FR2496460A1 - STABLE DISPLAYS DESPITE A VOLATILE AND / OR DECOMPOSABLE ACTIVE COMPONENT AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION - Google Patents
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Abstract
SUPPOSITOIRES STABLES BIEN QU'ILS CONTIENNENT DES COMPOSANTS ACTIFS VOLATILS ETOU DECOMPOSABLES. CES SUPPOSITOIRES CONTIENNENT DE 0,05 A 20 EN POIDS D'UN COMPLEXE D'INCLUSION D'UNE OU PLUSIEURS SUBSTANCES ACTIVES VOLATILES ETOU DECOMPOSABLES ET DE L'A-, DE LA B- OU DE LA G-CYCLODEXTRINE, ET DE 99,95 A 80 EN POIDS D'UNE MASSE DE BASE POUR SUPPOSITOIRES DE TYPE CONNU ET COURAMMENT UTILISE POUR LA PREPARATION DES SUPPOSITOIRES. L'UTILISATION DE COMPLEXE D'INCLUSION SELON L'INVENTION PRESENTE DES AVANTAGES PARTICULIERS LORSQUE LE COMPOSANT ACTIF EST UNE HUILE ESSENTIELLE TELLE QUE L'ESSENCE DE FENOUIL OFFICINAL.STABLE SUPPOSITORIES ALTHOUGH THEY CONTAIN VOLATILE AND OR DECOMPOSABLE ACTIVE COMPONENTS. THESE SUPPOSITORIES CONTAIN FROM 0.05 TO 20 BY WEIGHT OF AN INCLUDING COMPLEX OF ONE OR MORE VOLATILE AND OR DECOMPOSABLE ACTIVE SUBSTANCES AND A-, B- OR G-CYCLODEXTRIN, AND 99, 95 TO 80 BY WEIGHT OF A BASE MASS FOR SUPPOSITORIES OF A KNOWN TYPE AND COMMONLY USED FOR THE PREPARATION OF SUPPOSITORIES. THE USE OF INCLUSION COMPLEX ACCORDING TO THE INVENTION HAS SPECIAL ADVANTAGES WHEN THE ACTIVE COMPONENT IS AN ESSENTIAL OIL SUCH AS OFFICINAL FENNEL ESSENCE.
Description
La présente invention se rapporte à des suppositoires qui sont stables malgré la présence d'un composant actif volatil et/ou décomposable, et à un procédé pour la préparation de ces suppositoires. The present invention relates to suppositories which are stable despite the presence of a volatile and / or decomposable active component, and to a process for the preparation of these suppositories.
Le problème fondamental rencontré à la préparation des suppositoires pour l'usage rectal servant en pédiatrie réside en ce que le composant actif (c'està-dire la substance active pharmaceutique, en général une huile essentielle) abaisse dans une mesure appréciable le point de fusion de la masse de base pour suppositoires. The fundamental problem encountered in the preparation of suppositories for rectal use in pediatrics is that the active component (ie the pharmaceutical active substance, generally an essential oil) appreciably lowers the melting point. of the basic mass for suppositories.
Par suite, au magasinage, le suppositoire se ramollit et à l'utilisation il fond trop tout. Pour remédier à cet inconvénient, on a proposé et utilisé des produits auxiliaires variés. Selon un procédé connu, on ajoute à la masse de base pour suppositoires de la silice colloïdale ou un liquide présentant un point de fusion plus élevé que celui de la masse de base et qui est bien miscible avec celle-ci (par exemple du stéarate de cétyle, de la stéarine ou de la paraffine). Ce procédé n'a pas permis d'arriver à des résultats entièrement satisfaisants parce que la silice colloïdale doit être ajoutée au suppositoire en proportion importante, provoquant une gélification qui rend difficile, sinon impossible, un moulage uniforme du suppositoire.As a result, when shopping, the suppository is softened and with use it melts too much. To overcome this disadvantage, various auxiliary products have been proposed and used. According to a known method, colloidal silica or a liquid having a melting point higher than that of the base mass and which is well miscible with it (for example sodium stearate) is added to the suppository base mass. cetyl, stearin or paraffin). This method has not made it possible to obtain entirely satisfactory results because the colloidal silica must be added to the suppository in a large proportion, causing gelation which makes it difficult, if not impossible, to uniformly mold the suppository.
Une autre difficulté réside en ce que le composant actif - l'huile essentielle - dispersé dans la masse pour suppositoires est instable et se décompose ou s'échappe rapidement. Another difficulty is that the active ingredient - the essential oil - dispersed in the suppository mass is unstable and breaks down or escapes quickly.
Pour toutes les raisons exposées ci-dessus, il n'existe pas de procédé satisfaisant pour la fabrication à l'échelle industrielle de pommades contenant de tels composants actifs, parce que les produits obtenus ne peuvent pas être bien conservés. Par suite, au lieu de produits pharmaceutiques industriels, on prépare des compositions "magistrales". Ces compositions sont préparées dans les pharmacies par des méthodes manuelles et ne peuvent être conservées que pendant de courtes durées. Cette préparation manuelle pourrait être remplacée par une fabrication à l'échelle industrielle si l'on pouvait préparer des suppositoires ou des pommades présentant une résistance mécanique et une aptitude à la conservation suffisantes avec des composants actifs compatibles avec la masse de base pour suppositoires. For all the reasons explained above, there is no satisfactory method for the manufacture on an industrial scale of ointments containing such active ingredients, because the products obtained can not be well preserved. As a result, instead of industrial pharmaceutical products, "master" compositions are prepared. These compositions are prepared in pharmacies by manual methods and can be stored only for short periods. This manual preparation could be replaced by industrial scale manufacture if suppositories or ointments with sufficient mechanical strength and preservation ability could be prepared with active components compatible with the suppository base mass.
Dans le cas de substances actives volatiles et/ ou bien solubles dans la masse de lipides pour suppositoires - en premier lieu les huiles essentielles ces composants actifs doivent être utilisés en quantité très supérieure à la dose réelle parce que les huiles essentielles sont très solubles dans la masse pour suppositoires de sorte que leur absorption est limite. In the case of volatile active substances and / or soluble in the mass of lipids for suppositories - in the first place the essential oils these active components must be used in a quantity much higher than the real dose because the essential oils are very soluble in the mass for suppositories so that their absorption is limited.
On connait par ailleurs des composants de masses de base pour suppositoires qui sont non grasses et solubles dans l'eau, par exemple la Massa polyoxyaethene (un mélange de polyethylène-glycols) de la 6ème Pharma copée Hongroise. Toutefois, le point de fusion de ces substances est très élevé (environ 500C) et leur mélange avec les huiles essentielles s'accompagne de fortes pertes. Also known are suppository base mass components which are non-fat and water-soluble, for example Massa polyoxyaethene (a polyethylene glycol mixture) of the Hungarian 6th Pharmacie Pharma. However, the melting point of these substances is very high (about 500C) and their mixing with essential oils is accompanied by high losses.
Pour parvenir à un mélange moulable, il faut notamment chauffer ces masses à une température supérieure d'au moins 100C au point de fusion, et à ces températures il se produit une forte évaporation des huiles essentielles.In order to obtain a moldable mixture, it is especially necessary to heat these masses to a temperature at least 100 ° C. above the melting point, and at these temperatures there is a strong evaporation of the essential oils.
Dans le brevet hongrois n 174 699, on décrit la préparation de complexes d'inclusion de matières aromatiques et d'huiles essentielles formés avec des cyclodextrines et leur utilisation dans l'aromatisation de produits alimentaires. Hungarian Patent No. 174,699 describes the preparation of inclusion complexes of aromatic substances and essential oils formed with cyclodextrins and their use in the flavoring of food products.
La présente invention concerne des suppositoires qui contiennent un ou plusieurs composants actifs volatils et/ou décomposables mais qui ne présentent pas les inconvénients des produits connus, c'est-à-dire qu'ils peuvent être conservés pendant des durées prolongées sans se décomposer, que la substance active contenue ne s'échappe pas au magasinage, qu'ils possèdent des propriétés mécaniques avantageuses et apportent à l'usage le composant actif contenu sous une forme bien absorbable. The present invention relates to suppositories which contain one or more volatile and / or decomposable active components but which do not have the drawbacks of the known products, that is to say that they can be preserved for prolonged periods of time without decomposing, that the active substance contained does not escape storage, that they have advantageous mechanical properties and bring to use the active component contained in a form well absorbable.
L'invention comprend également un procédé de préparation de ces suppositoires, applicable à l'échelle industrielle, comme pour la préparation d'autres compositions pharmaceutiques. The invention also comprises a process for preparing these suppositories, applicable on an industrial scale, as for the preparation of other pharmaceutical compositions.
D'autres buts et avantages de l'invention apparaitront à la lecture de la description ci-après. Other objects and advantages of the invention will appear on reading the description below.
Ces buts et avantages ont été atteints contre toute attente et on a obtenu des suppositoires répondant à toutes les exigences exposées ci-dessus en utilisant le composant actif volatil et/ou décomposable à l'état de complexe d'inclusion formé avec 1'd -, la Q-, ou la t-cyclodextrine. These goals and advantages have been unexpectedly achieved and suppositories having all the requirements set forth above have been obtained by using the volatile and / or decomposable active component of inclusion complex formed with 1'd - , Q-, or t-cyclodextrin.
l'invention concerne donc des suppositoires stables contenant des composants actifs volatils et/ou sensibles à la décomposition, ces suppositoires se caractérisant en ce qu'ils contiennent de 0,05 à 20 % en poids d'un complexe d'inclusion d'une ou plusieurs substances actives volatiles et/ou décomposables formés avec 1'$ -, la 8- ou la Y-cyclodextrine, et de99,95 à 80 % en poids d'une masse de base pour suppositoires de type connu en soi et couramment utilisé pour la préparation de suppositoires. the invention therefore relates to stable suppositories containing volatile and / or decomposition-sensitive active components, these suppositories being characterized in that they contain from 0.05 to 20% by weight of an inclusion complex of a or several volatile and / or decomposable active substances formed with 1 '-, 8- or Y-cyclodextrin, and from 99.95 to 80% by weight of a suppository base mass of a type known per se and commonly used for the preparation of suppositories.
On a constaté que les complexes d'inclusion de composants actifs volatils et sensibles à la décomposition formés avec des cyclodextrines pouvaient être parfaitement homogénéisés avec les masses de base pour suppositoires aussi bien du type gras que du type hydrophile (Massa polyoxyaethene) sans abaisser le point de fusion de la masse pour suppositoires du type gras, et qu'à la température de moulage il n'y avait pas de perte du composant actif contenu dans les masses à base de
Massa polyoxyaethene.It has been found that the inclusion complexes of volatile and decomposition-sensitive active components formed with cyclodextrins can be perfectly homogenized with the suppository base masses of both the fatty type and the hydrophilic type (Massa polyoxyaethene) without lowering the point. fat-type suppository mass fusion, and that at the molding temperature there was no loss of the active component contained in the fat-based masses.
Massa polyoxyaethene.
L'invention est basée sur la découverte surprenante que, à partir du complexe d'inclusion de cyclodextrine dispersé dans une masse de base grasse, la libération et l'absorption du composant actif sont plus fortes, de plusieurs ordres de grandeur, qu'à partir de la masse de base grasse classique. The invention is based on the surprising discovery that, from the inclusion complex of cyclodextrin dispersed in a fat base mass, the release and absorption of the active component are stronger, by orders of magnitude, than from the classical fat base mass.
Selon une autre caractéristique de l'invention, celle-ci concerne un procédé pour préparer les suppositoires définis ci-dessus, procédé qui se caractérise en ce que l'on mélange de 0,05 à 20 % en poids d'un complexe d'inclusion d'une ou plusieurs substances actives volatiles et/ou décomposables formé avec 1' -, la B - ou la i-cyclodextrine avec 99,95 à 80 % en poids d'une masse de base pour suppositoires de type connu et utilisé d'une manière générale dans la préparation des suppositoires, éventuellement en présence de produits auxiliaires connus, et en forme les suppositoires à partir du mélange obtenu. According to another characteristic of the invention, this relates to a process for preparing the suppositories defined above, which process is characterized in that from 0.05 to 20% by weight of a complex of inclusion of one or more volatile and / or decomposable active substances formed with 1 '-, B- or i-cyclodextrin with 99.95 to 80% by weight of a known suppository base mass and used as in general in the preparation of suppositories, optionally in the presence of known auxiliary products, and in the form of suppositories from the mixture obtained.
Pour la préparation des suppositoires selon l'invention on peut utiliser des composants actifs volatils et/ou décomposables d'un type quelconque possédant une activité thérapeutique. Parmi les représentants préférés de ces composants actifs convenant à l'utilisation dans l'invention, on peut citer, sans que cette énumération soit nullement restrictive, les substances suivantes : l'essence de fenouil officinal, l'essence d'eucalyptus, le camphre, le menthol, l'essence de camomille, l'azulène, etc. For the preparation of the suppositories according to the invention it is possible to use volatile and / or decomposable active components of any type having a therapeutic activity. Among the preferred representatives of these active components that are suitable for use in the invention, mention may be made, without this list being in any way restrictive, of the following substances: the essence of fennel, the essence of eucalyptus, the camphor , menthol, chamomile essence, azulene, etc.
Les complexes d'inclusion peuvent être préparés comme décrit dans le brevet hongrois nO 174 699. Inclusion complexes can be prepared as described in Hungarian Patent No. 174,699.
Conformément à l'invention, on peut utiliser des masses de base pour suppositoires de types classiques et bien connus, aussi bien du type gras ( par exemple le beurre de cacao, Adipus solidus, etc.) que du type hydrosoluble (par exemple des polyéthylène-glycols de poids moléculaires variés, etc.). Les suppositoires peuvent également contenir divers additifs et produits auxiliaires connus et usuels. According to the invention, it is possible to use standard suppository bases of conventional and well-known types, both of the fatty type (for example cocoa butter, Adipus solidus, etc.) and of the water-soluble type (for example polyethylene). glycols of various molecular weights, etc.). Suppositories may also contain various known and customary additives and auxiliary products.
Dans un mode de réalisation préféré du procédé selon l'invention, on peut préparer les suppositoires en fondant la masse de base pour suppositoires (par exemple an bain-marie) et en ajoutant le complexe d'inclusion du composant actif et de la cyclodextrine à l'état finement pulvérisé et éventuellement les autres additifs, sous agitation constante. Le mélange est homogénéisé et moulé aux formes et dimensions appropriées ; on utilise de préférence des moules coniques refroidis au préalable. On peut également opérer en introduisant le mélange homogénéisé dans des moules pour suppositoires au moyen de machines et d'appareillages appropriés. In a preferred embodiment of the process according to the invention, the suppositories can be prepared by melting the base mass for suppositories (for example in a water-bath) and adding the inclusion complex of the active component and the cyclodextrin. the finely pulverized state and optionally the other additives, with constant stirring. The mixture is homogenized and molded to the appropriate shapes and sizes; pre-cooled conical molds are preferably used. It is also possible to operate by introducing the homogenized mixture into suppository molds by means of appropriate machines and equipment.
Le point de ramollissement des suppositoires selon l'invention ne diffère pas sensiblement de celui de la masse de base pour suppositoires mise en oeuvre ; le composant actif contenu dans les suppositoires n'est pas libéré au magasinage et ne subit pas de modifications indésirables au cours de ce magasinage. Dans de nombreux cas, l'absorption du composant actif du complexe est beaucoup plus favorable qu'en l'absence du complexe d'inclusion, de sorte que, conformément à l'invention, on peut parvenir aux mêmes effets avec une dose plus faible de composant actif
Un autre avantage du procédé selon l'invention réside en ce qu'il peut être mis en oeuvre à l'échelle industrielle au moyen de machines de fabrications industrielles, comme d'autres formes de compositions pharmaceutiques.The softening point of the suppositories according to the invention does not differ substantially from that of the suppository base mass used; the active component contained in the suppositories is not released during storage and does not undergo undesirable changes during this shopping. In many cases, the absorption of the active component of the complex is much more favorable than in the absence of the inclusion complex, so that, according to the invention, the same effects can be achieved with a lower dose. of active component
Another advantage of the process according to the invention lies in the fact that it can be used on an industrial scale by means of industrial manufacturing machines, like other forms of pharmaceutical compositions.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée ; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire. The examples which follow illustrate the invention without, however, limiting its scope; in these examples, the indications of parts and percentages are by weight unless otherwise indicated.
Exemple 1
On dissout 10 g de > -cyclodextrine dans 100 mi d'eau et on ajoute à 600C une solution de 1,30g d'essence de fenouil officinal (aetheroleum foeniculi) dans 10 ml d'éthanol à 96 %. On refroidit le mélange à température ambiante sous agitation énergique en 4,5 à 5 heures puis on laisse reposer pendant 12 heures en refroidissant à la glace afin de faciliter une cristallisàtion complète.Example 1
10 g of β-cyclodextrin are dissolved in 100 ml of water and a solution of 1.30 g of officinal fennel oil (aetheroleum foeniculi) in 10 ml of 96% ethanol is added at 600 ° C. The mixture was cooled to room temperature with vigorous stirring for 4.5 to 5 hours and allowed to stand for 12 hours under ice-cooling to facilitate complete crystallization.
On filtre le produit qui a précipité sur un filtre en verre fritté et on le sèche à l'air à température ambiante.The precipitated product is filtered through a sintered glass filter and air dried at room temperature.
On obtient 10,58 g du complexe contenant 8,2 b de composant actif.10.58 g of the complex containing 8.2 b of active component are obtained.
Exemple 2
On dissout 10 g de p-cyclodextrine dans 100 ml d'un mélange 1:2 d'éthanol et d'eau à 500C puis on ajoute une solution de 0,60 g d'essence de fenouil officinal dans 5 ml d'éthanol à 96 %. On refroidit le mélange de réaction à température ambiante sous agitation énergique en 4 heures puis on laisse reposer pendant 12 heures en refroidissant à la glace. On lave le complexe d'inclusion cristallisé d'essence de fenouil officinal et de t-cyclodextrine qui a précipité à deux reprises par 10 ml d'éther éthylique froid à chaque fois et on sèche. On obtient ainsi 10,2 g du complexe d'inclusion blanc de l'essence de fenouil officinal et de la Q -cyclodextrine.Example 2
10 g of β-cyclodextrin are dissolved in 100 ml of a 1: 2 mixture of ethanol and water at 500 ° C., then a solution of 0.60 g of fennel oil in 5 ml of ethanol is added. 96%. The reaction mixture was cooled to room temperature with vigorous stirring over 4 hours and allowed to stand for 12 hours under ice-cooling. The crystallized inclusion complex of fennel oil and t-cyclodextrin was washed twice with 10 ml of cold ethyl ether each time and dried. 10.2 g of the white inclusion complex of the essence of officinal fennel and Q-cyclodextrin are thus obtained.
I1 contient 4,0 % d'essence de fenouil officinal (détermination par photométrie). It contains 4.0% of fennel oil (determination by photometry).
Exemple 3
On dissout~l0 g de 0-cyclodextrine dans 100 ml d'eau distillée à 600C. Lorsqu'on a obtenu une solution claire, on ajoute sous agitation une solution de 1,70 g d'essence d'eucalyptus et 15 ml d'éthanol à 96 %. On refroidit le mélange à température ambiante sous agitation énergique en 4,5 à 5 heures puis on laisse reposer sous refroidissement à la glace pendant 12 heures afin de faciliter une cristallisation complète. On filtre le produit qui a précipité sur filtre en verre fritté et on sèche à l'air à température ambiante. On obtient 10,70 g du complexe à 9,6 % de composant actif.Example 3
10 g of O-cyclodextrin are dissolved in 100 ml of distilled water at 600 ° C. When a clear solution has been obtained, a solution of 1.70 g of eucalyptus oil and 15 ml of 96% ethanol is added with stirring. The mixture is cooled to room temperature with vigorous stirring in 4.5 to 5 hours and then allowed to stand under ice-cooling for 12 hours to facilitate complete crystallization. The precipitated product is filtered through a sintered glass filter and air dried at room temperature. 10.70 g of the complex with 9.6% of active component are obtained.
Exemple 4
On dissout 10 g de t-cyclodextrine dans 100 ml d'eau distillée à 609C et on ajoute sous agitation constante une solution de 1,5 g de camphre et 15 ml d'éthanol à 96 %. On refroidit le mélange à température ambiante sous agitation énergique en 4,5 à 5 heures et on laisse reposer en refroidissant à la glace pendant 12 heures afin de faciliter une cristallisation complète.Example 4
10 g of t-cyclodextrin are dissolved in 100 ml of distilled water at 60 ° C. and a solution of 1.5 g of camphor and 15 ml of 96% ethanol is added with constant stirring. The mixture was cooled to room temperature with vigorous stirring for 4.5 to 5 hours and allowed to stand under ice-cooling for 12 hours to facilitate complete crystallization.
On filtre les cristaux qui ont précipité sur filtre en verre fritté et on seche à l'air à température ambiante.The crystals which precipitated on sintered glass filter were filtered and air dried at room temperature.
On obtient 11,0 g de complexe à 10,2 % de composant actif.11.0 g of complex with 10.2% of active component are obtained.
Exemple 5
On dissout 10 g de t-cyclodextrine dans 100 ml d'eau distillée à 600C et on ajoute une solution de 1,48 g de menthol et 10 ml d'éthanol à 96 %. On refroidit le mélange à température ambiante sous agitation énergique en 4,5 à 5 heures et on laisse reposer en refroidissant à la glace pendant 12 heures afin de favoriser la cristallisation complète. On filtre le produit qui a précipité sur filtre en verre fritté et on sèche à l'air à température ambiante. On obtient 10,75 g de complexe à 9,60 % de composant actif.Example 5
10 g of t-cyclodextrin are dissolved in 100 ml of distilled water at 600 ° C. and a solution of 1.48 g of menthol and 10 ml of 96% ethanol is added. The mixture is cooled to room temperature with vigorous stirring for 4.5 to 5 hours and allowed to stand under ice-cooling for 12 hours to promote complete crystallization. The precipitated product is filtered through a sintered glass filter and air dried at room temperature. 10.75 g of 9.60% complex of active component are obtained.
Exemple 6
On fond au bain-marie 95 g d'une graisse solide (Adeps solidus de la Pharmacopée Hongroise VI). On laisse refroidir la masse fondue à 35-380C et on ajoute sous agitation 5 g du complexe d'inclusion de l'essence de fenouil officinal et de la t-cyclodextrine préparé dans l'exemple 1 et tamisé au préalable sur un tamis nO VI (Pharmacopée Hongroise VI). On agite avec soin le mélange et on le coule dans des moules coniques refroidis au préalable à 340C. On obtient des suppositoires d'un poids moyen de 1,025 g.Example 6
95 g of a solid fat (Adeps solidus from the Hungarian Pharmacopoeia VI) are melted in a water bath. The melt is allowed to cool to 35-380 ° C. and 5 g of the inclusion complex of the fennel oil essence and the t-cyclodextrin prepared in Example 1 and sieved beforehand on a No. 6 sieve are added with stirring. (Hungarian Pharmacopoeia VI). The mixture is thoroughly stirred and poured into conical molds pre-cooled to 340 ° C. Suppositories with an average weight of 1.025 g are obtained.
A titre de comparaison, on prépare des suppositoires de type classique par le même mode opératoire en fondant 95 g d'Adeps solidus (Pharmacopée
Hongroise VI) comme décrit ci-dessus, en ajoutant 5 g d'essence de fenouil officinal (Pharmacopée Hongroise
VI) sous agitation et en transformant en suppositoire d'un poids moyen de 1 g.By way of comparison, conventional suppositories are prepared by the same procedure by melting 95 g of Adeps solidus (Pharmacopoeia
Hungarian VI) as described above, adding 5 g of peculiar fennel oil (Hungarian Pharmacopoeia
VI) with stirring and turning into suppository of an average weight of 1 g.
Exemple 7
On opère comme dans l'exemple 6 mais on remplace le complexe d'inclusion de l'essence de fenouil officinal et de la > -cyclodextrine par un complexe d'inclusion de l'essence d'eucalyptus et de la 2-cyclo- dextrine.Example 7
The procedure is as in Example 6, but the inclusion complex of the essence of officinal fennel and of -cyclodextrin is replaced by an inclusion complex of eucalyptus essence and 2-cyclo-dextrin. .
Exemple 8
On opère comme décrit dans l'exemple 6 mais on remplace le complexe d'inclusion de l'essence de fenouil officinal et de la t-cyclodextrine par un complexe d'inclusion du camphre et de la @-cyclodextrine. Example 8
The procedure is as described in Example 6, but the inclusion complex of the essence of officinal fennel and t-cyclodextrin is replaced by an inclusion complex of camphor and β-cyclodextrin.
Exemple 9
On opère comme decrit dans l'exemple 6 mais en utilisant un complexe d'inclusion du menthol et de la t-cyclodextrine. Example 9
The procedure is as described in Example 6 but using an inclusion complex of menthol and t-cyclodextrin.
Exemple 10
On fond au bain-marie à une température de 60 à 700C 23,4 g de Massa polyoxyaetheni (Pharmacopée
Hongroise VI). A la masse fondue refroidie à 500C on ajoute sous agitation 2 g.d'un complexe d'inclusion de l'essence de fenouil officinal et de la > -cyclodextrine et on coule le mélange dans des moules d'l g refroidis et enduits de paraffine. Le poids moyen des suppositoires est de 1,35 g.Example 10
23.4 g of Massa polyoxyaetheni (Pharmacopoeia) are melted in a water bath at a temperature of 60 ° to 700 ° C.
Hungarian VI). To the melt cooled to 500 ° C., 2 g of an inclusion complex of the essence of fennel officinalis and β-cyclodextrin are added with stirring and the mixture is poured into 1 g molds cooled and coated with water. paraffin. The average weight of the suppositories is 1.35 g.
A titre de comparaison, on a tenté de préparer des suppositoires contenant, à la place du complexe d'inclusion, uniquement l'essence de fenouil officinal. By way of comparison, attempts have been made to prepare suppositories containing, in place of the inclusion complex, only the essence of fennel officinalis.
On n'est pas parvenu à préparer des suppositoires parce que, à la température de moulage d'environ 500C il se produisait une très forte évaporation de l'huile essentielle.It was not possible to prepare suppositories because, at the molding temperature of about 500C, a very strong evaporation of the essential oil occurred.
Exemple 11
On opère comme décrit dans l'exemple 10 mais on remplace le complexe d'inclusion de l'essence de fenouil officinal et de la -cyclodextrine par le complexe d'inclusion de l'essence d'eucalyptus et de la t-cyclo- dextrine.Example 11
The procedure is as described in Example 10, but the inclusion complex of the essence of officinal fennel and of -cyclodextrin is replaced by the inclusion complex of eucalyptus essence and t-cyclo-dextrin. .
Exemple 12
On opère comme décrit dans l'exemple 10 mais on utilise un complexe d'inclusion du camphre et de la t -cyclodextrine.Example 12
The procedure is as described in Example 10, but an inclusion complex of camphor and t-cyclodextrin is used.
Exemple 13
On opère comme décrit dans l'exemple 10 mais en utilisant un complexe d'inclusion du menthol et de la t-cyclodextrine. Example 13
The procedure is as described in Example 10, but using an inclusion complex of menthol and t-cyclodextrin.
Détermination de la libération in vitro du composant actif
L'étude de la libération in vitro du composant actif contenu dans les suppositoires est faite selon le mode opératoire de Mühlemann [Pharm. Acta. Helv. 31, 305 (1956) ]. Determination of the in vitro release of the active component
The study of the in vitro release of the active component contained in the suppositories is made according to the procedure of Mühlemann [Pharm. Acta. Helv. 31, 305 (1956)].
On utilise une membrane de cellulose comme membrane de dialyse [Medicell International Ltd., Londres, diamètre de pores 2,4 nm, épaisseur (à sec) 25 ]. La -diffusion se produit au travers d'une surface de 8,5 cm2 à 37 + 50C. Sur une face de la membrane on place un suppositoire dans 10 ml d'eau distillée et sur l'autre face de la membrane 30 ml d'eau distillée.On place dans 5 cellules de dialyse des suppositoires contenant uniquement Adeps solidus, dans 5 cellules un complexe d'inclusion de l'essence de fenouil officinal et de la t -cyclodextrine (50 mg d'un complexe à 4 % d'huile essentielle par suppositoire) dispersé dans une masse de base pour suppositoires consistant en Adeps solidus (suppositoire "a") et dans 5 cellules de l'essence de fenouil officinal (50 mg d'huile essentielle par suppositoire) disperséedans une masse de base pour suppositoires consistant en Adeps solidus (suppositoire "b"). A cellulose membrane is used as a dialysis membrane [Medicell International Ltd., London, pore diameter 2.4 nm, thickness (dry) 25]. The diffusion occurs through an area of 8.5 cm2 at 37 + 50C. On one side of the membrane is placed a suppository in 10 ml of distilled water and on the other side of the membrane 30 ml of distilled water.In five dialysis cells, suppositories containing only Adeps solidus are placed in 5 cells. an inclusion complex of officinal fennel oil and t-cyclodextrin (50 mg of a 4% essential oil suppository complex) dispersed in a suppository base mass consisting of Adeps solidus (suppository "). a ") and in 5 cells of the essence of fennel officinalis (50 mg of essential oil per suppository) dispersed in a base mass for suppositories consisting of Adeps solidus (suppository" b ").
Le suppositoire contenant uniquement la masse de base d'Adeps solidus est sounlis à l'essai en raison de la présence d'impuretés qui provoquent une absorption dans l'ultraviolet. De temps à autre, on prélève des échantillons sur la face de la membrane sur laquelle à l'origine se trouvait l'eau distillée pure et on mesure l'absorption dans l'ultraviolet à là longueur d'onde de 259 nm (l'essence de fenouil officinal contient 50 à 60 % d'anéthole qui présente un maximum d'absorption à 259 nm). On dresse une courbe d'étalonnage avec des dilutions variées de l'essence de fenouil officinal à 259 nm. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau I ci-après.The suppository containing only the base mass of Adeps solidus is tested for the presence of impurities that cause absorption in the ultraviolet. From time to time, samples are taken from the face of the membrane on which originally pure distilled water was obtained and ultraviolet absorption is measured at a wavelength of 259 nm. essence of fennel officinalis contains 50 to 60% of anethole which has a maximum of absorption at 259 nm). A calibration curve with various dilutions of the officinal fennel oil at 259 nm is constructed. The results obtained are reported in Table I below.
Ces résultats montrent que la libération du composant actif est de 110 à 150 fois plus forte avec les suppositoires contenant le complexe d'inclusion qu'avec les suppositoires gras de type classique contenant uniquement l'huile essentielle. Une condition préalable à l'absorption de l'huile essentielle dans l'organisme humain est que le composant actif doit pouvoir passer dans la phase aqueuse. These results show that the release of the active component is 110 to 150 times stronger with the suppositories containing the inclusion complex than with conventional type fat suppositories containing only the essential oil. A prerequisite for the absorption of the essential oil in the human body is that the active component must be able to pass into the aqueous phase.
On a étudié de manière analogue la libération in vitro du composant actif à partir du suppositoire préparé dans l'exemple 9. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau II ci-après. The in vitro release of the active component from the suppository prepared in Example 9 was similarly studied. The results obtained are reported in Table II below.
Table I
Durée de Suppositoire "b" Suppositoire "a" Multiplication de la vitesse diffusion de libération dans le cas du (heures) mg % mg % complexe (nombre de fois)
1 0,029 0,058 0,173 8,64 150
2 0,051 0,10@ 0,311 15,56 14@
3 0,072 0,145 0,413 20,655 142
5 0,109 0,219 0,562 28,00 129
8 0,159 0,318 0,706 35,28 111 Table II Durée de Multiplication de la vitesse diffusion Quantité d'huile essentielle diffusant de de libération, comparativement (heures) 108 mg du complexe ( soit 4,24mg d'essence de à l'huile essentielle (nombre de fois)
fenouil officinal par suppositoire )
mg %
1 1,39 32,9 571
2 1,87 44,2 425
3 1,99 47,1 325
4 2,19 51,6 236
Les résultats apportés dans le tableau II montrent que lorsqu'on disperse le complexe de t-cyclo- dextrine de l'huile essentielle dans la Massa polyoxyaetheni, la libération du composant actif est rapide et importante, de 230 à 570 fois plus que dans le cas où l'huile essentielle est dispersée de la manière habituelle dans Adeps solidus.Table I
Suppository duration "b" Suppository "a" Multiplication of the release diffusion rate in the case of (hours) mg% mg% complex (number of times)
1 0.029 0.058 0.173 8.64 150
2 0.051 0.10 @ 0.311 15.56 14 @
3 0.072 0.145 0.413 20.655 142
5 0.109 0.219 0.562 28.00 129
8 0.159 0.318 0.706 35.28 111 Table II Diffusion Rate Multiplication Duration Amount of release essential oil, compared (hours) with 108 mg of the complex (ie, 4.24mg of gasoline to the essential oil ( number of times)
fennel officinalis suppository)
mg%
1 1.39 32.9 571
2 1.87 44.2 425
3 1.99 47.1 325
4 2.19 51.6 236
The results given in Table II show that when the t-cyclo-dextrin complex of the essential oil is dispersed in Massa polyoxyaetheni, the release of the active component is rapid and important, 230 to 570 times more than in the case where the essential oil is dispersed in the usual way in Adeps solidus.
Determination des propriétés physiques des suppositoires
On a comparé les points de solidification, les durées de désintégration et la résistance à la rupture des suppositoires ci-après
suppositoire préparé à partir d'Adeps solidus
suppositoire préparé à partir d'Adeps solidus et conte
nant l'huile essentielle
suppositoire préparé à partir d'Adeps solidus et conte
nant un complexe d'inclusion de l'huile essentielle et
de la cyclodextrine ;
suppositoire préparé à partir de Massa polyoxyaetheni
suppositoire préparé à partir de Massa polyoxyaetheni et
contenant une huile essentielle
suppositoire préparé à partir de Massa polyoxyaetheni
et contenant un complexe d'inclusion d'une huile
essentielle et de cyclodextrine.Determination of the physical properties of suppositories
The solidification points, the disintegration times and the breaking strength of the following suppositories were compared
suppository prepared from Adeps solidus
suppository prepared from Adeps solidus and tale
essential oil
suppository prepared from Adeps solidus and tale
an inclusion complex of the essential oil and
cyclodextrin;
suppository prepared from Massa polyoxyaetheni
suppository prepared from Massa polyoxyaetheni and
containing an essential oil
suppository prepared from Massa polyoxyaetheni
and containing an inclusion complex of an oil
essential and cyclodextrin.
Les suppositoires sont préparés de la manière suivante
Suppositoire "A"
Suppositoire d'Adeps solidus, poids moyen 1 g.Suppositories are prepared as follows
Suppository "A"
Suppository of Adeps solidus, average weight 1 g.
Suppositoire "B"
Essence de fenouil officinal 0,05 g
Camphre 0,05 g
Essence d'eucalyptus 0,10 g
Silice colloïdale 0,05 g
Graisse solide (Adeps solidus) 1,75 g (préparation NO 200 des Formulae Normales V.)
Suppositoire "C"
Essence de fenouil officinal 0,05 g
Camphre 0,05 g
Complexe essence d'eucalyptus- B -cyclodextrine de l'exemple 3 1,04 g
Silice colloldale 0,05 g
Graisse solide (Adeps solidus) 0,81 g
Suppositoire "D"
Suppositoire d'Adeps solidus, poids moyen 2 g.Suppository "B"
Essence of officinal fennel 0.05 g
Camphor 0.05 g
Essence of eucalyptus 0.10 g
Colloidal silica 0.05 g
Solid fat (Adeps solidus) 1.75 g (preparation NO 200 of Formulae Normal V.)
Suppository "C"
Essence of officinal fennel 0.05 g
Camphor 0.05 g
Eucalyptus-B-cyclodextrin essence complex of Example 3 1.04 g
Colloidal silica 0.05 g
Solid fat (Adeps solidus) 0.81 g
Suppository "D"
Suppository of Adeps solidus, average weight 2 g.
Suppositoire "E"
Menthol 0,05 g
Camphre 0,10 g
Essence d'eucalyptus 0,30 g
Silice colloïdale 0,10 g
Graisse solide (Adeps solidus) 3,45 g (préparation NO 201 des Formulae Normales V.)
Suppositoire "F"
Menthol 0,05 g
Camphre 0,10 g
Complexe de l'essence d'eucalyptus et de la Q-cyclodextrine de l'exemple 3 3,13 g
Silice colloldale 0,10 g
Graisse solide (Adeps solidus) 0,62 g
Suppositoire "G"
Suppositoire de Massa polyoxyaetheni, poids moyen 1 g.Suppository "E"
Menthol 0.05 g
Camphor 0.10 g
Essence of eucalyptus 0.30 g
Colloidal silica 0.10 g
Solid fat (Adeps solidus) 3.45 g (preparation NO 201 of Formulae Normal V.)
Suppository "F"
Menthol 0.05 g
Camphor 0.10 g
Complex of eucalyptus essence and Q-cyclodextrin of Example 3 3.13 g
Colloidal silica 0.10 g
Solid fat (Adeps solidus) 0.62 g
Suppository "G"
Suppository of Massa polyoxyaetheni, average weight 1 g.
Suppositoire "H"
Identique au suppositoire "C" mais on utilise comme masse de base pour suppositoires, à la place d'Adeps solidus, la même quantité de Massa polyoxyaetheni (polyéthylèneglycol). Suppository "H"
Identical to suppository "C" but the same amount of Massa polyoxyaetheni (polyethylene glycol) is used as suppository base material instead of Adeps solidus.
Suppositoire "I"
Suppositoire de Massa polyoxyaetheni, poids moyen 2 g.Suppository "I"
Suppository Massa polyoxyaetheni, average weight 2 g.
Suppositoire "J"
Identique au suppositoire "F" mais on utilise comme masse de base pour suppositoires, à la place d'Adeps solidus, une quantité égale de Massa polyoxyaetheni.Suppository "J"
Identical to the suppository "F" but we use as base mass for suppositories, instead of Adeps solidus, an equal amount of Massa polyoxyaetheni.
On procède aux mesures suivantes
Point de solidification : La mesure est faite selon la méthode normalisée "au thermomètre tournant" de la
Pharmacopée Hongroise VI. Les résultats rapportés dans le tableau sont les résultats moyens de trois essais parallèles.The following measures are taken
Solidification point: The measurement is made according to the standard "rotating thermometer" method of the
Hungarian Pharmacopoeia VI. The results reported in the table are the average results of three parallel trials.
Duree de désintégration : On détermine la durée de fusion et de dissolution des suppositoires en se servant de l'appareillage et en observant le mode opératoire normalisés décrits dans la Pharmacopée Hongroise VI. Les résultats rapportés dans le tableau sont les valeurs moyennes obtenues dans cinq essais parallèles.Duration of disintegration: The duration of the fusion and dissolution of the suppositories is determined using the apparatus and observing the standard procedure described in the Hungarian Pharmacopoeia VI. The results reported in the table are the average values obtained in five parallel tests.
Résistance à la rupture : Cet essai est effectué sur les suppositoires maintenus par thermostat à une température de 150C à l'aide d'un appareil de mesure de la résistance à la rupture des comprimés de type Erveka ou Schleuniger.Breaking Strength: This test is performed on suppositories maintained thermostatically at a temperature of 150C using a device to measure the breaking strength of Erveka or Schleuniger type tablets.
Les résultats rapportés dans le tableau sont les valeurs moyennes obtenues dans vingt essais parallèles. The results reported in the table are the average values obtained in twenty parallel tests.
Les résultats rapportés dans le tableau 3 montrent que si l'huile essentielle diminue le point de solidification des suppositoires à base d'Adeps solidus, le complexe d'inclusion de l'huile essentielle et de la cyclodextrine provoque au contraire une légère augmentation de ce point de fusion. Mais l'utilisation du complexe d'inclusion se manifeste en premier lieu dans l'amélioration de la durée de désintégration et de la résistance à la rupture. Lorsqu'on disperse une huile essentielle dans le suppositoire, on diminue la durée de désintégration au tiers de sa valeur d'origine ; par contre, lorsqu'on disperse l'huile essentielle sous la forme du complexe de cyclodextrine, la durée de désintégration reste pratiquement la même.A la suite de la dispersion de l'huile essentielle, la résistance à la rupture devient 4 à 7 fois plus faible ; avec le complexe d'inclusion de l'huile essentielle et de la cyclodextrine, la résistance à la rupture reste la même ou même augmente légèrement. Dans le cas des suppositoires de Massa polyoxyaetheni, le complexe d'inclusion de l'huile essentielle et de la cyclodextrine ne diminue ni la durée de désintégration ni la résistance à la rupture. The results reported in Table 3 show that if the essential oil decreases the solidification point of Adeps solidus-based suppositories, the inclusion complex of the essential oil and the cyclodextrin on the contrary causes a slight increase in Fusion point. But the use of the inclusion complex manifests itself first and foremost in the improvement of the disintegration time and the breaking strength. When an essential oil is dispersed in the suppository, the disintegration time is reduced to one-third of its original value; on the other hand, when the essential oil is dispersed in the form of the cyclodextrin complex, the disintegration time remains practically the same. As a result of the dispersion of the essential oil, the resistance to rupture becomes 4 to 7 times weaker ; with the inclusion complex of the essential oil and the cyclodextrin, the breaking strength remains the same or even increases slightly. In the case of Massa polyoxyaetheni suppositories, the inclusion complex of the essential oil and the cyclodextrin does not decrease either the disintegration time or the breaking strength.
Ces résultats prouvent de manière non ambiguë que l'utilisation des huiles essentielles sous la forme de leurs complexes de & cyclodextrine permet d'améliorer dans une mesure importante les propriétés et caractéristiques physiques des suppositoires. These results unequivocally prove that the use of essential oils in the form of their cyclodextrin complexes makes it possible to significantly improve the properties and physical characteristics of the suppositories.
Tableau III
Caractéristiques physiques des suppositoires
Suppositoire Point de solidi- Durée de Résistance
fication désinté- à la rupture
C gration kg "A" (Adeps s, 1 g) 28,6 5mn25s 6,50 "B" (Adeps s, + huile
essentielle) 26,7 Imn40s o, 88 "C" (Adeps s, + complexe) 30,0 5mn37s 6,50 "D" (Adeps s, 2 g) 2S,6 9mn15s 10,30 "E" (Adeps s, @ huile
essentielle) 26 ,6 3mn56s 2, 50 "F" (Adeps s, + complexe) 30,0 10:::n35s 11,00 "G" (Massa p, 1 9 ) - 24mn51s 9,20 "yS" (Massa p, + complexe) - 26mn52s 12 50 "I" (Massa p, 2 9 ) - 31mn37s 13Z60 "J" (Massa p, + complexe) - 45mn50s 14,50
Détermination de la stabilité du suppositoire et du composant actif
On prépare des suppositoires contenant l'essence de fenouil officinal et le complexe de ss-cyclodextrine de cette essence, comme décrit dans les exemples 6 et 10 respectivement.La composition des suppositoires est la suivante
Suppositoire "K"
Essence de fenouil officinal 0,005 g
Graisse solide (Adeps solidus) 0,995 g
Suppositoire "L"
Complexe essence de fenouil officinal t-cyclodextrine de l'exemple 1 0,024 g
Adeps solidus 0,976 g
Suppositoire "M"
Essence de fenouil officinal 0,05 g
Massa polyoxyaetheni 1,20 g
Suppositoire "N"
Complexe essence de fenouil officinal + t -cyclodextrine de l'exemple 1 0,024 g
Massa polyoxyaetheni 1,226 g
Les suppositoires "K" et "L" sont moulés à 34-360C et les suppositoires "M" et "N" à une température de 50 à 550C. La teneur en huile essentielle du suppositoire "M" est beaucoup plus forte parce que, à la température plus forte de 50 à 550C, on s'attend à ce qu'une partie de l'huile essentielle s'échappe. I1 ressort des résultats rapportés dans les tableaux ci-après qu'après moulage, la teneur en huile essentielle du suppositoire n'est que de 31,45 mg/suppositoire. Ainsi donc, durant la période de 30 minutes de moulage, 37 % de l'huile essentielle ont été perdus : ce mode opératoire ne convient pas pour la production industrielle de suppositoires.Table III
Physical characteristics of suppositories
Suppository Solidity Point Duration of Resistance
disintegrated fission
C kg kg "A" (Adeps s, 1 g) 28.6 5mn25s 6.50 "B" (Adeps s, + oil
essential) 26.7 Imn40s o, 88 ° C (Adeps s, + complex) 30.0 5mn37s 6.50 "D" (Adeps s, 2 g) 2S, 6 9mn15s 10.30 "E" (Adeps s, @ oil
essential) 26, 6 3mn56s 2, 50 "F" (Adeps s, + complex) 30.0 10 ::: n35s 11.00 "G" (Massa p, 1 9) - 24mn51s 9,20 "yS" (Massa p, + complex) - 26mn52s 12 50 "I" (Massa p, 2 9) - 31mn37s 13Z60 "J" (Massa p, + complex) - 45mn50s 14.50
Determination of the stability of the suppository and the active component
Suppositories containing the essence of fennel officinalis and the ss-cyclodextrin complex of this species are prepared as described in Examples 6 and 10 respectively. The composition of the suppositories is as follows
Suppository "K"
Essence of officinal fennel 0,005 g
Solid fat (Adeps solidus) 0.995 g
Suppository "L"
Complex essence of fennel officinal t-cyclodextrin of example 1 0.024 g
Adeps solidus 0.976 g
Suppository "M"
Essence of officinal fennel 0.05 g
Massa polyoxyaetheni 1.20 g
Suppository "N"
Essence complex of fennel officinalis + t-cyclodextrin of example 1 0.024 g
Massa polyoxyaetheni 1.226 g
Suppositories "K" and "L" are molded at 34-360C and suppositories "M" and "N" at a temperature of 50-550C. The essential oil content of the suppository "M" is much stronger because, at the higher temperature of 50 to 550C, it is expected that some of the essential oil escapes. It appears from the results reported in the tables below that after molding, the essential oil content of the suppository is only 31.45 mg / suppository. Thus, during the period of 30 minutes of molding, 37% of the essential oil was lost: this procedure is not suitable for the industrial production of suppositories.
Les suppositoires sont conservés au réfrigérateur pendant une semaine puis on maintient 25 suppositoires de chaque groupe à 40 et 600C dans des boites de Petri , les températures étant contrôlées par thermostat. On conserve dans les mêmes conditions des quantités correspondantes des deux types de masses de base pour suppositoires. The suppositories are kept in the refrigerator for one week and then 25 suppositories of each group are maintained at 40 and 600C in Petri dishes, the temperatures being controlled by thermostat. Corresponding amounts of both types of suppository basestocks are maintained under the same conditions.
On prélève des échantillons au moment indiqué dans le tableau IV et on soumet à l'analyse. Les suppo sitoires à base d'Adeps solidus sont dissous dans 5 ml de chloroforme ; on dilue par 25 ml de diméthylformamide (pour dissoudre des complexes). On dilue 10 fois par l'éthanol à 96 t. On dissout les suppositoires à base de Massa polyoxyaetheni dans 25 ml d'un mélange à 1:2 en volume d'eau et d'éthanol à 96 % et on dilue 10 fois par l'éthanol à 96 %. On obtient une solution claire dont on mesure l'extinction à 259 nm. On utilise comme solutions témoins des solutions d'Adeps solidus et de Massa polyoxyaetheni traités à la chaleur respectivement, à la même concentration. Samples are taken at the time indicated in Table IV and subjected to analysis. Suppositories based on Adeps solidus are dissolved in 5 ml of chloroform; diluted with 25 ml of dimethylformamide (to dissolve complexes). It is diluted 10 times with ethanol at 96 t. The Massa polyoxyaetheni suppositories are dissolved in 25 ml of a 1: 2 mixture by volume of water and 96% ethanol and diluted 10 times with 96% ethanol. A clear solution is obtained whose extinction is measured at 259 nm. The heat-treated solutions of Adeps solidus and Massa polyoxyaetheni are used as control solutions, respectively, at the same concentration.
Dans le cas des suppositoires contenant l'huile essentielle libre, non seulement l'extinction mesurée à 259 nm diminue mais il apparat de nouveaux pics à 244, 273 et 291 nm (produits de décomposition du composant actif). In the case of suppositories containing free essential oil, not only the extinction measured at 259 nm decreases but there are new peaks at 244, 273 and 291 nm (decomposition products of the active component).
Avec les suppositoires contenant le complexe d'inclusion de l'huile essentielle, il n'y a pas de diminution appréciable du maximum à 259 nm et il n'apparaît pas de nouveaux pics ; par conséquent, on ne décèle aucune décomposition. With the suppositories containing the inclusion complex of the essential oil, there is no appreciable decrease in the maximum at 259 nm and no new peaks appear; therefore, no decomposition is detected.
Table IV
Mesures de stabilité à la chaleur
Durée de chauffage Supp. "K" Supp. "L" Supp. "@" Supp. "N"
à 40 C
Après moulage 1,725 mg = 100% 1,984 mg = 100% 31,450 mg = 100% 1,808 mg = 100% 1 jour 1,469 mg = 85,2% 2,00g mg = 101,2 24,230 mg = 77,0 1,711 mg = 94,8 3 jours 1,203 mg = 69,7 1,791 mg = 96,3 15,851 mg = 50,4 1,730 mg = 95,7 3 jours 0,572 mg = 33,2 1,875 mg = 94,5 -x 1,573 mg = 87,0 14 jours 0,116 mg = 6,7 1,929 mg = 97,2 -x 1,646 mg = 91,0 21 jours 0 0 1,936 mg = 97,6 -x 1 646 mg = 91 0
à 60 C
Après moulage 1,725 mg = 100% 1,984 mg = 100% 31,450 mg = 100% 1,808 mg = 100% 1 jour 0 = 0 1,793 mg = 90,4 6,519 mg = 20,7 1,551 mg = 85,8 4 jours 0 = 0 1,549 mg = 78,1 0,339 mg = 1,1 1,525 mg = 84,3
Remarques : La Massa polyoxyaetheni et les suppositoires
préparés à partir de cette masse ne fondent
pas à 400C.Table IV
Heat stability measurements
Heating time Supp. "K" Supp. "L" Supp. "@" Supp. "NOT"
at 40 C
After molding 1.725 mg = 100% 1.988 mg = 100% 31.450 mg = 100% 1.808 mg = 100% 1 day 1.469 mg = 85.2% 2.00 g mg = 101.2 24.230 mg = 77.0 1.711 mg = 94, 8 3 days 1.203 mg = 69.7 1.791 mg = 96.3 15.851 mg = 50.4 1.730 mg = 95.7 3 days 0.572 mg = 33.2 1.875 mg = 94.5 -x 1.573 mg = 87.0 14 days 0.116 mg = 6.7 1,929 mg = 97,2 -x 1,646 mg = 91.0 21 days 0 0 1,936 mg = 97.6 -x 1,646 mg = 91 0
at 60 C
After molding 1.725 mg = 100% 1.988 mg = 100% 31.450 mg = 100% 1.808 mg = 100% 1 day 0 = 0 1.793 mg = 90.4 6.519 mg = 20.7 1.551 mg = 85.8 4 days 0 = 0 1.549 mg = 78.1 0.339 mg = 1.1 1.525 mg = 84.3
Notes: Massa polyoxyaetheni and suppositories
prepared from this mass do not melt
not at 400C.
-x = On n'a pas fait l'essai
La quantité en mg donnée dans chaque colonne est la quantité d'essence de fenouil officinal par suppositoire.-x = We did not try
The quantity in mg given in each column is the quantity of fennel oil per suppository.
Pour vérifier la stabilité du composant actif contenu on opère de la manière suivante
On prépare des suppositoire pesant 1 g et contenant 51,7 mg du complexe essence de fenouil offi cinal- B-cyclodextrine de l'exemple 1 en utilisant
Adeps solidus comme masse de base pour suppositoires.To check the stability of the active component contained one operates as follows
Suppository weighing 1 g and containing 51.7 mg of the fennel-off-cinal-β-cyclodextrin complex of Example 1 is prepared using
Adeps solidus as a base mass for suppositories.
Les suppositoires sont préparés comme décrit dans l'exemple 6 puis emballés à froid un par un dans des feuilles d'aluminium et conservés au froid. On mesure la teneur en composant actif du suppositoire au bout de 5 mois.The suppositories are prepared as described in Example 6 and then cold-packed one by one in aluminum foils and kept cold. The active ingredient content of the suppository is measured after 5 months.
On ne constate pas de diminution par rapport à la teneur initiale en composant actif (4,24 mg et 4,29 mg d'essence de fenouil officinal contenue dans le complexe par suppositoire ; cette différence se situe à l'intérieur des écarts de mesure et constitue un écart standard + 0,08 et + 0,07 mg respectivement).There is no decrease from the initial active ingredient content (4.24 mg and 4.29 mg of fennel oil contained in the suppository complex) within the range of measurement differences. and is a standard deviation + 0.08 and + 0.07 mg respectively).
Les résultats expérimentaux rapportés ci-dessus montrent que les suppositoires selon l'invention peuvent être conservés pendant des durées prolongées sans aucune diminution de la teneur en substance active. The experimental results reported above show that the suppositories according to the invention can be preserved for prolonged periods without any decrease in the content of active substance.
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