation of therapeutic doses of poorly water-soluble active ingredients.
Les microémulsions pharmaceutiquement acceptables selon la présente invention sont composées d'eau contenant éventuellement un électrolyte, d'une huile, d'un surfactif et d'un cosurfactif et éventuellement d'une ou plusieurs substances organiques ou minérales pharmacologiquement actives ou non. The pharmaceutically acceptable microemulsions according to the present invention are composed of water optionally containing an electrolyte, an oil, a surfactant and a cosurfactant and optionally one or more organic or inorganic substances pharmacologically active or not.
Les constituants doivent être pharmaceutiquement acceptables c'est-à-dire non toxiques pour l'organisme aux concentrations employées. The constituents must be pharmaceutically acceptable, that is to say non-toxic for the organism at the concentrations employed.
Le choix des constituants permettant de réaliser une microémulsion est guidé par la prise en considération de différents paramètres parmi lesquels les plus importants sont la nature physicochimique de l'huile à émulsionner (polarité, viscosité, propriété solvante vis-à-vis de la substance active à incorporer), la compositior du mélange émulsifiant (cosurfactif, surfactif), la composition chimicue de la phase aqueuse et la température. The choice of the constituents making it possible to produce a microemulsion is guided by the consideration of various parameters among which the most important are the physicochemical nature of the oil to be emulsified (polarity, viscosity, solvent property with respect to the active substance to be incorporated), the composition of the emulsifying mixture (cosurfactive, surfactive), the chemical composition of the aqueous phase and the temperature.
L'huile est généralemest constituée d'un ester d'un alcool aliphatique contenant 2 à 22 atomes de carbone ou d'un alcool aromatique avec un acide carboxylique aliphatique contenant 10 à 22 atomes de carbone ou avec un acide aromatique tel que l'oléate d'éthyle, le laurate d'éthyle, le laurate d'hexyle, le myristate d'isopropyle ou le benzoate de benzyle. The oil is generally made up of an ester of an aliphatic alcohol containing 2 to 22 carbon atoms or of an aromatic alcohol with an aliphatic carboxylic acid containing 10 to 22 carbon atoms or with an aromatic acid such as the oleate ethyl, ethyl laurate, hexyl laurate, isopropyl myristate or benzyl benzoate.
Le surfactif est de type ionique et il peut être choisi parmi les sels d'acides aliphatiques contenant 10 à 22 atomes de carbone avec les bases organiques ou minérales telles que l'oléate de sodium ou de postassium, l'oléate de triéthanolamine ou de diéthanolamine. The surfactant is of the ionic type and it can be chosen from the salts of aliphatic acids containing 10 to 22 carbon atoms with organic or mineral bases such as sodium or post potassium oleate, triethanolamine or diethanolamine oleate .
Le cosurfactif est un polyol aliphatique contenant 3 à 18 atomes de carbone tel que l'éthyl-2 hexanediol-1,3 ou un alcool aromatique tel que l'alcool benzylique. The cosurfactant is an aliphatic polyol containing 3 to 18 carbon atoms such as 2-ethylhexanediol-1,3 or an aromatic alcohol such as benzyl alcohol.
L'électrolyte contenu éventuellement dans la phase aqueuse est choisi parmi les sels minéraux pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorure de sodium ou le phosphate disodique. The electrolyte optionally contained in the aqueous phase is chosen from pharmaceutically acceptable mineral salts such as sodium chloride or disodium phosphate.
Les substances organiques ou minérales pharmacologiquement actives ou non sont, par exemple, l'éthanol, l'urée, le lactose, le saccharose ou des molécules thérapeutiquement actives peu solubles dans l'eau. The organic or inorganic substances which are pharmacologically active or not are, for example, ethanol, urea, lactose, sucrose or therapeutically active molecules which are sparingly soluble in water.
Les microémulsions à usage pharmaceutique doivent constituer des systèmes translucides, isotropes et thermodynamiquement stables possédant de fortes teneurs en eau et en huile et être physiologiquement acceptables pour l'organisme. Par ailleurs, les microémulsions doivent pouvoir être diluées dans les milieux aqueux physiologiques tels que le plasma, ce qui implique la réalisation de systèmes à phase continue aqueuse. Microemulsions for pharmaceutical use must constitute translucent, isotropic and thermodynamically stable systems having high water and oil contents and be physiologically acceptable for the organism. Furthermore, the microemulsions must be able to be diluted in physiological aqueous media such as plasma, which implies the production of systems with an aqueous continuous phase.
Les microémulsions selon la présente invention sont obtenues en agitant le mélange des divers constituants dans des proportions préalablement déterminées par des essais de routine, à une température voisine de 200C. The microemulsions according to the present invention are obtained by stirring the mixture of the various constituents in proportions previously determined by routine tests, at a temperature in the region of 200C.
Pour obtenir des microéinulsions pharmaceutiquement acceptables, il convient de réaliser une composition dans laquelle la phase continue aqueuse contient un maximum de phase dispersée huileuse pour un minimum d'agents tensio-actifs. To obtain pharmaceutically acceptable microinulsions, it is advisable to produce a composition in which the aqueous continuous phase contains a maximum of dispersed oily phase for a minimum of surface-active agents.
Le choix des constituants et la détermination de leurs proportions relatives sont réalisés par l'utilisation de diagrammes ternaires établis sur la base d'une méthode par titration. D'une manière générale, la méthodologie de détermination. des conditions optimales comporte trois phases successives qui comprennent
1) la sélection des systèmes émulsifiants (surfactif et cosurfactif) permettant de microémulsionner une huile déterminée qui est choisie en fonction des critères de solubilité dù principe actif à incorporer et la détermination approximative, pour les systèmes favorables, des rapports cosurfactif/surfactif et surfactif/ eau nécessaires à l'obtention des microémulsions,
2) l'optimisation des microémulsions obtenues au cours de la première phase réalisée en recherchant les valeurs des rapports cosurfactif/surfactif, surfactif/eau et électrolyte/eau qui caractérisent la microémulsion optimale, c'est-à-dire la microémulsion possédant une teneur maximale en huile pour une quantité minimale d'émul sifiants. The choice of the constituents and the determination of their relative proportions are carried out by the use of ternary diagrams established on the basis of a titration method. Generally speaking, the determination methodology. optimal conditions has three successive phases which include
1) the selection of the emulsifying systems (surfactant and cosurfactive) making it possible to microemulsify a specific oil which is chosen according to the solubility criteria of the active ingredient to be incorporated and the approximate determination, for favorable systems, of the cosurfactive / surfactant and surfactant / water necessary to obtain microemulsions,
2) optimization of the microemulsions obtained during the first phase carried out by seeking the values of the cosurfactive / surfactive, surfactant / water and electrolyte / water ratios which characterize the optimal microemulsion, that is to say the microemulsion having a content maximum in oil for a minimum quantity of emulsifiers.
3) l'étude du diagramme ternaire regroupant l'ensemble des combinaisons réalisables avec les trois constituants de base suivants - l'huile - la phase aqueuse qui est constituée d'eau additionnée d'électrolyte à la concentration optimale déterminée lors de la seconde phase - le mélange émulsifiant (surfactif et cosurfactif) avec un rapport cosurfactif/surfactif optimal déterminé lors de la seconde phrase. 3) the study of the ternary diagram grouping together all the combinations achievable with the following three basic constituents - oil - the aqueous phase which consists of water with electrolyte added at the optimal concentration determined during the second phase - the emulsifying mixture (surfactant and cosurfactive) with an optimal cosurfactive / surfactant ratio determined during the second sentence.
Ce type de diagramme permet de visualiser, pour une valeur constante des rapports cosurfactif/surfactif et électrolyte/eau, l'étendue de la zone des microémulsions se formant pour des teneurs croissantes en mélange émulsifiant dans le système, c'est-à-dire pour des rapports surfactif/eau croissants. This type of diagram makes it possible to view, for a constant value of the cosurfactive / surfactant and electrolyte / water ratios, the extent of the zone of microemulsions forming for increasing contents of emulsifying mixture in the system, that is to say for increasing surfactant / water ratios.
Le diagramme ternaire ainsi réalisé permet de suivre la quantité maximale d'huile incorporable en fonction de la teneur en émulsifiants de système. The ternary diagram thus produced makes it possible to follow the maximum quantity of incorporable oil as a function of the content of system emulsifiers.
La réalisation de ces trois étapes successives conduit à une formule optimisée c'est-à-dire à une microémulsion à phase continue aqueuse contenant un maximum de phase dispersée huileuse pour un minimum d'agents tensio-actifs. Carrying out these three successive steps leads to an optimized formula, that is to say to a microemulsion with an aqueous continuous phase containing a maximum of dispersed oily phase for a minimum of surfactants.
L'application de la méthode décrite ci-dessus à un système constitué, par exemple, d'oléate d'éthyle (huile), d'eau distillée contenant un électrolyte, d'oléate de triéthanolamine (surfa-tif) et d'alcool benzylique (cosurfactif), montre que - le rapport cosurfactif/surfactif doit être compris entre 0,7 et 1 - la quantité d'huile incorporable est une fonction linéaire du rap
port surfactif/eau - l'addition d'électrolyte à la phase continue aqueuse permet un
accroissement notable de la capacité de solubilisation du système,
la quantité d'électrolyte nécessaire à l'obtention de l'optimum
variant d'un sel à l'autre et étant fonction de la force ionique
du sel considéré.Par exemple, dans le système ci-dessus, la con
centration en chlorure de sodium est voisine de 2 % et celle de
phosphate disodique est voisine de-6 en poids de la phase aqueuse.Application of the method described above to a system consisting, for example, of ethyl oleate (oil), distilled water containing an electrolyte, triethanolamine oleate (surfactant) and alcohol benzylic (cosurfactive), shows that - the cosurfactive / surfactive ratio must be between 0.7 and 1 - the quantity of oil that can be incorporated is a linear function of the rap
surfactant / water port - the addition of electrolyte to the aqueous continuous phase allows
significant increase in the solubilization capacity of the system,
the quantity of electrolyte necessary to obtain the optimum
varying from one salt to another and being a function of the ionic strength
salt considered. For example, in the above system, the con
sodium chloride concentration is close to 2% and that of
disodium phosphate is close to -6 by weight of the aqueous phase.
Pour le système considéré, le diagramme ternaire permettant de réaliser la microémulsion optimale est représenté par la figure 1. For the system considered, the ternary diagram making it possible to produce the optimal microemulsion is represented by FIG. 1.
L'examen du diagramme ternaire montre que - l'étendue du domaine des systèmes monophasiques est très importante
(partie supérieure du diagramme) - pour la concentration en sel utilisée, il existe une excroissance
du domaine des microémulsions. La localisation exacte de ce pro
longement du domaine monophasique présente pour la réalisation-de
la microémulsion une importance considérable car plus cette excrois
sance est importante plus la teneur en émulsifiants des microémul
sions correspondantes est faible.Examination of the ternary diagram shows that - the extent of the domain of monophasic systems is very important
(upper part of the diagram) - for the salt concentration used, there is a growth
from the field of microemulsions. The exact location of this pro
along the monophasic domain present for the realization-of
the microemulsion is of considerable importance because the more this excess
sance is important the higher the emulsifier content of microemul
corresponding is weak.
Ainsi pour ce système, la portion terminale de l'extrois- sance (portion la plus proche de l'axe indiquant les proportions en phase aqueuse) correspond à des microémulsions possédant des teneurs en émulsifiants relativement faibles, de l'ordre de 8 /ó pour une teneur en huile de l'ordre de 4 m environ. Thus for this system, the terminal portion of the substance (portion closest to the axis indicating the proportions in aqueous phase) corresponds to microemulsions having relatively low emulsifier contents, of the order of 8%. for an oil content of around 4 m.
De cette manière, il est possible de préparer un mélange opalescent et stable dont la composition est la suivante
- oléate d'éthyle 4 %
- oléate de triéthanolamine 4 %
- alcool benzylique 4 !
- eau distillée 86,42 %
- chlorure de sodium 1,58 %
A ce stade de la formulation, une optimisation finale du rapport cosurfactif,/surfactif peut être réalisée afin de diminuer la proportion de cosurfactif contenue dans la composition décrite précédemment. In this way, it is possible to prepare an opalescent and stable mixture, the composition of which is as follows
- ethyl oleate 4%
- triethanolamine oleate 4%
- benzyl alcohol 4!
- distilled water 86.42%
- sodium chloride 1.58%
At this stage of the formulation, a final optimization of the cosurfactant / surfactant ratio can be carried out in order to reduce the proportion of cosurfactant contained in the composition described above.
A cet effet, il est nécessaire de rechercher la plus petite valeur du rapport cosurfactif/surfactif permettant l'obtention d'une microémulsion transparente et stable contenant 4 % d'oléate d'éthyle pour une teneur en oléate de triéthanolamine égale à 4 %. To this end, it is necessary to seek the smallest value of the cosurfactive / surfactant ratio allowing the obtaining of a transparent and stable microemulsion containing 4% of ethyl oleate for a triethanolamine oleate content equal to 4%.
De cette manière, il est possible de préparer un mélange opalescent et stable dont la composition est la suivante :
- oléate d'éthyle 4 %
- oléate de triéthanolanine 4 %
- alcool benzylique 3 %
- eau distillée 87,4 %
- chlorure de sodium 1,6 %
L'aptitude de ce système à former des microémulsions à phase continue aqueuse est essentielle car elle permet l'utilisation de quantités suffisantes de surfactif sans pour autant atteindre des concentrations toxiques en cosurfactif.In this way, it is possible to prepare an opalescent and stable mixture, the composition of which is as follows:
- ethyl oleate 4%
- triethanolanine oleate 4%
- benzyl alcohol 3%
- distilled water 87.4%
- sodium chloride 1.6%
The ability of this system to form microemulsions with an aqueous continuous phase is essential because it allows the use of sufficient amounts of surfactant without reaching toxic concentrations of cosurfactant.
La microémulsion ainsi obtenue présente un aspect limpide opalescent. Son pH est voisin de 8,1. The microemulsion thus obtained has a limpid, opalescent appearance. Its pH is close to 8.1.
La taille des particules, déterminée par diffusion quasiélastique de la lumière, est voisine de 200 A et le facteur de polydispersité est voisin de 0,1. The particle size, determined by quasielastic light scattering, is close to 200 A and the polydispersity factor is close to 0.1.
Cette microémulsion est stable à différentes températures et ses propriétés fondamentales ne sont pas altérées après 3 mois à 4 C, 250C, 350C et 45du. This microemulsion is stable at different temperatures and its fundamental properties are not altered after 3 months at 4 C, 250C, 350C and 45du.
Par ailleurs, cette microémulsion peut être diluée dans un soluté de perfusion. Elle reste stable pendant 24 heures après dilution au 1/10sème et pendant 72 heures après dilution au 1/100ème, ce qui permet, en particulier, une administration après dilution dans du sérum physiologique. Furthermore, this microemulsion can be diluted in an infusion solution. It remains stable for 24 hours after 1/10 dilution and for 72 hours after 1/100 dilution, which allows, in particular, administration after dilution in physiological saline.
D'autres microenJlsions pharmaceutiquement utilisables peuvent être obtenues en remplaçant l'oléate d'éthyle par d'autres esters tels que le myristate d'isopropyle ou le benzoate de benzyle. Other pharmaceutically usable microenJlsions can be obtained by replacing the ethyl oleate with other esters such as isopropyl myristate or benzyl benzoate.
Cependant, chaque système constituant un cas particulier il est nécessaire d'appliquer la méthodologie précédemment décrite pour obtenir une formulation optimale. However, each system constituting a particular case it is necessary to apply the methodology previously described to obtain an optimal formulation.
Les microémulsions à phase continue aqueuse peuvent être utiles en tant que véhicules pharmaceutiques pour des principes actifs lipophiles ou amphiphiles tels que les hormones, les vitamines liposolubles ou toute autre substance active non hydrosoluble. Microemulsions with an aqueous continuous phase may be useful as pharmaceutical vehicles for lipophilic or amphiphilic active principles such as hormones, fat-soluble vitamins or any other non-water-soluble active substance.
Par exemple, la microémulsion obtenue précédemment permet de préparer une composition pharmaceutique injectable contenant comme principe actif le (chloro-7 naphtyridin fl,ôg yl-2)-6 Spropionyl-4 pipérazinyl--1) carbonyloxyJ-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 dithiinno iî,4J 2,3-cS pyrrole qui est un produit ayant des propriété; tranquillisantes. For example, the microemulsion obtained previously makes it possible to prepare an injectable pharmaceutical composition containing as active ingredient (chloro-7 naphthyridin fl, ôg yl-2) -6 Spropionyl-4 piperazinyl - 1) carbonyloxyJ-5 oxo-7 tetrahydro-2 , 3,6,7 dithiinno iî, 4J 2,3-cS pyrrole which is a product having properties; tranquilizers.
Cette formulation a la composition suivante
- principe actif 0,5 mg
- oléate d'éthyle 0,4 g
- oléate de triéthanolamine 0,4 g
- alcool benzylique 0,3 g
- chlorure de sodium 0,16 g
- eau 8,74 9
La microémulsion contient 500Cg de principe actif pour 10 cm3 alors que la solubilité dans l'eau du principe actif est de 20 jtg pour 10 cm3.This formulation has the following composition
- active ingredient 0.5 mg
- ethyl oleate 0.4 g
- triethanolamine oleate 0.4 g
- benzyl alcohol 0.3 g
- sodium chloride 0.16 g
- water 8.74 9
The microemulsion contains 500 Cg of active principle for 10 cm3 while the solubility in water of the active principle is 20 jtg for 10 cm3.
Les microémulsions à phase continue aqueuse selon la présente invention peuvent aussi constituer des systèmes intermédiaires permettant d'obtenir par dilution des émulsions fines et stables. The microemulsions with an aqueous continuous phase according to the present invention can also constitute intermediate systems making it possible to obtain fine and stable emulsions by dilution.
Elles peuvent également trouver application comme systèmes membr.nnaires dans des tests de diffusion in vitro ou comme milieu réactionnel permettant la réalisation de nanoparticules réticulées homo-disperses (dissolution d'un polymère dans la phase huileuse d'une microémulsion, réticulation en surface par un axent bifonctionnel, iltration des nanoparticules obtenues). They can also find application as membrane systems in in vitro diffusion tests or as a reaction medium allowing the production of homo-dispersed crosslinked nanoparticles (dissolution of a polymer in the oily phase of a microemulsion, surface crosslinking by a bifunctional, iltration of the nanoparticles obtained).
L'étude du diagramme ternaire représenté par la figure 1 ou de diagrammes analogues obtenus pour d'autres systèmes révèle une zone étendue de microémulsions permettant d'obtenir des milieux très variés conservant la propriété des microémulsions qui peuvent trouver application dans de nombreux domaines industriels ou agricoles tels que l'industrie alimentaire ou agro-alimentaire ou la cosmétologie selon la nature huile dans l'eau ou eau dans l'huile de ces microémulsions. The study of the ternary diagram represented by FIG. 1 or of analogous diagrams obtained for other systems reveals a large area of microemulsions making it possible to obtain very varied media retaining the property of microemulsions which can find application in numerous industrial fields or agricultural such as the food or agrifood industry or cosmetology depending on the oil in water or water in oil nature of these microemulsions.
Claims (9)
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