FR2516088A2 - Substd. amino pregnane auto immune defence stimulants - prepd. by alkylation of 3 alpha:amino pregnane - Google Patents

Abstract

The following 3 alpha substituted-amino pregnanes and their acid addition salts are new: 2(S) 2-amino N-methyl-N-((20S) 20-hydroxy 5-alpha pregnan-3 alpha-yl) propanamide (I), the corresponding 2(R) compound (IA); 20(S) 3 alpha-ethylamino -5alpha-pregnan-20-ol (II), 2-amino-N-ethyl-N-((20S)20-hydroxy -5alpha-pregnan-3alpha-yl)acetamide (III), (20S)-3 alpha -((2-hydroxyethyl) amino) 5alpha-pregnan-20-ol (IV), and alpha-dimethylamino N-((20S) 20-hydroxy -5 alpha-pregnan-3alpha-yl) acetamide (V). Cpds. are auto-immune defence stimulants, useful as adjuvants for anti-cancer therapy and in the treatment of auto-immune diseases caused by lymphocyte deficiency. Parent patent described (I)-(V) in general terms.

Description

Dans sa demande de brevet français déposée le 21 Novembre 1980 sous le numéro 80 24750, la demanderesse a décrit et revendiqué de nouveaux dérivés stéroldes-3-amino substitués et leurs sels, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments desdits dérivés, et les compositions les renfermant.In its French patent application filed November 21, 1980 under the number 80 24750, the Applicant has described and claimed new substituted steroid-3-amino derivatives and their salts, the method of preparation, the application as medicaments said derivatives , and the compositions containing them.

Le brevet principal a décrit plus particulièrement de nouveaux dérivés stéroides-3-amino substitués, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu' il3 répondent à la formule générale

dans laquelle W représente un atome d'hydr0rne ou un radical hydroxyle ou, ensemble avec X, représente un radical éthylidène
X représente un radical étnylootl un groupement

ou, ensemble avec W, un radical éthylidène, les traits ondulés signifient que le radical correspondant se trouve dans l'une ou l'autre des configurations α; et , R1représente un a-tome d'hydrogène ou un radical méthyle, Ra repré sente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de à 5 atomes de carbone ou hydroxy alcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydrory- alcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical acyle ou alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, ou un radical dérivé d'un acide α;-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides a-aminés, étant entendu que - d'une part 3'un au moins de R2 et R3 ne représente pas un ato- me d'hydrogène - d'autre part i) lorsque à la fois R1 représente .im radical méthyle, W et R2 représentent un atome d'hydrogène et X représente le radical

dans ce cas R3 ne peut pas reprasenter un radical méthyle, acétyle ou un reste dérivé d'un acide amino carboxyle que, ii) lorsque à la fois R1 représente un radical méthyle W représente un atome d'nydrogène, R9 représente un radical méthyle et X représente le radical

dans ce cas, R3 ne peut pas représenter un radical méthyle ou acétyle, iii) lorsque à la fois R1 représente un radical méthyle, R2 et W représentent un atome d'hydrogène, X représente un groupement

dont l'hydroxyle est de configuration (S) et le radical amAno est en position 3a, dans ce cas, R3 ne peut pas représenter un radical méthyle, titi) lorsque W représente un atome d'hydrogène, X représente un groupement

et le radical amino est en position 3a, dans ce cas, l'un au moines des substituants R1, R2 et R3 ne représente pas un radical méthyle et, iiiii) lorsque à la fois, R2 et W représentent un atome d'hydrogène, R1 représente un radical méthyle X représente un groupement

dont l'hydroxyle est-de configuration (R) et le radical amino est en position 3a, dans ce cas, R3 ne représente pas un radical éthoxyearbonyle. The main patent has more particularly described new steroid-substituted 3-amino derivatives, as well as their addition salts with mineral or organic acids, characterized in that they correspond to the general formula

wherein W represents a hydrogen atom or a hydroxyl radical or, together with X, represents an ethylidene radical
X represents an ethanol radical a grouping

or, together with W, an ethylidene radical, the wavy lines signify that the corresponding radical is in one or other of the configurations α; and R.sub.1 represents a hydrogen atom or a methyl radical, R.sub.1 represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing from 5 to 5 carbon atoms or hydroxyalkyl containing from 2 to 5 carbon atoms and R.sub.3 represents an atom hydrogen, an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms or hydroryalkyl containing from 2 to 5 carbon atoms, an acyl or alkoxycarbonyl radical containing from 2 to 8 carbon atoms, or a radical derived from an acid α-amine or a peptide comprising 2 or 3 α-amino acids, it being understood that on the one hand at least one of R 2 and R 3 does not represent a hydrogen atom; part i) when both R1 represents a methyl radical, W and R2 represent a hydrogen atom and X represents the radical

in this case R3 can not reprocess a methyl, acetyl radical or a residue derived from an amino carboxylic acid that, ii) when both R1 represents a methyl radical W represents a hydrogen atom, R9 represents a methyl radical and X represents the radical

in this case, R3 can not represent a methyl or acetyl radical, iii) when both R1 represents a methyl radical, R2 and W represent a hydrogen atom, X represents a grouping,

whose hydroxyl is of configuration (S) and the radical amAno is in position 3a, in this case, R3 can not represent a methyl radical, titi) when W represents a hydrogen atom, X represents a grouping

and the amino radical is in position 3a, in this case one to the monks of the substituents R1, R2 and R3 does not represent a methyl radical and, iiiii) when both R2 and W represent a hydrogen atom, R1 represents a methyl radical X represents a group

whose hydroxyl is of configuration (R) and the amino radical is in position 3a, in this case R3 does not represent an ethoxyearbonyl radical.

Le brevet principal a revendiqué également un procédé de préparation des dérivés stéroldes-3-amino substitués répondant à la formule I ci-dessus, ainsi que de leurs sels, ledit procédé étant caractérisé en ce que lton fait réagir une amine de formule Il

dans laquelle le trait ondulé, W, X, et R1 ont la signification déJà indiquée, - soit avec un halogénure de formule III
Hal-R'3 III dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et R'3 représente un radical acyle ou alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène
R3 représente tm radical acyle ou alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, et W, X, R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, produit de formule I que l'on isole et salifie si désiré, - soit avec un a-amino acide ou un peptide comprenant 2 ou 3 acides a-aminés dont la fonction amine est protégée par un groupement facilement clivable notamment par hydrolyse acide, puis traite de façon à éliminer le groupement protecteur, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical dérivé d'un acide -aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides a-aminés, et
W, X, R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré, - soit avec un halogénure d'alcoyle C1-C5ou d'hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et dont l'halogène est un atome de chlore , de brome ou d'iode, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxy alcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone et W,
X, R1 et le tract ondulé ont la signification déjà indiquée, produit d formule I que ou bien l'on isole et salifie si désiré, ou bien, dans le cas où R3 représente un atome d'hydrogène, l'on fatt réagir ledit produit de formule I avec un halogénure de formule IV d
Hal-R"3 IV dans laquelle R"3 représente uniadical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone. ou hydroxy alcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou acyle ou alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone et Hal a la signification déjà .indiq-lée, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R2 représente un radical alcoyle C1-C5 ou hydroxyalcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxy alcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou acyle ou acyloxy renfermant de 2 à 8 atomes de carbone et W, X, R1 et le trait ondulé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré, ou bien encore dans le cas où R3 représente un atome d'hydrogène, l'on fait réagir ledit produit de formule I avec un a-amino acide ou un peptide comprenant 2 ou 3 acides aminés dont la fonction amine est protégée par un groupement facilement clivable notamment par hydrolyse acide, puis traite de façon à éliminer le groupement protecteur pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou hydroxy alcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R3 représente un radical dérivé d'un acide a-aminé ou d'un peptide comprenant 2 ou 3 acides a-aminé et W, X, R1 et le trait ondulé ont la -signification déjà indiquée, que l'on isole et salifie si désiré.The main patent also claimed a process for the preparation of the substituted steroid-3-amino derivatives of formula I above, as well as their salts, said process being characterized by reacting an amine of formula II

in which the wavy line, W, X, and R1 have the meaning already indicated, or with a halide of formula III
Hal-R'3 III in which Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom, and R'3 represents an acyl or alkoxycarbonyl radical containing from 2 to 8 carbon atoms, to obtain a product of formula I in which R2 represents a hydrogen atom
R 3 represents an acyl or alkoxycarbonyl radical containing from 2 to 8 carbon atoms, and W, X, R 1 and the corrugated line have the meaning already indicated, a product of formula I which is isolated and salified if desired, or with a α-amino acid or a peptide comprising 2 or 3 α-amino acids whose amine function is protected by an easily cleavable group, in particular by acid hydrolysis, and then treated so as to eliminate the protective group, to obtain a product of formula I in which R2 represents a hydrogen atom, R3 represents a radical derived from an amino acid or a peptide comprising 2 or 3 α-amino acids, and
W, X, R 1 and the corrugated line have the already indicated meaning, which is isolated and salified if desired, either with a C1-C5 alkyl halide or hydroxyalkyl containing from 2 to 5 carbon atoms and of which halogen is a chlorine, bromine or iodine atom, to obtain a product of formula I in which R 2 and R 3 represent a hydrogen atom or an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms or hydroxy alkyl containing 2 to 5 carbon atoms and W,
X, R1 and the corrugated tract have the meaning already indicated, product of formula I that either is isolated and salified if desired, or, in the case where R3 represents a hydrogen atom, one react react said product of formula I with a halide of formula IV d
Hal-R "3 IV wherein R" 3 represents a monoalkyl having from 1 to 5 carbon atoms. or hydroxyalkyl containing from 2 to 5 carbon atoms or acyl or alkoxycarbonyl containing from 2 to 8 carbon atoms and Hal has the meaning alreadyindicated, to obtain a product of formula I in which R2 represents a C1-C4alkyl radical; C5 or hydroxyalkyl containing from 2 to 5 carbon atoms, R3 represents an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms or hydroxy alkyl containing from 2 to 5 carbon atoms or acyl or acyloxy containing from 2 to 8 carbon atoms and W , X, R1 and the corrugated line have the already indicated meaning, which is isolated and salified if desired, or even in the case where R3 represents a hydrogen atom, said product of formula I is reacted with an α-amino acid or a peptide comprising 2 or 3 amino acids, the amine function of which is protected by an easily cleavable group, especially by acid hydrolysis, and then treated in such a way as to eliminate the protective group in order to obtain a fortified product wherein R 2 represents an alkyl radical having from 1 to 5 carbon atoms or hydroxy alkyl containing from 2 to 5 carbon atoms, R 3 represents a radical derived from an α-amino acid or a peptide comprising 2 or 3 α-amino acids and W, X, R1 and the wavy line have the -signification already indicated, which is insulated and salified if desired.

Le brevet principal a encore revendiqué l'application à titre de médicaments des dérivés répondant à la formule générale I cidessus, et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions pharmaceutiques renfermant, à-titre de principe actif, un ou plusieurs des dérivés de formule générale I et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. The main patent has further claimed the use as medicaments of the derivatives corresponding to the general formula I above, and of their pharmaceutically acceptable salts, as well as the pharmaceutical compositions containing, as active principle, one or more of the derivatives of general formula I and / or their pharmaceutically acceptable salts.

La présente demande de certificat d'addition a pour objet d'illustrer par de nouveaux exemples, l'invention décrite au brevet principal. The purpose of this application for a certificate of addition is to illustrate by new examples the invention described in the main patent.

Elle concerne plus particulièrementtdes dérivés stéroldes 3-amino substitués, répondant à la formule I de la revendication 1 du brevet principal dont les noms suivent - le 2(S)2-amino N-méthyl N-/(20S)20-hydroxy-5a-prégnan-3a-ylX
propanamide, - le 2(R) 2-amino N-méthyl N-/(20S)20-hydroxy-5a-prégnan-3a-yl/ propanami de, - le 20(S) 3a-éthylamino-5a-prégnan-20-ol, - le 2-amino-N-éthyl-N-/(20S)20-hydroxy-5a-prégnan-3a-yl/acétamide, - le (20S)-3a-/(2-hydroxyéthyl)amino/5a-prégnan-20-o', - l'a-diméthylam no N-/(20S)20-hydroxy-5a-prégnan-3a-yl/acéta-
mide, et leurs sels d'addition-avec les acides minéraux ou organiques.More particularly, it relates to 3-amino substituted steroid derivatives having the formula I of claim 1 of the main patent whose names follow - 2 (S) 2-amino N-methyl N - / (20S) 20-hydroxy-5a -prégnan-3a-YLX
propanamide, 2 (R) 2-amino-N-methyl-N - [(20S) -20-hydroxy-5a-pregnan-3a-yl] propanamide, 20 (S) 3a-ethylamino-5a-pregnan-20 2-amino-N-ethyl-N - [(20S) 20-hydroxy-5a-pregnan-3a-yl] acetamide, (20S) -3a - [(2-hydroxyethyl) amino] -5a -pregnan-20-o ',? - dimethylamino N - [(20S) 20-hydroxy-5? -pregnan-3? -yl) acetate
mide, and their addition salts with mineral or organic acids.

Ces dérivés peuvent être préparés par le procédé décrit dans la demande de brevet principal, et ci-dessus rappelé. These derivatives can be prepared by the method described in the main patent application, and above mentioned.

Des exemples d'une telle préparation sont donnés ci-après dans la partie expérimentale. Examples of such a preparation are given below in the experimental part.

Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlore hydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoTque, maléique fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxyliqt aspartique, alcanesulfoniques, tels que les acides méthane ou éthanesulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. The addition salts with inorganic or organic acids may be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, acetic, formic, propionic, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric acids. citric, oxalic, aspartic glyoxylic, alkanesulfonic, such as methane or ethanesulfonic, arylsulfonic acids, such as benzene or paratoluene sulfonic and arylcarboxylic acids.

Parmi les dérivés préférés de l'invention, on retient plus particulièrement les produits décrits dans les exemples. Among the preferred derivatives of the invention, the products described in the examples are more particularly retained.

Comme indiqué dans la demande principale, les sels d'additi des dérivés de formule I précités peuvent btre préparés selon ld méthodes classiques, par exemple en faisant réagir en porportior sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec lesdits dérivés. As indicated in the main application, the additi salts of the above-mentioned derivatives of formula I can be prepared by conventional methods, for example by reacting substantially inorganic or organic acid with said derivatives in substantially stoichiometric form.

Les dérivés objet de la présente demande de 1er certificat d'addition de même que ceux de la demande de brevet principal, possèdent de très intéressantes propriétés 1armacologiques ; i: sont doués, notamment, de propriétés immuno-thérapeutiques. Ils sont en particulier capable de stimuler les défenses immunitairc
Ces propriétés justifient l'utilisation des nouveaux dérivé stéroIdes-3-amino substitués et de leurs sels à titre de médical ments.The derivatives subject of the present application for the 1st certificate of addition as well as those of the main patent application, possess very interesting pharmacological properties; i: are endowed, in particular, immuno-therapeutic properties. They are particularly able to stimulate the immune defenses
These properties justify the use of the novel 3-substituted amino steroids and their salts as medicaments.

La présente demande a ainsi, également pour objet l'applic < ' à titre de médicaments, des nouveaux dérivés stéroIdes-3-amino substitués de formule I, ainsi que de leurs sels d'addition ave les acides pharmaceutiquement acceptables. The present application thus also relates to the use as medicaments of the novel steroid-substituted 3-amino derivatives of formula I, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.

Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient, notamment, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont const: tués par les produits décrits dans les exemples. Among the medicinal products which are the subject of the invention, particular mention is made of the medicaments characterized in that they are constituted by the products described in the examples.

Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple, dans le traitement des maladies autoimmunes résultant d'une déficience en certains lymphocytes, qu'il s'agisse de maladies du tissu conjonctif non spécifiques d'un organe comme par exemple l'arthrite rhumatolde, le lupus érythémateux systémique ou qu'il s'agisse de maladies spécifiques d'un organe comme la thyroldite, le pemphigus oil l'anémie hémolytique. The medicaments according to the invention find use, for example, in the treatment of autoimmune diseases resulting from a deficiency in certain lymphocytes, whether they are connective tissue diseases that are not specific to an organ, such as for example rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus or organ-specific diseases such as thyrolditis, pemphigus or hemolytic anemia.

Les médicaments selon l'invention peuvent être ainsi utilisés comme traitement adjuvant de l'antibiothérapie et de la chimiothérapie anti-cancéreuse. The medicaments according to the invention can thus be used as an adjuvant treatment for antibiotic therapy and anti-cancer chemotherapy.

La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut être, par exemple, de 10 mg à 1 g par jour, par vole orale chez l'homme pour le dérivé de l'exemple 1 utilisé comme adjuvant d'antibiothérapie. The usual dose, variable according to the derivative used, the subject treated and the condition in question may be, for example, from 10 mg to 1 g per day, per oral route in humans for the derivative of Example 1 used as antibiotic adjuvant.

L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition azec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. The invention finally relates to pharmaceutical compositions which contain at least one aforementioned derivative or one of its addition salts with pharmaceutically acceptable acids, as active principle.

A titre de médicaments, les dérivés objet de la présente demande, et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. As medicaments, the derivatives which are the subject of the present application, and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids may be incorporated into pharmaceutical compositions intended for the digestive or parenteral route.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent entre par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les fornes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granulés, lessippositoires, les préparations injectables elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions -pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, ltåmidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émxllsifiants, les conservateurs. These pharmaceutical compositions may, for example, be solid or liquid and may be in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, for example tablets, single or coated tablets, capsules, capsules, granules, suppositories and injectables. prepared according to the usual methods. The active ingredient (s) may be incorporated into the excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non-aqueous vehicles, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.

Il va être donne maintenant des exemples de mise en oeuvre de l'invention.  Examples of implementation of the invention will now be given.

EXEMPLE I : chlorh drate de 25 2-amino N-meth I -/(2OS)20- hdroxy-5a-préanan-3&alpha;-yl/ propanamide. EXAMPLE I: 2-amino N-meth-1 (2 OS) 20-hydroxy-5α-preanan-3α-yl-propanamide hydrochloride dichloride.

Stade A : (2Sl 2- diméthyl éthoxy)carbo-nyl amino/ N-/(20S) 20-hydroxy-5&alpha;-prégnan-3&alpha;-yl/N-méthyl
propanamide.Step A: (2S, 2-dimethylethoxy) carbo-nylamino / N - / (20S) 20-hydroxy-5-alpha-pregan-3-alpha-yl / N-methyl
propanamide.

On dissout sous atmosphère inerte 1,3 g de (20S)3a-méthyl amino-5a-prégnan-20-ol décrit par R. Goutatel et Colt. dans
Bull. Soc. (1963) p. 1324, dans 13 cm3 de chloroforme, ajoute 2,35 cm3 de n-tributylamine, 593 mg de BOC-L-alanine et 800 mg d'iodure de 2-chlo-o-1-méthyl pyridinium, agite pendant 20 minutes, ajoute de nouveau 2,35 cm3 de tributylamine, 593 mg de
BOC-L-alanine, et 800 mg d'iodure de ?-chloro-1-méthyl pyridinium, agite encore pendant 1 heure 20 minutes, dilue avec de ltéther, lave par 2 fois 50 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, puis à l'eau, sèche, amène à sec à 600 C sous pression réduite, obtient 3,2 g d'un produit que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétone 9-1), amène a' sec, sèche à 600 C sous pression réduite et obtient 1,9 g du produit attendu. F = 1450 C puis 1600 C.1.3 g of (20S) 3α-methylamino-5α-pregnan-20-ol, described by R. Goutatel and Colt, are dissolved under an inert atmosphere. in
Bull. Soc. (1963) p. 1324, in 13 cc of chloroform, add 2.35 cc of n-tributylamine, 593 mg of BOC-L-alanine and 800 mg of 2-chloro-o-1-methyl pyridinium iodide, stir for 20 minutes, add again 2.35 cc of tributylamine, 593 mg of
BOC-L-alanine, and 800 mg of β-chloro-1-methylpyridinium iodide, is stirred for 1 hour 20 minutes, diluted with ether, washed twice with 50 cm3 of 2N hydrochloric acid, and then with water. water, dried, brought to dryness at 600 ° C. under reduced pressure, gave 3.2 g of a product which was purified by chromatography on silica (eluent: methylene chloride-acetone 9-1), brought to dryness dried at 600 ° C. under reduced pressure and gave 1.9 g of the expected product. F = 1450 C then 1600 C.

Stade B : chlorhydratede (25) 2-amino N-mathyl N-t(2OS) 20-hydroxy-5&alpha;-prégnan-3&alpha;-yl/ Propanamide.  Stage B: hydrochloride (25) 2-Amino N-methyl N-t (2 OS) 20-hydroxy-5-alpha-pregnan-3α-yl / propanamide.

On dissout sous atmosphère inerte 2,28 g du produit obtenu ci-dessus dans 10 cm3 de méthanol et 10 cm3 de nitrométhane, fait barboter de l'acide chlorhydrique pendant 10 minutes à 15-200 C, concentre à sec à 300 C sous pression réduite, recristallise dans l'éthanol et obtient 1,55 g du produit attendu. 2.28 g of the product obtained above is dissolved under an inert atmosphere in 10 cm 3 of methanol and 10 cm 3 of nitromethane, hydrochloric acid is bubbled for 10 minutes at 15-200 ° C., concentrated to dryness at 300 ° C. under pressure reduced, recrystallized from ethanol and 1.55 g of the expected product.

F0 > 2700 C. F0> 2700 C.

EXEMPLE 2 : chlorhydrate de 2(R)2-amino N-méthyl N-/(2OS)20-
hYdroxv-5a-prgnan-3a-yl/ propanamide.EXAMPLE 2: 2 (R) 2-amino N-methyl N - / (2 OS) hydrochloride
hyroxv-5α-pregnan-3α-yl / propanamide.

On fait réagir le (20S) 3a-méthylamino-5a-prégnan-20-o' avec la Boc-D-Alanine suivant un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 1 pour obtenir le produit attendu. (sublimation vers 2600 C). (20S) 3a-methylamino-5a-pregnan-20 'o' is reacted with Boc-D-Alanine according to a process analogous to that described in Example 1 to obtain the expected product. (sublimation towards 2600 C).

EXEMPLE 3 : chlorhydrate de 20(S)3a-éth lamino Sa'- ré an-20-ol. EXAMPLE 3: (S) 3α-Ethylamino-5'-ol-20-ol hydrochloride.

On fait réagir le (20S)3a-amino 5a-prégnan-20-ol avec l'iodure d'éthyle en présence de carbonate de sodium, pour obteni la base du produit attendu ; F = 1290C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle. (20S) 3a-amino 5a-pregnan-20-ol is reacted with ethyl iodide in the presence of sodium carbonate to obtain the base of the expected product; Mp = 1290 ° C. after recrystallization from ethyl acetate.

Formation de chlorhydrate : on prépare le chlorhydrate par addition d'acétate d'éthyle chlorhydrique et obtient le produit attendu ; F 72700 C. Hydrochloride formation: the hydrochloride is prepared by addition of hydrochloric ethyl acetate and the expected product is obtained; F 72700C

EXEMPLE 4 . chlorhydrate de 2-amino-N-éthyl-N-/(2OS)20-hydroxy 5a-pré:aan-3a-gl/acétamide. EXAMPLE 4 2-amino-N-ethyl-N- (2 OS) 20-hydroxy-5α-pre-α-α-α-gln / acetamide hydrochloride.

On fait réagir la base du produit de exemple 3 avec la BOC-L-Glycine suivant un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 1, pour obtenir le produit attendu ; F # 230 C.  The base of the product of Example 3 is reacted with BOC-L-Glycine according to a process analogous to that described in Example 1, to obtain the expected product; F # 230 C.

EXEMPLE 5 : chlorh drate de (20S)-3&alpha;-/(2-hydroxyéthyl)amino/ 5&alpha;-prégnan-20-ol,
On chauffe au reflux pendant 24 heures sous atmosp'nère inerte 7 g de (20S) 3&alpha;-amino(5&alpha;)prégnan 20-ol (ou funtumidine) et 6,6 cm3 de 2-/2'-(bromo-éthoxy)/ tétrahydro pyranne dans 100 cm3 de dioxane en présence de 7 g de carbonate de sodium.EXAMPLE 5 (20S) -3- (2-hydroxyethyl) amino-5-alpha-pregnan-20-ol hydrochloride
24 g of (20S) 3-alpha-amino (5α) pregnan-20-ol (or funtumidine) and 6.6 cm 3 of 2- / 2 '- (bromo-ethoxy) were heated under reflux for 24 hours under inert atmosphere. ) / tetrahydro pyran in 100 cm3 of dioxane in the presence of 7 g of sodium carbonate.

On refroidit à température ambiante, dilue à 1'eau, extrait à l'éther, sèche, distille à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (éluant : chloroforme-mothanol- acide acétique 85-5-10) et recueuille 7,7 g d'huile jaune.It is cooled to room temperature, diluted with water, extracted with ether, dried, distilled to dryness under reduced pressure, purified by chromatography on silica (eluent: chloroform-mothanol-acetic acid 85-5-10) and collected 7 7 g of yellow oil.

Hvdrolvse dti goueemen~t~ protecteur.  Hydrolysis is a protective measure.

On dissout 3 g du produit ci-dessus dans 30cm3 d'éthanol et 15 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, agite au reflux pendant 1 heure et trente minutes, refroidit, verse sur 100 cm3 de solu tionaqueusede bicarbonate de sodium, glace pendant 15 mn, essore lave à l'eau sèche à 400 C sous pression réduite, et obtient 2,2 g de base du produit attendu, que lton recristallise dans un mélange de méthanol et d'acétate méthyle. F-2150 C
Formation du chlorhydrate.3 g of the above product are dissolved in 30 cm 3 of ethanol and 15 cm 3 of 2N hydrochloric acid, the mixture is stirred at reflux for 1 hour and 30 minutes, cooled, poured onto 100 cm 3 of solution of sodium bicarbonate solution, ice for 15 minutes. The mixture is washed with dry water at 400 ° C. under reduced pressure and 2.2 g of base of the expected product is obtained, which is recrystallized from a mixture of methanol and methyl acetate. F-2150C
Hydrochloride formation.

On dissout 1,5 g de la base ci-dessus dans 40 cm3 de méthanol ajoute une solution 1,6 N d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle Jusqu'à pH acide, puis 60 cm3 acétate d'éthyle, concentre sous pression réduite, essore, sèche à 400 C sous pression réduite et obtient 1,5 g du produit attendu. F > 260 C. 1.5 g of the above base are dissolved in 40 cm 3 of methanol, a 1.6 N solution of hydrochloric acid in ethyl acetate is added until the pH is acidic and then 60 cm 3 of ethyl acetate is concentrated. under reduced pressure, drained, dried at 400 C under reduced pressure and 1.5 g of the expected product. F> 260 C.

EXEMPLE 6 : &alpha;-diméthylamino- N-/(20S)20-hydroxy 5&alpha;-prégnan-3&alpha;-yl/
acétamide.
EXAMPLE 6: α-dimethylamino-N - [(20S) 20-hydroxy-α-pregnan-3-alpha] -yl
acetamide.

On opère comme indiqué au stade A de exemple 1, en utilisant 2,55 g de (20S) 3o'-amino 5a-prégnan-20-ol et 3,35 g de chlorhydrate de N,N-diméthyl glycine. On obtient 4 g de produit brut renfermant le dérivé O,N-disubstitué. Par saponification par la soude dans le méthanol, on obtient 2,23 g de produit attendu. F = 2060 C. The procedure is as indicated in Stage A of Example 1, using 2.55 g of (20S) 3o'-amino 5a-pregnan-20-ol and 3.35 g of N, N-dimethyl glycine hydrochloride. 4 g of crude product containing the O, N-disubstituted derivative are obtained. By saponification with sodium hydroxide in methanol, 2.23 g of the expected product are obtained. F = 2060 C.

aD = + 29 + 10 (C = 1 96 CHCl3).  aD = + 29 + 10 (C = 96 CHCl3).

EXEMPLE 7
On a préparé des comprimés répondant à la formule - chlorhydrate de 2(S)2-amino N-méthyl N-/(20S)20-hydroxy
5a-prégnan-3a-yl/propanamide ..................... 25 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 100 mg.EXAMPLE 7
Tablets having the formula - 2 (S) 2-amino N-methyl N - / (20S) 20-hydroxy hydrochloride were prepared.
5a-pregnan-3a-yl / propanamide ..................... 25 mg - Excipient qs for a 100 mg tablet.

(détail de l'excipient lactose, aminon, talc, stéarate de
magnésium.) (details of the excipient lactose, aminon, talc, stearate
magnesium.)

Claims (9)

REVENDICATIONS 10) Les produits de formule I de la revendication 1 du 10) The products of formula I of claim 1 of brevet principal do rit les noms suivent - le 2(5)2-amino N-méthyl N-/(20S)20-hydroxy-5&alpha;-prégnan-3&alpha;-yl/  The main patent claims the following names: 2 (5) 2-amino N-methyl N - / (20S) 20-hydroxy-5-alpha; -pregnan-3-alpha; -yl propanamide, - le 2(R) 2-amino N-méthyl N-/(20S)20-hydroxy-5&alpha;-prégnan-3&alpha;-yl/  propanamide, 2 (R) 2-amino N-methyl N - / (20S) 20-hydroxy-5-alpha; -pregnan-3-alpha; -yl propanamide, - le 20 (s) 3&alpha;-éthylamino-5&alpha;-prégnan-20-ol, - le 2-amino-N-éthyl-N-/(20S)20-hydroxy-5&alpha;-prégnan-3&alpha;-yl/acetamic - le (20S)-3&alpha;-/(2-hydroxyéthyl)amino/5&alpha;-prégnan-20-ol, - l'&alpha;-diméthylamino N-/(20S)20-hydroxy-5&alpha;-prégnan-3&alpha;;-yl/acéta- organiques propanamide, 20 (s) 3α-ethylamino-5α-pregnan-20-ol, 2-amino-N-ethyl-N - [(20S) 20-hydroxy-5α-β-pregnan-3α); (20S) -3- (2-hydroxyethyl) amino-5-alpha-pregnan-20-ol, -α-dimethylamino-N- (20S) -5-hydroxy-5-alpha-preganan -3 &alpha;; - yl / acetal-organic mide, ainsi quelurs sels d'additin avec les acides minéraux oRrN  mide, as well as salts of additin with mineral acids oRrN 20) Le chlorhydrate de 2(S)2-amino N-méthyl N-/(20S)20 20) 2 (S) 2-amino N-methyl N - / (20S) hydrochloride hydroxy-5a-prdgnan-3a-yl/ propanamide. hydroxy-5α-prdgnan-3α-yl / propanamide. 30) Le chlorhydrate de 2(R)2-amino N-méthyl N-/(20S)20 hydroxy-5&alpha;-prégnan-3&alpha;-yl/propanamide.  30) 2 (R) 2-Amino-N-methyl N - [(20S) -5-hydroxy-alpha-3-pregnanediyl-propanamide hydrochloride. 4 ) Le chlorhydrate de 2O(S)3&alpha;-éthylamino-5&alpha;.prégnan-2&alpha;-  4) 2O (S) 3-alpha-ethylamino-5α-β-pregnan-2α-hydrochloride; ol. ol. 50) Le chlorhydraEe de 2-amino-N-éthyl-N-(2OS)20-hydroxy 5a-prégnan-3a-yl/acétamile.  50) 2-Amino-N-ethyl-N- (2OS) 20-hydroxy-5α-pregnan-3α-yl / acetamil hydrochloride. 60) Le chlorhydrate de (2OS)-3&alpha;-/(2-hydroxyéthyl)amino/ 5a-prégnan-20-ol.  60) (2S0) -3β- (2-hydroxyethyl) amino-5α-pregnan-20-ol hydrochloride. 70) L'a-diméthylamino N-(20S)20-hydroxy-5&alpha;-prégnan-3&alpha;-  70) α-Dimethylamino N- (20S) 20-hydroxy-5α-β-pregnan-3α; yl/acétamide. yl / acetamide. 80) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués 80) Medicines, characterized in that they are constituted par les nouveaux dérivés stéroïdes 3-amîno substitués tels que by the novel 3-amino substituted steroid derivatives such as définis par la revend.cation 1, ainsi que par leurs sels d'addi-  defined in Claim 1 and their additive salts tion avec les acides pharmaceutiquement acceptables. with pharmaceutically acceptable acids. 90) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués 90) Medicines, characterized in that they are constituted par les nouveaux dérivés. stéroides 3-amino substitués tels que by the new derivatives. 3-amino substituted steroids such as définis à l'une-des rezendications 2 à 7. defined in one of the revisions 2 to 7. 100) Compositions pharmaceutiques, caratérisées en ce qu'el  100) Pharmaceutical compositions, characterized in that renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médica contain, as active principle, at least one of the medications ments tels que définis à la revendication 8 ou 9.  as defined in claim 8 or 9.