FR2534922A1 - Procede de preparation de composes de cephem et nouveaux produits ainsi que les compositions pharmaceutiques les renfermant - Google Patents

Abstract

DES COMPOSES DE CEPHEM AYANT LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) OU R EST UN GROUPE AMINO OU ACYLAMINO, R EST UN GROUPE ALKYLE INFERIEUR ET Y EST CH OU N, ET LEURS SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES, SONT DES PRODUITS UTILISES COMME AGENTS ANTIBACTERIENS.

Description

253492 ?

La présente invention se rapporte à de nouveaux

composés de c 9 phem et à leurs sels pharmaceutiquement ac-

ceptables Plus particulièrement, elle se rapporte à de

nouveaux composés de céphem et à leurs sels pharmaceuti-

quement acceptables, qui ont des activités anti-microbien-

nes, à des procédés pour leur préparation, à des compo-

sitions pharmaceutiques les renfermant, et à un procédé

pour les utiliser de manière thérapeutique pour le traite-

ment de maladies infectieuses chez les êtres humains et

les animaux.

En conséquence, c'est un objet de la présente invention de prévoir de nouveaux composés de céphem et

leurs sels pharmaceutiquement acceptables, qui-sont forte-

ment actifs contre un certain nombre de microorganismes

pathogènes.

Un autre objet de la présente invention est de

prévoir des procédés pour la préparation de nouveaux com-

posés de céphem et de leurs sels pharmaceutiquement

acceptables.

Un autre objet de la présente invention est de prévoir des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant qu'ingrédient actif, ces nouveaux composés de céphêm

et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Un autre objet encore de la présente invention est de prévoir un procédé pour le traitement de maladies infectieuses provoquées par des bactéries pathogènes chez

les être humains et les animaux.

Les nouveaux composés de céphem recherchés sont

nouveaux et peuvent être représentés par la formule géné-

rale suivante (I): II) o R 1 est le groupe amino ou un groupe acylamino, R 2 est un groupe alkyle inférieur et Y est CH ou N.

Selon la présente invention, les nouveaux compo-

sés de céphem (I) peuvent Ètre préparés par divers procé-

dés qui sont illustrés dans les schémas suivants.

Procédé 1

s Acyla-

2 'tion.

-X CC-CH CH I

(coa (la) R (lb) ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel Procédé 2 Elimination du groupe de ) protection du groupe 2 carboxy (II) ou son sel Procédé 3 ou son sel R 1 T-T's ' CH=C Ht c coo ( (I) ou son sel

S CH=C_<

COOH (III) Alkylation R 1," CH= CH 4)4 y@> coc P 1 % (I) ou son sel 1 R R 3 ou son sel Procédé 4

1 CC H N S

D Dacy 1 ation 2 /N' CH=CH-(/ COQ Hco N o N _i' 0 I Y \

COO 2 O G R

(Ib) (Ia) ou son sel ou son sel Procédé 5 co o CH=CH 2 O a

COQ O % R

(Ic) ou son sel Elimination du groupe de i protection du Rc groupe amino (Id) ou son sel Dans ces formules, R 1, R 2 et Y sont chacun comme définis ci-dessus, R 1 est un groupe acylamino, a est un groupe acylamino ayant un groupe amino protégé, Rc est un groupe acylamino ayant un groupe c aminç, R est un groupe carboxy protégé et

Z est un reste acide.

Parmi les composés de départ de la présente in-

vention, les composés (II) et (III) sont nouveaux et peu-

vent être prépares par les procédés qui sont illustrés

dans les schémas suivants.

Procédé A

H 2 N X

o r< Hz N-r-CR' (IV) ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel

H 2 SA

Hzp, P Ph 3-Z Ra HZN''"r' e -0 %z (V) ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel Acylation Ra (VI) ou son sel

R 1 _ IC 1 2

R 3- a (V Ia) ou son sel (VII) ou son sel (I Ia) ou son sel CH 2 _ t Procédé B < 1) H 2 N p S_ Acylation_ R 3 a; (IV) ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel R 1 (I Va) ou son sel Ri SR (I Vb)

ou son sel -

R'

H 2 OH

Ri S E ( # P Ph 3 Z (Va) ou son sel

(VIII)

ou son dérivé réactif:-

sur le groupe hydroxyméthy-le ou son sel

CHOE -

(IX) ouson sel" Ri Ma) ou son sel H=Y Procédé B - 2) R 1

GT< CH 20 OH

oxydation CHO Ra

CVIII)

ou son dérivé réactif sur -'le groupe hydrox Ymétbyle

ou son sel -

z i f" H (IX)

ou son sel-

Ph 3 PCH 2 IU (XI) ou son sel (X) ou son sel Ri oxydation R 3 a (Xi I) ou son sel CH-Cwt 1 R 3 a

(XIII)

ou son sel R Lduction j O R 1 z$ CH-CH ma) ou son sel Procédé B < 3) Ra (I I Ib) ou son sel Acylation désacyla-H tion,L CH=CH n 3 a (II Ic) ou son-dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel Ra' 9-CHMCH _ev%:N R 3 y (I I Ib) ou son sel Procédé B ( 4)

Elimination du-

1S groupe de protection R' CH-du groupe R 1 ' " 3 ye carboxy

R 3 COOH

(II Id) ou son sel

(I II)

-ou son-sel s Procédé B ( 5)

R S

N ->g CH=CH É< Ra (II Ie) ou son sel Elimination du groupe de protection du group c 51 g _ _ N H=CH O amino 3 Ra (I Iof) ou son sel Dans ces formules R 1 i 1 i i 2 R 3 R 1, R 1 R, Rc, R 2, R 3, Y et Z sont chacun comme définis ci-dessus, R 3 est le groupe carboxy ou un groupe carboxy a protégé, X est un halogène, et

Ph est un groupe phényle.

En ce qui concerne les composés recherchés (I), (Ia) à (Id) et les composés de départ (Il), (I Ia), (III), (II Ia), (II Ib), (II Ic), (II Id) , (II Ie),-(II If), (VI),

(V Ia), (XII) et (XIII), on doit comprendre que les compo-

sés recherchés et de départ comprennent l'isomère cis, l'isomère trans et leurs mélanges Par exemple, en ce qui concerne le composé recherché (I), l'isomère cis signifie

un isomère géométrique ayant la structure partielle repré-

sentée par la formule suivante: ; - N C =C

H \H R

(o R 2 et Y sont chacun comme définis ci-dessus) et l'iso-

mère trans signifie l'autre isomère géométrique ayant la structure partielle représentée par la formule suivante H \ 2

(o R 2 et Y sont chacun comme définis ci-dessus).

Des sels convenables pharmaceutiquement accep-

tables des composés recherchés (I) sont des sels non toxi-

ques classiques et comprennent un sel d'acide organique

(par exemple l'acétate, le maléate, l e tartrate, le métha-

nesulfonate, le benzènesulfonate, le formiate, le toluène-

sulfonate, le trifluoroacétate, etc), un sel d'acide miné-

ral (par exemple le chlorhydrate, lliodhydrate, le sulfate, le phosphate, etc), un sel avec un aminoacide (par exemple l'arginine, l'acide aspartique, l'acide

glutamique, etc), et analogues.

Dans les descriptions précédentes et ultérieures

de la présente invention, des exemples convenables et des illustrations des diverses définitions que la présente invention comprend dans son domaine de protection sont

expliqués en détail comme suit.

Le terme "inférieur" est destiné à signifier 1 à

6 atomes de carbone, sauf indication contraire.

Le groupe "acyle" convenable et la "partie acyle"

convenable dans le terme "acylamino" comme mentionné ci-

dessus peuvent comprendre le groupe carbamoyle, un groupe acyle aliphatique et un groupe acyle contenant un noyau aromatique, que l'on désigne sous le nom de groupe acyle aromatique, ou un noyau heterocyclique, que l'on désigne

sous le nom de groupe acyle hétérocyclique.

Des exemples convenables de ce groupe acyle peu-

vent être illustrés comme suit: Un groupe acyle aliphatique tel qu'un groupe alcanoyle inférieur ou supérieur ( par exemple les groupes formyle, acétyle, succinyle, hexanoyle, heptanoyle, valéryle, stearoyle, etc); un groupe alcoxycarbonyle inférieur ou supérieur (par

exemple le groupe méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, t-

butoxycarbonyle, t-pentyloxycarbonyle, heptyloxycarbonyle, etc); un groupe alcanesulfonyle supérieur ou inférieur (par exemple le groupe méthanesulfonyle, éthanesulfonyle, etc); ou analogues; Un groupe acyle aromatique tel qu'un groupe

aroyle (par exemple le groupe benzoyle, toluoyle, naph-

toyle, etc);

un groupe aralcanoyle inférieur tel qu'un groupe phényl-

alcanoyle inférieur (par exemple le groupe phénylacétyle,

phénylpropionyle, etc); -

un groupe aryloxycarbonyle (par exemple le groupe phénoxy-

carbonyle, naphtyloxycarbonyle, etc); un groupe aryloxyalcanoyle inférieur (par exemple le groupe phénoxyacétyle, phénoxypropionyle, etc);

un groupe arylglyoxyloyle (par exemple le groupe phényl-

glyoxyloyle, naphtylglyoxyloyle, etc);

un groupe arènesulfonyle (par exemple, le groupe benzène-

sulfonyle, p-toluènesulfonyle, etc); ou analogues; un groupe acyle hétérocyclique tel qu'un groupe carbonyle hétérocyclique (par exemple thénoyle, furoyle, nicotinoyle, etc); un groupe alcanoyle inférieur hétérocyclique (par exemple les groupes thiénylacétyle, thiazolylacétyle, thiadiazolylacétyle, tétrazolylacétyle, etc);

un groupe glyoxyloyle hétérocyclique (par exem-

ple les groupes thiazolylglyoxyloyle, thiénylglyoxyloyle, etc); ou analogues; o la partie hétérocyclique convenable dans les

expressions "carbonyle hétérocyclique", "alcanoyle infé-

rieur hétérocyclique" et "glyoxyloyle hétérocyclique" comme mentionné cidessus signifie, avec plus de détails, un groupe hétérocyclique, monocyclique ou polycyclique, saturé ou insaturé, contenant au moins un hétéroatome tel

qu'un atome d'oxygène, de soufre, d'azote et analogues.

Un groupe hétérocyclique spécialement préférable

peut être un groupe hétérocyclique tel qu'un groupe hétéro-

monocyclique insaturé triangulaire à octogonal, de préfé-

rence encore pentagonal ou hexagonal, contenant 1 à 4

atomes d'azote, par exemple le groupe pyrrolyle, pyrroli-

nyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle et son N-oxyde, dihydropyridyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle,

triazolyle, (par exemple 4 H-1,2,4-triazolyle, 1 H-1,2,3-

triazolyle, 2 H-1,2,3-triazolyle, etc), tétrazolyle (par exemple 1 Htétrazolyle, 2 H-tétrazolyle, etc), etc; un groupe hétéromonocyclique saturé triangulaire à octogonal (de préférence encore pentagonal ou hexagonal) contenant 1 à 4 atomes d'azote, par exemple, le groupe pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pipéridino, pipérazinyle, etc;

un groupe hétérocyclique condensé insaturé con-

tenant 1 à 4 atomes d'azote, par exemple, le groupe

indolyle, isoindolyle, indolizinyle, benzimidazolyle, qui-

nolyle, isoquinolyle, indazolyle, benzotriazolyle, etc;

un groupe hétéromonocyclique insaturé triangu-

laire à octogonal (de préférence encore pentagonal ou

hexagonal) contenant 1 à 2 atomes d'oxygène et 1 à 3 ato-

mes d'azote, par exemple, le groupe oxazolyle, isoxazo-

lyle, oxadiazolyle (par exemple le groupe 1,2,4-oxadia- zolyle, 1,3,4oxadiazolyle, 1,2,5-oxadiazolyle, etc) etc; un groupe hétéromonocyclique saturé triangulaire à octogonal (de préférence encore pentagonal ou hexagonal) contenant 1 à 2 atomes d'oxygène et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple le groupe morpholinyle, sydnonyle, etc;

un groupe hétér Qcyclique condensé insaturé con-

tenant 1 à 2 atomes d'oxygène et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple, le groupe benzoxazolyle, benzoxadiazolyle, etc;

un groupe hétéromonocyclique insaturé triangu-

laire à octogonal (de préférence encore pentagonal ou hexagonal) contenant 1 à 2 atomes de soufre et 1 à 3

atomes d'azote, par exemple, le groupe thiazolyle, iso-

thiazolyle, thiadiazolyle (par exemple 1,2,3-thiadia-

zolyle, 1,2,4-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, 1,2,5-

thiadiazolyle, etc), dihydrothiazinyle, etc; un groupe hêtéromonocyclique saturé triangulaire à octogonal (de préférence encore pentagonal à hexagonal) contenant 1 à 2 atomes de soufre et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple, le groupe thiazolidinyle, etc;

un groupe hétéromonocyclique insaturé triangu-

laire à octogonal (de préférence encore pentagonal ou hexagonal) contenant 1 à 2 atomes de soufre, par exemple, le groupe thiényle, dihydrodithiinyle, dihydrodithiolyle, etc;

un groupe hétérocyclique condensé insaturé con-

tenant 1 à 2 atomes de soufre et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple, le groupe benzothiazolyle, benzothiadiazolyle, etc;

un groupe hétéromonocyclique insaturé triangu-

laire à octogonal (de préférence encore pentagonal à hexagonal) contenant un atome d'oxygène, par exemple, le groupe furyle, etc;

un groupe hétéromonocyclique insaturé triangu-

laire à octogonal (de préférence encore pentagonal à hexagonal) contenant un atome d'oxygène et 1 à 2 atomes de soufre, par exemple le groupe dihydrooxathiinyle, etc; un groupe hétérocyclique condensé insaturé con-

tenant 1 à 2 atomes de soufre, par exemple, le groupe ben-

zothiényle, benzodithiinyle, etc;

un groupe hétérocyclique condensé insaturé con-

terant un atome d'oxygène et 1 à 2 atomes de soufre, par

exemple, le groupe benzoxathiinyle, etc, et analogues.

En ce qui concerne le groupe hétérocyclique comme mentionné ci-dessus, les points suivants doivent être notéso Ainsi, dans le cas o le groupe hétérocyclique est spécifiquement un groupe thiazolyle ou thiadiazolyle ayant un groupe amino ou un groupe amino protégé en tant que substituant dans sa moléculeg ce groupe thiazolyle ou thiadiazolyle comprend les isomères tautomères, qui sont provoqués par le comportement spécifique du noyau de thiazole ou de thiadiazole Ainsi, par exemple, le groupe amino ou amino protégé thiazolyle ou thiadiazolyle est représenté par la formule 8 Nl R 8 N 8 R RR R 8 l S ya R 8 -, S/ a

(A) (o R 8 est le groupe amino ou un grou-

pe amino protégé et Ya est CH ou N), et dans le cas o le groupe de formule (A) a la formule

(AI) (o R 8 et Ya sont chacun comme défi-

nis ci-dessus), ce groupe de formule (A')

peut être aussi représenté à titre de va-

riante par sa formule tautomère (A'") (o Ya est comme défini ci-dessus et 8 ' est le groupe imino ou imino protg)

R est le groupe imino ou imino protégé).

Ainsi, les deux groupes de formule (A') et (A") sont

dans un état d'équilibre tautomère qui peut être repré-

senté par l'quilibre suivant: R Ra

(A') (A"')

(o RS Ya et R sont chacun comme définis ci-dessus).

Ces types de tautomérie entre les composés de 2-

aminothiazole ou thiadiazole et les composés de 2-imino-

thiazoline ou thiadiazoline comme indiqués ci-dessus sont bien connus dans la technique, et il est évident à une

personne expérimentée dans la technique que les deux iso-

mères tautomères sont en équilibre et se trouvent dans un état à conversion réciproque, et en conséquence on doit

comprendre que ces isomères sont inclus dans la même caté-

gorie du composé en soi En conséquence, les deux formes tautomères sont clairement comprises dans le domaine de

protection de la présente invention Dans la présente des-

cription, les composés recherchés et de départ comprenant le

groupe de ces isomères tautomères sont représentés en uti-

lisant une des expressions; c'est-à-dire le groupe 2-amino

(ou amino protégé) thiazolyle ou thiadiazolyle et la for-

mule:

I S

seulement pour plus de commodité.

La partie acyle comme indiquée ci-dessus peut avoir 1 à 10 substituants convenables, qui sont les mêmes ou différents, tels qu'un groupe alkyle inférieur (par exemple le groupe méthyle, éthyle, etc); alcoxy inférieur (par exemple le groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, etc); alkylthio inférieur (par exemple le groupe méthylthio, éthylthio, etc); alkylamino inférieur (par exemple le groupe méthylamino, etc); cycloalkyle inférieur (par exemple le groupe cyclopentyle, cyclohexyle, etc);

cycloalkényle inférieur (par exemple le groupe cyclohexé-

nyle, cyclohexadiényle, etc); un halogène; le groupe amino; un groupe amino protégé; le groupe hydroxy; un groupe hydroxy protégé; le groupe cyano; le groupe nitro; le groupe carboxy; un groupe carboxy protégé; le groupe sulfo; le groupe sulfamoyle; le groupe imino; le groupe oxo; un groupe aminoalkyle inférieur (par exemple le groupe aminométhyle, aminoéthyle, etc); un groupe carbamoyloxy; un groupe de formule: =N-OR 9 o R 9 est l'hydrogène; un groupe alkyle inférieur (par exemple le groupe méthyle, éthyle, propyle, etc); un groupe alkényle inférieur (par exemple le groupe vinyle, allyle, 2-butênyle, etc);

un groupe alkynyle inférieur (par exemple le groupe éthy-

nyle, 2-propynyle, etc); un groupe cycloalkyle inférieur (par exemple le groupe cyclopropyle, cyclohexyle, etc); un groupe aralkyle inférieur tel qu'un groupe phénylalkyle inférieur (par exemple le groupe benzyle, phénéthyle, etc); un groupe carboxyalkyle inférieur (par exemple le groupe carboxyméthyle, 1-carboxyéthyle, etc);

un groupe carboxy protégé alkyle inférieur, ou analogues.

Dans ce rapport, quand la partie acyle a un

9 9

groupe de formule: =N-OR 9, o R est tel que défini ci-dessus en tant qu'un ou plusieurs substituants, il y a des isomères géométriques (isomères syn et anti) dus à la présence des doubles liaisons Par exemple, l'isomère syn signife un isomère géométrique ayant le groupe de formule: -C-CO It

N-O-

et l'isomère anti correspondant signifie l'autre isomère géométrique ayant le groupe de formule: -C-CO Il -O-N Le groupe "amino protégé" convenable peut comprendre un groupe acylamino o la partie "acyle" peut être désignée comme étant celle comme mentionnée ci-dessus, un groupe phosphonoamino, phosphonoamino protége, aralkyle inférieur amino tel que le groupe

benzylamino, phénéthylamino, tritylamino; et analogues.

Le groupe "phosphono protégé" convenable peut comprendre un groupe phosphono estérifié dans lequel l'ester peut être les groupes tels qu'un ester alkylique inférieur (par exemple l'ester méthylique, l'ester éthylique, l'ester propylique, l'ester isopropylique, l'ester butylique, l'ester isobutylique, l'ester t-butylique, l'ester pentylique, l'ester tpentylique,

l'ester hexylique, etc) ou analogues.

Le "groupe hydroxy protégé" convenable peut comprendre un groupe acyloxy o la partie "acyle" peut être indiquée comme étant celle comme mentionnée ci-dessus. Le groupe "carboxy protegé" convenable et la "partie carboxy protégé " dans l'expression "carboxy protégé alkyle inférieur" peuvent comprendre un groupe carboxy estérifié o le groupe "carboxy estérifié" peut être désigné comme étant un de ceux comme mentionnés ci-dessous. Des exemples convenables de la partie ester d'un groupe carboxy estérifié peuvent être ceux tels qu'un ester alkylique inférieur (par exemple l'ester méthylique, l'ester éthylique, l'ester propylique, l'ester isopropylique, l'ester butylique, l'ester isobutylique, l'ester t-butylique,

l'ester pentylique, l'ester hexylique l'ester 1-cyclopro-

pyléthylique, etc) qui peut avoir au moins un substituant

convenable, par exemple un ester alcanoyl inférieur oxy-

alkylique inférieur 2 par exemple l'ester acétoxyméthylique, l'ester propionyloxyméthylique, l'ester butyryloxyméthylique, l'ester valéryloxyméthylique, l'ester pivaloyloxyméthylique,

l'ester hexanoyloxyméthylique, l'ester l(ou 2)-acétoxy-

éthylique, l'ester l(ou 2 ou 3)-acétoxypropylique, l'ester

l(ou 2 ou 3 ou 4)-acétoxybutylique, l'ester l(ou 2)-propio-

nyloxyéthylique, l'ester l(ou 2 ou 3)-propionyloxypropylique,

l'ester l(ou 2)-butyryloxyéthylique, l'ester l(ou 2)-iso-

butyryloxyéthylique, l'ester l(ou 2)-pivaloyloxyéthylique, l'ester l(ou 2) -hexanoyloxyéthylique, l'ester isobutyryl oxyméthylique, l'ester 2ethylbutyryloxyméthylique, l'ester

3 3-diméthylbutyryloxyméthylique, l'ester 1 (ou 2)-pentanoyl-

oxyéthylique, etc/, un ester alcane inférieur sulfonyl-

alkylique inférieur (par exemple l'ester 2-mésyléthylique, etc), un ester mono(ou di ou tri)-haloalkylique inférieur

(par exemple l'ester 2 iodoéthylique, l'ester 2,2,2-

trichloroéthylique, etc),-un ester alcoxy inférieur carbonyl-

oxyalkylique inférieur (par exemple l'ester méthoxycarbonyl-

oxy Sméthylique, l'ester éthoxycarbonyloxyméthylique, l'ester

2-méthoxycarbonyloxyéthylique, 1 'ester 1-ethoxycarbonyloxy-

éthylique, l'ester 1-isopropoxycarbonyloxyéthylique, etc), un ester phtalidylidènealkylique inférieur, ou un ester ( 5-alkyl inférieur-2-oxo1,3-dioxol-4-yl)alkylique inférieur

/par exemple l'ester ( 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)méthyli-

que, l'ester ( 5-éthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)méthylique, l'ester ( 5propyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)éthylique, etc/;

un ester alkénylique inférieur (par exemple l'ester vinyli-

que, l'ester allylique, etc); un ester alkynylique inférieur (par exemple l'ester éthynylique, l'ester propynylique, etc); un ester aralkylique inférieur qui peut avoir au moins un substituant convenable (par exemple l'ester benzylique, 1 este L-r 4-i-méthoxirbenzyliqu-te, l'ester 4 ntoezlqe l'ester phéniéth ilique, l'ester trityliiule, -l'ester benzhydrylique, l'esterbi mtxyénlriéhiue l'ester 3, 4diméthoxybenzyli'Que, leester hdrx 73 5-d 2 i- t-butlbenzylique e etc); un ester erylique quai peut-' avoir au Li moins un substituilant convtenable(par exemple l'ester phényl icue, l'ester 4-chlorophénylique, l'ester tolylique, I 'ester t-butltvl Dhényliqu Le, l 'ester xylyliqicue, l'ester

Ci iyle l'ester cume-nyî-iiqu -, etc); l'ester phtali-

dyîiq'uce; et a-na-logutes.

Des e xec-7 iples préZér Pables des grc 1 upes czarboxry es-té-

rifiéscomme metons C-:Upuetcorrorendre un grouie ao oy inêrier cr-ov Le(par eepele groupe IS ïnroxycarbnyle éhoxycarc vle ropoxvcrbonyl is C Op: poxycabonyle butoycarboyle J sobuto 27 ycarbonyle, t-butox-3 cï ox, ycaroye cuorp iuîabonyle, etc) er Lun groupe Dhén,r 1 I coxv (iréitr c Frbony 1 e (par exemple le groupe boen- iz oxyca-cbon-yi o'ete oaboye et'c) qui

Peut Wvoi G un roup nitro.

lin groupe "akl néiu"convenable peut comprnareun groupea le droit-e ou ramifiée, avant 1 S at-omes de carboine, tel que le groupe Métye thy Ie, p Oropyle, propyle, isoprojpyle, b-iutv 11 e, t-butvle, pentyle,

he.-v-le ou analogues, -

"LI 'halogène"l convenable peut compr,e-ndre le chlore,

le brome, le fluor et l'iode.

Le -"reste acide" convenable peut comprendre un groupe acyloxy, azido, un halogène et analogues, o la partile acyle dans l'expression 'lacyloxy"l et l'halogène peuvent être désignés commene ecant un de ceux comme indiqués

ci-dessus à titre d'exemples.

Le groupe "acylam-ino" convenable et les parties -

"lamino protégé" dans les expressi 4 ons"'acylamino ayant un groupe amino -protégfé" et "acylamino ayant un groupe amino" peuvent être désignés comme étant un de ceux comme indiqués

ci-dessus a titre d'exemples.

* Les procédés pour préparer les composés recherchés de la présente invention sont expliqués en détail dans ce

qui suit.

PROCEDE 1

Le composé recherché (Ib) ou son sel peuvent être préparés en faisant réagir le composé (Ia) ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel avec un agent d'acylation. Un dérivé réactif convehable sur le groupe amino du composé (Ia) peut comprendre un groupe amino du type base de Schiff ou son isomère tautomère du type énamine formé par la réaction du composé (Ia) avec un composé carbonylé tel qu'un aldéhyde, une cétone ou analogues; un dérivé silylique formé par la réaction du composé (Ia) avec un composé silylique tel que la bis(triméthylsilyl)acétamide, la mono(triméthylsilyl)acétamide ou analogues; un dérivé formé par réaction du composé (Ia) avec le trichlorure de

phosphore ou le phosgène et analogues.

Un agent d'acylation convenable peut comprendre un agent classique et peut être représenté par la formule:

4 4

R -OH (XIV) (dans laquelle R est le groupe acyle) ou son

dérivé réactif ou son sel.

Un sel convenable des composés (Ia) et (XIV) peut comprendre un sel d'addition d'acide tel qu'un sel d'acide

organique (par exemple acétate, maléate, tartrate, méthane-

sulfonate, benzènesulfonate, toluènesulfonate, etc) ou un sel d'acide minéral (par exemple le chlorhydrate, le

bromhydrate, le sulfates le phosphate, etc); un sel métal-

lique (par exemple le sel de sodium, le sel de potassium, le sel de calcium, le sel de magnésium, etc); un sel d'ammonium; un sel d'amine organique (par exemple un sel de triéthylamine, un sel de dicyclohexylamine, etc) et analogues. Un dérivé réactif convenable du composé (XIV) peut comprendre un halogénure d'acide, un anhydride d'acide, une amide activée, un ester activé et analogues Un exemple convenable peut être un chlorure d'acide, un azothydrure d'acide; un anhydride d'acide mixte avec un acide tel qu'un acide phosphorique substitué (par exemple un acide dialkylphosphorique, l'acide phénylphosphorique, l'acide diphénylphosphorique, l'acide dibenzylphosphorique, un acide phosphorique halogéné, etc), un acide dialkylphos- phoreux, l'acide sulfureux, l'acide thiosulfurique, l'acide sulfurique, un acide alkylcarbonique, un acide carboxylique aliphatique (par exemple l'acide pivalique, l'acide pentanoique, l'acide isopentanoique, l'acide 2-éthylbutyrique, ou l'acide trichloroacétique, etc) ou un acide carboxylique aromatique (par exemple l'acide benzoïque, etc); un anhydride d'acide symétrique; une amide activée avec l'imidazole, l'imidazole 4-substitué, la diméthylpyrazole, le triazole ou le têtrazole; ou un ester activé (par exemple l'ester cyanométhylique, l'ester méthoxyméthylique, l'ester diméthyliminométhylique /(CH 3) 2 =CH=-,lester vinylique,l'ester propargylique, l'ester p-nitrophénylique, l'ester 2,4-dinitrophénylique, l'ester trichlorophénylique, l'ester pentachlorophénylique, l'ester mésylphénylique,l'ester phénylazophénylique, le thioester phénylique, le thioester p-nitrophénylique, le thioester p-crésylique, le thioester carboxyméthylique, l'ester pyranylique, l'ester pyridylique, l'ester pipéridylique, le thioester 8-quinolylique, etc), ou un ester avec un

composé N-hydroxylé (par exemple la N,N-diméthylhydroxyl-

amine, la 1-hydroxy-2-( 1 H)-pyridone,la N-hydroxysuccinimide,

la N-hydroxyphtalimide, le 1-hydroxy-6-chloro-l H-benzo-

triazole, etc), et analogues Ces dérivés réactifs peuvent être de manière facultative choisis parmi eux selon le genre

du composé (XIV) à utiliser.

La réaction est ordinairement réalisée dans un solvant classique tel que l'eau, l'acétone, le dioxane, l'acétonitrile, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle, la N,N-diméthylformamide, la pyridine ou tout autre solvant organique qui n'influence pas défavorablement la réaction Ces solvants classiques peuvent être également

utilisés dans un mélange avec l'eau.

Quand le composé (XIV) est utilisé sous-

forme d'acide libre ou sous forme de son sel dans la réaction, la réaction est de préférence réalisée en présence d'un agent de condensation classique tel que la N,N'-dicyclo-

hexylcarbodiimide, la N-cyclohexyl-N'-morpholinoéthyl-

carbodiimide, la N-cyclohexyl-N'-( 4-diéthylaminocyclohexyl)

carbodiimide, la N,N'-diéthylcarbodiimide, la N,N'-diiso-

propylcarbodiimide, la N-éthyl-N'-( 3-diméthylaminopropyl) carbodiimide, le N,N-carbonylbis-( 2-méthylimidazole), la

pentaméthylènecétène-N-cyclohexylimine, la diphénylcétène-

N-cyclohexylimine, l'éthoxyacétylène, le 1-alcoxy- 11-chloro-

éthylène, le phosphite de trialkyle, le polyphosphate d'éthyle, le polyphosphate d'isopropyle, l'oxychlorure de phosphore(chlorure de phosphoryle), le trichlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le chlorure d'oxalyle, la triphényiphosphine, un sel de 2-éthyl-7-hydroxybenziso-

xazolium, un sel intra-moléculaire d'hydroxyde de 2-éthyl-5-

(m-sulfophényl)isoxazolium, le 1-(p-chlorobenzènesulfonyloxy)-

6-chloro-l H-benzotriazole, un réactif dit de Vilsmeir prépa-

ré par la réaction de la diméthylformamide avec le chlorure de thionyle, le phosgène, l'oxychlorure de phosphore, etc;

ou analogues.

La réaction peut être aussi réalisée en présence d'une base minérale ou organique telle qu'un bicarbonate de métal alcalin, une trialkyl(inférieur)amine, la pyridine,

une N-(alkyl inférieur)morpholine, une N,N-di(alkyl-

inférieur)benzylamine ou analogues La température de réac-

tion n'est pas critique et la réaction est ordinairement

réalisée en refroidissant ou à la température ambiante.

Dans la présente réaction, un isomère syn du composé recherché (Ib) peut être obtenu de préférence en conduisant la présente réaction du composé (Ia) avec

l'isomère syn correspondant du composé de départ (XIV).

PROCEDE 2

Le composé recherché (I) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (II) ou son sel à une réaction d'élimination du groupe de protection du groupe carboxy. Un sel convenable du composé (II) peut être indiqué comme étant le sel d'addition avec les acides indiqué à titre d'exemple pour le composé (Ta). Dans la présente réaction d'élimination, tous

les procédés classiques utilisés dans la réaction d'élimi-

nation du groupe de protection du radical carboxy, par

exemple l'hydrolyse, la réduction, l'élimination en utili-

sant un acide de Lewiis, etc, sont applicables Quand le groupe de protection du radical carboxy est un ester, il peut être éliminé par hydrolyse ou élimination en utilisant un acide de Lewis L'hydrolyse est de préférence réalisée en présence d'une base ou d'un acide Une base convenable peut comprendre une base minérale et une base organique comme mentionné précédemment. Un acide convenable peut comprendre un acide organique (par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, etc) et un acide minéral (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide

sulfurique, etc).

La présente hydrolyse est ordinairement réalisée dans un solvant organique, dans l'eau ou dans un solvant mélangé. La température de réaction n'est pas critique et elle peut être convenablement choisie selon le genre de groupe de protection du groupe carboxy et le procédé d'élimination. L'élimination en utilisant un acide de Lewis est préférable pour éliminer un ester aralkylique inférieur substitué ou non substitué et réalisée en faisant réagir le composé (II) ou son sel avec un acide de Lewis tel qu'un trihalogénure de bore (par exemple le trichlorure de bore, le trifluorure de bore, etc), un tétrahalogénure de titane (par exemple le tétrachlorure de titane, le tétrabromure de titane, etc), un tétrahalogénure d'étain (par exemple le tétrachlorure d'étain, le tétrabranure d'étain, etc), un halogénure d'aluminium (par exemple le chlorure

d'aluminium, le bromure d'aluminium, etc), un-acide tri-

haloacétique (par exemple l'acide trichloroacétique, l'acide trifluoroacétique, etc) ou analogues Cette réaction d'élimination est de préférence réalisée en

présence d'agents d'emprisonnement des cations (par exem-

ple l'anisol, le phénol, etc) et est ordinairement réalisée dans un solvant tel qu'un nitroalcane (par exemple le nitrométhane, le nitroéthane, etc), un halogénure d'alkylène (par exemple le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, etc), l'éther diéthylique, le sulfure

de carbone, ou tout autre solvant qui n'affecte pas défa-

vorablement la réaction Ces solvants peuvent être utilisés

sous forme de mélange.

L'élimination par réduction peut être appliquée de préférence pour éliminer le groupe de protection tel qu'un ester haloalkylique inférieur (par exemple l'ester 2-iodoéthylique, l'ester 2,2,2-trichloroéthylique, etc),

un ester aralkylique inférieur (par exemple l'ester benzy-

lique, etc) ou analogues Un procédé de réduction appliqué à la réaction d'élimination peut comprendre, par exemple, une réduction en utilisant une combinaison d'un métal (par exemple zinc, amalgame de zinc, etc) ou d"un sel de composé de chrome (par exemple le chlorure chromeux, l'acétate chromeux, etc) et d'un acide organique ou d'un acide minéral (par exemple l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide chlorhydrique, etc) et une réduction catalytique classique en présence d'un catalyseur métallique classique (par exemple

du palladium-carbone, du nickel de Raney, etc).

La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant à

la température ambiante ou en chauffant.

La présente réaction d'élimination du groupe de protection du groupe carboxy comprend, dans son domaine de protection,dans les cas o un ou plusieurs autres groupes carboxy

protégés et/ou amino protégés sont transformés en groupes carboxy li-

bres et/ou amino libres correspondants durant la réaction ou

l'étape de post-traitement du présent procédé.

PROCEDE 3

Le composé recherché (I) ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (III) ou son sel avec un agent d'alkylation inférieur. Un sel convenable du composé (I) ou (III) peut être indiqué comme étant un de ceux comme indiqués ci-dessus

à titre d'exemples pour le composé (Ia).

L'agent d'alkylation inférieur à utiliser dans la présente réaction d'alkylation peut comprendre un agent classique tel qu'un sulfate de mono(ou di)alkyle inférieur (par exemple le sulfate de diméthyle, etc), un alcane (inférieur)sulfonate d'alkyle inférieur (par exemple le méthanesulfonate de méthyle, etc), un haloalcane inférieur (par exemple le bromométhane, l'iodométhane, l'iodoéthane,

etc) ou analogues.

Quand un ester alkylique inférieur d'un acide est utilisé comme agent d'alkylation inférieur, la réaction est entièrement réalisée dans un solvant tel que l'eau, l'acétone, le tétrahydrofurane, l'éthanol, l'éther, la diméthylformamide, ou tout autre solvant qui n'influence

pas défavorablement la réaction.

La présente réaction est de préférence réalisée en présence d'une base telle qu'une base minérale ou une

base organique comme mentionné précédemment.

La température de réaction n'est pas critique,et la réaction est ordinairement réalisée à une température allant du refroidissement jusqu'au chauffage aux alentours

du point d'ébullition du solvant.

PROCEDE 4

Le composé recherché (Ia) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (Ib) ou son sel à une

réaction de désacylation.

La présente réaction de désacylation est réalisée

selon un procédé classique tel que l'hydrolyse, la réduc-

tion, la désacylation en utilisant un acide de Lewis, un procédé de désacylation par réaction du composé (Ib) avec

un agent d'iminohalogénation et puis avec un agent d'imino-

éthérification et, si cela est nécessaire, en soumettant

le composé résultant à l'hydrolyse, ou analogues.

Parmi ces procédés,"le procédé de désacylation

par réaction du composé (Ib) avec un agent d'iminohalogé-

nation et avec un agent d'iminoéthérification et, si cela est nécessaire, en soumettant le composé résultant à

l'hydrolyse" est un procédé préférable.

Un agent d'iminohalogénation convenable peut comprendre un halogénure de phosphore (par exemple le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, le pentabromure de phosphore, etc), l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le phosgène et analogues La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en

refroidissant ou à la température ambiante.

Dans le cas o le composé (Ib) a un groupe

carboxy libre en position 4, cette réaction est de préfé-

rence réalisée en protégeant le groupe carboxy libre avec un agent de silylation (par exemple le chlorure de

triméthylsilyle, la triméthylsilylacétamide, la bis(tri-

méthylsilyl)acétamide, etc), avant cette réaction.

Un agent d'iminoéthérification convenable mis à réagir avec le produit réactionnel ainsi obtenu peut

comprendre un alcool, un alkylate métallique et analogues.

Un alcool-convenable peut comprendre un alcanol (par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le butanol, le t-butanol, le 1,3butanediol, etc) qui peut être substitué par un groupe alkoxy (par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, etc) Un alkylate métallique convenable peut comprendre un alkylate de métal alcalin (par exemple un alkyiate de sodium, un alkylate de potassium, etc), un alkylate de métal alcalino-terreux (par exemple un alkylate de calcium, un alkylate de baryum, etc) et analogues La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en

refroidissant ou à la température ambiante.

Le produit ainsi obtenu est, si cela est

nécessaire, soumis à l'hydrolyse L'hydrolyse peut facile-

ment être réalisée en déversant le mélange réactionnel obtenu ci-dessus dans l'eau, mais on peut au préalable ajouter un solvant hydrophile (par exemple le méthanol, l'éthanol, etc), une base (par exemple bicarbonate de métal alcalin, trialkylamine, etc) ou un acide (par exemple de l'acide chlorhydrique dilué, de l'acide acétique, etc) à l'eau. La température de réaction n'est pas critique et peut être convenablement choisie selon le genre de groupe de protection du groupe amino et le procédé d'élimination comme mentionné ci-dessus, et la présente réaction est de préférence réalisée dans des conditions modérées telles qu'en refroidissant, à la température ambiante ou à une

température légèrement élevée.

La présente invention comprend,dans son domaine de protection, le cas o le groupe carboxy protégé est transformé en groupe carboxy libre selon les conditions réactionnelles et les genres de groupes de protection au cours de la réaction ou dans le post-traitement L'hydrolyse peut comprendre un procédé utilisant un acide ou une base et analogues Ces procédés peuvent être choisis selon le

genre de groupes acyle à éliminer.

Un acide convenable peut comprendre un acide organique ou un acide minéral, par exemple, l'acide formique, l'acide trifluoroacétique,1 'acide benzènesulfonique, l'acide

p-toluènesulfonique, l'acide chlorhydrique et analogues.

L'acide convenable pour la réaction peut être choisi selon le genre de groupe acyle à éliminer Quand la réaction de désacylation est conduite avec l'acide, elle peut être réalisée en présence ou en l'absence d'un solvant Un solvant convenable peut comprendre un solvant organique, de l'eau ou un solvant mélangé Quand l'acide trifluoroacétique, est employé, la réaction de désacylation peut être de préférence réalisée en présence d'anisol Une base convenable peut comprendre, par exemple, une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (par exemple la soude, la potasse, etc),un hydroxyde de métal alcalino-terreux (par exemple la magnésie, la chaux,

etc), un carbonate de métal alcalin (par exemple le carbo-

nate de sodium, le carbonate de potassium, etc), un carbo-

nate de métal alcalino-terreux (par exemple le carbonate de magnésium, le carbonate de calcium, etc), un bicarbonate de métal alcalin (par exemple le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, etc), un acétate de métal alcalin (par exemple l'acétate de sodium, l'acétate de potassium, etc), un phosphate de métal alcalino-terreux (par exemple le phosphate de magnésium, le phosphate de calcium, etc), un phosphate acide de métal alcalin(par exemple le phosphate acide disodique, le phosphate acide dipotassique, etc), ou analogues, une base organique telle qu'une trialkylamine (par exemple la triméthylamine, la triéthylamine, etc), la picoline, la N-méthylpyrrolidine, la N-méthylmorpholine, le 1,5diazabicyclo Z 4,3,0/non-5-ène,le 1,4-diazabicyclo Z 2,2,2/octane, le 1,5diazabicyclo/5,4,Q/ undécène-5, ou analogues L'hydrolyse utilisant une base est souvent réalisée dans l'eau ou dans un solvant organique

hydrophile ou dans un solvant mélangé.

La réduction peut comprendre, par exemple, la réduction avec un borohydrure de métal alcalin (par exemple le borohydrure de sodium, etc), la réduction catalytique

et analogues.

La température de réaction n'est pas critique,et la réaction est normalement réalisée à une température

allant du refroidissement jusqu'au chauffage.

La présente invention comprend, dans son domaine de protection,les cas o un type d'isomère tautomère est transformé en autre type d'isomère tautomère durant la

réaction et/ou l'étape de post-traitement de chaque procédé.

PROCEDE 5

Le composé recherché (Id) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (Ic) ou son sel à une réaction d'élimination du groupe de protection du groupe amino. La présente réaction d'élimination peut être

réalisée selon une manière semblable à celle du procédé 4.

Le composé recherché (I) peut être transformé en son sel pharmaceutiquement acceptable comme mentionné

précédemment par un procédé classique.

Les procédés pour préparer les composés de départ de la présente invention sont expliqués en détail

dans ce qui suit.

PROCEDE A

i) (IV) (V) Le composé (V) ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (IV) ou son dérivé réactif sur le groupe

amino ou son sel avec la triphénylphosphine.

La présente réaction peut être réalisée dans un solvant tel que l'eau, un tampon phosphaté, l'acétone, le chloroforme, l'acétonitrile, le nitrobenzène, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, la formamide, la diméthylformamide, le méthanol, l'éthanol, l'éther, le tétrahydrofuranel, le diméthylsulfoxyde, ou tout autre solvant organique qui n'influence pas défavorablement la réaction, de préférence dans des solvants organiques ayant de fortes polarités Parmi les solvants, les solvants hydrophiles peuvent être utilisés sous forme d'un mélange avec de l'eau La présente réaction est de préférence réalisée en présence d'un halogénure de métal alcalin (par exemple iodure de sodium, iodure de potassium, etc), d'un thiocyanate de métal alcalin (par exemple le thiocyanate de sodium, le thiocyanate de potassium, etc)-etc La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée à la température ambiante, en

chauffant légèrement ou fortement.

ii): (V) (VI) Le composé (VI) ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (V) ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel avec un agent d'acylation La réaction peut être réalisée d'une manière semblable à celle

du procédé 1.

iii): (V Ia) + (VII) (I Ia) Le composé (I Ia) ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (V Ia) ou son sel avec le composé

(VII) ou son sel.

La présente réaction est ordinairement réalisée

dans un solvant tel que l'acétone, le dioxane, l'acéto-

nitrile, le chloroforme, le chlorure de méthylène, la diméthylformamide, le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle, ou tout autre solvant qui n'affecte pas défavorablement la réaction La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant, à

la température ambiante ou en chauffant.

PROCEDE B ( 1)

i): (IV) -> (I Va) Le composé (I Va) ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (IV) ou son dérivé réactif sur le

groupe amino ou son sel avec un agent d'acylation.

La présente réaction peut être réalisée d'une

manière semblable à celle du procédé 1 mentionné précédem-

ment. ii): (I Vb) -y (Va) Le composé (Va) ou son sel peut être préparé en

faisant réagir le composé (I Vb) ou son sel avec la triphényl-

phosphine.

La présente réaction peut être réalisée d'une

manière semblable à celle du procédé A-i mentionné ci-dessus.

iii): (VIII) -> (Va) Le composé (Va) ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (VIII) ou son dérivé réactif sur

le groupe hydroxyméthyle ou son sel avec la triphényl-

phosphine. La présente réaction peut être réalisée d'une

manière semblable à celle du procédé A-i mentionné ci-

dessus. iv): (Va) + (IX) -> (Il Ia) Le composé (II Ia) ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (Va) ou son sel avec le composé

(IX) ou son sel.

La présente réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'eau, l'acétone, le dioxane, l'acétonitrile, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrahydrofurane, la diméthylformamide, l'acétate

d'éthyle ou tout autre solvant qui n'affecte pas défavorable-

ment la réaction.

La réaction est de préférence réalisée en présence

d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, un carbo-

nate de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin, une trialkylamine, la pyridine ou analogue et de préférence, elle est réalisée dans des conditions à peu près alcalines ou neutres La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant,

à la température ambiante ou en chauffant.

PROCEDE B ( 2)

i): (VIII) A (IX) Le composé (IX) ou son sel peut être préparé en oxydant le composé (VIII) ou son dérivé réactif sur le

groupe hydroxyméthyle ou son sel.

Un dérivé réactif convenable sur le groupe hydroxy-

méthyle du composé (VIII) peut comprendre le composé o le groupe hydroxyméthyle du composé (VIII) est transformé en groupe méthyle ayant un reste acide tel qu'un halogène (par

exemple le chlore, le brome, etc), un groupe arènesulfonyl-

oxy (par exemple le groupe p-toluènesulfonyloxy, p-nitro-

benzènesulfonyloxy, etc), un groupe haloformyloxy (par

exemple le groupe chloroformyloxy, etc) ou analogues.

Un oxydant convenable à utiliser dans cette réaction d'oxydation peut comprendre des oxydants classiques qui peuvent oxyder le groupe hydroxyméthyle ou ses dérivés

réactifs sur le groupe hydroxyméthyle en groupe formyle.

L'oxydant peut comprendre ( 1) un diméthylsulfoxyde activé formé par une réaction de diméthylsulfoxyde et de la dicyclohexylcarbodiimide, du diméthylsulfoxyde et de l'anhydride acétique, du diméthylsulfoxyde et du pentoxyde de phosphore, du diméthylsulfoxyde et de l'anhydride sulfurique-pyridine, du diméthylsulfoxyde et de la cétèneimine, du diméthylsulfoxyde et du chlore, du diméthylsulfoxyde et de l'acétate mercurique, du sulfure de diméthyle et de la N-chlorosuccinimide, du sulfure de diméthyle ou du sulfure de méthyle et de phényle) et du chlore, etc; ( 2) un composé de chrome tel que du trioxyde de chrome-pyridine, du trioxyde de chrome-acide sulfurique, un bichromate de métal alcalin (par exemple le bichromate de sodium, le bichromate de potassium, etc), un chromate d'alkyle inférieur (par exemple le chromate de

t-butyle, etc) et analogues.

L'oxydation en utilisant le diméthylsulfoxyde et la dicyclohexylcarbodiimide est de préférence réalisée en

présence d'un donneur de protons tel qu'un acide (par exem-

ple acide phosphorique, acide trifluoracétique, acide dichloroacétique, etc), d'un mélange d'acide et d'une base

(par exemple acide trifluoracétique-pyridine, acide phos-

phorique-pyridine, etc) ou analogues.

La présente réaction d'oxydation est réalisée sans acide ou sans base ou en présence d'un acide ou d'une base et elle est choisie de manière facultative selon le genre

d'oxydant à utiliser.

La présente oxydation est réalisée sans solvant ou avec solvant tel que le benzène, le toluène, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, l'éther diéthylique, la diméthylformamide, ou tout autre solvant qui n'affecte pas défavorablement la réaction, solvant est choisi de manière facultative selon le genre

d'oxydant à utiliser.

Dans le cas o le composé de départ de la présente réaction d'oxydation est sous forme de dérivé réactif sur le groupe hydroxyméthyle, un oxydant convenable peut comprendre le diméthylsulfoxyde et analogues La présente oxydation est de préférence réalisée en présence d'une base (par exemple bicarbonate de sodium, triéthylamine, etc). La température de réaction d'oxydation de ce procédé n'est pas critique et la réaction est réalisée en refroidissant,àla température ambiante, sous un léger ou un fort chauffage La température de réaction est de manière

facultative choisie selon le genre d'oxydant à utiliser.

ii): (IX) - (X) Le composé (X) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (IX) ou son sel à une réaction d'isomérisation. La présente réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'eau, l'acétone, le dioxane, l'acétonitrile, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrahydrofurane, le diméthylsulfoxyde, l'acétate

d'éthyle ou tout autre solvant qui n'affecte pas défavorable-

ment la réaction.

La réaction est de préférence réalisée en présence d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin,

une trialkylamine, la pyridine ou analogues.

La température de réaction n'est pas critique et la réaction est de préférence réalisée en refroidissant

ou à la température ambiante.

iii): (X) + (XI) (XII) Le composé (XII) ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (X) ou son sel avec le composé (XI) ou son sel La présente réaction peut être réalisée d'une manière semblable à celle du procédé B-(l) iv),

mentionné précédemment.

iv): (XII) (XI I) Le composé (XIII) ou son sel peut être préparé

en oxydant le composé (XII) ou son sel.

La présente réaction d'oxydation peut être réali-

sée par un procédé classique qui est appliqué pour la trans-

formation de -S-ent, par exemple en utilisant un oxydant, tel que l'acide m-chloroperbenzoique, l'acide perbenzoique, l'acide peracétique, l'ozone, l'eau oxygénée, l'acide

périodique ou analogues.

La présente réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'eau, l'acétone, le dioxane, l'acétonitrile, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle ou tout autre

solvant qui n'affecte pas défavorablement la réaction.

La température de réaction n'est pas critique et la réaction est de préférence réalisée en refroidissant ou à la

température ambiante.

v): (XIII) (Illa) Le composé (II Ia) ou son sel peut être préparé en

réduisant le composé (XIII) ou son sel.

La présente réduction peut être réalisée par un procédé classique qui est appliqué à la transformation de en -S-, par exemple en utilisant du trichlorure de -S- phosphore, une combinaison de chlorure stanneux et de chlorure d'acétyle, une combinaison d'un iodure de métal alcalin (par exemple l'iodure de sodium, etc) et d'un

anhydride trihaloacétique (par exemple l'anhydride trifluoro-

acétique, etc) et analogues.

La présente réduction est ordinairement réalisée

dans un solvant tel que l'acétone, le dioxane, l'acétonitri-

le, la diméthylformamide, le benzène, l'hexane, le chloro-

forme, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle, ou tout autre solvant

qui n'affecte pas défavorablement la réaction.

La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant ou

à la température ambiante.

PROCEDE B ( 3)

i): (II Ib)i (II Ic) Le composé (II Ic) ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel peut être préparé en soumettant le

composé (II Ib) ou son sel à une réaction de désacylation.

La présente réaction peut être réalisée d'une

manière semblable à celle du procédé 4 mentionné ci-dessus.

ii) (II Ic) (II Ib) Le composé (II Ib) ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (II Ic) ou son dérivé réactif

sur le groupe amino ou son sel avec un agent d'acylation.

La présente réaction peut être réalisée d'une

manière semblable à celle du procédé 1 mentionné ci-dessus.

PROCEDE B ( 4)

i): (II Id) (III) Le composé (III) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (II Id) ou son sel à la réaction

d'élimination du groupe de protection du groupe carboxy.

La présente réaction peut être réalisée d'une

manière semblable à celle du procédé 2 mentionné ci-dessus.

PROCEDE B ( 5)

Le composé recherché (II If) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (Iiie) ou son sel à une réaction d'élimination du groupe de protection du groupe

amino.

Un sel convenable du composé (II Ie) peut être indiqué comme étant un de ceux donnés à titre d'exemples

pour le comnposé (I).

La réaction d'élimination est réalisée selon un procédé classique tel que l'hydrolyse, la réduction, un procédé traitant le composé (II Ie),o la partie amino

protégée est un groupe acylaminoravec un agent d'imino-

halogénation, un agent d'iminoéthérification et puis, si cela est nécessaire, en hydrolysant le produit résultant; ou analogues L'hydrolyse peut comprendre un procédé

utilisant un acide ou une base ou de l'hydrazine et analo-

* gues Ces procédés peuvent être choisis selon le genre de

groupes de protection à éliminer.

Parmi ces procédés, l'hydrolyse utilisant un acide est un des procédés les plus courants et préférables pour éliminer les groupes de protection tels qu'un groupe alcoxycarbonyle substitué ou non substitué, par exemple t-pentyloxycarbonyle, un groupe alcanoyle inférieur (par

exemple le groupe formyle, acétyle, etc), un groupe cyclo-

alcoxycarbonyle, un groupe aralcoxycarbonyle substitué ou non substitué, un groupe aralkyle (par exemple le groupe trityle), un groupe phénylthio substitué, un groupe aral- kylidène substitué, un groupe alkylidène substitué, un groupe cycloalkylidène substitué ou analogues,Un acide convenable comprend un acide organique ou minéral tel que l'acide formique, l'acide trifluoroacétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide ptoluènesulfonique, l'acide chlorhydrique et analogues,et l'acide très convenable est un acide qui peut facilement être retiré du mélange

réactionnel d'une manière classique telle que la distilla-

tion sous pression réduite, par exemple l'acide formique, l'acide trifluoroacétique, l'acide chlorhydrique, etc Les acides peuvent être choisis selon le genre de protection à éliminer Quand la réaction d'élimination est conduite avec un acide, elle peut être réalisée en présence ou en l'absence d'un solvant Un solvant convenable comprend

l'eau, un solvant organique classique ou leurs mélanges.

La réaction d'élimination en utilisant de l'acide trifluoroacétique peut être réalisée en présence d' anisol.

L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est couramment appliquée pour éliminer un groupe de protection du groupe amino, du

type phtaloyle ou succinyle.

L'élimination en utilisant une base est utilisée

pour éliminer un groupe acyle tel que le groupe trifluoro-

acétyle Une base convenable peut comprendre une base miné-

rale et une base organique.

L'élimination par réduction est généralement appliquée pour éliminer le groupe de protection, par exemple un groupe haloalcoxycarbonyle (par exemple le groupe trichloroéthoxycarbonyle, etc), un groupe aralcoxycarbonyle

substitué ou non substitué (par exemple le groupe benzyloxy-

carbonyle, etc), le groupe 2-pyridylméthoxycarbonyle, etc. Une réduction convenable peut comprendre, par exemple, une réduction avec un borohydrure de métal alcalin (par exemple le borohydrure de sodium, etc), une réduction avec une combinaison d'un métal (par exemple l'étain, le zinc, le fer, etc) ou de ce métal avec un composé de sel métallique (par exemple le chlorure chromeux, l'acétate chromeux, etc) et d'un acide organique ou minéral (par exemple l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide chlorhydrique, etc); et la réduction catalytique Un catalyseur convenable comprend un catalyseur classique, par exemple le nickel de

Raney, l'oxyde de platine, du palladium-carbone et analogues.

Parmi les groupes de protection, le groupe acyle peut généralement être éliminé par hydrolyse Spécialement,

les groupes alcoxycarbonyle à substitution halogénée et 8-

quinolyloxycarbonyle sont ordinairement éliminés en traitant

avec un métal lourd tel que le cuivre, le zinc ou analogues.

Parmi les groupes de protection, le groupe acyle

peut aussi être éliminé en traitant avec un agent d'imino-

halogénation (par exemple l'oxychlorure de phosphore, etc) et un agent d'iminoéthérification tel qu'un alcanol inférieur

(par exemple le méthanol, l'éthanol, etc) si cela est néces-

saire, suivi d'hydrolyse.

La température de réaction n'est pas critique et peut convenablement être choisie selon le genre de groupe de protection du groupe amino et le procédé d'élimination comme mentionné ci-dessus, et la réaction est de préférence réalisée dans un état modéré tel qu'en refroidissant ou a

une température légèrement élevée.

La présente invention comprend, dans son domaine de protection, les cas o un autre ou plusieurs autres groupes amino protégés et/ou groupes carboxy protégés sont transformés en groupes amino libres et/ou en groupes carboxy libres correspondants durant la réaction ou l'étape

de post-traitement du présent procédé.

Les composés recherchés ( 1) et leurs sels pharma-

ceutiquement acceptables de la présente invention sont de

nouveaux composés qui présentent une forte activité anti-

bactérienne et inhibent la croissance d'un grand nombre de microorganismes pathogènes comprenant des bactéries Gram-positives et Gram-négatives et sont utiles comme agents antimicrobiens Dans des buts thérapeutiques, les composés selon la présente invention peuvent être utilisés sous forme de préparationspharmaceutiquesclassiquesqui con- tiennent des composés, en tant qu'ingrédients actifs,mélangés avec un support pharmaceutiquement acceptable tel qu'un excipient solide ou liquide organique ou minéral convenable pour l'administration orale, parentérale ou externe Les préparations pharmaceutiques peuvent être sous forme solide telle que des capsules, des tablettes, des dragées, des onguents ou des suppositoires,ou sous forme liquide telle que des solutions, des suspensions ou des émulsions Si

on le désire, on peut inclure,dans les préparations ci-

dessus, des substances auxiliaires, des agents de stabili-

sation, des agents mouillants ou émulsionnants, des tampons

et d'autres additifs couramment utilisés.

Alors que la dose des composés varie selon l'âge ou l'état du malade, une dose unique moyenne d'environ 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg et 1000 mg d E composés selon la présente invention s'est révélée efficace pour traiter des maladies infectieuses provoquées par les bactéries pathogènes En général, des quantités entre 1 mg/ organisme et environ 6000 mg/organisme ou même plus peuvent

être administrées par jour.

Pour illustrer l'utilité du composé recherché, les activités antimicrobiennes d'un composé représentatif

de la présente invention sont présentées ci-dessous.

Concentration d'inhibition minima (A) Procédé expérimental

L'activité antibactérienne in vitro a été déter-

minée par le procédé de dilution double sur plaque d'agar-

agar comme décrit ci-dessous.

Le contenu d'une boucle d'une cultureréalisée toute la nuit,de chaque souche expérimentale dans un bouillon de Trypticase-soja ( 108 cellules viables par ml) a été amené à se développer en stries ou en bandes sur de l 1 agar-agar-infusion de coeur (agar-agar-HI) contenant des

concentrations graduelles du composé expérimental représen-

tatif, et la concentration d'inhibition minima (CIM) a été

t 5 exprimée en pg/ml après incubation à 37 C pendant 20 heures.

(B) Composés expérimentaux

( 1) Un 7-/2-{ 5-amino-1,2,4-thiadiazol -3-yl)-2-

éthoxyiminoacétamido/-3-/2-( 1-méthyl-3-pyridinio)vinyl/-

3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (mélange cis, trans).

( 2) Un 7-Z 2( 5-amino-1,2,4-thiadiazol -3-yl)-2-

éthoxyiminoacétamido/-3-/2-( 1-méthyl-3-pyridinio)vinyl/-3-

céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).

(C) Résultats expérimentaux Les préparations et les exemples suivants sont donnés pour illustrer la présente invention avec plus de détails. Préparation des composés de départ de la présente invention Préparation 1 1) Du réactif de Jones ( 14,5 ml) a été ajouté

goutte à goutte à une suspension de 7-Z 2-( 2-formamido-

thiazol -4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido/-3-hydroxyméthyl-3-

céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) ( 19,5 g) C.I M (ug/ml) Souches expérimentales

( 1) ( 2)

Escherichia coli 35 e 0,025 < 0,025 Proteus vulgaris 2 0,050 0,050 Citrobacter freundii 75 0,780 1,56 Enterobacter cloacae 60 0,050 0,050 dans de l'acétone ( 300 ml) entre O et 3 C en agitant et

le mélange a été agité pendant 20 minutes à la même tempé-

rature Le mélange réactionnel a été filtré et le filtrat

a été lavé avec de l'acétone.

Dans le mélange du filtrat et des lavages on a ajouté de l'acétate d'éthyle ( 300 ml), on a lavé avec de

la saumure et séché avec du sulfate de magnésium.

La solution a été évaporée et le résidu a été pulvérisé dans de l'éther diéthylique pour donner du

7-/2-( 2-formamidothiazol -4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido/-3-

formyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn)

( 13,7 g).

IR (Nujol): 3250, 1780, 1720, 1670, 1600, 1540 cm-1 RMN 6 (DMSO-d 6): 3, 67 ( 2 H, s), 3,95 ( 3 H, s), 5,45 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 6,15 ( 1 H, dd, J= 5,8 Hz), 7,30 ( 1 H, s), 7,23-7,77 ( 11 H, m), 8,57 ( 1 H, s), 9,53 ( 1 H, s), 9,83 ( 1 H, d,

J= 8 Hz), 12,70 ( 1 H, s).

2) Une solution de 7-/2-( 2-formamidothiazol -4-yl)-

2-méthoxyiminoacétamido/-3-formyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) ( 3 g) et de triéthylamine ( 0,45 g) dans du tétrahydrofurane ( 30 ml) a été agitée à la température ambiante pendant 40 minutes Dans le mélange réactionnel, on a ajouté de l'acétate d'éthyle ( 50 ml) et on a lavé avec de l'acide chlorhydrique à 3 % et de la saumure La solution organique a été séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée Le résidu a été pulvérisé

dans de l'éther diisopropylique pour donner du 7-/2-( 2-

formamidothiazol -4-yl) -2-méthoxyiminoacétamido J/-3-formyl-

2-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) ( 2,48 g).

-1 IR (Nujol): 1780, 1730, 1665 cm 1 RMN 6 (DMSO-d 6): 3,93 ( 3 H, s), 5, 3 ( 1 H, d, J= 4 Hz), 5,43

( 1 H,s), 5,73 ( 1 H, d d, J= 4,8 Hz), 6,83 ( 1 H,s), 7,13-

7,72 ( 10 H, m), 7,53 ( 1 H, s), 8,3 ( 1 H, s), 8,57 ( 1 H,s),

9,40 ( 1 H,s), 9,80 ( 1 H,d, J= 8 Hz), 12,63 ( 1 H, large s).

3) A une solution de 7-/2-méthoxyimino-2-( 2-

formamidothiazol 4 -yl)acétamido/-3-formyl-2-céphem-4 car-

boxylate de benzhydryle (isomère syn) ( 1,0 g) et de chlorure de 3pyridazinylméthyltriphénylphosphonium ( 1,15 g) dans du chlorure de méthylène ( 40 ml) et dans de l'eau ( 40 ml)

on a ajouté du sulfate acide de tétra-n-butylammonium ( 25 mg).

La solution a été réglée à un p H de 8,5 avec une solution aqueuse de carbonate de potassium à 20 % et agitée à la

température ambiante pendant 3 heures La solution résul-

tante a été réglée à un p H de 2,0 avec de l'acide chlorhy-

drique à 10 % La couche organique séparée a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite Le résidu a été soumis à la chromatographie sur

colonne sur du gel de silice pour donner du 7-Z 2-mêthoxy-

imino-2-( 2-formamidothiazol -4-yl)acétamido/-3-/2-( 3-

pyridazinyl)vinyl/-2-céphem-4-carboxylate de benzhydryle

(isomère syn) (isomère trans) ( 0,2 g).

-1 IR (Nujol): 3170, 1778, 1740, 1670, 1620 cm RMN (DMSO-d 6): 3,90 ( 3 H, s), 5,30 ( 1 H, d, J= 4 Hz), ,67 ( 1 H, dd, J= 4 Hz, 8 Hz), 5,80 ( 1 H, s), 6,83 ( 1 H,s), 6,9-7,7 ( 16 H, m), 8,47 ( 1 Hs), 9,0 ( 1 H, m), 9,68

( 1 H, d, J= 8 Hz), 12,6 ( 1 H, large s).

4) A une solution de 7-Z 2-méthoxyimino-2-

formamidothiazol -4-yl)acétamido/-3-L 2-( 3-pyridazinyl)vinyl/-

2-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans) ( 2,1 g) dans du chlorure de méthylène ( 40 ml), on a ajouté une solution d'acide m-chloroperbenzoique à 70 % ( 0,87 g) dans du chlorure de méthylène ( 20 ml) à -35 C avec agitation Le mélange réactionnel a été agité à la même température pendant 20 minutes La solution résultante a été lavée avec une solution aqueusedebicarbcnate de sodium à 5 % La couche organique séparée a été concentrée sous pression réduite et le résidu a été trituré dans de l'éther

-iisopropylique pour donner du 1-oxyde de 7-Z 2-méthoxyimino-2-( 2-forma-

midothiazole-4-yl)acétamido/-3-L 2-( 3-pyridazinyl)vinyl/-3-

céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomè-

re trans) ( 1,85 g).

IR (Nujol): 3200, 1786, 1710 (épaulement), 1665 cma RMN & (DMSO-d 6): 3, 91 ( 2 H, m), 3,97 ( 3 H, s), 5,17 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 6,13 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, 8 Hz), 7,12 ( 1 H, s), 7,2-7,8 ( 14 H, m), 8,10 ( 1 H, d, J= 16 Hz), 8,58 ( 1 H, s), 9,17 ( 1 H,m), 9,33 ( 1 H, d, J= 8 Hz), 12,4 ( 1 H, large s). )A une solution de 1-oxyde de 7-2 méthoxyimino- 2-( 2formamidothiazol -4-yl)acétamido/-3-L 2-( 3-pyridazinyl) vinyl/-3-céphem4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans) ( 1,8 g) dans de la N,N-diméthylformamide ( 18 ml), on a ajouté du trichlorure de phosphore ( 0,45 ml) à -30 C avec agitation Le mélange réactionnel a été agité entre -15 et -10 C pendant 30 minutes et ajouté goutte à goutte à de la glace-eau ( 100 ml) La suspension a été réglée à un p H de 7,5 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium Le précipité a été rassemblé par filtration, lavé avec de l'eau, séché sous pression réduite et soumis à une chromatographie sur colonne sur du gel de

silice pour donner du 7-/2-méthoxyimino-2-( 2-formamido-

thiazol -4-yl) acétamido/-3-/2-( 3-pyridazinyl)vinyl/-3-

céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn)

(isomère trans) ( 0,9 g).

-1 IR (Nujol): 1780, 1710, 1671 cm RMN & (DMSO-d 6): 3,93 ( 3 H, s), 4,0 ( 2 H, m), 5,35 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 6,02 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, 8 Hz), 7,06 ( 1 H, s), 7,2 ( 1 H, d, J= 16 Hz), 7,2-7,8 ( 13 H, m), 7,88 ( 1 H, d, J= 16 Hz), 8,55 ( 1 H, s), 9,13 ( 1 H, m), 9,82 ( 1 H, d,

J= 8 Hz), 12,6 ( 1 H, large s).

6 Dans une solution de 7-Z 2-méthoxyimino-2-

( 2-formamidothiazol -4-yl)acétamido/-3-Z 2-( 3-pyridazinyl) vinyl J-3céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans) ( 0,85 g) dans du méthanol ( 45 ml) et dans du tétrahydrofurane ( 9 ml), on a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré ( 0,56 ml) et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 1,5 heure La solution résultante a été réglée à un p H de 7,0 avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et concentrée sous pression réduite Le résidu a été dissous dans de l'acétate d'éthyle ( 150 ml) La couche organique a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner du 7-/2- méthoxyimino-2-( 2-aninothiazo J -4-yl) acétamido/-3-Z 2-( 3-pyridazinyl) vinyl/-3-cephem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans) ( 0,68 g). -1 IR (Nujol): 3300, 1770, 1713, 1662, 1607 cm RMN 6 (DMSO-d 6): 3,87 ( 3 H, s), 3,9 ( 2 H, m), 5,33 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 5,93 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, 8 Hz), 6,78 ( 1 H,s), 7,03 ( 1 H, s), 7,12 ( 1 H, d, J= 16 Hz), 7,1-7,8 ( 14 H, m), 7,84 ( 1 H, d, J= 16 Hz), 9,10 ( 1 H, m), 9,67 ( 1 H, d,

J= 8 Hz).

7) A une solution de 7-L 2-méthoxyimino-2-( 2-

aminothiazol -4-yl)acêtamido/-3-Z 2-( 3-pyridazinyl)viny 11-

3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans) ( 0, 65 g) dans du chlorure de méthylène ( 6,5 ml) et dans de l'anisol ( 1,5 ml), on a ajouté de l'acide trifluoracétique ( 3,0 ml) en refroidissant par de la glace avec agitation Le mélange réactionnel a été

agité à la température ambiante pendant 30 minutes La solu-

tion résultante a été ajoutée goutte à goutte à de l'éther diisopropylique ( 100 ml) et le précipité a été rassemblé par filtration et dissous dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium La couche aqueuse ( 100 ml) a été

lavée avec de l'acétate d'éthyle ( 50 ml) deux fois, concen-

trée jusqu'à 30 ml sous pression réduite et réglée à un p H de 3,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % Le précipité a été rassemblé par filtration, lavé avec de l'eau et séché sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite pour

donner de l'acide 7-L 2-méthoxyimino-2-( 2-aminothiazol -4-

yl)acétamido/-3-/2-( 3-pyridazinyl)vinyl/-3-céphem-4-

carboxylique (isomère syn) (isomère trans) ( 0,37 g).

-1 IR (Nujol): 3250, 1775, 1660, 1611 cm RMN & (DMSO-d 6): 3,87 ( 3 H, s), 3,9 ( 2 H, m), 5,28 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 5,85 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, 8 Hz), 6,77 ( 1 H, s), 7,12 ( 1 H, d, J= 16 Hz), 7,67 ( 2 H, m), 8,00 ( 1 H, d,

J= 16 Hz), 9,07 ( 1 H, m), 9,63 ( 1 H, d, J= 8 Hz).

Préparation 2

1) Du 7-phénylacétamido-3-formyl-2-céphem-

4-carboxylate de benzhydryle ( 5,1 g) a été ajouté au

mélange de chlorure de 2-pyridylméthylènetriphényl-

phosphonium ( 4,7 g), d'eau ( 25 ml) et de dichlorométhane ( 50 ml) et la solution a été agitée à la température ambiante pendant 2 heures en maintenant le p H entre 8,8 et

9,0 avec une solution aqueuse à 20 % de carbonate de sodium.

La couche organique séparée a été lavée avec de la saumure,et séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner un produit brut Le produit brut a été ajouté

à de l'acétate d'éthyle ( 300 ml) Le précipité a été fil-

tré, lavé avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther diiso-

propylique, et séché pour donner du 7-phénylacétamido-3-

/2-( 2-pyridyl)vinyl/-2-céphem-4-carboxylate de benzhydryle

(isomère trans) ( 2,8 g).

-I IR (Nujol): 3150, 1770, 1730, 1670, 1620, 1535 cm 1 RMN 6 (DMSO-d 6): 3,60 ( 2 H, s), 5,28 ( 1 H, d, J= 5 Hz), ,50 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, 8 Hz), 5, 72 ( 1 H, s), 7,02 ( 1 H, d, J= 17 Hz), 7,13-7,67 ( 16 H, m), 7,90 ( 1 H, d, J= 17 Hz), 7,7-8,50 ( 3 H, m), 8,72 ( 1 H, d, J= 4 Hz), 9,30 ( 1 H, d,

J= 8 HZ)

2) Une solution d'acide m-chloroperbenzoique ( 9,73 g) dans du dichlorométhane ( 60 ml) a été ajoutée

goutte à goutte à une solution de 7-phénylacétamido-3-

/2-( 2-pyridyl)vinyl/-2-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans)( 27,6 g) dans du dichlorométhane ( 280 ml) entre -25 et -300 C et la solution a été agitée pendant minutes à la même températureo Le mélange réactionnel a été déversé dans l'eau ( 100 mi) La couche organique séparée a été lavée avec une solution aqueuse à 2 % de bicarbonate de sodium et de la saumure, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner du 1-oxyde

de 7-phénylacétamido-3-/2-( 2-pyridyl)vinyl/-3-céphem-4-

carboxylate de benzhydryle (isomère trans)( 24,5 g).

-1 IR (Nujol): 3270, 1780, 1700, 1640, 1580, 1560, 1530 cm RMN ô (DMSO-d 6): 3,67 ( 2 H,s), 3,72 et 4,55 ( 2 H, A Bq, J-18 Hz), ,05 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 5,93 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, 8 Hz), 7,02 ( 1 H, s), 7,05 ( 1 H, d, J= 17 Hz), 8,12 ( 1 H, d, c J= 17 Hz), 7,05-8,67 ( 19 H, m). 3) Du trichlorure de phosphore ( 15,2 g) a été

ajouté à la solution de 1-oxyde de 7-phénylacétamido-3-

L 2-( 2-pyridyl)vinyl/-3-cépham-4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans) ( 22,2 g) dans du diméthylformamide ( 220 ml) à -30 C et la solution est agitée entre -30 et -25 C pendant minutes Le mélange réactionnel a été déversé dans de l'eau froide ( 1 1) et les précipités résultants ont été rassemblés par filtration Le filtrat a été dissous dans de l'acétate d'éthyle ( 300 ml) et la couche d'acétate d'éthyle a été lavée avec de la saumure, séchée sur du

sulfate de magnésium et évaporée pour donner du 7-phényl-

acétamido-3-L 2-( 2-pyridyl)vinyl/-3-céphem-4-carboxylate

de benzhydryle (isomère trans) ( 15,9 g).

-1 IR (Nujol): 3300, 1770, 1695, 1645, 1575, 1555, 1520 cm R/MN (DMSO-d 6) : 3,60 ( 2 H,s), 3,95 ( 2 H, A Bq, J= 18 Hz), ,27 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 5, 83 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, 8 Hz), 7,07 ( 1 H, s), 7,15 ( 1 H, d, J= 17 Hz), 7, 92 ( 1 H, d, J= 17 Hz), 7,17-8,0 ( 18 H, m), 8,60 ( 1 H, d, J= 5 Hz),

9,20 ( 1 H, d, J= 8 Hz).

4) A une suspension de complexe de pyridine-

pentachlorure de phosphore préparée à partir de pyridine ( 48 g) et de pentachlorure de phosphore ( 12,7 g) dans du

chlorure de méthylène ( 120 ml), on a ajouté du 7-phényl-

acétamido-3-Z 2-( 2-pyridyl)viny_/-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans) ( 12 g) en refroidissant dans de la glace avec agitation Le mélange a été agité à la te même température pendant 30 minutes et déversé dans du méthanol ( 90 ml) à -25 C La solution mélangée a encore été agitée entre -5 et -15 C pendant 10 minutespuis elle a été évaporée sous pression réduite Dans le résidu, on a ajouté un mélange de tétrahydrofurane ( 200 ml), d'acétate d'éthyle ( 200 ml) et d'eau ( 200 ml) et le mélange a été réglé à un p H de 6,5 avec une solution aqueuse saturée de

bicarbonate de sodium La couche organique séparée a été la-

vée avec de la saumure,séchée sur du sulfate de magnésium

et évaporée pour donner du 7-amino-3 ' ( 2-pyridyl)viny 17-'3-céphem-4-

carboxylate de benzhydryle (isaere trans) ( 6,6 g).

IR (Nujol): 3300, 1770 o 1720, 1615, 1580 cm RMN 6 (DMSO-d 6): 3,93 ( 2 H, A Bq,Jl-18 Hz),4,92 (l H,d,J= 5 Hz), ,20 (l H,d,J= 5 Iz),7,05 (l HI,s), 7, 15 (l Hd,J= 17 Hz),

7,92 (l H,d,J= 17 Hz), 7,17-8 r,10 ( 15 E, m), 8,50,8,75 (IH, m).

) Un réactif de Vilsmeier a été préparé à partir d'oxychlorure dephosphore ( 1,29 g) et de diméthylformamide

( 0,62 g) dans de l'acétate d'éthyle ( 30 ml) à la manière or-

dinaire De l'acide 2-( 2 formamidothiazol 4-yl) 2 méthoxyimi-

noacétique (isomère syn) ( 1,6 g) a été ajouté à la suspen-

sion agitée du réactif de Vilsmeier dans de l'acétate d'éthy-

le ( 2 ml) et du tétrahydrofurane ( 10 ml) en refroidissant par de la glace et agité à la même température pendant 1/2

heure pour produire une solution d'acide activé De la N-(tri-

méthylsilyl)acétamide ( 5,0 g) a été ajoutée à la solution

agitée de 7 amino-3 ( 2-pyridyl) viny 173-céphem-4 'carboxy-

late de benzhydryle (isomère trans) ( 3 g) dans de l'acétate

d'éthyle ( 30 ml) et agitée entre 40 et 43 GC pendant 30 minu-

tes A la solution claire, on a ajouté la solution d'acide activé préparée cidessus à -201 C et on a agité à la même

température pendant 30 minutes De l'eau ( 30 ml) a été ajou-

tée à la solution résultante et la couche organique séparée a été lavée avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate

de sodium et à de la saumure,-séchée sur du sulfate de magné-

sium et évaporée pour donner du 7-jméthoxyimino-2-( 2-for-

mamidothiazol-4-yl)acétamido 7-3-4 ( 2-pyridyl)viny 17-3-céphem-

4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans) ( 4,1 g).

IR (Nujol): 3150, 1770, 1710, 1670, 1610, 1540 cm RMN 6 (DMSO-d 6): 3,58 ( 2 H, m), 3,92 ( 3 H, s), ,38 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 6,0 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, 8 Hz), 7,07 ( 1 H, s), 7,13-8,28 ( 14 H, m), 8,55 ( 1 H, s), 8,50-8,77 ( 1 H, m),

9,82 ( 1 H, d, J= 8 Hz).

6) Un mélange de 7-amino-3-,/ ( 2 pyridyl)vinyl 7-

3-cép 4 em-4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans) ( 25 g) et de N(triméthylsilyl)acétamide ( 4,2 g) dans de l'acétate d'éthyle ( 20 ml) et du tétrahydrofurane (i O ml) a été agité à la température ambiante pendant 20 minutes pour donner une solution claire Dans la solution, on a ajouté du chlorure de 2-éthoxyimino-2-( 5-amino-l,2,4-thiadiazol- 3-yl) acétyle (isomère syn) ( 1,4 g) entre -15 et -20 C et on a agité à la même température pendant 30 minutes De l'eau ( 20 ml) a été ajoutée à la solution résultante et la couche organique séparée a été lavée avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et de la saumure, séchée sur

du sulfate de magnésinum et évaporée pour donner du 7-/2-

éthoxyimino-2-( 5-amino-1,2,4-thiadiazol -3-yl) acétamido/-

3-/2-( 2-pyridyl)vinyl/-3-cêphem-4-carboxvlate de benzhydryle

(isomère syn) (isomère trans) ( 3,6 g).

IR (Nujol) 3250, 1775, 1710, 1670, 1610, 1520 cm-1 RMI Si J (DMSO-d 6): 1, 23 ( 3 H, t, J= 7 Hz), 3,83 ( 2 H, m), 4,15 ( 2 H, q J= 7 Hz), 5,28 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 5,92 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, 8 Hz) 6,98 ( 1 H, s), 7,08 ( 1 H, d, J= 17 Hz), 7,60 ( 1 H, d, J= 17 Hz), 7,10-8,33 ( 13 H, m), 8,55 ( 1 H, d,

J= 5 Hz), 9,58 ( 1 H, d, J= 8 Hz).

Prénaration 3 1) Les composés suivants ont été obtenus d'une

manière semblable à celle de la préparation 2-1).

( 1) La 7-phénylacétamido-3-/2-( 4-pyridyl) vinyl/-

2-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans).

-1 IR (Nujol): 3770, 1767, 1725, 1645 cm RMN J (DMSO-d 6): 3,57 ( 2 H, s), 5,23 ( 1 H, d, J= 4 Hz), ,50 ( 1 H, dd, J= 4 Hz, 8 Hz), 5,83 ( 1 H, s), 6,85 ( 1 H, s), 7,53 ( 1 Ht, s), 6,6-7,8 ( 19 H, m), 8,52 ( 2 H, d, J= 6 Hz), k 30 9,16 ( 1 H, d, J= 8 Hz)

( 2) Le 7-phénylacétamido-3-/2-( 3-pyridyl)vinyl/-

2-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère cis) -1 IR (Nujol): 3250, 1760, 1720 (s), 1650, 1520 cm RMN c (DMSO-d 6): 3,60 ( 2 H, s), 5,20 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 5,43 ( 1 H, m), 5,80 ( 1 H, s), 6,53 ( 2 H, s), 6,80-8,50 ( 19 H, m),

8,68 ( 2 H, m), 9,27 ( 1 H, d, J= 8 Hz).

2) Les composés suivants ont été obtenus d'une

manière semblable à celle de la préparation 2-2).

( 1) Le 1-oxyde de 7-phénylacétamido-3-/2-

( 4-pyridyl)vinyl/-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans). -1 IR (Nujol): 1770, 1718, 1698, 1647 cm RMN (DMSO-d 6): 3,66 ( 2 H, s), 3,8 ( 2 H, m), 5,07 ( 1 H, d, J= 4 Hz), 5,97 ( 1 H, dd, J= 4 Hz, 8 Hz), 6, 9-8,2 ( 20 H, m), 8,53 ( 2 H, large s), 8,60 ( 1 H, d, J= 8 Hz)

( 2) Le 1-oxyde de 7-phénylacétamido-3-/2-( 3-

pyridyl)vinyl/-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle

(isomère cis).

-1 IR (Nujol): 3200, 1780, 1720, 1670 cm 1 RMN S (DMSO-d 6): 3,50 ( 2 H, m), 3,67 ( 2 H, s), 5,03 (i H, d, J= 5 Hz), 5,92 ( 1 H, dd, J=S Hz, 8 Hz), 6,52 ( 2 H, s),

6,85 ( 1 H, s), 7,0-8,0 ( 17 H, m), 8,47 ( 3 H, m).

3) Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de la préparation 2-3)o

( 1) le 7-phénylacétamido-3-2 ( 4-pyridyl)vinyl/-

3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans) IR (Nujol): 32703170, 1772, 1710, 1670 cm 1 RMN e (DMSO-d 6): 3,60 ( 2 H, s), 3,70, 4,13 ( 2 H, A Bq, J= 17 Hz), 5,23 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 5,82 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, 8 Hz),

6,9-7,7 ( 20 H, m), 8,50 ( 2 H, large s), 9,23 ( 1 H, d, J= 8 Hz).

( 2) le 7-phénylacétamido-3-/2 ( 3-pyridyl)vinyl/-

3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère cis).

-1 IR (Nujol): 3150, 1770, 1710, 1660, 1530 cm RMN J (DMSO-d 6): 3,47 ( 2 H, A Bq, J= 18 Hz), 3,57 ( 2 H, s), ,27 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 5,83 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, 8 Hz), 6,52 ( 2 H, s), 6,85 ( 1 H, s), 7,17-8,0 ( 17 H, m), 8,57

( 1 H, d, J= 8 Hz).

4) Les composés suivants ont été obtenus d'une

manière semblable à celle de la préparation 2-4).

( 1) Le 7-amino-3-/2-( 4-pyridyl)vinyl/-3-céphem-

4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans)-.

-1 IR (Nujol): 1770, 1719, 1583 cm RMN (DMSO-d 6): 3,83 ( 2 H, m), 4,87, 5,13 ( 2 H, A Bq, J=S Hz),

6,9-7,6 ( 17 H, rn), 8,45 ( 2 Hi, d, J= 5 Hz).

< 2) le 7-amino-3-LC 2 ( 3-pyridyl) viny i/-3-céphem-

4-carboxylate de benzhydryle (isomère cis) -

IR (Nujol): 3300, 1760, 1720 cm-1 RMN J' (DMSO-d 6) 3,42 ( 2 H, A Bq, J= 18 Hz), 4,87 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 5,12 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 6,45 ( 2 H, s), 6,77 (l H,-s),

7,05-7,67 ( 12 H, rn), 8,38 ( 2 H, m).

( 3) le 7-axnino-3-L 2 ( 3-pyridyl) vinyl/-3-céphem-

4-carboxylate de benzhydryle (mélange cis, trans>.

IR (Nujol) 3300, 1760, 1710 cm ' RMN S (DMSO-d 6) 3,87 ( 2 H, m), 4,90 ( 1 H, d, J= 5 Hz), ,15 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 7,0-7,80 ( 15 H, mn), 8,43 ( 2 H, m). ) Le composé suivant a été obtenu d'une manière

semblable à celle de la préparation 2-5).

Le 7-/2 (t-butoxycarbonylméthoxyimino) -2 ( 2-

formamidothiazol -4-yl) acétamido/-3-LC 2 ( 2-pyridyl) vinyj/-

3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn)

(isomère trans).

IR (Nujol) 3250, 1780, 1720, 1680, 1540 cm RMN J (D Mi SO-d 6 1,43 ( 9 H, s), 3,95 ( 2 H, A Bq, J= 18 Hz), 4,67 ( 2 H, s), 5,38 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 6,0 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, 8 Hz), 7,05 ( 1 H, s), 7,18 ( 1 H, à, J= 17 Hz), 7,68 ( 1 H, d, J= 17 Hz), 7,19-8,15 ( 13 H, m), 8,57

( 1 H, s), 8,50-8,75 ( 1 H, m), 9,75 ( 1 H, d, J= 8 Hz).

6) Les composés suivants ont été obtenus d'une

manière semblable à celle de la préparation 1-6).

( 1) Le 7-L 2 méthoxyimino-2-( 2-aminothiazol -4-

yl) acétamido/-3-L 2 ( 2-pyridyl) vinyi 7-3-céphem-4-carboxylate

de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans).

IR (Nujol) 3250, 1780, 1720, 1680, 1610, 1580,

*1530 cm -

RMN &S (DMSO-d 6 3,63 ( 2 H, xr O, 3,88 ( 3 H, s), ,30 (l H, d, J= 5 Hz), 5,92 ( 1 H, dçI, J= 5 Hz, 8 Hz), 6,97 ( 1 H, d, J= 17 Hz), 7,03 ( 1 H; s), 7,97 ( 1 H, d, J= 17 Hz), 7,08-7,70 ( 14 H, m),

8,45-8,67 ( 1 H, M), 9,67 ( 1 H, d, J= 8 Hz).

253492 Z

( 2) le dichlorhydrate deé 7-I-/-(t-butoxycarbonyl-

méthoxyimino) -2,-I 2-aminothiazol-4- yl) acétamido 7-3-/7 ( 2-

pyridyl) vinyl 7-3-céphem-4 "carboxylate de benzhydryle

(isomère syn) (isomère trans>.

IR (Nujol) 3200, 1780, 1720, 1680, 1610, 1570 cm RMN c S <DMSO-d 6) 1,47 (9 H, s), 3,93 ( 2 H, large s), 4,72 ( 2 H 1, s>, 5,42 ( 1 H, d, J= 5 Hz) , 6,05 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, 8 Hz), 7,05 < 1 H, s), 7,18 ( 1 H, d, J= 17 Hz) , 7,80 ( 1 H, J= 17 Hz), 7,17-8,50 ( 13 H, m), 8,72 ( 1 H,

d, J= 5 Hz), 9,92 ( 1 Hî, d, J= 8 Hz).

7) Les composés suivants ont été obtenus d'une

manière semblable à celle de la préparation 2-6).

( 1) Le 7-L 2-ét-hoxyimino-2-( 5-amino-1, 2,4-

thiadiazol -3-yl) acétamido/-3-/2 ( 4-pyridyl) vinyl/-3-

céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn)

(isomère trans).

IR (Nujol) 3260, 1777, 1710, 1672, 1610 cm RMN cf (DMSO-d 6) 1,20 ( 3 H, t, J= 7 Hz), 3,85 ( 2 H, m), 4,15 ( 2 H, q, J= 7 Hz), 5,25 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 5,92 ( 1 H, dd, j= 5 Hz, 8 Hz), 6,99 ( 1 H, s), 6,9-7,8 ( 16 H, m),

8,70 ( 2 H, d, J= 5 Hz), 9,60 ( 1 H, d, J= 8 Hz).

( 2) Le 7- 2 éthoxyimino- 2-( 5-amino-1, 2,4-'

thiadiazol -3-y 1) acétamido/-3-L 2 ( 3-pyridyl) vinyl/-3-

céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère

cis),.

IR (Nujol) 3250, 1770, 1720, 1670, 1610, 1520 cm RMN & (DMSO-d 6) 1,10 ( 3 H, t, J= 7 Hz), 3,47 ( 2 H, A Bq, J= 18 Hz), 4,22 ( 2 H, q, J= 7 Hz), 5, 33 ( 1 H, d, J= 5 Hz), ,97 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, 8 Hz), 6,50 ( 2 H, s), 6, 83 ( 1 H, s), 7,10-7,88 ( 12 H, m), 8,40 ( 1 H, m), 9,67

( 1 H, d, J= 8 Hz).

8) Les composés suivants ont ét é obtenus d'une

manière semblable à celle de la préparation 1-7).

( 1) L'acide 7-LC 2-méthoxyimino-2 ( 2-amnino-

thiazol -4-yl) acétamido/-3-LC 2 ( 2-pyridyl) vinyl/-3-céphem-

4-carboxylique (isomère syn) (isomère trans).

RMN S (DMSO-d 6): 3,93 ( 2 H, A Bq, J= 18 Hz), 4,67 ( 2 H, s), ,33 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 5,90 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, 8 Hz), 6,87 ( 1 H, s), 7,05 ( 1 H, d, J= 17 Hz), 8,0 ( 1 H, d, J= 17 Hz), 7,0-8,08 ( 3 H, m), 8,62 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 9,62 ( 1 H, d, J= 8 Hz). Préparation 4 1) De l'iodure de sodium ( 1,8 g) a été ajouté

à une solution de 7-amino-3-chlorométhyl-3-céphem-4-

carboxylate de benzhydryle ( 5,0 g) et de triphénylphosphine

( 3,2 g) dans de la diméthylformamide ( 15 ml) en refroidis-

sant par de la glace et agité pendant 3 heures à la tempé-

rature ambiante La solution résultante a été ajoutée goutte à goutte à de l'acétate d'éthyle ( 250 ml) avec agitation vigoureuse Le précipité, rassemblé par filtration, a

été lavé avec de l'acétate d'éthyle pour donner du chlorhy-

drate d'iodure de L 4-benzhydryloxycarbonyl-7-amino-3-céphem-

3-ylméthyl/triphénylphosphonium ( 9,6 g).

-1 IR (Nujol): 3330, 1780, 1700, 1645 cm

2) Du chlorhydrate d'iodure de ( 4-benzhydryloxy-

carbonyl-7-amino-3-céphem-3-ylméthyl)triphénylphosphonium

( 5 g) a été dissous dans une solution mélangée de tétra-

hydrofurane ( 35 ml) et de 35 ml de solution aqueuse de bicarbonate de sodium ( 1,6 g) Dans la solution, on a

ajouté une solution de chlorhydrate de chlorure de 2-( 5-

amino-1,2,4-thiadiazol -3-yl)-2-éthoxyiminoacétyle (isomère syn) ( 2,6 g) dans du tétrahydrofurane entre -3 C et 3 C, et la solution a été agitée pendant 30 minutes en maintenant le p H entre 6,5 et 7,5 avec une solution aqueuse à 20 % de carbonate de potassium De l'acétate d'éthyle a été ajouté au mélange réactionnel et le mélange a été réglé

à un p H de 10,0 avec une solution aqueuse à 20 % de carbo-

nate de potassium La couche organique séparée a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner

du 7-L 2-( 5-amino-1,2,4-thiadiazol -3-yl)-2-éthoxyiminoacéta-

mido/-3-(triphénylphosphoranediylméthyl)-3-céphem-4-carboxy-

late de benzhydryle (isomère syn) ( 4,5 g).

IR (Nujol) 3300, 1770, 1670, 1625, 1570, 1520 cm RMN S (Dl MSO-d 6) 3,62 ( 2 H, m), 3,88 < 3 H, s), 5,28 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 4,83 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, 8 Hz), 6,78 ( 1 H, s), 7,05 < 1 H, d, J= 17 H Pz), 7,95 ( 1 H, a, J= 17 Hz), 7,0-8,18 ( 5 H, m), 8,57 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 9,65 ( 1 H, d, J=SHZ) .

( 2) l'acide 7-L 2 éthoxyimino-2 ( 5-amino-1, 2, 4-

thiadiazol -3-y 1) acétalnido/-3-Z 2 ( 2-pyrîdyl) vinyl/-3-céphem-

4-carboxylique (isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) 3250, 1770, 1670, 1620, 1575, 1520 cm RMN J (DCMSO-d 6) - 1,12 ( 3 H, t, J= 7 Hz), 3,90 ( 2 H, A Bq, J= 18 Hz), 4,22 ( 2 H, q, J= 7 Hz), 5,27 ( 1 H, d, j= 5 Hz), ,87 ( 1 H, aa, J= 5 Hz, 8 Hz), 7,03 ( 1 H, d, J= 17 Hz), 7,93 ( 1 H, d, J= 17 Hz), 7,17-8,38 ( 3 H, m), 8,58 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 9,62 ( 1 H, d, J= 8 HZ)

( 3) l'acide 7-LC 2-éthoxyimino-2( 5-amino-1, 2, 4-

thiadiazol -3-yl) acétamido/-3-L 2 ( 4-pyridyl) vinyl/-3-céphem-

4-carboxylique (isomère syn) (isomère trans).

IR (Nujol) 3200, 1770, 1665, 1630, 1608 cm RMN c (DIMSO-d 6) 1,28 ( 3 H, t, J= 7 Hz), 3,93 ( 2 H, m), 4,22 ( 2 H, q, J= 7 Hz), 5 > 28 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 5,87 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, 8 Hz), 7,07 ( 1 H, d, J:= 16 Hz), 7,62 ( 2 H, d, J= 5 Hz), 7,73 ( 1 H, a, J= 16 Hz), 8,17 ( 2 H, large s),

8,65 ( 2 H, a, J= 5 Hz), 9,60 ( 1 H, d, J= 8 Hz).

( 4)1 'acide 7-L 2 éthoxyimino -2 ( 5-amino-1, 2,4-

thiadiazol -3-yl) acétamido 2-(-yriy)in 4-cpem

4-carboxylique (isomère syn) (isomère cis).

IR (Nujol) 3250, 1770, 1680, 1610, 1520 cm RMNJ (DMSO-d 6) 1,18 ( 3 H, t, J= 7 Hz), 3,67 ( 2 H, m), 4,17 ( 2 H, q, J= 7 Hz), 5,22 ( 1 H, d, J= 5 Hz) , 5,82 ( 1 H, dd, J=S Hz, 8 Hz), 6,57 ( 2 H, s), 7,10-7,88 ( 2 H, m), 8, 47 ( 2 H,m), 9,58 ( 1 H, d, J= 8 Hz)

( 5) l'acide 7-L 2 carboxyméthoxyimino-2 ( 2-

aminothiazol -4-yl) acétamido/3 L-( pyiy)vn L

céphem-4-carboxylique (isomère syn) (isomère trans).

IR (Nujol) 3250, 1770, 1670, 1620, 1565, 1530 cm -1 IR (Nujol): 1740, 1640 (large) cm RMN & (DMSO-d 6): 1,25 ( 3 H, t, J= 7,0 Hz), 3,11-3,77 ( 2 H, m, H 20 en recouvrement), 4,10 ( 2 H, q, J= 7,0 Hz), 5,19 ( 1 H, d, J= 4,0 Hz), 5,63 ( 1 H, m), 6,70-8,27 ( 26 H, m), 9,20 ( 1 H, d, J= 8,O Hz).

3) Le composé suivant a été obtenu d'une maniè-

" re semblable à celle de la préparation 8-2).

L'iodure du 7-Z 2-( 5-amino-1,2,4-thiadiazol -3-

yl)-2-éthoxyiminoacétamido/-3-L 2-( 1-méthyl-3-pyridinio) vinyl/-3-céphem4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn)

(mélange cis, trans).

-1 IR (Nujol): 1780, 1720, 1660, 1610 cm RMN J (DMSO-d 6) 1,27 ( 3 H, t, J= 7,O Hz), 3,53 ( 2 H,m), 4,20 ( 2 H, q, J= 7,O Hz), 4,31 ( 2 H, s), 5, 37 ( 1 H, d, J= 4,0 Hz), 5,90 ( 1 H, m), 6,58-8,30 ( 15 H, m), 8,73

( 1 H, m), 9,54 ( 1 H, d, J= 8,O Hz).

Préparation 5

1) De l'acide 2-( 5-amino-1,2,4-thiadiazol -3-yl)-

2-éthoxyiminoacétique (isomère syn) ( 14,4 g) a été ajouté à la suspension agitée de pentachlorure de phosphore ( 13,8 g) dans du dichlorométhane ( 150 ml) à -5 C et agité pendant minutes entre -10 C et O C De l'éther isopropylique a été ajouté au mélange réactionnel à la même température

et agité pendant 10 minutes à la température ambiante.

Le précipité a été retiré par filtration et lavé avec de l'éther isopropylique De la N-(triméthylsilyl)acétamide

( 43,6 g) a été ajoutée à la suspension agitée de chlorhydra-

te de 7-amino-3-chlorométhyl-3-céphem-4-carboxylate de

benzhydryle ( 25 g) dans de l'acétate d'éthyle ( 250 ml).

Dans la solution telle qu'obtenue, on a ajouté le précipité ci-dessus à 10 C et on a agité pendant 30 minutes entre

-10 C et -5 C De l'eau a été ajoutée au mélange réaction-

nel La couche organique séparée a été lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau La couche organique a été séchée sur du sulfate de

magnésium et évaporée pour donner du 7-/2-( 5-amino-1,2,4-

thiadiazol -3-yl)-2-éthoxyiminoacétamido/-3-chlorométhyl-

3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) ( 36,8 g).

IR (Nujol): 3270, 3140, 1775, 1720, 1670, 1620 cm RMN S (DMSO-d 6): 1,25 ( 3 H, t, J= 7,0 Hz), 3,61 ( 2 H, m), 4,19 { 2 H, q J= 7,0 Hz), 4,43 ( 2 H, s), 5,24 ( 1 H, d, J= 5,O Hz), 5,95 ( 1 H, d-d, J= 5,0 Hz, 8,0 Hz), 6, 95 ( 1 H,s), 7,36 ( 10 H,m), 8,12 ( 2 H, large s), 9,59 ( 1 H, d, J= 8,0 Hz) o

2) Un mélange de 7-Z 2-( 5-amino-1,2,4-thiadia-

zol -3-yl)-2-éthoxyiminoacétamido/-3-chlorométhyl-3-céphem-

4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) ( 36,7 g) dans de l'acétate d'éthyle ( 600 ml), de triphénylphosphine ( 18,8 g) et d'iodure de sodium ( 1 g) a été soumis à

l'ébullition avec reflux pendant 100 minutes Les précipi-

tés ont été rassemblés par filtration et lavés avec de

l'acétate d'éthyle pour donner du chlorure de /4-benzhydryl-

oxycarbonyl-7-L 2-( 5-amino-1,2,4-thiadiazol -3-yl)-2-éthoxy-

iminoacétamido/-3-céphem-3-ylméthyl/triphénylphosphonium

(isomère syn) ( 31,1 g).

IR (Nujol): 1770, 1670, 1600 cm-

RMN 6 (DMSO-d 6): 1,23 ( 3 H, t, J= 7,0 Hz), 3,62 ( 2 H,m), 4,19 ( 2 H, q, J= 7,O Hz), 5,03-5,56 ( 2 H, m), 5,38 ( 1 H, d, J= 5,0 Hz), 5,95 ( 1 H, dd, J= 5,0 Hz, 8,0 Hz), 6,30 ( 1 H,s), 7,10-8,07 ( 25 H, m), 8,36 ( 2 H, large s), 9,64 ( 1 H,d,

J= 8,O Hz).

3) Du nicotinaldéhyde ( 1,1 g) a été ajouté à une

solution de chlorure de { 4-benzhydryloxycarbonyl-7-L 2-( 5-

amino-1,2,4-thiadiazol -3-yl)-2-éthoxyiminoacétamido/-3-

céphem-3-ylméthyl} triphénylphosphonium (isomère syn) ( 3,0 g) dans du tétrahydrofurane ( 30 ml) et de l'eau ( 15 ml) et la solution a été réglée à un p H de 9,0 avec une solution aqueuse de carbonate de sodium à 20 % La solution a été agitée à la température ambiante pendant 2 heures en maintenant le p H entre 8,8 et 9,2 avec une solution aqueuse à 20 % de carbonate de potassium De

l'acétate d'éthyle et de l'eau ont été ajoutés à la solu-

tion résultante La couche organique séparée a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium

et séchée sur du sulfate de magnésium.

Le produit brut obtenu par concentration a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange d'acétone et de dichlorométhane (taux 1:1) comme éluant Les fractions éluées ont été

évaporées pour donner le 7-L 2-( 5-amino-l,2,4-thiadiazol-

3-yl)-2-éthoxyiminoacétamido/-3-Z 2-( 3-pyridyl)vinyl/-3-

céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (mélange

cis-trans) ( 1,1 g)).

IR (Nujol): 1770, 1710, 1670, 1610 cm-

RMN 6 (DM So-d 6): 1,26 et 1,30, 3 H total, chaque t, J= 7,O Hz), 3,48 ( 2 H, a, J= 18,O Hz), 4,21 ( 2 H, q, J= 7,0 Hz), 5,33 ( 1 H, d, J= 5,0 Hz), 5,97 ( 1 H, d-d, J= 5,O Hz, 8,0 Hz), 6,51 ( 1 H, s), 6,83 ( 1 H, s), 7, 07-7,76 ( 13 H, m), 8,17 ( 2 H, s), 8,35-8,60 ( 2 H, m),

9,74 ( 1 H, d, J= 8,O Hz).

4) De l'acide trifluoroacétique ( 1,2 ml) a été

ajouté à une suspension de 7-/2-( 5-amino-1,2,4-thiadiazol-

3-yl)-2-éthoxyiminoacétamido/-3-Z 2-( 3-pyridyl)vinyl/-3-

céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (mélange cis-trans) ( 1, 0 g) dans du dichlorométhane ( 10 ml) et de l'anisol ( 0,65 ml) à la température ambiante et agité pendant 2 heures à la même température Dans la solution résultante, on a ajouté de l'éther isopropylique ( 50 ml) et on a agité Les précipités, rassemblés par filtration,

ont été lavés avec de l'éther diisopropylique Les préci-

pités ont été ajoutés à un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau et réglés à un p H de 7,5 avec une solution aqueuse à 20 % de carbonate de potassium La couche aqueuse séparée a été réglée à un p H de 3,5 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % en refroidissant par de la glace Les précipités résultants ont été séparés par filtration, lavés avec de la glace-eau et séchés sur du pentoxyde de phosphore sous

vide pour donner l'acide 7-L 2-( 5-amino-1,2,4-thiadiazol-

3.-yl) -2-éthoxyiminoacétamnido/-3 '-Z 2 ( 3-pyridyl) vinyi/-3-

céphem-4-carboxylique (isomère syn) (mélange cis-trans)

( 0,4 g).

IR (Nujol) 3240, 3140, 1765, 1665, 1610 cm -

RMN 6 (DMSO-d 6) 1,25 et 1,29 ( 3 H total,chaque t, J= 7,-0 Hz), 3,40 ( 2 H, q, J= 18,O Hz), 4,18 et 4,22 ( 2 H total, chaque q, J= 7,O Hz), ,26 ( 1 H, d, J= 5,O Hz), 5,85 ( 1 H, d-d, J= 5,0 Hz, 8,0 Hz), 6,58 ( 1 H, s), 7,04 ( 0,5 H, d, J= 17,O Hz),7,23-8,24 ( 3,5 H, m), 8,28 ( 2 H, large s), 8,39-8,72 ( 2 H, m),

9, 58 (l E, d, J= 8, O Hz).

Préparation 6 1) Le composé suivant a été obtenu de manière

semblable à celle de la préparation 5-3).

Le 7-L 2 ( 2-formamidothiazol -4-yl) -2-méthoxy-

iminoacétamid QO/-3-Z 2 ( 3-pyridyl) vinyl'-3-céphem-4-carboxy-

late de benzhydryle (isomère syn) (mélange cis-trans).

IR (Nujol) 1765, 1670, 1640 cm-1 RM Nc (DMSO-d 6) 3,48 ( 2 H, m), 3,91 ( 3 H, s), ,35 ( 1 H, d, J 1 = 5,0 Hz), ,98 ( 1 H, d-d, J 1 = 5,0 Hz, 8,0 Hz), 6,52 ( 1 H, s), 6,83 ( 1 H, s), 6,85-7,71 ( 14 H, m), 8,37-8,66 ( 3 E, m), 9,80 ( 1 H, d, J 1 = 8,0 Hz) 2) Le composé suivant a été obtenu d'une manière

semblable à celle de la préparation 5-4).

L'acide 7-LC 2 ( 2-formamidothiazol;-4-yl) -2-

méthoxyiminoacétamiido-3-L 2 ( 3-pyridyl) viny l/-3-céphem-4-

carboxylique (isomère syn) (mélange cis-trans).

IR (Nujol) 1760, 1665 cm RMN &é(DMSO-d 6) 3,43 ( 2 H, q, J 1 = 18,0 Hz),

3,92 ( 3 H, s), 5,29 (l E, d, 1 = 5,0 Hz),-

,87 ( 1 H, d-d, 1 = 5,0 Hz, 8,0 HZ), 6,61 ( 1 H, s), 6,85-8,31 ( 3 H,m), 7,43 et 7,46 (IH total, chaque s), 8,38-8,77 ( 3 H, m), 9,74 ( 1 H, d, J= 8,O Hz)

3) Un mélange d'acide 7-2 ( 2-formamidothiazol-

4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido/-3-L 2-( 3-pyridyl)vinyl/-3- céphem-4carboxylique (isomère syn) (mélange cis-trans) ( 0,8 g) dans du méthanol ( 6 ml), de tétrahydrofurane ( 3 ml) et d'acide chlorhydrique concentré ( 0,5 g) a été agité pendant 3 heures à la température ambiante La solution résultante a été ajoutée à un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau et réglée à un p H de 7,5 avec une solution aqueuse à 20 % de carbonate de potassium La couche aqueuse séparée a été réglée à un p H de 3,5 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % en refroidissant par de la glace Le

précipité a été séparé par filtration, lavé avec de la gla-

ce-eau et séché sur du pentoxyde de phosphore sous vide

pour donner de l'acide 7-L 2-( 2-aminothiazol -4-yl)-2-

méthoxyiminoacétamido/-3-Z 2-( 3-pyridyl)vinyl/-3-céphem-

4-carboxylique (isomère syn) (mélange cis-trans) ( 0,3 g).

-1 IR (Nujol): 3280, 1770, 1660, 1620 cm RMN & (DMSO-d 6): 3,39 ( 2 H, q, J= 18,O Hz), 3,85 ( 3 H, s), 5,23 ( 1 H, d, J= 5,0 Hz), ,80 ( 1 H, d-d, J= 5,0 Hz, 8,0 Hz), 6,56 ( 1 H, s), 6,77 ( 1 H, s), 6,80-8,00 ( 3 H, m), 8,35-8,68 ( 2 H, m), 9,65 ( 1 H, d, J= 8,O Hz) Préparation 7 1) Une solution de tribromure de phosphore ( 5,0 g)dans du tétrahydrofurane ( 10 ml) a été ajoutée

goutte à goutte à un mélange de 7-phénylacétamido-3-

hydroxyméthyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle ( 25,7 g) dans du tétrahydrofurane ( 200 ml)entre -10 et -5 C et le mélange a été agité à la même température pendant 15 minutes Le mélange résultant a été déversé dans un mélange d'eau ( 250 ml) et d'acétate d'éthyle ( 300 ml) La couche organique séparée a été lavée avec de la saumure et séchée sur du sulfate de magnésium Le solvant a été évaporé pour donner un produit huileux Le produit huileux brut a été dissous dans de l'acétate d'éthyle ( 250 ml) et de la triphénylphosphine ( 21 g) a été ajoutée Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 3 heures Le précipité a été rassemblé par filtration et lavé avec de l'acétate d'éthyle pour

donner le bromure de ( 4-benzhydryloxycarbonyl-7-

phénylacétamido-3-céphem-3-ylméthyl)triphénylphosphonium

( 22,8 g).

IR (Nujol): 1780, 1710, 1665 cm-1 2) Du nicotinaldéhyde ( 32,1 g) a été ajouté

à une solution de bromure de Z 4-benzhydryloxycarbonyl-7-

( 2-phénylacétamido)-3-céphem-3-ylméthyl/triphénylphospho-

nium ( 84,0 g) dans un mélange de tétrahydrofurane ( 800 ml) et d'eau ( 400 ml) et la solution a été réglée à un p H de 9,0 avec une solution aqueuse de carbonate de sodium à % La solution a été agitée à la température ambiante pendant 2 heures en maintenant le p H entre 8,8 et 9, 2

avec une solution aqueuse à 20 % de carbonate de potassium.

De l'acétate d'éthyle ( 800 ml) et de l'eau ( 800 ml) ont été ajoutés à la solution résultante La couche organique séparée a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur du sulfate de magnésium Le produit brut obtenu par concentration a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange d'acétone et de dichlorométhane ( 1:l en V/7) comue éluant La fraction éluée a été évaporée pour donner du 7-( 2-phénylacétamido)-3-/2-( 3pyridyl) vinyl/-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (mélange

cis-trans) ( 28,5 g).

-1 IR (Nujo I): 3250, 1770, 1710,-1660, 1530 cm 1 RMN S(DMSO-d 6): 3,50 ( 2 H, A Bq, J= 18 Hz), 3,58 ( 2 H,s), 5,27 ( 1 H, d, J= 5 Hz), ,80 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, 8 Hz), 6,55 ( 1,5 H, s) 6,82 ( 1 H, s), 7,17-7,93 ( 17,5 H, m),

8,50 ( 2 H,m), 9,22 ( 1 H, d, J= 8 Hz).

3) Un mélange de 7-phénylacét-amido-3-L 2-( 3-

pyridyl)vinyl/-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (mélange cis-trans) ( 5,9 g), d'anisol ( 6 ml) et d'acide trifluoroacétique ( 20 ml) a été agité à la température ambiante pendant 30 minutes Le mélange réactionnel a été ajouté à de l'éther diisopropylique ( 300 ml) Le précipité a été rassemblé par filtration, lavé avec de l'éther diisopropylique pour donner du

trifluoroacétate d'acide 7-phénylacétaido-3-L 2-( 3-

pyridyl)viny_/-3-céphem-4-carboxylique (mélange cis-

trans) ( 2,5 g).

IR (Nujol): 3200, 1760, 1660, 1520 cm-1 RMN 8 (DMSO-d 6): 3,58 ( 2 H, s), 3,45 ( 2 H, A Bq, J= 18 Hz), ,20 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 5,70 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, 8 Hz), 6,65 ( 1 H, s), 7,17-8,33 ( 8 H, m), 8,65 ( 2 H, m), 9,15 ( 1 H, d, J= 8 Hz) Préparation 8

1) Une solution de bromure de ( 4-benzhydryl-

oxycarbonyl-7-phénylacétamido-3-céphem-3-ylméthyl) triphénylphosphonium ( 8,4 g) dans du tétrahydrofurane ( 50 ml) et dans l'eau ( 50 ml) a été réglée à un p H de 11,0 avec une solution aqueuse de soude et la solution résultante a été extraite avec de l'acétate d'éthyle et du tétrahydrofurane La couche organique a été lavée avec de la saumure et séchée sur du sulfate de magnésium Le solvant a été évaporé et le résidu a été

lavé avec de l'éther pour donner du 7-phénylacétamido-3-

(triphénylphosphoranediylméthyl)-3-céphem-4-carboxylate

de benzhydryle ( 4,5 g) -

IR (Nujol): 3370, 1760, 1680, 1650 cm-1

2) Une solution de 7-phénylacétamido-3-

(triphénylphosphoranediylméthyl)-3-céphem-4-carboxylate

de benzhydryle ( 3,8 g) et d'iodure de 1-méthyl-3-

formylpyridinium ( 3,74 g) dans de la diméthylformamide ( 50 ml) a été agitée à la température ambiante pendant heures Le mélange a été déversé dans un mélange

d'éther diéthylique-acétate d'éthyle ( 2:1) et décanté.

De l'eau a été ajoutée au résidu et le mélange a été réglé à un p H de 8, 0 avec une solution aqueuse à 20 %-de carbonate de potassium La solution a été extraite avec un mélange d'acétate d'éthyle-tétrahydrofurane et la solution a été séchée sur du sulfate de magnésium Le solvant a été évaporé sous vide et le résidu a été pulvérisé dans

de l'éther diéthylique pour donner de l'iodure de 7-phényl-

acétamido-3-L 2-( 1-méthyl-3-pyridinio)viny 17-3-céphem-4-'

carboxylate de benzhydryle (mélange cis-trans) ( 2,1 g).

-1 IR (Nujol): 1770, 1720, 1660 cm RMN (DMSO-d 6): 3,6 ( 2 H, s), 3,6 ( 2 H, m), 4,33 ( 3 H, s), 5,28 ( 1 H, m), ,78 ( 1 H, m), 6,57-8,23 ( 19 H, m) ,

8,6-9,4 ( 3 H, m).

Préparation 9 Le mélange d'isomère trans et d'isomère cis

de 7-L 2-( 5-amino-1,2,4-thiadiazol -3-yl)-2-éthoxyimino-

acétamido/-3-Z 2 ( 3-pyridyl)vinyl/-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) ( 8 g) a été soumis à une chromatographie sur colonne sous pression moyenne sur du

gel de silice Z Société dite Merck, Kieselgel 60.

(à dimension passant à travers un tamis à ouverture de

maille de 0,G 063 v 0,037 m 160 g 1/ en utilisant du chloroforme-

acétate d'éthyle (taux 20:1-10:1) comme éluanto La fraction contenant l'isomère de forme cis a été lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure et séchée sur du sulfate de magnésium La solution a été évaporée et le résidu a été pulvérisé avec de l'éther

diéthylique pour donner la forme isomère cis du 7-L 2-( 5-

amino-1,2,4-thiadiazol -3-yl)-2-éthoxyiminoacétamido/-3-

/2-( 3-pyridyl)vinyl/-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) ( 4,1 g) Ensuite la seconde fraction contenant l'isomère de forme trans a été lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure et séchée sur du sulfate de magnésium La solution a été évaporée et le résidu a été pulvérisé avec de l'éther diéthylique pour

donner l'isomère de forme trans du 7-/2-( 5-amino-1,2,4-

thiadiazol -3-yl)-2-éthoxyiminoacétamido/-3-L 2-( 3-pyridyl) vinyi/ 3céphem-4-carboxylate de benzhydryle <isomère syn)

( 1,72 g).

isomère trans

IR (Nujol) 1765, 1670 cm-

RMN &S (DMSO-d 6 1, 29 ( 3 H, t, J= 7,OH-z), 3,93 ( 2 H, q, J= 18,O Hz), 4,20 ( 2 H, q, J= 7,O Hz), ,29 ( 1 H, d, J= 5,0 Hz), 5,92 ( 1 H, dd, J= 5, O Hz, 8,0 Hz), 6,98 ( 1 H, d, J= 17,O Hz), 7,00-7,58 ( 13 H, mi), 7,03 < 1 H, s), 8,33-8,51 ( 2 H, m), 9,51 ( 1 H, d, J= 8 Hz) isomère cis IR (Nujol) 1765, 1670 cm 1 RMNS (DMSO-d 6) 1,24 ( 3, t, J= 7,O Hz), 3,45 ( 2 H, g, J= 18,O Hz), 4,19 ( 2 H, q, j= 7,O Hz), 5,32 ( 1 H, d, J= 5,O Hz), 5,97 < 1 H, dd, j= 5,O Hz, 8,0 Hz), 6,50 ( 2 H, s), 6,81 ( 1 H, s), 7,14- 7,70 ( 12 H, m), 8,34-8,53

( 2 H, mi), 9,66 ( 1 H, d, J= 8,O Hz).

Préparation 10 Le composé suivant a été obtenu d'une manière

semblable à celle de la préparation 1-7).

L'acide 7-Z 2 ( 5-amino-1, 2, 4-thiadiazol -3-yl) -

2-éthoxyiminoacétamido 2/-3-L 2 ( 3-pyridyl) vinyl/-3-céphem-4-

carboxylique (isomère syn) (isomère trans).

IR (Nujol) 3400, 3250, 1760, 1670, 1655, 1620 cm Rpi N c S (DIMSO-d 6) 1, 28 ( 3 H, t, J= 7,O Hz), 3,88 ( 2 H,q, J= 18, O Hz), 4,20 ( 2 H,q,J= 7,o Hz), 5,25 (l H,d,J= 4,0 Hz), ,85 ( 1 H, dd, J= 4,O Hz, 8,0 Hz), 7,01 ( 1 Hi, d, J= 17,O Hz),

7,21-8,24 ( 3 Ii,rn), 8,32-8,75 ( 2 H,m) 19,57 (l H,d,J= 8,O Hz).

Préparation Il 1) Du nicotinaldéhyde ( 1,28 g) a été ajouté à

une solution d'iodure de'{ 14-benzhydryloxycarbonyl-7-L( 5-

benzhydryloxycarbonyl-5-benzamido) valéramnid Q/-3-céphem-3-

ylméthyl}triphénylphosphoniumi ( 4,8 g) dans un mélange de N,Ndiméthylformamide ( 48 ml) et d'éthanol ( 4,8 mil) Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 3,5 heures Au mélange réactionnel, on a ajouté de l'eau ( 300 mil) et de l'acétate d'éthyle ( 300 ml) La couche organique séparée a été lavée avec de la saumure et séchée sur du sulfate de magnésium Le produit brut obtenu par concentration a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange d'acétone et de dichlorométhane ( 1:1 en volume/volume) comme éluant, La fraction contenant le composé désiré a été évaporée

pour donner le-7;-( 5-benzhydryloxycarbonyl-5-benzamido-

valéramido)-3-L 2-( 3-pyridyl)viny_/-3-céphem-4-carboxylate

de benzhydryle (mélange cis-trans) ( 1,25 g).

RMN (DMSO-d 6,&) 1,83 ( 4 H, m), 2,33 ( 2 H, m), 4,63 ( 1 H, m), ,25 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 5,83 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, 8 Hz), 6,33- 8,17 ( 36 H, m), 8, 45 ( 2 H, m), 8,82 ( 1 H, d, J= 8 Hz),

8,95 ( 1 H, d, J= 8 Hz).

2) A une suspension du complexe de pyridine-

pentachlorure de phosphore, préparée à partir de pyridine ( 4,7 g) et de pentachlorure de phosphore ( 12,5 g), dans

du dichlorométhane ( 90 ml), on a ajouté du 7-( 5-benzhy-

dryloxycarbonyl-5-benzamidovaléramido)-3-L 2-( 3-pyridyl)-

vinyl/-3-cephem-4-carboxylate de benzhydryle (mélange cis-trans) ( 17,7 g) en refroidissant par de la glace et en agitant Le mélange a été agité à la même température pendant 30 minutes Du méthanol ( 5,7 ml) a été ajouté à la solution résultante entre -15 et -10 C et déversé dans l'eau ( 300 ml) La couche aqueuse séparée a été lavée successivement avec du chlorure de méthylène et de l'éther diisopropylique, et la couche aqueuse a été réglée à un p H de 5,5 avec une solution aqueuse de soude à 20 % Le précipité a été rassemblé par filtration, lavé avec de

l'eau et séché sur du pentoxyde de phosphore sous pres-

sion réduite pour donner du 7-amino-3-L 2;( 3-pyridyl)vinyl/-

3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (mélange cis-trans)

( 6,9 g).

IR (Nujol): 3300, 1760, 1710 cm-1 RMN (DMSO-d 6, 6)-: 3,87 ( 2 H, m), 4, 90 ( 1 H, d, J= 5 Hz),

5,15 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 7,0-7,80 ( 15 H, m), 8,43 ( 2 H, m).

253492 e Préparation 12 Les composés suivants oiit été obtenus d'une

manière semblable à celle de la préparation 1-7).

1) L'acide 7 L 2 mtoyin (-io-,24-hdiol 3-yl) acétamido/-3-L 2 ( 3-pyridyl) vinyi/-3-céphem-4-carbo-xy

lique (isomère syn) (mélange cis-trans>.

IR (Nujol) 3270, 3150, 1765, 1670, 1610, 1530 c-

Rffl (DMSO-d 6, ) 3,37 ( 2 H, A Bq, J=l S Hz), 3,90 ( 3 H, s), ,22 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 5,83 ( 11 H, dd, J= 5 Hz, 8 Hz),

6,35-7,85 ( 4 H, mi), 8,47 ( 21 H, m), 9,57 ( 1 H, d, J= 8 Hz).

2) L'acide 7-L 2 éthoxyimino-2 ( 2-aminothiazol -4-yl) -

acéami g-3-Z 2 ( 3-pyridyl) vinyl/-3-céphem-4-croyiu

(isomère syn) (mélange cis-trans).

IR (Nujol) 3300, 1770, 1670, 1610, 1530 cm-1 RM Nq (DMSO-d 6,): 1,20 ( 3 H, I, J= 7 Hz), 3,37 ( 2 H, A Bq, J= 18 Hz), 4,10 ( 2 H, g, J= 714 z), 5, 23 ( 1 H, d, J= 8 Hz), ,80 ( 1 H, dd, J= 511 z, 8 Hz), 6,37-7,87 ( 4 H, m) , 6,70

( 1 H, s>, 8,43 ( 2 H, mi), 9,60 ( 1 H, d, J= 8 Hz).

3) L' acide 7-L 2 propargylox-yi Lrnino-2 ( 2-aminothiazol -4-

Yl) acétamido/3 L-(-yidl iy céphem-4-

carboxylique (isomère sy-n) (mélange cis-trans).

* IR (Nujol) 3250, 1765, 1670, 1610, 1330 cm 1 RMN (Dl MSO-d 6,&) 3,35 ( 2 H, A 4 Bq, J= 18 Hz), 3,35 ( 1 H, ni), 4,70 ( 2 H, mn), 5,23 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 5,80 ( 1 H, dd, J= 5 Hz), 5,80 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, 8 Hz), 6,50-7,80

( 5 H, ni), 8,47 ( 2 H, m), 9,67 ( 1 H, d, J= 8 Hz).

4) L'acide 7-formamido-3-L 2 ( 3-pyridyl) vinyl/-3-céphem-

4-carboxylique (mélange cis-trans).

IR (Nujol) 1760, 1665, 1600 cm RM 4 N (DMSO-d 6, 3,4112 H chaque q, J= 18, O Hz, ,22 ( 1 H, d, J= 5,0 Hz), 5,82 ( 1 H, dd, J= 5,O Hz, 8,0 Hz), 6,61 ( 0,5 H, s), 7,02 ( 0,75 H, d, J= 17,O Hz), 7,27-7,60 ( 1 H, ni), 7,60 ( 0,75 H, d, J= 17,O Hz), 7,68-8,07 ( 1 H, ni)>

8,37-8,80 ( 2 H, ni), 9,11 ( 1 H, d, J= 8,0 Hz).

5) L'acide 7 ( 2-m-hydroxyphényl-2-méthoxyiminoacétamido) -

3-/ 2 ( 3-pyridyl) vinyi/-3-céphem-4-carboxylique (mélange cis-trans). IR (Nujol): 3150, 1770, 1678 cm RMN (DMSO-d f 6) 3,8 < 2 H, m), 4,0 ( 3 H, s), 5,26 (H, d, J= 4 Hz), 5,90 ( 1 H, dd, J= 4 Hz, 8 HZ), 6,7-8,0

* ( 8 H, m), 8,50 ( 2 H, mn), 9,77 ( 1 H, d, J= 8 Hz).

6)L'acide 7-L 2( 5-amino-1, 2, 4-thiadiazol -3-yl) -

2-carboxyméthoxyiminoacétamido/- 3-L 2 ( 3-pyridyl) vinyil/-

3-céphem-4-carboxylique (isomère syn> (mélange cis-trans).

IR (Nujol) 3300, 1770, 1674, 1620 cm RMN (D 20-Na HCO 3,c ) 3,70 ( 2 H,mn), 4,75 ( 2 H, s), 5,30 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 5,90 ( 1 H, d, J=S Hz), 6,57,8 ( 4 H, m),

8,40 ( 2 H, m).

Préparation 13 Les composés suivants ont été obtenus d'une

manière semblable à celle de la préparation 1-6).

1) Le 7-L 2propargyloxyimino-2 ( 2-aminothiazol

4-yl) acétamnido Q/-3-L 2 ( 3-pyridyl) vinyl;-3-céphem-4-carboxy-

late de benzhydryle (isomère syn)' (mélange cis-trans).

IR (Nujol): 3250, 1780, 1710, 1670, 1610, 1540 cm RMN (DMSO-d,îS'> z 3,50 ( 2 H, Aflq, J= 18 Hz), 3,50 ( 1 H, m), 4,73-( 2 H, m), 5,35 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 5,87 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, 8 Hz), 6,40-7,73 ( 15 H, m), 8,43 ( 2 H, m), 9,77

( 1 H, d, J= 8 Hz).

2) Le 7-L 2 éthoxyimino 2 ( 2-aminothiazol -4-

yl) acétamido 7-3-Z 2 ( 3-pyridyl) vinyl/-3-céphem-4-carboxy-

late de benzhydryle (isomère syn)' (mélange cis-trans).

IR (Nujol) 3200, 1770, 1720, 1670, 1610, 1520 cm-

RMN (DMSO-d 6,c S) 1,23 ( 3 H, s), 3,43 ( 2 H, A Bq, J= 18 Hz), 4,13 ( 2 H, q, J= 7 Hz), 5,33 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 5,88 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, 8 Hz), 6,37-7,87 ( 5 H, m), 8,38 ( 1 H, m),

9,62 ( 1 H, d, J= 8 Hz).

Préparation 14 -Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de la préparation 2-5)

1) Le 7- 2 allyloxyimino-2 < 5-amino-1, 2,4-

thiadiazol -3-yl) acétamidg 3-LúZ ( 3-pyridyl) viny 17-3-

céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (mélange cis-trans) _ IR (Nujol) 1770, 1720, 1670 cm

2) Le 7- 2 propargyloxyimin-o-2 ( 2-formamido-

thiazol -4-yl) acétamid-2/-3-L 2 ( 3-pyridyl>)viny l/-3-céphem-

4-.carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (mélange ci Ls-

trans).

IR (Nujol) 3200, 1770, 1710, 1670, 1535 C-

RMN (DMSO-d 6, S) 3,17-4,17 ( 3 H, m), 5,08 ( 2 H, m), ,13 et 5,32 < 1 H, d, J= 5 Hz), 5,80 et 6,0 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, 8 Hz), 6,4-7,77 ( 15 H, rn), 8,37 ( 1 H, s), 8,47

( 2 H, m), 9,80 ( 1 H, d, J= 8 Hz).

3) Le 7-L 2 m 4thoxyixnino-2 < 5-amino-1, 2, 4-thia-

diazol -3-yl) acétamido/-3-L 2 ( 3-pyridyl) vinyi/-3-céphem-

4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn)-<mêlange cis-

trans).

IR <Nujol) 3150, 1760, 1720, 1660, 1520 cm-

RMN (DMSO-d 6,&): 3,90 ( 2 H 1, A Bq, J= 18 Hz), 5,28 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 5,92 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, 8 Hz), 6,37-7,90 ( 15 H,-m),

8,37 ( 2 H, m), 9,62 ( 1 H, d, J= 8 Hz).

4) Le 7-L 2 éthoxyimino-2 ( 2-formamidothiazol-

4-yl) acétamid 2/-3-L 2 ( 3-pyridyl) vinyi/-3-céphem-4-

carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (mélange cis-

trans). IR (Nujol) 3150, 1780, 1720, 1660 ', 1550 cm-1 RMN (DMSO-d 6,3 C) 1,2 ( 3 H, t, J= 7 Hz), 3,40 ( 2 H, A Bq, J= 18 Hz), 4,12 ( 2 H, q, J-7 Hz), 5,30 ( 1 H, d, J= 5 Hz), ,92 ( 1 H< dd, J= 5 Hz, 8 Hz), 6,37-7,87 ( 17 H, m),

8,40 ( 2 H, m), 9,70 ( 1 H, d, J= 8 Hz).

) Le 7 L{ 2 (m-hydroxyphényl) -2-méthoxyimino- acétamidol-3-L 2 ( 3pyridyl) vinyl/-3-céphem-4-carboxylate

de benzhydryle (isomère syn) (mélange cis-trans).

IR (Nujol) 1780, 1720, 1670 cm RMN (DMSO-d 6 f): 3,7 ( 2 H, m), 3,95 < 3 H, s), 5,03 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 6,0 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, 8 Hz), 6,6-7,6 ( 19 H, m), 8,45-( 2 H, m), 9,80 < 1 H, d, J= 8 Hz)

6) Le 7-Lú 2-( 5-amnino-1,2,4-thiadiazol -3-yl)-2-t-

butoxycarbonylméthoxyiminoacétamido Q/-3-L 2 ( 3-pyridyl) viny lj-3céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn),

(mélange cis-trans).

253492 Z

-1 IR (Nujol): 3350, 1780, 1720, 1683 cm RMN (DMSO-d 6,): 1,43 ( 9 H, s), 3,67 ( 2 H, m), 4,70 ( 2 H, s), 5,37 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 6,00 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, 8 Hz), 6,6-7,6 ( 7 H, m),8,45 ( 2 H, m), 9,70 ( 1 H, d,

J= 8 Hz).

Préparation 15 De l'acide trifluoracétique ( 2,6 ml) a été

ajouté à une suspension de 7-L 2-allyloxyimino-2-( 5-

amino-1,2,4-thiadiazol -3-yl)acétamido/-3-L 2 ( 3-pyridyl) vinyl/-3céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (mélange cis-trans) ( 2, 3 g) et d'anisol

( 1,5 ml) dans du dichlorométhane ( 11 ml) à la tempé-

rature ambiante et agité pendant 1,5 heure à la même température Dans la solution résultante, on a ajouté de l'éther diisopropylique ( 50 ml) et on a agité Le précipité a été rassemblé par filtration, lavé avec de l'éther diisopropylique, puis on l'a ajouté à un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau Le mélange a été réglé à un p H de 8 avec du carbonate de potassium à 20 % La couche aqueuse séparée a été réglée à un p H de 3, 5 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % en refroidissant par de la

glace Le précipité a été filtré et lavé avec de l'eau.

Dans le précipité, on a ajouté de l'eau et le mélange a été réglé à un p H de 5,0 avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée La substance insoluble a été séparée par filtration Le filtrat a été soumis

à une chromatographie sur colonne sur une résine d'ad-

sorption non ionique macroporeuse dite "Diaion HP-20 " (marque déposée: produit préparé par la société dite

Mitsubishi Chemical Industries) et élué avec une solu-

tion aqueuse à 15 % d'alcool isopropylique La fraction contenant le composé recherché a été concentrée et

lyophilisée pour donner du 7-L 2-allyloxyimino-2-( 5-

amino-l,2,4-thiadiazol -3-yl)acétamido/-3-L 2-( 3-pyridyl)-

vinyl/-3-céphem-4-carboxylate de sodium (isomère syn) (isomère trans) ( 0, 5 g) IR (Nujol): 3250, 1760, 1660, 1610 cm

-534922

RMN (DMSO-d 6,): 3,73 ( 2 H, large s), 4,66 ( 4 H, m), ,06-5,56 ( 3 H, m), 5,63-6,60 ( 2 H, m), 7,06 ( 1 H, d, J= 17,0 Hz), 7,29-8,06 ( 3 H, m), 8, 40-8,79 ( 2 H, m),

9,61 ( 1 H, d, J= 8,0 Hz).

Préparation 16 De l'acide triflu Droacftique ( 15,2 ml) a été ajouté à une suspension de 7-amino-3-L 2-( 3-pyridyl) vinyl/-3-céphem-4- carboxylate de benzhydryle (mélange cis-trans) ( 8,0 g) et d'anisol ( 7,4 ml) dans du dichlorométhane ( 40 ml) à la temperature ambiante,puis le mélange a été agité pendant 1,5 heure à la même temperature Dans la solution résultante, on a ajouté de l'éther diisopropylique ( 200 ml) et on a agité Le précipité a été rassemblé par filtration et lavé avec de l'éther diisopropylique Le précipité a été ajouté ò un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle et le mélange a été réglé à un p H de 7 avec du carbonate de potassium à 20 % La couche aqueuse séparée a été réglée à un p H de 4,5 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % en refroidissant

par de la glace Le précipité, dont le composant princi-

pal était l'isomère trans désiré, a été séparé par filtration et ajouté à de l'eau Le mélange a été réglé à un p H de 7,0 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium Apres enlèvement d'une substance insoluble, le filtrat aqueux a été réglé à un p H de 4,5 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % en refroidissant par de la glace Le précipité résultant a été filtré, lavé avec de l'eau, refroidi par de la glace et séché sur du pentoxyde de phosphore sous vide pour donner de

l'acide 7-amino-3-L 2-( 3-pyridyl)vinyl J-3-céphem-4-carbo-

xylique (isomère trans) ( 1,9 g).

-1 IR (Nujol): 3150, 1790, 1670, 1610 cm RMN (D 20 + D Cl,): 4,03 ( 2 H, s), 5,28 ( 1 H, d, J= 5,0 Hz), ,45 ( 1 H, d, J= 5,0 Hz), 7,17 ( 1 H, d, J= 17,0 Hz),

7,85 ( 1 H, d, J= 17,0 Hz), 7,94-8,25 ( 1 H, m), 8,65-

9,00 ( 3 H, m).

Préparation 17 De l'acide triflu Qroacétique ( 18,3 ml) a été

ajouté à une suspension de 7-Z 2-( 5-amino-1,2,4-thiadiazol-

3-yl)-2-éthoxyiminoacétamido/-3-L 2-( 3-pyridyl)vinyl/-3-

céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (mélange cis-trans) ( 16,4 g) et d'anisol ( 10,7 ml) dans du dichlorométhane ( 65 ml) à la température ambiante et agité pendant 1,5 heure à la même température Dans le mélange réactionnel, on a ajouté de l'éther diisopropylique

( 300 ml) en agitant Le précipité résultant a été rassem-

blé par filtration et lavé avec de l'éther diisopropylique.

Le précipité a été ajouté-à un mélange d'acétate d'éthyle ( 100 ml) et d'eau ( 300 ml) et le mélange a été réglé à un p H de 8 avec du carbonate de potassium à 20 % La couche aqueuse séparée a été réglée à un p H de 3, 5 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %len refroidissant par de la glace Le précipité, dont le composant principal était l'isomère trans désiré, a été séparé par filtration et ajouté à de l'eau ( 300 ml) La solution a été réglée à un p H de 7,5 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium Après enlèvement de la substance insoluble par filtration, le filtrat a été réglé à un p H de 3,5 avec de l'acide chlorhydrique 2 N en refroidissant par de la glace Le précipité a été filtré, lavé avec de l'eau, refroidie par de la glace et séché sur du pentoxyde de

phosphore sous vide pour donner dela 7-/2-( 5-amino-1,2,4-

thiadiazol -3-yl)-2-éthoxyiminoacétamido/-3-L 2-( 3-pyridyl) vinyl/-3céphem-4-carboxylique (isomère syn) (isomère trans) ( 5,2 g) Le filtrat et les lavages ont été combinés

et la solution résultante a été soumise à une chromato-

graphie sur colonne sur une résine d'adsorption non ionique macroporeuse dite "Diaion HP-20 " et éluée avec une solution aqueuse à 30 % d'alcool isopropylique La fraction contenant le composé recherché a été concentrée

et lyophilisée pour obtenir de l'acide 7 fi-( 5-amino-

1,2,4-thiadiazol -3-yl)-2-éthoxyiminoacétamido/-3-L 2-

( 3-pyridyl) vinyl/-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn)

(isomère cis) ( 3,7 g).

isomère trans IR (Nujol) 3400, 3250, 1760, 1670, 1655, 1620 cm 1 l RMN (DMSO-d,6,&) 1,28 ( 3 H, t, J= 7,O Hz), 3,88 ( 2 H, q', J= 18,O Hz), 4,20 ( 2 H, q, J= 7,0 Hz>, 5,25 ( 1 H, d, J= 4,0 Hz), 5,85 ( 1 H, dd, J= 4,0 Hz, 8,0 Hz), 7,01 ( 1 H, d, J= 17,O Hz), 7,21-8,24 ( 3 H, mn), 8-,32-8,75 ( 2 H, mn),

9, 57 ( 1 H, d, J= 8, O Hz).

isomère cis IR (Nujol) 3250, 1770, 1680, 1610, 1520 cm 1 RMN (DMSO-d 6,PS) 1,18 ( 3 H, t, J= 7,O Hz>, 3,67 ( 2 H, m), 4,17 ( 2 H, q, J= 7,O Hz), 5, 22 ( 1 H, d, J= 5,O Hz), ,82 ( 1 H, dd, J= 5,O Hz, 8,0 Hz>, 6,57 ( 2 H, s) , 7,10-7,88 ( 2 H, m>, 8,47 ( 2 H, m), 9,58 ( 1 H, d,

J= 8 Hz).

Préparation 18 Les composés suivants ont été obtenus d'une

manière semblable à celle de la préparation 5-2).

1) L'iodure de ( 4-benzhydryloxycarbonyl-7-

formamido-3-céphem-3-ylméthyl) triphénylphosphonium.

IR (Nujol) 1785, 1680 (large) cm-'

2) L'iodure de ( 4-benzhydryloxycarbonyl-7-

(p-nitrobenzamido) -3-céphem-4-ylméthyi/triphénylphos-

phonium.

-1

IR (Nujol) 1780, 1715, 1670, 1605 cm-

RMN (DMSO-df ) 1,43 ( 9 H, s), 3,22-4,30 ( 2 H, m), ,23 ( 1 H, d, J= 5,O Hz), 5,44-5,78 ( 1 H, m), 6,54 -( 1 H, s), 6,71 ( 0,5 H, d, J= 0,5 H), 7, 04-7,81

( 13,5 H, m), 8,53 ( 2 H, m).

3) Le 7-acétamido-3-L 2 ( 3-pyridyl) vinyi/-

3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (mélange cis-trans) -1

IR (Nujol) 1775, 1720, 1670 cm-

RMN (DMSO-d 6 À) 1,95 ( 3 H, s), 3,4712 H total, m) = 1,H) 3,93 q, i= 1,H , 26 ( 1 H, d, J= 4, O Hz), 5, 81 ( 1 H, dd, J= 4, OHZ, 8,0 O Hz), 6, 51 ( 0, 5 H, s), 6, 77 ( 0, 75 H, d, J= 17,OHZ), 6,87 ( 1 H, s), 7,07-7,90 ( 12,75 H, mn), 8,36-8,56

( 2 H, m), 8, 94 ( 1 H, d, J= 8, O Hz).

4) Le 7 (p-nitrobenzamindo) -3-L 2( 3-pyridyl) vinyl/-3-céphem-4carboxylate de benzhydryle (mélange cis-trans). IR <Nujol) 1780, 1720, 1665, 1600 cm-1 RMN (DMSO-d 6, 3,33-4,20 ( 2 H, m), 5,40 ( 1 H, d, J= 4,O Hz), 6,02 ( 1 H, dd, J= 4,O Hz, 8,0 Hz), 6,56 ( 0,5 H, s), 6,76 ( 0,75 H, d, J= 0,75), 7,09-7,77 ( 13,75 H, mn), 8,14 < 2 H, d, J= 8,O Hz), 8,37 ( 2 H, d, J= 8,0 Hz), 8,46 ( 2 H, m), 9,89 ( 1 H, d, J= 8,O Hz) ) L'iodure de ( 4-benzhydryloxycarbonyl-7-

acétamido-3-céphem-3-ylméthyl) triphénylphosphoniuxn.

IR (Nujol) 1770, 1710, 1670 cm-

RMN (DMSO-d 6) 1,94 ( 3 H, s), 3,58 ( 2 H, m), 4,82-5,43 ( 3 H, m), 5,73 ( 1 H, dd, J= 5,O Hz, 8,0 Hz), -6,31 ( 1 H, s), 7,31 ( 10 H, s), 7,52-8, 03 ( 15 H, mi), 8, 86 < 1 H, d, Jt-8, O Hz) Pré-paratio 19 Les composés suivants ont été obtenus d'une

manière semblable à celle de la préparation 5-3).

1) Le 7-f ormamido-3-L 2 ( 3-pyridyl) vinyj/-

3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (mélange cis-trans).

IR (Nujol) 1770, 1670 cm 1 RM 4 N (DMSO-d 6 S)-3,12-3,861 2) 3,96 q, J= 18,O Hz), ,30 ( 1 H, d, J= 5,0 Hîz), 5,90 ( 1 H, dd, J= 5,O Hz, 8,0 Hz), 6,53 ( 0,7 H, s), 6,83-7,94 ( 14,3 H, m), 8,23 ( 1 H, s),

8,47 ( 2 H,m), 9,16 ( 1 H, d, J= 8,O Hz).

2) Le 7-formamido-3-/2 ( 3-pyridyl) viny l/-3-

céphem-4-carboxylate de be-nzhydryle, (mélange cis -trans) -

IR (Nujol) 1770, 1670 cm 1 RMN (DMSO-d 6,6 3,12-3,86 (m 2 Toa 3,96 <q, J= 18,O Hz I 2 ,30 ( 1 H, d, J= 5,OH-z), 5,90 ( 1 H, dd, J= 5,0 îHz, 8,0 Hz), 6,53 ( 0,5 H, s), 6,83-7,94 ( 14,5 H, in), 8,23 ( 1 H, s), 8,47 ( 2 H, m) , 9,19 ( 1 H, d, J= 8,O Hz) 3) Le 7-t-butoxycarbonylamino-3-L 2 ( 3pyridyl) vinyj,7-3-céphem-4-carboxylate de benzh Ydryle (mélange cistrans). IR (Nu jol) 1780, 1710 cm Préparation 20 Les composés suivants ont été obtenus d'une

manière semblable à celle de la préparation 2-5).

1) Le 7-LD-(-) -2 ( 4-êthyl-2, 3-dioxo-1-pipéra zinecarboxamido) -2 (phényl) acétamido 7/-3-L 2 ( 3-pyridyl)

vinyl/-3-cépbem-4-carboxy 1 ate de benzhydryle (mélange cis-

trans). IR (Nujol) 3270, 1780, 1710, 1670, 1500 cm 1 RMN (DMSO-d 6# S> 1, 07 ( 3 H, t, J= 7 Hz), 3,20-4,17 ( 8 H 4, m), ,17 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 5, 65 ( 1 H, d, J= 7 Hz), 5,82 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, 8 Hz), 6,50 ( 1 H, m), 6, 82 ( 1 H, s), 7,0-7,83 ( 16 H, m), 8,45 ( 2 H, m), 9,53 ( 1 H, d, J=-7 Hz) , 9,83

( 1 H, d, J= 8 Hz).

2) Le 7-LD (-) -2 ( 4-éthyl-2, 3-dioxo-1-

pipérazinecarboxamaido) -2 ( 4-hydroxyphényl) acétamido/ 3-/ 2 ( 3pyridyl) viny i/-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle

(mélange cis-trans).

IR (Nujol) 3250, 1780, 1710, 1680, 1600, 1500 cm RMN (DMSO-d 6#) 1,08 ( 3 H, t, J= 7 Hz), 3,17-4,10 ( 8 H, m), ,17 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 5,52 ( 1 H, d, J= 7 Hz), 5,83 ( 1 H, dd, J= 5 HZ, 8 Hz), 6,57 ( 1 H, d, J= 13 Hz), 6, 82 ( 1 H, s), 7,0-7,67 ( 17 H, mn), 8,45 ( 2 H, m), 9,42 ( 1 H, d, J= 7 Hz),

9,73 ( 1 H, d, J= 8 Hz).

Préparation 21 Les composés suivants ont été obtenus de

manière semblable à celle de la préparation 1-7).

1) L'acide 7-LD (-) -2 ( 4-étbyl-2-,3-dioxo-1-

pipérazinecarboxamido) -2 (phényl) acétainid-0/-3-L 2 ( 3-pyridyl)

viny 17-3-cépbem-4-carboxylique (mélange cis-trans).

IR (Nujol): 3270, 1770, 1710, 1670, 1510 cm-1 RMN (DMSO-d 6,): 1,10 ( 3 H, t, J= 7 Hz), 3,42 ( 2 H, q, J= 7 Hz), 3,32-4,10 ( 6 H, m), 5,15 ( 1 H, d, J= 5 Hz>, 5,67 ( 1 H, d, J= 7 Hz), 5,68 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, 8 Hz), 6,58 ( 1 H, s), 7,10-8,10 ( 8 H, m), 8,58 ( 2 H, m), 9,55 ( 1 H, d, J= 7 Hz),

9,90 ( 1 H, d, J= 8 Hz).

2) L'acide 7-/D(-)-2-( 4-éthyl-2,3-dioxo-1-

pipérazinecarboxamido)-2-( 4-hydroxyphényl)acétamido/-3-

L 2-( 3-pyridyl)vinyl/-3-céphem-4-carboxylique (mélange cis-

trans).

IR (Nujol): 3250, 1770, 1710, 1670, 1610, 1510 cm RMN (DMSO-d 6,J): 1,10 ( 3 H, t, J= 7 Hz), 3,40 ( 2 H, q, J= 7 Hz), 3,17-4,17 ( 6 H, m), 5,13 ( 1 H, d, J= 5 Hz), ,52 ( 1 H, d, J= 7 Hz), 5,77 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, 8 Hz), 7,0 ( 4 H, A Bq, J= 7 Hz), 6,5-8,1 ( 4 H, m), 8,55 ( 2 H, m),

9,40 ( 1 H, d, J= 7 Hz), 9,75 ( 1 H, d, J= 8 Hz).

Préparation des com Dosés recherchés de la présente invention

Exemple 1

Un mélange de dichlorhydrate de 7-amino-3-

L 2-( 1-méthyl-3-pyridinio) vinyl/-3-céphem-4-carboxylate

(isomère cis,,trans) ( 0,35 g) et de N-(trimé-

thylsilyl)acétamide ( 0,92 g) dans du tétrahydrofurane ( 10 ml) a été agité à la température ambiante pendant 20 minutes pour donner une solution claire Dans la solution,

on a ajouté du chlorure de 2-éthoxyimino-2-( 5-amino-1,2,4-

thiadiazol -3-yl)acétyle (isomère syn) ( 0,41 g) entre -15 et -10 C et on a agité à la même température pendant 30

minutes L'eau ( 10 ml) a été ajoutée à la solution résul-

tante, et la couche aqueuse séparée a été réglée à un p H de 3,5 avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium La solution a été soumise à une chromatographie sur colonne sur une résine d'adsorption non ionique macroporeuse dite "Diaion HP-20 " Zmarque déposée: produit prépare par la Société dite Mitsubishi Chemical Industries/

et éluée avec une solution aqueuse à 10 % d'alcool isopropy-

lique La fraction contenant le composé recherché a été

concentrée et lyophilisée pour donner le 7-L 2-( 5-amino-

1,2,4-thiadiazol -3-yl)-2-éthoxyiminoacétamido/-3-

L 2-( 1-méthyl-3-pyridinio)vinyl/-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (mélange cis-trans) ( 0,15 g), IR (Nujol): 1765, 1660, 1610 cm RMN (D 20,) : 1,33 ( 3 H, t, J= 7,0 Hz), 3,42 et 3,77 ( 2 H total, chaque q, J= 18,0 Hz et large s), 4,30 ( 2 H, q, J= 7,0 Hz), 4,31 ( 3 H, s), 5,26 ( 1 H, d, J= 4,0 Hz), ,80 ( 1 H, d, J= 4,0 Hz), 6,55 ( 1 H, s), 6,66 ( 0,5 H, d,

J= 17,0 Hz), 7,43 ( 0,5 H, d, J= 17 Hz), 7,64-8,73 ( 4 H, m).

Exemple 2 Les composés suivants ont été obtenus d'une

manière semblable à celle de l'exemple 1.

1) Le méthanesulfonate de 7-phénylacétamido-

3-L 2-( 1-méthyl-3-pyridinio)vinyl/-3-céphem-4-carboxylate

(mélange cis-trans).

-1 IR (Nujol): 3200, 1750, 1650, 1510 cm 1

2) Le 7-phénylacétamido-3-L 2-( 1-méthyl-3-

pyridinio)vinyl/-3-céphem-4-carboxylate (mélange cis-trans) -1 IR (Nujol) : 3200, 1770, 1660, 1600, 1540 cm Exemple 3

Un mélange d'iodure de 7-phénylacétamido-3-

L 2-( 1-méthyl-3-pyridinio)vinyl_-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (mélange cis-trans) ( 1,8 g) et d'acide trifluoroacétique ( 2,8 g) et d'anisol ( 1,06 g) dans du dichlorométhane ( 8 ml) a été agité à la température ambiante pendant une heure Le mélange réactionnel a été ajouté goutte à goutte à de l'éther diisopropylique et le précipité résultant a été filtré Le précipité a été mis en suspension dans l'eau et réglé à un p H de 7,0 avec une

solution aqueuse à 20 % de carbonate de potassium La subs-

tance insoluble a été séparée par filtration et le filtrat a été acidifié à un p H de 2,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % La solution a été soumise à une chromatographie

sur colonne sur une résine d'adsorption non ionique macro-

poreuse dite "Diaion HP-20 " et éluée avec une solution aqueuse à 20 % d'alcool isopropylique La fraction contenant le composé recherché a été concentrée et lyophylisée pour donner du 7-phénylacétamido-3 Z 2 (lméthyl-3-pyridinio)

viny l/-3-céphem-4-carboxylate (mélange cis-trans) ( 0,3 g).

IR (Nujol) 3200, 1770, 1660, 1600, 1540 cm RMN c (DMSO-d 6) 3,47 < 2 H, q, J= 18 Hz), 3,55 ( 2 H, s), 4,35 < 3 H, s), 5,18 < 1 H, d, J= 5 Hz), 5,60 ( 1 H, dd, J= 5 8 Hz), 6,25 ( 0,5 H, d, J= 7 Hz), 6,30 < 1 H,-s), 7,0-7,6 < 0,5 H, mn), 7,27 ( 5 H, s), 7,77-8,67 < 2 H,m),

8,90 '( 2 H, m), 9,13 ( 1 H, d, J= 8 Hz).

Exemple 4 Les composés suivants ont été obtenus d'une

manière semblable à celle de l'exemple 3.

1) Le mnéthanesulfonate de 7-phénylacétamnido-

3-L 2 (l-méthyl-3-pyridinio) viny l/-3-céphem-4-carboxylate

(mélange cis-trans).

-1

IR (Nujol) 3200, 1750, 1650, 1510 cm-

2) Le 7-L 2-"( 5-amino-1,2,4-thiadiazol '-3-yl)-

2-éthoxyimninoacétamido/-3-L 2- <-méthyl-3-pyridinio) vinyi/-

3-céphem-4-carboxylate (mélange cis-trans).

IR <Nujol) 1765, 1660, 1610 cm-1 3) Le dichlorhydrate de 7-amino 3-Z 2-<(I méthyl-3-pyridinio) vinyi/-3-céphem-4-carboxylate (mélange cis-trans).

IR (Nujol) 1780, 1700 cm 1.

Exemplle 5 1) Un mélange de trifluoroacétate d'acide

7-phénylacétamido-3-L 2 ( 3-pyridyl) vinyl /-3-céphem-4-

carboxylique (mélange cis-trans) ( 0,5 g) et de méthane-

sulfonate de méthyle ( 0,13 g) dans du tétrahydrofurane ( 60 ml) a été agité à la température ambiante pendant 48 heures Le précipité a été rassemblé par filtration et

lavé avec du tétrahydrofurane pour donner du méthane-

sulfonate de 7-phénylacétamido-3-L 2 (l-méthyl-3-pyridinio)

viny 17-3-céphem-4-carboxylate (mélange cis-trans) ( 0,2 g).

IR (Nujol) 3200, 1750, 1650, 1510 cmà-

RMN c S (DMSO-d 6) 2,37 ( 3 H, s), 3,53 ( 2 H, s), 3,53 ( 2 H, mn), 4,33 ( 3, s), 5,20 ( 1 H, dd, J= 5 Hz), 5,68,( 1 H, dd, J= 5 Hz, 8 Hz), 7,23 ( 5 H, s), 6,72 ( 1 H, s), 7,10 ( 0,5 H, d, J= 17 Hz), 7,50 ( 0,5 H, d, J= 17 Hz), 8,0-8,7 ( 2 H, m),

8,83 ( 2 H, m), 9,07 ( 1 H, d, J= 8 Hz).

2) Du méthanesulfonate de 7-phénylacétamido-

3-/2-( 1-méthyl-3-pyridinio) vinyl/-3-céphem-4-carboxylate

(mélange cis-trans)( 0,8 g) a été ajouté à de l'eau ( 14 ml).

La solution a été acidifiée à un p H de 2,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % La solution a été soumise à une chromatographie sur colonne sur une résine d'adsorption non ionique macroporeuse dite "Diaion HP-20 " et éluée avec une solution aqueuse à 30 % d'alcool isopropylique La fraction contenant le composé recherché a été concentrée et

lyophylisée pour donner du 7-phénylacétamido-3-/2-( 1-méthyl-

3-pyridinio)viny_/-3-céphem-4-carboxylate (mélange cis-

trans) ( 0,41 g).

IR (Nujol): 3200, 1770, 1660, 1600, 1540 cm-1 RMNC (DMSO-d 6): 3,47 ( 2 H, q J= 18 Hz), 3,55 ( 2 H, s), 4,35 ( 3 H, s), 5,18 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 5, 60 (i H, dd, J= 5,8 Hz), 6,25 ( 0,5 H, d, J= 17 Hz), 6,30 ( 1 H, s), 7,07,6 ( 0,5 H, m), 7,27 ( 5 H, s), 7,77-8,67 ( 2 H, m), 8,90 ( 2 H, m), 9,13

( 1 H, d, J= 8 H Iz).

Exemple 6

Les composés suivants ont été obtenus d'une

manière semblable à celle de l'exemple 5.

1) Le 7-L 2-( 5-amino-1,2,4-thiadiazol -3-yl)-

2-éthoxyiminoacétamido/-3-Z 2-( 1-méthyl-3-pyridinio)vinyl/-

3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (mélange cis-trans).

IR (Nujol): 1765, 1660, 1610 cml

2) Le dichlorhydrate de 7-amino-3-/2-(l-méthyl-3-

pyridinio) viny 17-3-céphem-4-carboxylate (mélange cis-trans).

-1 IR (Nujol): 1780, 1700 cm

Exemple 7

A une suspension de méthanesulfonate de

7-phénylacétamido-3-L 2-( 1-méthyl-3-pyridinio)vinyl/-3-

céphem-4-carboxylate (mélange cis-trans) ( 0,8 g) et de diméthylaniline ( 0,7 g) dans du dichlorométhane ( 10 ml), on a ajouté du chlorure ae triméthylsilyle ( 0,33 g) entre 22 et 25 C et le mélange a été agité entre 30 et 35 C

pendant 2 heures Dans le mélange, on a ajouté du penta-

chlorure de phosphore ( 0,63 g) entre -30 et -28 C et la solu-

tion a été agitée entre -33 et -25 C pendant 1,5 heure Du 1,3-butanediol ( 1,6 ml) a été ajouté à la solution ci- dessus entre -28 et -5 C et agité entre O et 5 C pendant minutes Le mélange résultant a été décanté et le résidu a été lavé avec du dichlorométhane Le résidu, dissous dans du méthanol ( 5 ml) a été ajouté goutte à goutte à du dichlorométhane ( 40 ml) Le précipité résultant a été rassemblé par filtration et lavé avec du dichlorométhane

pour donner du dichlorhydrate de 7-amino-3-L 2-( 1-méthyl-

3-pyridinio)viny_/-3-céphem-4-carboxylate (mélange cis-

trans) ( 0,32 g).

-1 IR (Nujol): 1780, 1700 cm RMN r (D 20): 3,56 ( 2 H, m), 4,38 ( 3 H, s), 5,27 ( 2 H, m),

6,67-9,00 ( 6 H, m).

Exemple 8

Les composés suivants ont été obtenus d'une

manière semblable à celle de l'exemple 1,3 et 5.

( 1) Le 7-/2-( 5-amino-1,2,4-thiadiazol -3-yl)-

2-éthoxyiminoacétamido/-3-/2-( 1-méthyl-3-pyridinio) vinyl/-

* 3-céphem-'4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).

-1

IR (Nujol): 3300, 1765, 1660, 1610 cm 1 -

RMN g (D 20): 1,33 ( 3 H, t, J= 7,O Hz), 3,79 ( 2 H, large s), 4,33 ( 2 H, q, J= 7,O Hz), 4,37 ( 3 H, s), 5,30 ( 1 H, d, J= 5,O Hz), 5,85 ( 1 H, d, J= 5,O Hz), 6,74 ( 1 H, d, J= 17,0 Hz), 7,53 ( 1 H, d, J= 17,O Hz), 7,758,10 ( 1 H, m),

8,33-8,83 ( 3 H, m).

( 2) Le 7-/2-( 5-amino-1,2,4-thiadiazol -3-yl)-

2-éthoxyiminoacétamido/-3-2 ( 1-méthyl-3-pyridinio) vinyl/-

3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère cis).

-1 IR (Nujol): 1765, 1665, 1600 cm RMN & (D 0): 1,33 ( 3 H, t, J= 7,0 Hz), 3,48 ( 2 H, q, J= 18,0 Hz), 4,33 ( 2 H, q, J= 7,Hz), 4,34 ( 3 H, s), 5, 30 (H, d, 4,33 ( 2 H, q, J= 7,O Hz), 4,34 ( 3 H, s), 5,30 ( 1 H, d, J= 5, O Hz), 5,81 (l H, d, J= 5,O Hz), 6,60 ( 2 H, s), 7,76-8,08

UH, m), 8,26-8,79 ( 3 H, m).

( 3) Le 7-Z 2 ( 5-amino-1,2,4-thiadiazol -3-yl)-

2-éthoxyiminoacétamido 7-3-, 2-(I-méthyl-2-pyridinio)vinyi 7-

3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans). IR (Nujol): 3300, 1770, 1670, 1630, 1510 cm-l RMN (DMSO-de&): 1 ' 28 ( 3 H, t, J= 7 Hz), 3, 32-4,17 ( 2 H, m), 4,10 ( 2 H, q, J= 7 Hz), 4,27 OH, s), 5,22 UH, d, J= 5 Hz), ,80 ( 1 H, dd, J= 5 Hz, 8 Hz), 6,85 ( 1 H, d, J= 17 Hz), 7,93-

8,67 ( 4 H, m), 8,80 ( 1 H, m), 9,58 ( 1 H, d, J= 8 Hz).

( 4) Le 7-Z 2 ( 5-amino-1,2,4-thiadiazol -3-yl)-

2-éthoxyiminoacétamido 7-3-Z 2 (l-éthyl-3-pyridinio)-viny 17-

e (iso 're trans).

céphem-4-carboxylate (isomère syn) me IR (Nujol): 3250, 1765, 1660, 1610 crà-1 RMN (D 2 0, 6): 1,34 ( 3 H, t, J= 7,O Hz), 1,63 ( 3 H, t, j= 7,O Hz) , 3,78 ( 2 Hlarge s), 4,35 ( 2 H, q J= 7,O Hz), 4,30-5,00 ( 2 H, 'recouvrement avec D 20), 5,32 UH, dr J= 5,O Hz), 5,87 ( 1 H, d, J= 5,O Hz), 6,73 UH, d, J= 16,O Hz), 7,53 ( 1 H, d, J= 16,O Hz), 7,77-8,10 ( 1 H, m), 8,33-8,94

( 3 H, m).

( 5) Le 7-Z 2 ( 5-amincr-1,2,4-thiadiazol -3-yl)-

2-éthoxyiminoacétamido 7-3-Z 2 (I-éthyl-3-pyridinic"viny 17-

3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère cis).

IR (Nujol): 3250, 1760, 1660, 1600 cm-

RMN (D 2 Oc ): 1,34 ( 3 H, t, j= 7,O Hz), 1,64 ( 3 H, t, J= 7,O Hz), 3,51 ( 2 H, q, J= 18,O Hz), 4,38 ( 2 H, q, J= 7,O Hz), 4,68 ( 2 H, q, J= 7,O Hz), ,33 ( 1 H, d, J= 5,O Hz), 5,85 ( 1 H, d, J= 5,O Hz), 6,67 ( 2 H, s), 7,83-8,14 UH, m),

9,30-8,93 ( 3 H, m).

( 6) Le 7-Z 2 méthoxyimino-2-( 2-aminothiazol-

4-yl) acétamido/-3-/2-(l-méthyl-3-pyridinio)vinyl/-3-

céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).

IR (Nujol): 3280 f 1760, 1655, 1610 CM-1 RMN (D 2 0-DC 1,,à ): 3,97 ( 2 H, s), 4,11 ( 3 H, s), 4,43 ( 3 H, s), ,36 ( 1 H, d, J= 5,O Hz), 5,86 ( 1 H, d, J= 5,OHZ), 7,07 ( 1 H, d, J= 17,OHZ), 7,19 ( 1 H, s), 7,77 ( 1 H, d, J= 17,O Hz), 7,19 ( 1 H,s), 7,77 ( 1 H, d, J= 17,O Hz),

7,99-8,20 ( 1 H, m), 8,48-9,01 ( 3 H, m).

( 7) le 7-Z 2 propargyloxyimino-2 ( 2-amninothiazol-

4-l) cétaid 2-3-LZ 2 (l-méthyl-3-pyridinio) viny 17-3-éem

4-carboxylate (isomère syn) (mélange cis-trans).

IR (Nujol) 3250, 2100, 1765, 1660, 1605 cm -

RMN (D 20-D Cl,cf) 3,12 ( 1 H, mn), 3 '581 2 H total, (q, J= 18,O Hz) 3, 98 a (m), 4,44 ( 3 H, s), 4,96 ( 2 H, m), 5,36 et 5,41 1 H total, chaque d, J= 5, O Hz), ,81 et 5,87 ( 1 H total, chaque d, J= 5,O Hz), 6,86 ( 1 H, s>, 7,09 ( 0,5 H, d, J= 17,O Hz), 7,27 ( 1 H, s), 7,80 ( 0,5 H, d, J= 17, O Hz),

8,00-8,23 '( 1 H, m), 8,34-9,02 ( 3 H, m).

( 8) Le 7-Z 2 allyloxyimino-2 ( 5-amino-1, 2,4-

thiadiazol -3-yl) acétamido/-3-L 2 ( 1-méthyl-3-pyridinio) -

viny 17/-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).

IR (Nujol) 3280, 1765, 1660, 1610 cm RMN (D 20-DC 1, c 3,92 ( 2 H, m), 4, 32 ( 3 H, s), 4,93 ( 2 H, d, J= 5,O Hz), ,17-5,63 ( 3 H, m), 5,75-6,14 ( 2 H, M), 7,06 ( 1 H, d, J= 17,O Hz), 7,71 ( 1 H, d, J= 17,O Hz), 7,95-8, 17 ( 1 H, M), 8,44-8,94 ( 3 H, m),

( 9) Le 7-Z 2méthoxyimino-2 (m-hydroxyphényl) -

acétmid 2-3-L 2 (l-m'thyl-3-pyridinio) viny 17-3-c'phem-4-

carboxylate (isomère syn) (mélange cis-trans).

IR (Nujol) 3200, 1770, 1660, 1605 cm 1 RMN (DMSO-d 6-DC 1,S) 3,8-4,1 ( 2H, mn), 3,93 ( 3, s), 4,40 ( 3 H, s), 5,36 ( 1 H, d, J= 5 Hz), ,90 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 6,7-7,6 ( 6 H, m), 7,9-9,2 ( 4 H, m)

( 10) Le 7-L 2-carboxyméthoxyimino-2-( 5 amino-

1,2, 4-thiadiazol -3 -yl) acétamido/3 L ( 1 mty-3- pyridi-

nio) vinyl/-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (mélange cis-trans). IR (Nujol): 3300, 1768, 1672, 1616 cm-1 RMN (D 2 O/Na HCOI, 6): 3,76 ( 2 H, large s),4,35 ( 3 H,s), 4,7 ( 2 H,large s), 5,33 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 5,86 ( 1 H, d,

J= 5 Hz), 6,65-7,8 ( 2 H, m), 7,8-8,83 ( 4 H, m).

( 11) L'iodhydrate du 7-formaraido-3-L 2- ( 1-méthyl-3-pyridinio)vinyl/-3céphem-4-carboxylate

(mélange cis-trans).

f -1 IR (Nujol): 1770, 1670 (large) cm RMN (DMSO-d 6, 6): 3,50} ( 2 H total, m),

3,72

4,35 ( 3 H, s), 5,25 ( 1 H, d, J= 4,0 Hz), ,63-5,98 ( 1 H, m), 6,61 ( 0, 75 H, d, J= 16,0 Hz), 6,70 ( 0,5 H, s), 7,35 ( 0,75 H, d, J= 16,0 Hz), 7, 87-8,08 ( 1 H, m), 8,12 ( 1 H, s),

8,22-9,20 ( 3 H, m).

Exemple 9

Un mélange de l'iodhydrate de 7-formamido-

3-L 2-( 1-méthyl-3-pyridinio)vinyl/-3-céphem-4-carboxylate (mélange cistrans) ( 0,3 g) dans du méthanol ( 5 ml) et de l'acide chlorhydrique concentré ( 0,2 g) a été agité pendant 2 heures à la température ambiante La matière insoluble a été rassemblée par filtration, lavée avec du méthanol

pour donner du chlorhydrate d'iodhydrate de 7-amino-3-

Z 2-( 1-méthyl-3-pyridinic)vinyl/-3-céphem-4-carboxylate (isomère trans) ( 0,17 g) Dans le filtrat ci-dessus, on a ajouté de l'éther isopropylique et on a agité Le précipité a été rassemblé par filtration pour donner du chlorhydrate

d'iodhydrate de 7-amino-3-L 2-( 1-méthyl-3-pyridinio)vinyli-

3-céphem-4-carboxylate (isomère cis, contenant de petites

quantités d'isomère trans) ( 90 mg).

isomère trans -1 IR (Nujol): 1780, 1705 cm RMN (D 20,): 3,99 ( 2 H, s), 4, 41 ( 3 H, s), ,25 ( 1 H, d, J= 5,0 Hz), 5,43 ( 1 H, d, J= 5,0 Hz), 7,05 ( 1 H, d, J= 17,0 Hz), 7,75 ( 1 H, d, J= 17,0 Hz),

7,96-8,32 ( 1 H, m), 8,49-8,80 ( 2 H, m), 8,90 ( 1 H, s).

isomère cis

IR (Nujol): 1775, 1705 cm-

RMN (D 20, <): 3,93 ( 2 H, m), 4,41 ( 3 H, s), 5,20 ( 1 H, d, J= 5,0 Hz), 5,46 ( 1 H, d, J= 5,0 Hz), 6,86 ( 2 H, s),

7,91-8,18 ( 1 H, m), 8,25-8,98 ( 3 H, m).

Exemple 10

Le réactif de Vilsmeier a été préparé à partir d'oxychlorure de phosphore ( 0,3 ml) et de diméthylformamide ( 0,3 g) dans de l'acétate d'éthyle ( 1, 2 mi) de manière

ordinaire De l'acide 2-méthoxyimino-2-( 2-trifluoroacétamido-

thiazol -4-yl)acétique (isomère syn) ( 1,0 g) a été ajouté à la suspension agitée de réactif de Vilsmeier dans du tétrahydrofuraoe, ( 15 ml) en refroidissant par de la glace et agitée pendant 30 minutes à la même température

pour produire une solution d'acide active.

De l'iodhydrate de 7-amino-3-L 2-( 1-

méthyl-3-pyridinio)vinyl/-3-céphem-4-carboxylate (isomère

trans) ( 1,2 g) a été dissous dans la solution de bicarbo-

nate de sodium ( 0,7 g) dans l'eau ( 10 ml) et l'acétone ( 20 ml) Dans la solution, on a ajouté la solution d'acide activé ci-dessus entre -3 et 30 C et la solution a été agitée pendant 30 minutes en maintenant le p H entre 6,5 et 7,5 avec une solution aqueuse à 20 % de carbonate de potassium De l'eau et de l'acétate d'éthyle ont été ajoutés au mélange

réactionnel contenant du 7-L 2-( 2-trifluoroacétamido-

thiazol -4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido/-3-L 2-( 1-méthyl-3-

pyridinio)viny_/-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) et la couche aqueuse séparée a été réglée à un p H de 5,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % De l'acétate de sodium ( 2,2 g) a été ajouté à la couche aqueuse et une solution a été agitée pendant 18 heures à la température ambiante La solution résultante a été réglée à un p H de 4,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et une solution a été soumise à la chromatographie sur colonne sur une résine d'adsorption non ionique macroporeuse dite "Diaion HP-20 " et éluée avec une solution aqueuse à 10 % d'alcool isopropylique Les fractions du composé recherché ont été concentrées et séchées par congélation pour donner

du 7-L 2-( 2-aminothiazol -4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido/-3-

L 2 (l-méthyl-3-pyridinio) vinyi/-3-céphem-4-carbox,ylate

(isomère syn) (isomère trans) < 0,81 g).

I Ri (Nujol) 3280, 1760, 1655, 1610 cm-

RMN D O DC 1 e) 3,97 ( 2 H, s), 4,11 < 3, s), 4,43 ( 3 H, s), 5,36 ( 1 H, d, J= 5,OHZ), ,86 ( 1 H, d, J= 5,O Hz>, 7,07 ( 1 H, d, j= 17,O Hz>, 7,19 ( 1 H, s), 7,77 ( 1 H, d, J= 17,OHZ>, 7,99-8,20 ( 1 H, m>, 8,48 " 9,01 ( 3 H, m)

Claims (14)

REVENDICATIQNS i * Nouveaux composés de céphen, caractérisés en ce qu' ile ont la formule R R oû R est le groupe amino ou un groupe acylamino, R 2 est un groupe alkyle inférieur, et Y est Cti ou N, et leurs sels pharniaceutiquement acceptables.
1. 2 Composé selon la revend ication 1,caractérisé

   en ce que R 1 est le groupe amino,un groupe alcanoyl inf&-

   rieur amîno,aralcanoyl Inférieur amino,aralcanoyl infé-

   rieur amino à suhstitution hydroxy ayant un groupe alcoxy

   inférieur imino,a,,mino ou acylaminothiazolylalcanoyl infé-

   rieur anmino ayant un groupe alcoxy inférieur imino,amino ou acylaminothiazolylalcanoyl inférieur amuino ayant un

   groupe alkynyl inférieur oxylino,aminothiadiazolylalca-

   noyl inférieur anmino Ayant un groupe alcoxy inférieur imi-

   no,amîino-thi iadiazolylalcanoyl inférieur amîino ayant un grou-

   pe alkényl inférieur oxyimuino,ou amînothiadiazolylalcanoyl inférieur am Iino ayant un groupe carboxyalcoxy inférieur

   iminc.
2. 3 isomère syn d'un composé de la revendication

   2,caractérisé en ce que R est le groupe 2-méthoxyimino-

   2-( 2-aminothïazol-4,yl) acétamnido,2- propargyloxyimino-2 ( 2-

   amninothiazol-4-yl) acétamido,2-éthoxyîmîno-2-( 5-ai Mino-1,2,4-

   thiadiazol-3-yl) acétamido,2 allyloxyiminô- 2-( 5 -amino-1,2,4-

   thiadiazoil-3-yl) acétamnido,2,carboxyméthoxyimino-2 ( 5-amino-

   1,2, 4-thiadiazol- 3-yl) acétaihid'o,ou 2 "méthox imino-2 (m-

   hydroxyphényl>acétamido,et R 2 est un groupe méthyle ou éthyle,

   4 -Composé selon la revendication 2,caractéri-

   sé en ce qu'il eet formé par le 7 mnJ méth yl',,3-,pyrlidnio)viny _ 37-3 cépiemw-z 4--carboxylate (isomère

   cis,isomère trans ou mélange cis trans) ou son dichlorhy-

   drate ou son chiorhydrate de iliodhydrate.

   Composé selon la revendication 3,

   caractérisé en ce qu'il est formé par le 7-L 2-m éthoxy-

   imino-2 ' ( 2-arn-inothiazol -4 -yl) acétamido/-3-L 2 (l-méthyl-.

   à 5 3-pyridinio) vinyi/-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn)

   (isomère trans).
3. 6 Composé selon la revendication 3,

   caractérisé en ce qu'il est f ormé par le 7-LC 2-propargyl-

   oxyimino-2 ( 2-aminothiazol -4-yl) acétamido/-3-L 2 (l-

   méthyl-3-pyridinio) vinylj-3-céphem 4-carboxylate (isomère

   syn) (mélange cis-trans).
4. 17 Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe se composant de

   le 7-L 2 éthoxyimi no-2 ( 5-amino-1, 2, 4-thiadiazol -3-yl) -

   acéamî Q-3-L 2 -(l-méthnyl -'3-pyridinio) vinyil/-3-céphem-4-

   carbo-xylate (isomère syn) (isomère cis, isomère trans ou mélange cistrans),

   le 7-L 2-éthoxyimi Lno-2 ( 5 amino-1, 2, 4-thiadiazol -3-yl) -

   acétamnido/-3-/2 ( 1-métlhyl-2-pyridinio) vinyl/-3-céphem-

   4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) et le 7-

   /2-éthoxyimino-2 ( 5-aminino-1, 2, 4-thiadiazo J -3-yl)-

   acétamido/-3-L 2 (l-éthyl-3-pyridinio) viny l/-3-céphem-

   4-carboxylate (isomère syn) (isomère cis ou isomère

   trans).
5. 8 Composé selon la revendication,

   caractérisé en ce qu'il est formé par le 7-L 2 allyloxy-

   imino-2 ( 5-amino-1, 2, 4-thiadiazol -3-yl) acétamido/-3-

   L 2 (l-méthyl-3-pyridinio) vinyl/-3-céphem-4-carboxylate

   (isomère syn) (isomère trans).
6. 9 Composé selon la revendication 3,

   caractérise en ce qu'il est formé par le 7-Z 2 carboxy-

   méthoxyimino-2 ( 5-amino-1, 2, 4-thiadiazol -3-yl) acétamid/-07 3-L 2 -(lméthyl-3-pyridinio) viny l/-3-céphem-4-carboxylate

   (isomère syn) (mélange cis-trans).

   Procédé de préparation de nouveaux composés de céphem ayant la formule:

   COQ O \ 2

   R 11 ou R est le groupe amnino ou un groupe-acylamino, R 2 est un groupe alkyle inférieur, et Y est CH ou N, ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé ayant la formule 2 o 1 > CH-CH 2 ou R et Y sont chacun comme définis cidessus, ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel, avec un agent d'acylation, pour donner un composé ayant la formule:

   R 1 S
7. 7 N'"

   0; N+ CH=CH

   R 2 ou R 2 et Y sont chacun comme définis ci-dessus, et

   R est un groupe acylamino, ou son sel.

   a 11 Procédé de préparation de nouveaux composés de céphem ayant la formule indiquée dans la revendication 10 ou de léurs sels pharmaceutiquement

   acceptables,aaractérisé en ce qu'il consiste à soumet-

   tre un composé ayant la formule;

   CH=-CH 4 E

   R R.

   Y R 1 2
8. 7 You R 1, R 2 et Y sont chacun comme définis dans la revendication 10, R est un groupe carboxy protégé, et Z est un reste acide, ou son sel, à une réaction d'élimination du groupe de protection du groupe carboxy, pour donner un composé ayant la formule: CH CH 1 2 o R 1, R et Y sont chacun comme définis dans la

   revendication 10, ou son sel.
9. 12 Procédé de préparation de nouveaux composés de céphem, ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, ayant la formule comme indiquée dans la revendication 10, caractérisée en ce qu'il consiste à faire réagir un composé ayant la formule: Ri S

   > CH=CH-4 "N

   COOH

   ou R 1 et Y sont chacun comme définis dans la revendica-

   tion 10, ou son sel, avec un agent d'alkylation inférieur, pour donner un composé de formule: R coo \k R 2

   1 2

   ou R 1, R et Y sont chacun comme définis dans la

   revendication 10, ou son sel.
10. 13 Procédé de préparation de nouveaux composés de céphem, ayant la formule indiquée dans la revendication 10 ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé ayant la formule: RVS

    O < CH C < AN

    R

    1 2

    o Ra, est un groupe acylamino et R et Y sont chacun comme définis dans la revendication 10,= ou son sel, à une réaction de désacylation, pour donner un composé ayant la formule: H=CE R 2

    ou R 2 et Y sont chacun comme définis dans la revendica-

    tion 10, ou son sel.
11. 14 Procédé de préparation de nouveaux composés de céphem ayant la formule comme définie dans la revendication 10, ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre un composé ayant la formule: CH=CH o 2 CO De dans laquelle R et Y sont chacun comme définis dans la revendication 10 et R est un groupe acylamino ayant un groupe amino protége, ou son sel, à une réaction d'élimination du groupe de protection du groupe amino, pour donner un composé ayant la formule i W L JyfCE=CH-:)N À o coo R

    ou R et Y sont chacun comme définis dans la revendica-

    tion 10 et Rc est un groupe acylamino ayant un groupe c

    amino, ou son sel.

    Composition pharmaceutique caracté-

    risée en ce qu'elle comprend un composé de la revendi-

    cation 1 ou son sel pharmaceutiquement acceptable, en

    association avec un support ou un excipient pharmaceu-

    tiquement acceptable, sensiblement non toxique.
12. 16 Procédé de production d'une composition

    pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il consiste à mélan-

    ger un composé de la revendication 1 ou son sel pharma-

    ceutiquement acceptable,en tant qu'ingrédient actif,

    avec un support inerte.
13. 17 Composé de céphem caractérisê en ce tr craqu'il la formule: RI_ 1 __S CHC 4 z

    R 1 R 2

    a CHC.

    Ra O R 1 est le groupe amino ou un groupe acylamino, R 2 est un groupe aikyle inférieur, R 3 est le groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé, Y est CH ou N, et Z est un reste acide,

    et son sel.
14. 18 Procédé de préparation d'un composé de céphem ayant la formule R 12 Y 1 r$ CH =CH(> ZO P 3 R a- ou Riest le groupe amino ou un groupe acylamino, R est un groupe alkyle inférieur, R 3 est le groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé, Y est CH ou N, et Z est un reste acide, ou son sel, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule: P Ph 3 Ra o R et R 3 sont chacun comme définis ci-dessus, et a Ph est le groupe phényle, ou son sel, avec un composé ayant la formule: P 2 o R 2, Y et Z sont chacun comme définis ci-dessus, ou

    son sel.