FR2553411A1 - 2-Halogenophenylmorpholine derivatives, process for preparing them and their therapeutic use - Google Patents
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Classifications
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Abstract
Description
Dérivés de 2-halogénophényl-morpholine, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique.Derivatives of 2-halophenyl morpholine, process for their preparation and their use in therapy
La présente invention concerne en tant que produits industriels nouveaux des dérivés de 2-phényl-morpholine, à savoir plus précisément les dérivés de 2-halogénophényl-morpholine du type 2 (halogénophEnyl)-4-alkyl-morpholine. Elle concerne également l'utilisation de ces nouveaux produits en thérapeutique, notamment en tant qu'agents antidépresseurs du SNC. Elle concerne aussi leur procédé de préparation. The present invention relates, as novel industrial products, to 2-phenyl-morpholine derivatives, namely more specifically 2-halophenyl-morpholine derivatives of type 2 (halophenyl) -4-alkyl-morpholine. It also relates to the use of these novel therapeutics, especially as CNS antidepressant agents. It also relates to their preparation process.
On sait que l'on a déjà décrit un certain nombre de composés appartenant a la famille des dérivés de 2-phényl-morpholine et étudié leurs propriétés pharmacologiques; voir a cet effet
GR-A-851 311, US-A-2.835 669, US-A-2 997 469, FR-A-7443M, FR-A-I 535 615, FR-A-2 111 882, FR-A-2 471 378, EP-A-80 940 et l'article de N. BUSCH et al., Eur. J. led. It is known that a number of compounds belonging to the family of 2-phenyl-morpholine derivatives have already been described and their pharmacological properties studied; see for this purpose
GR-A-851 311, US-A-2,835,669, US-A-2,997,469, FR-A-7443M, FR-A1 535,615, FR-A-2,111,882, FR-A-2,471,378, EP-A-80,940 and the article by N. BUSCH et al., Eur. J. led.
Chem. Chimica Therapeutica 11 (No.3), pages 201-207 (1976), où lesdits dérivés de 2-phényl-morpholine sont proposés ou envisagés en tant qu'agents excitants, stimulants, tranquillisants, sédatifs, anti-inflammatoires, analgésiques et/ou hypotenseurs.Chem. Chimica Therapeutica 11 (No. 3), pages 201-207 (1976), wherein said 2-phenyl-morpholine derivatives are proposed or contemplated as exciting agents, stimulants, tranquilizers, sedatives, anti-inflammatories, analgesics and / or or hypotensives.
L'article de N. BUSCH et al., précité, qui signale que (i) la nature du substituant sur l'atome d'azote en position 4 du cycle morpholinyle est un des éléments essentiels dans l'interaction substance- récepteur tryptaminergique, et Cii) la nature du substituant sur le cycle phényle "module" l'activité des dérivés de 2-phényl-morpholine, enseigne que, sur le plan des propriétés antidépressives, les composés ayant un groupe isopropyle en position 4 du cycle morpholinyle sont les plus efficaces, et que sur le cycle phényle le groupe CF3 donne une meilleure activité que les groupes Cl et F. The article by N. BUSCH et al., Supra, which states that (i) the nature of the substituent on the nitrogen atom at the 4-position of the morpholinyl ring is one of the essential elements in the tryptaminergic substance-receptor interaction, and Cii) the nature of the substituent on the phenyl ring "modulates" the activity of the 2-phenyl-morpholine derivatives, teaches that, in terms of antidepressant properties, the compounds having an isopropyl group at the 4-position of the morpholinyl ring are the more efficient, and that on the phenyl ring the CF3 group gives a better activity than Cl and F groups.
On vient de trouver de façon surprenante que les composés selon l'invention, qui sont structurellement différents des dérivés halogénés de 2phényl-morpholine antérieurement connus, sont thérapeutiquement plus intéressants contrairement à l'enseignement dudit article de N. BUSCH et al. It has surprisingly been found that the compounds according to the invention, which are structurally different from the previously known halogenated derivatives of 2-phenyl-morpholine, are therapeutically more advantageous, contrary to the teaching of the article by N. BUSCH et al.
Les nouveaux dérivés de 2-halogénophényl-4-alkyl-morpholine selon l'invention, qui répondent à la formule générale
où Ar est un groupe halogénophényle et R est un groupe alkyle en C1-C2, sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par
a) la 2-(4-chlorophényl)-4- méthyl
morpholine et ses sels d'addition,
b) la 2-(2-chlorophényl)-4
méthyl-morpholine et ses sels
d'addition,
c) la 2-(3-chlorophényl)-4- méthyl
morpholine et ses sels d'addition,
d) la 2-(3,4-dichlorophényl)-4- éthyl
morpholine et ses sels d'addition, et
e) la 2-(2-fluorophenyl)-4-ethyl-
uiorpholine et ses sels d'addition.The new 2-halophenyl-4-alkyl-morpholine derivatives according to the invention, which correspond to the general formula
where Ar is a halophenyl group and R is a C1-C2 alkyl group, are characterized in that they are selected from the group consisting of
a) 2- (4-chlorophenyl) -4-methyl
morpholine and its addition salts,
b) 2- (2-chlorophenyl) -4
methyl morpholine and its salts
addition,
c) 2- (3-chlorophenyl) -4-methyl
morpholine and its addition salts,
d) 2- (3,4-dichlorophenyl) -4-ethyl
morpholine and its addition salts, and
e) 2- (2-fluorophenyl) -4-ethyl-
uioropholine and its addition salts.
Par sels d'addition, on entend ici, d'une part, les sels d'addition d'acide obtenus par réaction des bases libres selon l'invention avec les acides minéraux et organiques, et, d'autre part, les sels d'ammonium. Parmi les acides utilisables pour salifier lesdites bases libres, on peut notamment mentionner les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, formique, propionique, oxalique, fumarique, maléfique, succinique, benzoique, cinnamique, mandélique, citrique, malique, tartrique, aspartique, glutamique, méthanesulfonique, p-toluenesulfonique. Parmi les composés permettant d'obtenir des sels d'ammonium, on peut notamment citer IC3 et ClCH3. The term "addition salts" here means, on the one hand, the acid addition salts obtained by reaction of the free bases according to the invention with inorganic and organic acids and, on the other hand, 'ammonium. Among the acids that can be used for salifying said free bases, mention may in particular be made of hydrochloric, hydrobromic, acetic, formic, propionic, oxalic, fumaric, maleic, succinic, benzoic, cinnamic, mandelic, citric, malic, tartaric, aspartic and glutamic acids, methanesulfonic, p-toluenesulfonic. Among the compounds making it possible to obtain ammonium salts, mention may in particular be made of IC 3 and ClCH 3.
Les sels d'addition d'acides sont préférés aux sels d'ammonium. Parmi les sels d'addition d'acides, les chlorhydrates, donnés de façon non limitative dans le tableau I ci-apres, sont les plus intéressants. Les produits préférés selon l'invention sont ceux des exemples 2,4 et surtout 5, ainsi que les bases libres correspondantes. Acid addition salts are preferred to ammonium salts. Among the acid addition salts, the hydrochlorides, given in a nonlimiting manner in Table I below, are the most interesting. The preferred products according to the invention are those of Examples 2,4 and especially 5, as well as the corresponding free bases.
Les composés selon l'invention peuvent etre préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques. The compounds according to the invention can be prepared according to a method known per se by application of conventional reaction mechanisms.
Le procédé de préparation que l'on préconise ici consiste a cycliser un 2-(N-alkyl-N-p-hydroxyéthyl)- amino-l-(halogénophényl)-l-éthanol de formule
(où Ar et R sont définis comme ci-dessus) au moyen de H2S04 concentré, a une température comprise entre
O et OC, pendant au moins 1 heure.The process of preparation which is recommended here is to cyclize a 2- (N-alkyl-Np-hydroxyethyl) amino-1- (halophenyl) -1-ethanol of formula
(where Ar and R are defined as above) using concentrated H 2 SO 4 at a temperature between
O and OC, for at least 1 hour.
De façon avantageuse cette cyclisation sera mise en oeuvre avec de l'acide sulfurique concentré ayant une densité de 1,84. Advantageously this cyclization will be carried out with concentrated sulfuric acid having a density of 1.84.
La synthese totale des composés selon l'invention à partir d'un bromure d'halogénophénacyle de formule III et d'une N-p-hydroxyéthyl-alkylamine INt, est schématisée dans le diagramme A. The total synthesis of the compounds according to the invention from a halophenacyl bromide of formula III and an N-p-hydroxyethyl-alkylamine INt, is shown schematically in diagram A.
DIAGRAMME A
Selon l'invention on préconise une composition thérapeutique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable au moins un dérivé de 2-(halogénophényl)-4-alkyl-morpholine choisi parmi l'ensemble constitué par les 2-(4-chlorophényl-4méthyl-morpholine, 2-(2-chlorophényl)-4-méthyl-morpholine, 2-(3-chlorophényl)-4-méthyl-morpholine, 2-(3,4dichlorophényl)-4-éthyl-morpholine, 2-(2- fluorophényl)-4-ethyl-morpholine et leurs sels d'addition, en tant que principe actif. According to the invention, a therapeutic composition which is characterized in that it contains, in association with a physiologically acceptable excipient, at least one 2- (halophenyl) -4-alkyl-morpholine derivative chosen from the group consisting of 2- (4-Chlorophenyl-4-methyl-morpholine, 2- (2-chlorophenyl) -4-methyl-morpholine, 2- (3-chlorophenyl) -4-methyl-morpholine, 2- (3,4-dichlorophenyl) -4-ethyl morpholine, 2- (2-fluorophenyl) -4-ethyl-morpholine and their addition salts as active ingredient.
Bien entendu, dans une telle composition le principe actif, qui est choisi parmi l'ensemble des bases libres selon l'invention, leurs sels d'addition non-toxiques et leurs mélanges, intervient en quantité pharmaceutiquement efficace. Of course, in such a composition the active ingredient, which is selected from the set of free bases according to the invention, their non-toxic addition salts and mixtures thereof, occurs in a pharmaceutically effective amount.
Pour montrer les différences de structure qui existent, on a consigné dans le tableau I ci-apres un certain nombre d'analogues antérieurement connus. In order to show the structural differences which exist, a number of previously known analogs are given in Table I below.
TABLEAU I
<tb> <SEP> Produit <SEP> N <SEP> . <SEP> No.de <SEP> code <SEP> AR <SEP> R
<tb> <SEP> Ex <SEP> 1 <SEP> CRL <SEP> 40919 <SEP> 4-chlorophényle <SEP> CH3
<tb> Ex <SEP> 2 <SEP> i <SEP> CRL <SEP> 40923 <SEP> 2-chlorophényle <SEP> CH3
<tb> Ex <SEP> 3 <SEP> CRL <SEP> 40925 <SEP> 3-chlorophényle <SEP> CH3
<tb> Ex <SEP> 4 <SEP> CRL <SEP> 41051 <SEP> 3,4-dichlorophenyle <SEP> CH2CH3 <SEP>
<tb> Ex <SEP> 5 <SEP> CRL <SEP> 41015 <SEP> 2-fluorophényle <SEP> CH2CH3
<tb> CP <SEP> l(a) <SEP> - <SEP> 4-chlorophényle <SEP> (CH2)3CH3
<tb> CP <SEP> 2(a) <SEP> - <SEP> 4-chlorophényle <SEP> CH(CH3)2
<tb> 1: :CP <SEP> 3(a) <SEP> - <SEP> 4-chlorophényle <SEP> (CH2)2CH(CH3)2
<tb> CP <SEP> 4(b,c) <SEP> - <SEP> 3-trifluorométhyl- <SEP> CH(CH3)2
<tb> <SEP> phényle
<tb> CP <SEP> 5(c) <SEP> - <SEP> 3-fluorophényle <SEP> CH(CH3)2
<tb> CP <SEP> 6(c) <SEP> - <SEP> 3-chlorophényle <SEP> CH(CH3)2
<tb>
Notes
(a) décrit dans FR-A-1535615;
(b) décrit dans FR-A-7443M, commercialisé en tant qu'agent antidépresseur sous la Dénominaticn
commune Internationale de "OXAFLOZANE";
(c) décrit par N. BUSCH et al.; Eur. J. Med. Chem.<tb><SEP> Product <SEP> N <SEP>. <SEP> No. of <SEP> code <SEP> AR <SEP> R
<tb><SEP> Ex <SEP> 1 <SEP> CRL <SEP> 40919 <SEP> 4-Chlorophenyl <SEP> CH3
<tb> Ex <SEP> 2 <SEP> i <SEP> CRL <SEP> 40923 <SEP> 2-Chlorophenyl <SEP> CH3
<tb> Ex <SEP> 3 <SEP> CRL <SEP> 40925 <SEP> 3-Chlorophenyl <SEP> CH3
<tb> Ex <SEP> 4 <SEP> CRL <SEQ> 41051 <SEQ> 3,4-dichlorophenyl <SEP> CH2CH3 <SEP>
<tb> Ex <SEP> 5 <SEP> CRL <SEQ> 41015 <SEQ> 2-fluorophenyl <SEP> CH2CH3
<tb> CP <SEP> l (a) <SEP> - <SEP> 4-Chlorophenyl <SEP> (CH2) 3CH3
<tb> CP <SEP> 2 (a) <SEP> - <SEP> 4-Chlorophenyl <SEP> CH (CH3) 2
<tb> 1:: CP <SEP> 3 (a) <SEP> - <SEP> 4-chlorophenyl <SEP> (CH2) 2CH (CH3) 2
<tb> CP <SEP> 4 (b, c) <SEP> - <SEP> 3-trifluoromethyl- <SEP> CH (CH3) 2
<tb><SEP> phenyl
<tb> CP <SEP> 5 (c) <SEP> - <SEP> 3-fluorophenyl <SEP> CH (CH3) 2
<tb> CP <SEP> 6 (c) <SEP> - <SEP> 3-Chlorophenyl <SEP> CH (CH3) 2
<Tb>
Notes
(a) described in FR-A-1535615;
(b) described in FR-A-7443M, marketed as an antidepressant agent under the Denomination
International Municipality of "OXAFLOZANE";
(c) described by N. BUSCH et al .; Eur. J. Med. Chem.
Chimica Therapeutica 11 (No. 3), pages 201-207,
(1976)
Les essais comparatifs qui ont été entrepris montrent que les composés selon l'invention agissent notamment sur le SNC à des doses plus faibles que leurs analogues antérieurement connus. En particulier chez la souris, par voie intrapéritonéale,(i) à la dose de 4 mg/kg, Ex 1-5 sont nettement hypothermisants (effet sédatif) alors que CP 1-6 ne sont pas hypothermisants, et (ii) à la dose de 16mg/kg, Ex 1-5 antagonisent l'hypothermie induite par l'oxotrémorine (effet antidépresseur) alors que dans les mêmes conditions CP 1-6 n'ont pas d'actions nettes sur ladite hypothermie.
Chimica Therapeutica 11 (No. 3), pages 201-207,
(1976)
The comparative tests which have been carried out show that the compounds according to the invention act especially on the CNS at lower doses than their previously known analogues. Especially in the mouse, intraperitoneally, (i) at a dose of 4 mg / kg, Ex 1-5 are clearly hypothermic (sedative effect) whereas CP 1-6 are not hypothermic, and (ii) at the dose of 16mg / kg, Ex 1-5 antagonize hypothermia induced by oxotremorine (antidepressant effect) while under the same conditions CP 1-6 have no net actions on said hypothermia.
D'autres avantages et caractéristiques selon l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation et de résultats d'essais pharmacologiques, l'ensemble de ces éléments étant donné à titre d'illustration et n'étant pas limitatif. Other advantages and characteristics according to the invention will be better understood in the following reading of examples of preparation and results of pharmacological tests, all of these elements being given by way of illustration and not being limiting.
PREPARATION I
Obtention du chlorhydrate de 2-(4-chlorophényl)-4-méth morpholine.PREPARATION I
Obtaining 2- (4-chlorophenyl) -4-methyl morpholine hydrochloride.
(Exemple 1; No de code : CRL 40 919).(Example 1, Code No. CRL 40919).
A) On coule, goutte à goutte, une solution dans l'acétone de 116,75 g (0,5 mole) de bromure de 4-chlorophénacyle, dans une solution constituée par 187,5 g (2,5 mole) de 2-méthylamino-1-éthanol dans 500 ml de méthanol. On porte au reflux pendant 4 h. (A) An acetone solution of 116.75 g (0.5 mol) of 4-chlorophenacyl bromide is poured dropwise into a solution consisting of 187.5 g (2.5 mol) of 1-methylamino-1-ethanol in 500 ml of methanol. Refluxed for 4 h.
On évapore à sec, reprend le résidu d'évaporation avec de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eåu, extrait la phase acétate d'éthyle avec un mélange de 500 ml d'eau et de 60 ml d'acide HCl concentré (d = 1.19). On lave la phase aqueuse résultante à l'acétate d'éthyle, ajoute K2C03 jusqu'à pH 11, extrait a l'acétate d'éthyle , lave à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre (pour éliminer MgSO4) puis évapore à sec la phase acétate d'éthyle.It is evaporated to dryness, the evaporation residue is taken up in water, extracted with ethyl acetate, washed with water, the ethyl acetate phase is extracted with a mixture of 500 ml of water and water. 60 ml of concentrated HCl acid (d = 1.19). The resulting aqueous phase is washed with ethyl acetate, K 2 CO 3 is added until pH 11, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over MgSO 4, filtered (to remove MgSO 4) and then evaporated at room temperature. Dry the ethyl acetate phase.
B) On reprend le résidu d'évaporation ainsi obtenu (qui renferme la N-p-hydroxyéthyl-N-4- chlorophénylacyl-méthylamine) par 1000 ml de méthanol, refroidit au moyen d'un bain de glace, ajoute 38 g (1 mole) de NaBH4 et laisse en contact pendant 8-12h. B) The evaporation residue thus obtained (which contains Np-hydroxyethyl-N-4-chlorophenylacyl-methylamine) is taken up in 1000 ml of methanol, cooled with an ice bath, 38 g (1 mole) are added. of NaBH4 and leaves in contact for 8-12h.
On ajoute 70 ml d'acide acetique, évapore à sec, reprend le résidu d'évaporation avec de liteau, ajuste le pH a 11 par addition de NaOH, extrait avec CH3C02CH2CH3, lave à l'eau, sèche sur MgS04, filtre et évapore à sec.70 ml of acetic acid are added, evaporated to dryness, the evaporation residue is taken up with slug, the pH adjusted to 11 by addition of NaOH, extracted with CH3CO2CH2CH3, washed with water, dried over MgSO4, filtered and evaporated. dried up.
C) On coule le résidu d'évaporation ainsi obtenu tqui renferme le 2-(N-9-hydroxyethyl-N- méthyl)-amino-l-(4-chlorophényl)-l-éthan dans 125 ml d'acide H2S04 concentré (d = 1,84) en refroidissant le milieu reactionnel au moyen d'un bain de glace
L'addition terminée, on laisse en contact pendant 1 h à une température de 10-200C. On verse le milieu réactionnel ainsi obtenu dans un mélange comprenant 460 ml de NaOH 10 N, 500 ml d'eau et de la glace.C) The evaporation residue thus obtained, which contains 2- (N-9-hydroxyethyl-N-methyl) -amino-1- (4-chlorophenyl) -1-ethan in 125 ml of concentrated H 2 SO 4 ( d = 1.84) by cooling the reaction medium with an ice bath
After the addition is complete, the mixture is left in contact for 1 hour at a temperature of 10-200 ° C. The reaction medium thus obtained is poured into a mixture comprising 460 ml of 10 N NaOH and 500 ml of water and ice.
On extrait à l'éther, lave la phase éthérée avec de l'eau, seche sur MgS04 et filtre. On précipite le chlorhydrate attendu au moyen d'éthanol chlorhydrique.Extracted with ether, the ether phase is washed with water, dried over MgSO 4 and filtered. The expected hydrochloride is precipitated with hydrochloric ethanol.
Par recristallisation dans le mélange acétone-éthanol (1:1) v/v on obtient 42 g (rendement global : 34%) de CRL 40919. F=1900C (avec décomposition).Recrystallization from acetone-ethanol (1: 1) v / v gives 42 g (overall yield: 34%) of CRL 40919. mp = 1900 ° C (with decomposition).
Analyse
% Cl mesuré = 14,50% % Cl théorique = 14,31% PREPARATION Il
Obtention de chlorhydrate de 2-(3 4-dichloroEhényl)-4- éthyl-morpholine.Analysis
% Cl measured = 14.50%% theoretical Cl = 14.31% PREPARATION It
Obtaining 2- (3,4-dichloro-ethylen) -4-ethyl-morpholine hydrochloride.
(Exemple 4; No de code CRL 41051).(Example 4, CRL 41051).
A) On dissout 150 g (0,794 mole de 3,4-dichloroacétophenone dans 500 ml d'acide acétique. On coule, goutte à goutte, 127 g (0,794 mole; 40,7 ml) de brome, laisse en contact une heure, évapore à sec. On reprend le résidu à l'acétone (40,7 ml). A) 150 g (0.794 moles) of 3,4-dichloroacetophenone are dissolved in 500 ml of acetic acid, 127 g (0.794 moles, 40.7 ml) of bromine are added dropwise, the mixture is left in contact for one hour, The mixture is evaporated to dryness and the residue is taken up in acetone (40.7 ml).
B) On coule le mélange ainsi obtenu dans une solution de 141,3 g (1,59 mole) de 2 éthvlamino-l-éthanol dans le méthanol,porte à reflux 2 heures, évapore à sec, reprend à l'eau, extrait à l'éther, lave à l'eau, extrait la phase éthérée par un mélange de 500 ml d'eau et 50 ml d'acide HC1 concentré (d = 1,19); lave la phase aqueuse à l'éther, la neutralise jusqu'à pH 11 par NaOH, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau et sèche sur MgSO4. On filtre et évapore à sec. B) The mixture thus obtained is poured into a solution of 141.3 g (1.59 mol) of 2-ethylamino-1-ethanol in methanol, refluxed for 2 hours, evaporated to dryness, taken up in water, extracted with ether, washed with water, extracted the ether phase with a mixture of 500 ml of water and 50 ml of concentrated HCl acid (d = 1.19); The aqueous phase is washed with ether, neutralized to pH 11 with NaOH, extracted with ethyl acetate, washed with water and dried over MgSO 4. It is filtered and evaporated to dryness.
C) On reprend le résidu d'évaporation, qui renferme la N-ss-hydroxyéthyl-N-(3,4-dichloro- phénacyl)-éthylamine, par 500 ml de méthanol, refroidit par un bain de glace, ajoute 27 g de NaBH4; laisse en contact une nuit, détruit par 60 ml d'acide acétique, évapore à sec, reprend à l'eau, ajuste à pH li au moyen de NaOH, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau et sèche sur MgSO4. On filtre et évapore à sec. C) The evaporation residue, which contains N-ss-hydroxyethyl-N- (3,4-dichlorophenacyl) ethylamine, is taken up in 500 ml of methanol, cooled with an ice bath, 27 g of NaBH4; leaves in contact overnight, destroyed by 60 ml of acetic acid, evaporated to dryness, taken up in water, adjusted to pH li with NaOH, extracted with ethyl acetate, washed with water and dried on MgSO4. It is filtered and evaporated to dryness.
D) On coule le résidu d'évaporation ainsi obtenu qui renferme le l-(3,4-dichlorophényl)-2- (N-ss-hydroxyéthyl-N-éthyl)amino-1-ethanol, dans 80 ml d'acide sulfurique concentré (d = 1,84) refroidi par un bain de glace, laisse en contact 1 heure, jette le mélange réactionnel dans 300 ml d'un mélange de NaOH et de glace; extrait à l'éther, lave à l'eau et seche sur MgSO4. On filtre, précipite le chlorhydrate par l'éthanol chlorhydrique et recristallise les cristaux dans le mélange acétone-éthanol (1:1) v/v pour obtenir le CRL 41051 attendu avec un rendement de 42,15z. Finst = 224 C (avec décomposition).
<tb><Tb>
Analyse <SEP> {% <SEP> C1 <SEP> mesuré <SEP> = <SEP> 12,18% <SEP>
<tb> <SEP> Cl <SEP> théorique <SEP> = <SEP> 11,97%
<tb>
En procédant comme indiqué dans la préparation II mais en remplaçant la 3,4-dichloroacétophénone par la 2-chloroacétophenone et resnective- ment la 3-chloroacétophénone, d'une part, et le 2éthylamino-1-éthanol par le 2-méthylamino-1-éthanol, d'autre part, on obtient respectivement - le chlorhydrate de 2-(2-chlorophényl)-4-méthyl-mor-
pholine (Exemple 2; No de code : CRL 40 923). F. t
2020C(avec décomposition), et - le chlorhydrate de 2-(3-chlorophényl)-4-méthyl
morpholine (Exemple 3; No de code : CRL 40925).Analysis <SEP> {% <SEP> C1 <SEP> measured <SEP> = <SEP> 12.18% <SEP>
<tb><SEP> Cl <SEP> Theoretical <SEP> = <SEP> 11.97%
<Tb>
By proceeding as indicated in Preparation II but replacing 3,4-dichloroacetophenone with 2-chloroacetophenone and 3-chloroacetophenone, on the one hand, and 2-methylamino-1-ethyl-1-ethanol with 2-methylamino-1, -ethanol, on the other hand, there is obtained respectively - 2- (2-chlorophenyl) -4-methyl-methylhydrochloride.
Pholine (Example 2, Code No. CRL 40,923). F. t
2020C (with decomposition), and - 2- (3-chlorophenyl) -4-methyl hydrochloride
morpholine (Example 3, Code No. CRL 40925).
Fins t = 176 C (avec décomposition). Fine t = 176 C (with decomposition).
PREPARATION III Obtention du chlorhydrate de 2-(2-fluorophényl)-4 éthyl-morpholine. PREPARATION III Preparation of 2- (2-fluorophenyl) -4-ethyl-morpholine hydrochloride
(Exemple 5; No de code : CRL 41015).(Example 5, Code No. CRL 41015).
On dissout 50 g (0,362 mole) de o fluoroacétophénone dans 500 ml d'éther diéthylique. 50 g (0.362 moles) of fluoroacetophenone are dissolved in 500 ml of diethyl ether.
On coule, goutte à goutte, 18,58 ml de brome, laisse en contact pendant 1 heure puis évapore à sec.18.58 ml of bromine are run in drop by drop, left in contact for 1 hour and then evaporated to dryness.
On reprend le résidu d'évaporation ainsi obtenu, qui renferme le bromure de 2-fluorophénacyle, dans de l'acétone et coule le mélange résultant dans 161 g de 2-éthylamino-1-éthanol en solution dans le méthanol. On laisse en contact pendant 2 heures à la température ambiante (15-200C), puis isole la N-jB-hydroxy- éthyl-N(2-fluorophénacyl)-éthylamine. The evaporation residue thus obtained, which contains the 2-fluorophenacyl bromide, is taken up in acetone and the resulting mixture is poured into 161 g of 2-ethylamino-1-ethanol dissolved in methanol. The mixture is left in contact for 2 hours at room temperature (15-200 ° C.) and then N-β-hydroxyethyl-N (2-fluorophenacyl) ethylamine is isolated.
Ce dernier produit mis en solution dans le méthanol est traité avec 41,27 g de NaBH4 pendant 8-12 h à la température ambiante (15-200C), pour donner le 1-(2- fluorophényl)-2-(N-ss-hydroxyéthyl-N- éthyl)-amino-l-éthanol. Ce diol ainsi obtenu est cyclisé au moyen de H2S04 concentré (d = 1,84). Le chlorhydrate attendu est isolé selon la méthode donnée au paragraphe
D de la Preparation II ci-dessus.Par recristallisation dans le mélange acétone-éthanol (1:1) v/v) on obtint 20g (rendement : 22,5z) de CRL 41 015. Finst 2160C (avec décomposition)
D of Preparation II above.By recrystallization from acetone-ethanol (1: 1) v / v) 20g (yield: 22.5z) of CRL 41 015 is obtained. Finst 2160C (with decomposition)
<tb> <SEP> rt <SEP> C1 <SEP> mesuré <SEP> - <SEP> 14,18% <SEP>
<tb> Analyse <SEP> t" <SEP> Cl <SEP> théorique <SEP> -14,48X <SEP>
<tb>
On a résumé ci-apres les essais qui ont été entrepris avec les composés selon l'invention.<tb><SEP> rt <SEP> C1 <SEP> measured <SEP> - <SEP> 14.18% <SEP>
<tb> Analysis <SEP> t "<SEP> Cl <SEP> Theoretical <SEP> -14,48X <SEP>
<Tb>
The tests which have been carried out with the compounds according to the invention are summarized below.
ESSAIS RELATIFS AU CRL 41015 (EXEMPLE 5).TESTS RELATING TO CRL 41015 (EXAMPLE 5).
A. ETUDE NEUROPSYCHOPHARMACOLOGIQUE.A. NEUROPSYCHOPHARMACOLOGICAL STUDY.
Dans les essais qui suivent, et sauf indications contraires, le CRL 41015, en solution dans l'eau distillée (pH 5), a été administré par par voie intrapéritonéale sous un volume de 20 ml/kg chez la souris mâle, et, sous un volume de 5 m/kg chez le rat mâle. In the following tests, and unless otherwise indicated, CRL 41015, in solution in distilled water (pH 5), was administered intraperitoneally in a volume of 20 ml / kg in male mice, and under a volume of 5 m / kg in the male rat.
I. PRETOXICITE
L'administration du CRL 41015 chez des lots de 3 à 6 souris mâles par dose a permis d'obtenir une évaluation de la prétoxicité. Selon ces essais la DL-100 I.P. souris serait de l'ordre de 512 mg/kg, et la DL-O I.P. souris (dose maximale non mortelle) serait de l'ordre de 64 mg/kg.I. PRETOXICITY
Administration of CRL 41015 in batches of 3-6 male mice per dose provided an assessment of pretoxicity. According to these tests the DL-100 IP mouse would be of the order of 512 mg / kg, and the DL-O IP mouse (maximum non-fatal dose) would be of the order of 64 mg / kg.
II. COMPORTEMENT GLOBAL ET REACTIVITES. II. GLOBAL BEHAVIOR AND REACTIVITIES.
Des lots de 3 animaux sont observés avant, puis 15 minutes, 30 minutes, 1 heure, 2 heures, 3 heures et 24 heures après administration de CRL 41015. Batches of 3 animals were observed before, followed by 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 3 hours and 24 hours after administration of CRL 41015.
On constate ce qui suit 1 ) chez la souris
à la dose 0,5 mg/kg on a
- une hypothermie (-1 C) 0,5 heure
après administration,
- à la dose de 2 mg/kg on a
- une hypothermie (-1.70C) pendant
2 heures,
- à la dose de 8 m/kS on a
- une augmentation de la réactivité au
toucher, et
- une hypothermie (-2,8 C) pendant 2
heures,
- à 1a dose de 32 mg/kg on a
- une excitation pendant 0,5 heure
avec une augmentation de la réactivité
au toucher pendant 3 heures,
- une salivation pendant 0,5 heure,
- une hypothermie (-3,4 C)
entre la lère heure et la éme heure
qui suit l'administration du CRL 41015,
et
- une mydriase pendant 1 heure; et, 2 ) chez le rat
- à la dose de 0,25 mg/kg on a:
- une mydriase modérée pendant 095 heure, - à la dose de 1 mLkg on a:
- une mydriase pendant 1 h,
- à la dose de 4 mg/kg on a:
- une mydriase pendant 3 heures.We note the following 1) in the mouse
at a dose of 0.5 mg / kg
- hypothermia (-1 C) 0.5 hour
after administration,
- at a dose of 2 mg / kg
- hypothermia (-1.70C) during
2 hours,
- at the dose of 8 m / kS we have
- an increase in responsiveness to
touch, and
- hypothermia (-2.8 C) during 2
hours
at a dose of 32 mg / kg
- excitation for 0.5 hours
with an increase in responsiveness
to the touch for 3 hours,
salivation for 0.5 hours,
- hypothermia (-3.4 C)
between the first hour and the same hour
following the administration of CRL 41015,
and
a mydriasis for 1 hour; and, 2) in rats
- at the dose of 0.25 mg / kg we have:
a moderate mydriasis during 095 hours, at the dose of 1 mLkg we have:
a mydriasis for 1 hour,
- at the dose of 4 mg / kg we have:
a mydriasis for 3 hours.
- à la dose de 16 mg/kg on a :
- une excitation 0,25 h après administra
tion du produit,
- une polypnée pendant 1 heure,
- une hypothermie (-10C) 0,5 heure après
administration du CRL 41015, et
- une mydriase pendant 2 heures. - at the dose of 16 mg / kg we have:
an excitation 0.25 h after administration
product,
- a polypnea for 1 hour,
- hypothermia (-10C) 0.5 hour after
administration of CRL 41015, and
a mydriasis for 2 hours.
III. INTERACTION AVEC L'APOMORPHINE.III. INTERACTION WITH APOMORPHINE.
1") Chez la souris :
Des lots de 6 souris reçoivent le
CRL 41 015 une demi-heure avent l'injection souscutanée d'une dose de 1 ou 16 mg/kg d'apomorphine. On constate que, a forte dose (32mg/kg), le CRL 41 015 s'oppose à l'action hypothermisante de l'apomorphine, sans modifier les comportements de verticalisation et de stéréotypies. On constate également que aux doses de 2 et 8 mg/kg, le CRL 41 015 entraîne une hypothermie (maximale à 8 mg/kg) qui disparaît ensuite avec l'augmentation des doses administrées.1 ") In the mouse:
Batches of 6 mice receive the
CRL 41 015 half an hour before the subcutaneous injection of a dose of 1 or 16 mg / kg of apomorphine. It is found that, at a high dose (32 mg / kg), the CRL 41 015 opposes the hypothermic action of apomorphine, without modifying the behavior of verticalization and stereotypies. It is also noted that at doses of 2 and 8 mg / kg, CRL 41 015 causes hypothermia (maximum 8 mg / kg) which then disappears with the increase in doses administered.
20) Chez le rat:
Le CRL 41 015 est administré à des lots de 6 rats une demi-heure avant l'injection sous-cutanée de 0,5 mg/kg d'apomorphine. On observe que le CRL 41 015 laisse inchangées les stéréotypies induites par l'apo- morphine.20) In the rat:
CRL 41 015 is administered to batches of 6 rats half an hour before the subcutaneous injection of 0.5 mg / kg of apomorphine. It is observed that CRL 41 015 leaves the stereotypies induced by apomorphine unchanged.
IV. INTERACTION AVEC L'AMPHETAMINE,
L'amphétamine (2 mg/kg) est injectée par voie intrapéritonéale à des lots de 6 rats, une demiheure apres l'administration de CRL 41 015. On observe que le CRL 41 015 laisse inchangées les stéréotypies amphétaminiques.IV. INTERACTION WITH AMPHETAMINE,
Amphetamine (2 mg / kg) is injected intraperitoneally to batches of 6 rats half an hour after the administration of CRL 41 015. It is observed that CRL 41 015 leaves unchanged amphetamine stereotypies.
V. INTERACTION AVEC LA RESERPINE.V. INTERACTION WITH THE RESERPINE.
Quatre heures après l'injection intrapéritonéale de 2,5 mg/kg de réserpine, des lots de 6 souris reçoivent le CRL 41 015 afin d'observer les éventuelles modifications en ce qui concerne la température et le ptôsis. On constate que, à la dose de 32 mg/kg, le CRL 41 015 s'oppose à l'hypothermie et au ptôsis réserpiniques. Four hours after the intraperitoneal injection of 2.5 mg / kg reserpine, batches of 6 mice receive CRL 41 015 to observe any changes in temperature and ptosis. It is found that at the dose of 32 mg / kg, CRL 41 015 opposes hypothermia and ptosis reserpine.
VI. INTERACTION AVEC L'OXOTRENORINE
Le CRL 41 015 est administré à des lots de 6 souris une demi-heure avant l'injection intrapéri- tonéale de 0,5 mg/kg d'oxotrémorine. On observe ce qui suit.VI. INTERACTION WITH OXOTRENORINE
CRL 41 015 is administered to batches of 6 mice half an hour prior to intraperitoneal injection of 0.5 mg / kg oxotremorine. We observe the following.
1) Action sur la temzérature. 1) Action on the temperature.
Le CRL 41 015, aux doses de 2 mg/kg et 8 mg/kg, est hypothermisant. A la dose 32 mg/kg, le produit antagonise l'hypothermie induite par 1'oxotré- morine. CRL 41 015, at doses of 2 mg / kg and 8 mg / kg, is hypothermic. At the 32 mg / kg dose, the product antagonizes hypothermia induced by oxotermorine.
2) Action sur les tremblements
Les tremblements dûs à ltoxotrémorine ne sont pas modifiés par le CRL 41 015.2) Action on tremors
The tremor due to oxotremorine is not modified by CRL 41 015.
3) Action sur les symptômes cholinergiques péri- phérigues. 3) Action on periph- eral cholinergic symptoms.
Le CRL 41 015 ne modifie pratiquement pas les signes de stimulation cholinergique périphérique dûs à l'oxotrémorine. CRL 41 015 does not substantially modify the signs of peripheral cholinergic stimulation due to oxotremorine.
VII. ACTION SUR LE TEST DES QUATRE PLAQUES, LA TRACTION
ET L'ELECTROCHOC,
Le test est pratiqué sur des lots de 10 souris, une demi-heure apyres l'administration de
CRL 41 015. On constate que le CRL 41 015 entraîne, à la dose de 8 mg/kg, une diminution du nombre de passages punis, qu'il ne provoque pas d'incapacité motrice majeure et qu'il ne modifie pratiquement pas les effets convulsivants et létaux de l'électrochoc.VII. ACTION ON THE TEST OF THE FOUR PLATES, THE TRACTION
AND ELECTROCHOC,
The test is performed on batches of 10 mice, half an hour apyrex the administration of
CRL 41 015. It is found that the CRL 41 015 causes, at the dose of 8 mg / kg, a decrease in the number of passages punished, that it does not cause major motor incapacity and that it does not substantially modify the convulsive and lethal effects of electroshock.
VII I. ACTION SUR LA MOTILITE SPONTANEE. VII I. ACTION ON SPONTANEOUS MOTILITY.
Une demi-heure après avoir reçu le
CRL 41 015, les souris (6 par dose, 24 témoins) sont placées en altimètre où leur motilité est enregistrée pendant 30 minutes. On note que le CRL 41 015 entrâine, aux doses de 2 mg/kg, 4 mg/kg, 8 mg/kg et 16 mg/kg, une diminution de l'activité motrice spontanee de la souris. Le maximum de l'effet est observé à 16 mg/kg.Half an hour after receiving the
CRL 41 015, the mice (6 per dose, 24 controls) are placed in an altimeter where their motility is recorded for 30 minutes. It is noted that CRL 41 015 carries, at doses of 2 mg / kg, 4 mg / kg, 8 mg / kg and 16 mg / kg, a decrease in the spontaneous motor activity of the mouse. The maximum effect is observed at 16 mg / kg.
A plus forte dose (32 mg/kg) l'effet est moins important.At higher dose (32 mg / kg) the effect is less important.
IX. ACTION SUR L'AGRESSIVITE INTERGROUPES.IX. ACTION ON AGGRESSIVE INTERGROUP.
Après avoir séjourné pendant 3 semaines dans chacune des moitiés d'une cage séparée par une cloison opaque, des groupes de 3 souris reçoivent le CRL 41 015. Une demi-heure plus tard, les deux groupes d'une même cage sont réunis par retrait de la cloison et on note le nombre de combats qui surviennent en 10 minutes. After having stayed for 3 weeks in each of the halves of a cage separated by an opaque septum, groups of 3 mice receive the CRL 41 015. Half an hour later, the two groups of the same cage are united by withdrawal. of the partition and we note the number of fights that occur in 10 minutes.
Aux doses utilisées (l-mg/kg et 4
I.P.),on constate que le CRL 41 015 diminue le nombre de combats.At the doses used (1 mg / kg and 4
IP), we note that the CRL 41 015 decreases the number of fights.
X. ACTION VIS-A-VIS DE QUELQUES COMPORTEMENTS PERTURBES
PAR DIVERS AGENTS.X. ACTION WITH RESPECT TO SOME DISTURBED BEHAVIORS
BY VARIOUS AGENTS.
1) Motilité réduiteàr habituation à
Après 18 heures de séjour dans les actimatres, les souris (6 par dose, 12 témoins) reçoivent le
CRL -41 015. Elles sont aussitôt replacées dans leurs enceintes respectives et, une demi-heure plus tard, on enregistre leur motilité pendant 30 minutes.1) Motility reduced to habituation to
After 18 hours of stay in the actimatres, the mice (6 per dose, 12 controls) receive the
CRL -41 015. They are immediately returned to their respective enclosures and, half an hour later, their motility is recorded for 30 minutes.
On observe que le CRL 41 015 n'entraîne pas de reprise de l'activité motrice chez la souris habituée à son enceinte. It is observed that CRL 41 015 does not lead to a recovery of motor activity in the mouse accustomed to its enclosure.
2) Motilité réduite par agression hypoxique. 2) Motility reduced by hypoxic aggression.
Une demi-heure après avoir reçu le CRL 41 015, les souris (10 par dose, 20 témoins ) sont soumises à une anoxie hypobare aiguë Sdépression de 600 mmEg(soit environ 8 x 104 pascals) en 90 secondes ; puis détente de 45 secondes, puis elles sont placées en actimetre où leur motilité est enregistrée pendant 10 minutes. Half an hour after receiving CRL 41 015, the mice (10 per dose, 20 controls) are subjected to acute hypobaric anoxia S depression of 600 mm Eg (ie approximately 8 x 104 pascals) in 90 seconds; then relax for 45 seconds, then they are placed in actimetre where their motility is recorded during 10 minutes.
On observe que le CRL 41 015, à la dose de 8 mg/kg entraine une détérioration de la récupération motrice chez la souris dont la motilité a été déprimée à la suite d'un séjour dans une enceinte à pression réduite. It is observed that the CRL 41 015, at the dose of 8 mg / kg causes a deterioration of the motor recovery in the mouse whose motility was depressed following a stay in a reduced pressure chamber.
3) Anoxie asphyxique. 3) Asphyxial anoxia.
Des lots de 10 souris reçoivent le CRL 41 015 une demi-heure avant l'administration intrapéritonéale de 32 mg/kg de triiodoéthyîate de gallamine (agent curarisant de référence). Lots of 10 mice received CRL 41 015 half an hour before intraperitoneal administration of 32 mg / kg of gallamine triiodoethylate (reference curative agent).
On constate que le CRL 41 015 ne modifie pas le délai d'apparition des convulsions et de la mort consécutives à une anoxie asphyxique provoquée par le curarisant précité. It is found that the CRL 41 015 does not modify the delay of onset of convulsions and death following an asphyxial anoxia caused by the curarisant mentioned above.
XI. INTERACTION AVEC LE BARBITAL.XI. INTERACTION WITH THE BARBITAL.
Une demi-heure après l'administration de
CRL 41 015, des lots de 10 souris reçoivent une injection intrapéritonéale de 220 mg/kg de barbital.Half an hour after the administration of
CRL 41 015, lots of 10 mice received an intraperitoneal injection of 220 mg / kg barbital.
On observe qu'à la dose de 32 mg/kg, le CRL 41 015 diminue modérément la durée du sommeil barbiturique. It is observed that at the dose of 32 mg / kg, CRL 41 015 moderately reduces the duration of barbiturate sleep.
XII. ACTION SUR LE "DéSESPOIR COMPORTEMENTAL".XII. ACTION ON "BEHAVIORAL DISPUTE".
Une demi-heure après avoir reçu le CRL 41 015, des lots de 6 souris sont placés dans un bécher rempli d'eau sur une hauteur de 6 cm. On note la durée totale d'immobilité entre la 2eme et la 6ème minutes suivant l'immersion. Half an hour after receiving the CRL 41 015, batches of 6 mice are placed in a beaker filled with water to a height of 6 cm. We note the total duration of immobility between the 2nd and the 6th minutes after immersion.
A la dose de 32 mg/kg, on constate que le CRL 41 015 diminue la durée de l'immobilité de la souris placée en immersion forcée. At a dose of 32 mg / kg, it is found that CRL 41 015 decreases the duration of the immobility of the mouse placed in forced immersion.
XII I. CONCLUSIONS. XII I. CONCLUSIONS.
Les résultats des essais neuropsychopharmacologiques permettent de tirer les conclusions suivantes. The results of the neuropsychopharmacological tests make it possible to draw the following conclusions.
Le CRL 41 015 exerce, en fonction des doses, des effets biphasiques au niveau de la température (hypothermie observée avant administration des réactifs sur les tests d'interactions avec l'apomorphine ou avec l'oxotrémorine) et sur la motilité (hypomotilité et, par voie de conséquence, les effets sur la motilité après hypoxie et sur l'agressivité). CRL 41 015 has, depending on the doses, biphasic effects on temperature (hypothermia observed before administration of the reagents on the tests of interactions with apomorphine or with oxotremorine) and on motility (hypomotility and, consequently, effects on motility after hypoxia and aggression).
L'excitation fugace observée à forte dose (souris et rats) est peut-être le reflet de l'inversion des effets; il est peut-être possible d'y rattacher l'antagonisme du sommeil barbiturique. The fugitive excitation observed at high doses (mice and rats) may be a reflection of reversal of effects; it may be possible to relate to it the antagonism of barbiturate sleep.
Le CRL 41 015 entraîne chez la souris des effets de type antidépresseur (antagonisme des hypothermies provoquées par l'apomorphine, la réserpine et 1' oxotrémorine,et,diminution de l'immobilité de "désespoir"). CRL 41 015 causes antidepressant effects in mice (antagonism of hypothermia caused by apomorphine, reserpine and oxotremorine, and decreased "despair" immobility).
Ces effets s'accompagnent de signes de stimulation o < -adrénergique postsynaptique périphérique (antagonisme du ptôsis réserpinique, salivation). These effects are accompanied by signs of peripheral postsynaptic o-adrenergic stimulation (antagonism of the reserpinic ptosis, salivation).
En bref, le CRL 41 015 présente selon les doses utilisées des effets sédatifs et des effets antidépresseurs. Briefly, the CRL 41 015 has, according to the doses used, sedative effects and antidepressant effects.
B. ETUDE CARDIOVASCULAIRE.B. CARDIOVASCULAR STUDY.
Chez le chien anesthésié, le CRL 41 015 administré par voie intraduodénale est hypotenseur à la dose de 2,5 mg/kg, bradycardisant et vasodilatateur fémoral aux doses de 0,5 mg/kg et 1 mg/kg; il potentialise par ailleurs l'effet anesthésiant du pentobarbital. In the anesthetized dog, CRL 41 015 administered intraduodenally is hypotensive at a dose of 2.5 mg / kg, bradycardic and femoral vasodilator at doses of 0.5 mg / kg and 1 mg / kg; it also potentiates the anesthetic effect of pentobarbital.
Chez le rat éveillé spontanément hypertendu, le CRL 41 015 administré par voie orale est hypotenseur et bradycardisant des les doses de 5 mg/kg et 10 mg/kg. In the spontaneously hypertensive awake rat, the oral CRL 41 015 is hypotensive and bradycardic at doses of 5 mg / kg and 10 mg / kg.
ESSAIS RELATIFS AUX AUTRES PRODUITS.TESTS RELATING TO OTHER PRODUCTS.
En bref, selon les protocoles opératoires donnés ci-dessus pour le CRL 41 015, on constate que les CRL 40 919 (Exemple 1), CRL 40 923 (Exemple 2),
CRL 40 925 (Exemple 3) et CRL 41051 (Exemple 4) présentent des effets sédatifs et des effets antidépresseurs.In brief, according to the operating procedures given above for CRL 41 015, it is found that CRL 40 919 (Example 1), CRL 40 923 (Example 2),
CRL 40,925 (Example 3) and CRL 41051 (Example 4) show sedative and antidepressant effects.
En particulier, le CRL 40 919, qui a chez la souris par voie I.P une DL-O supérieure à 128 mg/kg et inférieure à 256 mg/kg, aggrave les effets letaux de l'électrochoc à la dose de 64 mg/kg, diminue l'agressivité intergroupes, aggrave l'hypothermie réserpinique, et provoque chez les souris et les rats, selon
I' étude du comportement global,une hypothermie et une hypomotilité. In particular, CRL 40 919, which has a DL-O greater than 128 mg / kg and less than 256 mg / kg ip, exacerbates the lethal effects of electroshock at a dose of 64 mg / kg. , decreases intergroup aggression, aggravates reserpine hypothermia, and causes in mice and rats, according to
The study of global behavior, hypothermia and hypomotility.
L'étude neuropsychopharmacologique du CRL 40 923 révèle pour ce produit
- une composante sédative (sédation, hyporéacti- vité, hypothermie, hypomotilité, diminution d'agressi vitré3,
- une composante antidépressive (antagonisme des hypothermies induites par l'apomorphine, ltoxo- trémorine, ou la réserpine,et, diminution de la durée d'immobilité au test du désespoir comportemental),
- une composante de stimulation Qc- adrénergique postsynaptique (antagonisme du ptôsis réserpinique, piloérection, salivation), et
- un effet sur l'anoxie asphyxique qui est un reflet de l'hyporéactivité, de l'hypothermie et de la faible activité anticonvulsivante.The neuropsychopharmacological study of CRL 40 923 reveals for this product
- a sedative component (sedation, hyporeactivity, hypothermia, hypomotility, decreased vitreous aggressiveness3,
an antidepressant component (antagonism of hypothermia induced by apomorphine, loxotremorine, or reserpine, and decreased duration of immobility in the behavioral despair test),
a postsynaptic Qc-adrenergic stimulation component (antagonism of the reserpinic ptosis, piloerection, salivation), and
- an effect on asphyxial anoxia which is a reflection of hyporeactivity, hypothermia and low anticonvulsant activity.
Le profil neuropsychopharmacologique du CRL 40 925 présente une intrication complexe de plusieurs type d'effet, à savoir
- des effets de type stimulant apparaissant à forte dose surtout chez la souris et se manifest & t d'autant mieux que l'animal est dans des conditions d'activité basale ( excitation avec présence de mouvements stéréotypés, augmentation des réactivités, augmentation de l'activité motrice spontanée et reprise de l'activité motrice chez la souris habituée à son enceinte, amélioration de la récupération motrice après hypoxie hypobare, diminution de l'immobilite de "désespoir")
- des effets de type sédatif apparaissant plutôt chez le rat, ou aux faibles doses chez la souris sédation, hyporéactivité, hypothermie, hypomotilite, diminution de l'agressivité, potentialisation de l'effet hypnogène du barbital ou du pentobarbital, retard d'apparition des convulsions et de la mort apyres anoxie asphy xique (dû à la diminution de déperdition énergétique en rapport avec 1'hypothermie et l'hypomotilité);
- des effets de type stimulanto < -ad-rénergique postsynaptique périphérique, à dose élevée chez la souris : exophtalmie, tremblements, salivation, mydriase, antagonisme du ptôsis réserpinique; l'ischémie de l'extrémité de la queue, visible à forte dose, peut
être la conséquence d'une vasoconstriction terminale produite par une stimulation OC des vaisseaux de la queue;
- une composante sans doute anticholinergique, présente à toutes les doses chez le rat et à forte dose chez la souris, objectivée par une mydriase, un antagonisme des effets péripheriques, des tremble- ments et de l'hypothermie produits par l'oxotremorine;
- un effet anti-convulsivant vis-à-vis des crises toniques provoquées par l'électrochoc.The neuropsychopharmacological profile of CRL 40 925 has a complex entanglement of several types of effects, namely
stimulant effects appearing at a high dose, especially in the mouse, and is all the more obvious when the animal is under conditions of basal activity (excitation with presence of stereotyped movements, increase in reactivity, increase in spontaneous motor activity and recovery of motor activity in the mouse accustomed to its enclosure, improvement of motor recovery after hypobaric hypoxia, decrease in the immobility of "despair")
- sedative-type effects appearing rather in rats, or at low doses in mice sedation, hyporeactivity, hypothermia, hypomotility, reduced aggressiveness, potentiation of the hypnogenic effect of barbital or pentobarbital, delayed onset of apophysic convulsions and death anoxia asphyxia (due to the decrease in energy loss in relation to hypothermia and hypomotility);
- postsynaptic stimulant-like postsynaptic stimulant effects at high dose in mice: exophthalmia, tremor, salivation, mydriasis, antagonism of ptosis reserpine; ischemia of the tip of the tail, visible in high doses, may
be the consequence of a terminal vasoconstriction produced by an OC stimulation of the vessels of the tail;
- a probably anti-cholinergic component, present at all doses in the rat and at high dose in the mouse, objectified by a mydriasis, an antagonism of the peripheral effects, tremors and hypothermia produced by oxotremorine;
- an anti-convulsant effect vis-à-vis tonic seizures caused by electroshock.
Le CRL 41 051 présente également un profil neuropsychopharmacologique complexe, où se détachent principalement
- des effets antidépresseurs objectivés par l'antagonisme des hypothermies induites par l'apomorphine, l'oxotrémorine ou la réserpine; cependant, alors qu'au niveau de l'intéraction avec l'apomorphine et l'oxotrémorine, l'intensité de l'antagonisme crott avec les doses de CRL 41 051, on observe à 16 mg/kg un maximum d'antagonisme vis-à-vis de la réserpine, puis cet antagonisme diminue avec l'augmentation des doses de CRL 41 051, pour se transformer à dose élevée en une potentialisation de l'hypothermie réserpinique ,
- des effets bisphasiques en fonction des doses au niveau de l'activité motrice et de la température: :
(i) aux doses faibles, le CRL 41 051 provoque une diminution de l'activité motrice et une hypothermie (responsables de l'aggravation de la récupération motrice après hypoxie et du retard d'apparition des convulsions et de la mort aprds anoxie) ; (ii) aux doses plus élevées, cette hypothermie et cette hypomotilité deviennent moins importantes et peuvent laisser place à une hyperthermie ou a une hypermotilité (responsables de l'augmentation du nombre de passages punis au test des quatre plaques, de l'amélioration de la récupération motrice après hypoxie, et du raccourcissement du délai d'apparition des convulsions et de la mort après anoxie); ;
- des effets stimulantsoÇ -adrénergiques périphériques révélés par l'antagonisme du ptôsis réserpinique, et la présence d'une salivation
- un effet sur le désespoir comportemental" (diminution de la durée d'immobilité) révélateur notamment d'une activité antidépressive; et
- un effet anti-convulsivant à dose élevé.CRL 41 051 also presents a complex neuropsychopharmacological profile,
antidepressant effects objectified by the antagonism of hypothermia induced by apomorphine, oxotremorine or reserpine; however, whereas at the level of interaction with apomorphine and oxotremorine, the intensity of the antagonism crott with the doses of CRL 41 051, one observes at 16 mg / kg a maximum of antagonism vis- against reserpine, then this antagonism decreases with increasing doses of CRL 41 051, to transform itself at a high dose into a potentiation of reserpine hypothermia,
- Bisphasic effects as a function of the doses in terms of motor activity and temperature:
(i) at low doses, CRL 41 051 causes a decrease in motor activity and hypothermia (responsible for worsening motor recovery after hypoxia and delayed onset of convulsions and death after anoxia); (ii) at higher doses, this hypothermia and hypomotility become less important and may give way to hyperthermia or hypermotility (responsible for increasing the number of passages punished by the four-plate test, improving motor recovery after hypoxia, and shortening of the onset of seizures and death after anoxia); ;
peripheral stimulatory -adrenergic effects revealed by the antagonism of the reserpinic ptosis and the presence of salivation
- an effect on the behavioral despair "(decrease of the duration of immobility) revealing in particular of an anti-depressive activity;
a high dose anti-convulsant effect.
En clinique on a obtenu de bons résultats dans le traitement des états dépressifs chez l'homme en administrant une dose quotidienne orale de 3 à 6 mg de CRL 41015, cette dose quotidienne étant fractionnée en 2 à 3 prises par jour, le CRL 41015 étant présenté sous forme de gélules ou de comprimés. Clinically, good results have been obtained in the treatment of depressive states in humans by administering a daily oral dose of 3-6 mg CRL 41015, this daily dose being divided into 2 to 3 doses per day, CRL 41015 being presented in the form of capsules or tablets.
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