FR2487346A1 - 4-OXIMINO-1,2,3,4-TETRAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THEM AND THERAPEUTIC APPLICATION THEREOF - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENTION CONCERNE DES DERIVES DE LA 4-OXIMINO-1,2,3,4-TETRAHYDROQUINOLEINE DE FORMULE (1): (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE X REPRESENTE UN ATOME D'HALOGENE ET Y REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE, UN GROUPE ALKYLE A CHAINE DROITE OU A CHAINE RAMIFIEE, UN GROUPE ALKYLE INFERIEUR HALOGENE, UN GROUPE PHENYLALKYLE, UN GROUPE PHENYLALCENYLE, UN GROUPE PHENYLE NON SUBSTITUE OU HALOGENE, UN GROUPE AROMATIQUE CONTENANT DE L'AZOTE, UN GROUPE ALCOXY A CHAINE DROITE OU A CHAINE RAMIFIEE OU UN GROUPE AMINO SUBSTITUE PAR UN GROUPE ALKYLE OU PHENYLE.THE PRESENT INVENTION CONCERNS DERIVATIVES OF 4-OXIMINO-1,2,3,4-TETRAHYDROQUINOLEIN OF FORMULA (1): (CF DRAWING IN BOPI) IN WHICH X REPRESENTS A HALOGEN ATOM AND REPRESENTS A HYDROGEN ATOM. , A STRAIGHT-CHAIN OR BRANCHED-CHAIN ALKYL GROUP, A LOWER HALOGEN ALKYL GROUP, A PHENYLALKYL GROUP, A PHENYLALCENYL GROUP, A NON-SUBSTITUTED OR HALOGENIC PHENYL GROUP, A CHAUXO ALKYL OR ALKYL GROUP A BRANCHED CHAIN OR AN AMINO GROUP SUBSTITUTED BY AN ALKYL OR PHENYL GROUP.
Description
La présente invention concerne un nouveau déri-The present invention relates to a novel
vé de la 4-oximino-1,2,3,4-tétrahydroquinoiine qui présen- of 4-oximino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline which
te des effets anti-oedémateux, diurétiques et hypotenseurs. anti-oedematous, diuretic and hypotensive effects.
On a poursuivi des recherches étendues pour met- Extensive research was carried out to
tre au point des analgésiques antiphlogistiques efficaces to develop effective antiphlogistic analgesics
qui soient de caractère neutre ou basique et qui, par con- which are of a neutral or basic nature and which, by
séquent, ne produisent pas de troubles gastro-intestinaux, dès lors que des agents anti-inflammatoires non constitués par des stéroides, en particuliers des agents non acides de ce type, se sont révélés provoquer de graves troubles gastro-intestinaux. Après de nombreuses années de recherches, les présentes Demanderesses ont trouvé un nouveau dérivé de la 4-oximino-1,2,3,4-tétrahydroquinoleinequi présente de They do not produce gastrointestinal disturbances, since non-steroidal anti-inflammatory agents, particularly non-acidic agents of this type, have been shown to cause severe gastrointestinal disturbances. After many years of research, the present applicants have found a novel derivative of 4-oximino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline which has
puissants effets anti-oedémateux, diurétiques et hypoten- powerful anti-oedematous, diuretic and hypotensive effects
seurs sans provoquer des troubles gastro-intestinaux appré- without causing gastrointestinal disturbances
ciables, ce qui constitue le but de cette invention. which is the purpose of this invention.
En conséquence, cette invention concerne un nou- Accordingly, this invention relates to a new
veau dérivé de la 4-oximino-1,2,3,4-tétrahydroquinol)ine de formule générale: N-OH x calf derived from 4-oximino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline of general formula: N-OH x
X (I)X (I)
XION o yXION o y
dans laquelle X représente un atome d'halogène et Y repré- wherein X represents a halogen atom and Y represents
sente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle à chaine droi- hydrogen atom, a straight chain alkyl group
te ou ramifiée, un groupe alkyle inférieur halogéné, un groupe phénylalkyle, un groupe phénylalcényle, un groupe phényle halogéné ou non substitué, un groupe aromatique contenant de l'azote, un groupe alcoxy à chaîne droite ou ramifiée ou un groupe amino substitué par un groupe or branched, halogenated lower alkyl, phenylalkyl, phenylalkenyl, halogenated or unsubstituted phenyl, nitrogen containing aromatic group, straight or branched chain alkoxy group or substituted amino group group
alkyle ou phényle.alkyl or phenyl.
On va maintenant donner une description du mode We will now give a description of the mode
de réalisation préféré de l'invention. preferred embodiment of the invention.
Les composés de cette invention, répondant à la formule (I), peuvent être produits, d'une manière générale, comme il suit: Les 6-halogéno-4-oxo-1,2, 3,4-tétrahydroquino- léines qui sont les intermédiaires dans la production des composés de l'invention, peuvent être produits par un procédé connu tel que celui décrit dans J. Medicinal Chem., 8, 566-571, de la manière suivante: The compounds of this invention having the formula (I) can be produced generally as follows: 6-halo-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolines which are intermediates in the production of the compounds of the invention may be produced by a known method such as that described in J. Medicinal Chem., 8, 566-571, as follows:
Une aniline substituée par un halogène en posi- Aniline substituted by a halogen in position
tion p, de formule: X e NH2 dans laquelle X représente un atome d'halogène; et un ester de l'acide acrylique, de formule CH2=CHCOOR dans laquelle R est un groupe formant un ester, sont soumis à une réaction de condensation de Michael, en chauffant dans un solvant tel que le benzène, le toluène, l'acétate p, of formula: X e NH2 wherein X represents a halogen atom; and an ester of acrylic acid, of formula CH2 = CHCOOR in which R is an ester-forming group, are subjected to a Michael condensation reaction, by heating in a solvent such as benzene, toluene, acetate
d'éthyle, l'éthanol, etc ou, si on le désire, en utili- ethyl, ethanol, etc. or, if desired, by using
sant une base comme l'hydrure de sodium, un alcoolate de sodium, etc, à la température ambiante ou à température élevée, pour obtenir un ester 3(p-halogéno-phénylamino) propionique, de formule: on a base such as sodium hydride, sodium alkoxide, etc., at room temperature or at elevated temperature, to obtain a 3 (p-halogenophenylamino) propionic ester, of formula:
X-</\H-CH2-CH2COORX - </ \ H-CH 2 CH 2 COOR
L'ester ainsi obtenu est hydrolysé et ensuite chauffé en The ester thus obtained is hydrolysed and then heated in
utilisant du pentoxyde de phosphore, de l'acide polyphos- using phosphorus pentoxide, polyphosphoric acid
phorique ou analogue, en tant qu'agent de déshydratation, phoric or the like, as a dehydrating agent,
en présence ou en l'absence d'un solvant tel que le ben- in the presence or absence of a solvent such as benign
zène, le toluène, le xylène, etc, ce qui permet de synthé- zene, toluene, xylene, etc., which makes it possible to synthesize
tiser une 6-halogéno-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléinede formule: x-ocio H to form a 6-halo-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline of formula: x-ocio H
Selon un autre mode de réalisation, la bêta-pro- According to another embodiment, the beta-pro-
piolactone est condensée avec une p-halogéno-aniline, avec ou sans un catalyseur constitué par un acide de Lewis tel que le chlorure de zinc, le chlorure d'aluminium, etc, en présence d'un solvant comme l'acétonitrile, pour produire un acide 3-(p-halogéno-phénylamino) propionique, qui est piolactone is condensed with p-halogenoaniline, with or without a Lewis acid catalyst such as zinc chloride, aluminum chloride, etc., in the presence of a solvent such as acetonitrile, to produce a 3- (p-halogenophenylamino) propionic acid, which is
ensuite cyclisé, avec déshydratation, en utilisant du pen- then cyclized, with dehydration, using pen-
toxyde de phosphore, de l'acide polyphosphorique ou ana- phosphorus toxin, polyphosphoric acid or
logue ou, après conversion du groupe carboxy en chlorure or, after conversion of the carboxy group to
d'acide, soumis à la cyclisation par réaction de Friedel- of acid, subjected to cyclization by Friedel-
Crafts, ce qui permet d'obtenir, en tant qu'intermédiaire, la 6-halogéno4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine Ensuite, afin d'effectuer la Nacylation du 6-halo-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Then, in order to carry out the Nacylation of the
composé intermédiaire obtenu ci-dessus, la 6-halogéno-4- intermediate compound obtained above, 6-halo-4-
oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinolJine cette dernière est mise à réagir avec un dérivé réactif d'un acide carboxylique, par exemple un anhydride d'acide, un chlorure d'acide ou un bromure d'acide d'un acide carboxylique de formule: (Y'CO)nA The latter is reacted with a reactive derivative of a carboxylic acid, for example an acid anhydride, an acid chloride or an acid bromide of an acid. carboxylic acid of formula: (Y'CO) nA
dans laquelle Y' représente un atome d'hydrogène, un grou- in which Y 'represents a hydrogen atom, a group
pe alkyle à chaine droite ou à chaîne ramifiée, un groupe alkyle inférieur halogéné, un groupe phénylalkyle, un groupe phénylalcényle, un groupe phényle non substitué ou halogéné ou un groupe aromatique contenant de l'azote, A représente -Cl, -Br, ou -0-, et n représente 2 lorsque A est -0- ou 1 lorsque A est -Cl ou -Br; en présence d'une base organique telle que la triéthylamine, la pyridine, etc, dans un solvant tel que l'éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le chloroforme, le benzène, etc, pour obtenir eg straight chain or branched chain alkyl, halogenated lower alkyl group, phenylalkyl group, phenylalkenyl group, unsubstituted or halogenated phenyl group or aromatic nitrogen-containing group, A represents -Cl, -Br, or -0-, and n represents 2 when A is -O- or 1 when A is -Cl or -Br; in the presence of an organic base such as triethylamine, pyridine, etc., in a solvent such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, chloroform, benzene, etc., to obtain
un dérivé N-substitué de la 6-halogéno-4-oxo-1,2,3,4-tétra- an N-substituted derivative of 6-halo-4-oxo-1,2,3,4-tetra-
hydroquinoléine de formule: o XN' co xey dans laquelle X représente un atome d'halogène et Y' a la hydroquinoline of the formula: ## STR2 ## wherein X represents a halogen atom and Y 'has the
signification précitée.meaning above.
Selon un autre mode de réalisation, il est aussi According to another embodiment, it is also
possible de faire réagir ce dérivé réactif de l'acide car- possible to react this reactive derivative of car-
boxylique avec un amidure de métal alcalin du composé in- boxylic acid with an alkali metal amide of the
termédiaire précité (par exemple l'amidure de sodium, de aforementioned intermediate (for example, sodium amide,
potassium ou de lithium, etc), dans un solvant tel que dé- potassium or lithium, etc.), in a solvent such as
crit plus haut, pour obtenir les dérivés N-substitués de la 6-halogéno-4oxo-1,2,3,4-tétrahydroquino]éine Afin d'introduire un groupe carbamoyle dans ce composé intermédiaire, on fait passer du phosgène gazeux above, to obtain N-substituted derivatives of 6-halo-4oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline In order to introduce a carbamoyl group into this intermediate, phosgene gas is passed through
dans ce composé en présence d'un solvant tel que le tétra- in this compound in the presence of a solvent such as tetra-
hydrofuranne, le dioxanne,l1éther, le chloroforme, etc, ou, après introduction de phosgène gazeux, on ajoute goutte hydrofuran, dioxane, ether, chloroform, etc., or, after introduction of gaseous phosgene, drop is added
à goutte au mélange une base organique telle que la triéthy- to the mixture an organic base such as triethyl
lamine, la pyridine, etc, pour obtenir une 6-halogéno-4-oxo- lamine, pyridine, etc., to obtain a 6-halo-4-oxo
1-chloroformyl-1,2,3,4-tétrahydroquino]éine ce produit é- 1-chloroformyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline this product is
tant ensuite mis à réagir avec une amine de formule: R' both then reacted with an amine of formula: R '
NHNH
/NH R" dans laquelle R' représente un groupe alkyle ou un groupe phényle et R" représente un atome d'hydrogène ou a la même signification que R'; pour obtenir un dérivé N-substitué Wherein R 'represents an alkyl group or a phenyl group and R "represents a hydrogen atom or has the same meaning as R'; to obtain an N-substituted derivative
de la 6-halogéno-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinol1inede for- 6-halo-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline
mule: dans laquelle X représente un atome d'halogène tandis que mule: wherein X represents a halogen atom while
R' et R" ont les significations précitées. R 'and R "have the aforementioned meanings.
Lorsqu'on désire une N-alcoxycarbonylation du composé intermédiaire décrit plus haut, ce dernier est mis à réagir avec un chloroformiate de formule ROCOC1 dans laquelle R est un groupe alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée; en présence d'une base organique telle que la triéthylamine, la pyridine, etc, dans un solvant tel que When N-alkoxycarbonylation of the intermediate described above is desired, it is reacted with a chloroformate of the formula ROCOCl wherein R is a straight chain or branched chain alkyl group; in the presence of an organic base such as triethylamine, pyridine, etc., in a solvent such as
l'éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le dichloro- ether, tetrahydrofuran, dioxane, dichloro-
méthane, le chloroforme, le benzène, etc, pour obtenir un methane, chloroform, benzene, etc., to obtain a
dérivé N-substitué de la 6-halogéno-4-oxo-1,2,3,4-tétrahy- N-substituted derivative of 6-halo-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-
droquinol]ine de formule: o x NC) OR dans laquelle X représente un atome d'halogène et R a la droquinol] ine of formula: o x NC) OR in which X represents a halogen atom and R a
signification précitée.meaning above.
Selon un autre mode de réalisation, il est aussi possible de faire réagir ce chloroformiate avec un amidure According to another embodiment, it is also possible to react this chloroformate with an amide
de métal alcalin (par exemple l'amidure de sodium, de po- alkali metal (for example, sodium amide,
tassium ou de lithium, etc) de la 6-halogéno-4-oxo-1,2,3,4- potassium or lithium, etc.) 6-halo-4-oxo-1,2,3,4-
tétrahydroquino] éine,tetrahydroquinoline,
Le dérivé N-substitué de la 6-halogéno-4-oxo-1,2,- The N-substituted derivative of 6-halo-4-oxo-1,2, -
3,4-tétrahydroquinolJine ainsi synthétisé est ensuite chauf- 3,4-tetrahydroquinoline thus synthesized is then heated.
fé avec du chlorhydrate d'hydroxylamine dans un solvant or- with hydroxylamine hydrochloride in a solvent
ganique approprié, par exemple un solvant mixte pyridine- suitable compound, for example a pyridine-mixed solvent
alcool-triéthylamine-alcool, pyridine-tétrahydrofuranne, pyridinedioxanne et triéthanolamine-alcool, ce qui permet alcohol-triethylamine-alcohol, pyridine-tetrahydrofuran, pyridinedioxane and triethanolamine-alcohol, which allows
d'obtenir le dérivé N-substitué de la 6-halogéno-4-oximino- to obtain the N-substituted derivative of 6-halo-4-oximino-
1,2,3,4-tétrahydroquinolëine de 1' invention. 1,2,3,4-tetrahydroquinoline of the invention.
L'expression "atome d'halogène" utilisée dans le présent mémoire descriptif désigne un atome de chlore, de The term "halogen atom" as used in this specification refers to a chlorine atom, a
brome ou de fluor.bromine or fluorine.
Les composés selon l'invention ainsi obtenus, qui répondent à la formule générale (I), présentent de puissants effets anti-oedémateux, diurétiques et hypotenseurs et ils ne provoquent pratiquement pas de troubles gastrointestinaux, de telle sorte qu'ils constituent d'excellents produits pharmaceutiques. The compounds according to the invention thus obtained, which correspond to the general formula (I), have powerful anti-oedematous, diuretic and hypotensive effects and they cause practically no gastrointestinal disorders, so that they constitute excellent pharmaceutical products.
En conséquence, les composés de l'invention peu- Consequently, the compounds of the invention can
vent être utilisés dans des formulations de produits phar- can be used in pharmaceutical product formulations.
maceutiques, soit seuls, soit en combinaison avec d'autres composés pharmacologiquement actifs et, si désiré, avec either alone or in combination with other pharmacologically active compounds and, if desired, with
des agents liants, des charges, des flaveurs, etc, communé- binders, fillers, flavors, etc., common
ment utilisés dans le domaine pharmaceutique, de toute used in the pharmaceutical field, from any
manière usuelle convenable.usual way suitable.
Cette invention est illustrée par les exemples This invention is illustrated by the examples
suivants dans lesquels les parties et pourcentages sont ex- in which the parts and percentages are ex-
primés en poids.awarded in weight.
Exemple 1Example 1
Synthèse de la 6-chloro-4-oximino-1-formyl-1,2,3,4- Synthesis of 6-chloro-4-oximino-1-formyl-1,2,3,4-
tétrahydroquinoléine. On mélange et on fait réagir, sous reflux et sous tetrahydroquinoline. It is mixed and reacted, under reflux and under
agitation, pendant 3 heures, 18,16 parties de 6-chloro-4- stirring, for 3 hours, 18.16 parts of 6-chloro-4-
oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine et 150 parties d'acide for- oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline and 150 parts of
mique (pureté de 98% ou plus).(purity of 98% or more).
On distille le mélange réactionnel sous pression réduite pour enlever l'excès d'acide formique, on ajoute The reaction mixture is distilled under reduced pressure to remove excess formic acid,
ml d'éthanol au résidu et on chauffe pour le dissoudre. ml of ethanol to the residue and heat to dissolve.
Après refroidissement, les cristaux précipités sont sépa- After cooling, the precipitated crystals are separated
rés par filtration et séchés pour obtenir 18,03 parties de 6-chloro-4-oxo1-formyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine. On dissout ensuite le produit cidessus dans 270 ml d'éthanol auquel on ajoute 15,0 parties de chlorhydrate Filtered and dried to give 18.03 parts of 6-chloro-4-oxo-formyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline. The above product is then dissolved in 270 ml of ethanol to which 15.0 parts of hydrochloride are added.
d'hydroxylamine et 17,0 parties de pyridine, et on effec- of hydroxylamine and 17.0 parts of pyridine, and
tue la réaction au reflux pendant 1,5 heure. kills the reaction at reflux for 1.5 hours.
Le mélange réactionnel est versé dans un litre d'eau, filtré, lavé avec de l'eau, séché et recristallisé The reaction mixture is poured into one liter of water, filtered, washed with water, dried and recrystallized
dans l'éthanol, ce qui donne 18,3 parties de 6-chloro-4- in ethanol, giving 18.3 parts of 6-chloro-4-
oximino-1-formyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine sous forme oximino-1-formyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline in form
de cristaux blancs.white crystals.
Ce produit présente un point de fusion de 192 - This product has a melting point of 192 -
193 C par mesure selon la méthode décrite dans la Pharmaco- 193 C by measurement according to the method described in
pée Japonaise et les résultats de son analyse élémentaire sont les suivants: Analyse élémentaire: C H Cl N Valeurs calculées: 53,45% 4,01% 15,81% 12,47% Valeurs expérimentales:53,41% 4,00/ 15,79% 12,50% Japanese diet and the results of its elemental analysis are as follows: Elemental analysis: CH Cl N Calculated values: 53.45% 4.01% 15.81% 12.47% Experimental values: 53.41% 4.00 / 15 , 79% 12.50%
Exemple 2Example 2
Synthèse de la 6-chloro-4-oximino-1-acétyl-1,2,3- Synthesis of 6-chloro-4-oximino-1-acetyl-1,2,3-
4-tétrahydroquinoléine.4-tetrahydroquinoline.
On mélange et on fait réagir à 90 C, sous agita- It is mixed and reacted at 90 ° C. under stirring.
tion, pendant 3 heures, 18,16 parties de 6-chloro-4-.oxo-1,2, for 3 hours, 18.16 parts of 6-chloro-4-oxo-1,2,
3,4-tétrahydroquinoléine et 11,23 parties d'anhydride acéti- 3,4-Tetrahydroquinoline and 11.23 parts of acetic anhydride
que. Le mélange réactionnel est versé dans 300 ml than. The reaction mixture is poured into 300 ml
d'eau et les cristaux précipités sont séparés par filtra- of water and the precipitated crystals are separated by
tion, lavés avec de l'eau et séchés, ce qui donne 20,1 washed with water and dried, which gives 20.1
parties de 6-chloro-4-oxo-1-acétyl-1,2,3,4-tétrahydroquino- parts of 6-chloro-4-oxo-1-acetyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline
line. On dissout ensuite le produit ci-dessus dans 300 ml d'éthanol auquel on ajoute 15,64 parties de chlorhydrate d'hydroxylamine et 17,8 parties de pyridine et on effectue la réaction au reflux pendant 1,5 heures. Le produit est ensuite traité comme dans l'exemple 1, ce qui donne 20,4 line. The above product is then dissolved in 300 ml of ethanol to which 15.64 parts of hydroxylamine hydrochloride and 17.8 parts of pyridine are added and the reaction is carried out under reflux for 1.5 hours. The product is then treated as in Example 1, which gives 20.4
parties de 6-chloro-4-oximino-1-acétyl-1,2,3,4-tétrahydro- parts of 6-chloro-4-oximino-1-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-
quinoléine sous forme de cristaux blancs. quinoline in the form of white crystals.
Ce produit présente un point de fusion de 214 - This product has a melting point of 214 -
215,5 C par mesure selon la méthode décrite dans la Pharma- 215.5 C per measurement according to the method described in the Pharma-
copée Japonaise-et les résultats de son analyse élémentaire sont les suivants: Analyse élémentaire C H Ci N Valeurs calculées: 53,35% 4,61% 14, 88% 11,74% C H Cl N Valeurs expérimentales: 55,40% 4,65% 14,85% 11,71% Japanese coded-and the results of its elemental analysis are as follows: Elemental analysis CH Ci N Calculated values: 53.35% 4.61% 14, 88% 11.74% CH Cl N Experimental values: 55.40% 4, 65% 14.85% 11.71%
Exemple 3Example 3
Synthèse de la 6-chloro-4-oximino-1-propionyl- Synthesis of 6-chloro-4-oximino-1-propionyl
1,2,3,4-tétrahydroquinoline. On mélange 18,16 parties de 6-chloro-4-oxo-1, 2,3, 4-tétrahydroquinoléine, 24,0 parties de pyridine et 100 ml de dioxanne et on ajoute goutte à goutte au mélange, sous agitation, 11,1 parties de chlorure de propionyle, tout en 1,2,3,4-tetrahydroquinoline. 18.16 parts of 6-chloro-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline, 24.0 parts of pyridine and 100 ml of dioxane are mixed and 11 parts of the mixture are added dropwise with stirring. 1 parts of propionyl chloride, while
maintenant la température à O - 5 C. Après cette addi- maintaining the temperature at 0 - 5 C. After this addi-
tion, on conduit la réaction à la température ambiante pen- the reaction is carried out at room temperature
dant 5 heures.5 hours.
Le mélange réactionnel est versé dans un litre d'eau, les cristaux précipités sont séparés par filtration, lavés avec de l'eau et ensuite avec de l'éther de pétrole, The reaction mixture is poured into one liter of water, the precipitated crystals are separated by filtration, washed with water and then with petroleum ether,
puis séchés, ce qui donne 20,4 parties de 6-chloro-4-oxo- then dried, giving 20.4 parts of 6-chloro-4-oxo
1-propionyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine.o Le produit ci-dessus est ensuite converti en l'oxime comme dans l'exemple 1, ce qui donne 20,6 parties 1-Propionyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline The above product is then converted to the oxime as in Example 1, giving 20.6 parts
de 6-chloro-4-oximino-1-propionyl-1,2,3,4-tétrahydroquino- 6-chloro-4-oximino-1-propionyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline
léinede couleur blanche. Ce produit présente un point de fusion de 166 169 C par mesure selon la méthode décrite lined with white color. This product has a melting point of 166 169 C by measurement according to the method described
dans la Pharmacopée japonaise et les résultats de son ana- in the Japanese Pharmacopoeia and the results of its
lyse élémentaire sont les suivants: Analyse élémentaire: C H Cl N Valeurs calculées: 57,03% 5,15% 14,06% 11,09% Valeurs expérimentales: 56,98% 5, 09% 14,01% 11,10% Exemples 4 à 15 Dans chacun de ces exemples, le produit désiré est obtenu par le procédé décrit dans l'exemple 35, sauf Elemental lysis are as follows: Elemental analysis: CH Cl N Calculated values: 57.03% 5.15% 14.06% 11.09% Experimental values: 56.98% 5, 09% 14.01% 11.10% Examples 4 to 15 In each of these examples, the desired product is obtained by the method described in Example 35, except
que le chlorure de propionyle est remplacé par le chlo- that propionyl chloride is replaced by chlo-
rure d'acide correspondant. Les propriétés des produits obtenus sont donnés dans le tableau I ci-aprèso corresponding acid level. The properties of the products obtained are given in Table I below.
Exemple 16Example 16
Synthèse de la 6-chloro-4-oximino-1-méthylcar- Synthesis of 6-chloro-4-oximino-1-methylcar-
bamoyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine. bamoyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline.
a) On mélange 54,5 parties de 6-chloro-4-oxo- a) 54.5 parts of 6-chloro-4-oxo
1,2,3,4-tétrahydroquinoéine et 300 parties de dioxanne et on introduit dans le mélange soumis à agitation, pendant environ 30 minutes, 44,6 parties de phosgène, tout en 1,2,3,4-tetrahydroquinene and 300 parts of dioxane, and 44.6 parts of phosgene are added to the stirred mixture for about 30 minutes.
maintenant la température à 20 - 25 C. Après cette in- now the temperature to 20 - 25 C. After this
troduction, la température est progressivement augmentée et la réaction est effectuée à 40 - 45 C pendant 2,5 troduction, the temperature is gradually increased and the reaction is carried out at 40 - 45 C for 2.5
heures, après quoi la température est encore élevée jus- hours, after which the temperature is still high
qu'à 70 C, de l'azote gazeux est fait passer à travers at 70 C, nitrogen gas is passed through
le mélange et le solvant (dioxanne) est chassé par distil- the mixture and the solvent (dioxane) is distilled off
lation sous pression réduite.under reduced pressure.
On ajoute de l'éther de pétrole au résidu, puis on filtre, on lave et on sèche, ce qui donne 70,3 parties Petroleum ether is added to the residue, then filtered, washed and dried to give 70.3 parts
de 6-chloro-4-oxo-1-chloroformyl-1,2,3,4-tétrahydroquino- 6-chloro-4-oxo-1-chloroformyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline
léine (point de fusion: 114 - 116 C). lein (melting point: 114 ° -116 ° C.).
b) 2,6 parties du produit ci-dessus sont dissous dans 30 ml de dioxanne et la solution obtenue est ajoutée b) 2.6 parts of the above product are dissolved in 30 ml of dioxane and the resulting solution is added
goutte à goutte à 10 ml d;une solution de dioxanne conte- dropwise to 10 ml of a solution of dioxane
nant 1,0 partie de monométhylamine, tout en maintenant la température à O - 5 C. Après cette addition, on effectue 1.0 parts of monomethylamine while maintaining the temperature at 0-5 C. After this addition,
une agitation à la température ambiante pendant 4 heures. stirring at room temperature for 4 hours.
Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau et les cristaux précipités sont séparés par filtration, The reaction mixture is poured into water and the precipitated crystals are separated by filtration,
lavés avec de l'eau et ensuite avec de l'éther de pétro- washed with water and then with petroleum ether
le, séchés et recristallisés dans un solvant mixte éthanol- 1, dried and recrystallized in a mixed solvent ethanol-
n-hexane, ce qui donne 2,2 parties de 6-chloro-4-oxo-1- n-hexane, giving 2.2 parts of 6-chloro-4-oxo-1-
méthylcarbamoyl-1,2,3,4-tétrahydroquinolfine. Ce produit methylcarbamoyl-1,2,3,4-tétrahydroquinolfine. This product
est dissous dans 30 ml d'éthanol auquel on ajoute 2,0 par- dissolved in 30 ml of ethanol to which 2.0 parts
ties de chlorhydrate d'hydroxylamine et 2,2 parties de pyridine, et la réaction est conduite sous reflux pendant 2 heures. Le mélange est ensuite traité comme décrit dans l'exemple 1 pour obtenir 2,2 parties de cristaux of hydroxylamine hydrochloride and 2.2 parts of pyridine, and the reaction is carried out under reflux for 2 hours. The mixture is then treated as described in Example 1 to obtain 2.2 parts of crystals
blancs de 6-chloro-4-oximino-1-méthylcarbamoyl-1,2,3,4- 6-chloro-4-oximino-1-methylcarbamoyl-1,2,3,4-
tétrahydroquinoléine. C sion de 211 - 212 C par dans la Pharmacopée japi analyse élémentaire son Analyse élémentaire: Valeurs calculées: Valeurs expérimentales: tetrahydroquinoline. Ratio of 211 - 212 C in the Japanese Pharmacopoeia elemental analysis its Elemental analysis: Calculated values: Experimental values:
e produit présente un point de fu-the product presents a point of
mesure selon la méthode décrite onaise et les résultats de son t les suivants: C H Cl N measurement according to the method described and the results of the following: C H Cl N
52,07% 4,73% 14,00% 16,57%52.07% 4.73% 14.00% 16.57%
52,05% 4,75% 13,97%52.05% 4.75% 13.97%
16,49%16.49%
Exemples 17 à 19Examples 17 to 19
Dans chacun de ces exemples, la 6-chloro-4-oxo- In each of these examples, 6-chloro-4-oxo
1-chloroformyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine obtenue dans le paragraphe a) de l'exemple 16 est traitée comme décrit 1-chloroformyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline obtained in paragraph a) of Example 16 is treated as described
dans le paragraphe b) dudit exemple, sauf que la monométhy- in paragraph (b) of that example, except that monomethy-
lamine du paragraphe b) dudit exemple 16 est remplacée par of paragraph (b) of that example 16 is replaced by
l'amine ou l'aniline correspondante, pour obtenir le pro- the corresponding amine or aniline, to obtain the
duit désiré. Les propriétés des produits sont donnés dans desired duit. The properties of the products are given in
le tableau I ci-après.Table I below.
Tableau ITable I
Composé Aspect 6-Chloro-4-oximino-1-butyryl-1,2,3,4-tétrahydroquinoldine cristaux blancs -1-isobutyryl- " Compound Appearance 6-Chloro-4-oximino-1-butyryl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline white crystals -1-isobutyryl-
-1-valéryl--1-valeryl
-1-isovalérylacétyl- " -1-triméthylacétyl- " -1-hexanoyl- " 1-Isovalerylacetyl-1-trimethylacetyl-1-hexanoyl-
-1-heptanoyl--1-heptanoyl-
-1-octanoyl--1-octanoyl
-1-phénylacétyl- " -1-cinnamoyl- " -1-trifluoroacétyl- " -1-phenylacetyl-1-cinnamoyl- "-1-trifluoroacetyl-"
-1-nicotinyl--1-nicotinyl-
-1-éthylcarbamoyl- " -1-diméthylcarbamoyl- " -1-phénylcarbamoyl- " Point de fusion ( oc) -1-ethylcarbamoyl-1-dimethylcarbamoyl-1-phenylcarbamoyl- "Melting point (oc)
141 - 142141 - 142
- 186- 186
118 - 120118 - 120
142 - 143142 - 143
204 - 208204 - 208
153 - 154153 - 154
156 - 158156 - 158
147 - 149147 - 149
181 - 183181 - 183
216 - 217216 - 217
158 - 159158 - 159
227 - 228227 - 228
183 - 184183 - 184
- 152- 152
182,5-183,5182.5 to 183.5
Exem- ple No. N. >1. w ouExample No. N.> 1. w or
Exemple 20Example 20
On mélange 18,16 parties de 6-chloro-4-oxo-1,2, 3,4-tétrahydroquinoléine, 10,3 parties de pyridine et 18.16 parts of 6-chloro-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline, 10.3 parts of pyridine and
ml de dioxanne et on ajoute 12,3 parties de chloro- ml of dioxane and 12.3 parts of chloro
formiate de méthyle au mélange, sous agitation, tout en methyl formate to the mixture, while stirring, while
maintenant la température à O - 5 C. Après cette addi- maintaining the temperature at 0 - 5 C. After this addi-
tion, la réaction est conduite à la température ambiante tion, the reaction is conducted at room temperature
pendant 5 heures.for 5 hours.
Le mélange réactionnel est versé dans un litre The reaction mixture is poured into a liter
d'eau, les cristaux précipités sont séparés par filtra- precipitated crystals are separated by filtration.
tion, lavés avec de l'eau et ensuite avec du n-hexane, washed with water and then with n-hexane,
puis séchés,ce qui donne 22,0 parties de 6-chloro-4-oxo- then dried to give 22.0 parts of 6-chloro-4-oxo
1-méthoxycarbonyl-1,2,3,4-tétrahydroquino)Line. Le produit ci-dessus est ensuite dissous dans 1-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tétrahydroquino) Line. The above product is then dissolved in
300 ml d'éthanol auquel on ajoute 15,0 parties de chlo- 300 ml of ethanol to which are added 15.0 parts of chlorine
rhydrate d'hydroxylamine et 17,0 parties de pyridine, et hydroxylamine hydrate and 17.0 parts of pyridine, and
la réaction est conduite sous reflux pendant 2 heures. the reaction is carried out under reflux for 2 hours.
Le mélange réactionnel est versé dans un litre d'eau, filtré, lavé avec de l'eau, séché et recristallisé dans l'éthanol, ce qui donne 19,9 parties de cristaux The reaction mixture is poured into one liter of water, filtered, washed with water, dried and recrystallized from ethanol to give 19.9 parts of crystals.
blancs de 6-chloro-4-oximino-1-méthoxycarbonyl-1,2,3,4- 6-chloro-4-oximino-1-methoxycarbonyl-1,2,3,4-
tétrahydroquinolMine. Le produit présente un point de fusion de 162 1630C par mesure selon la méthode décrite dans la Pharmacopée japonaise et les résultats de son analyse élémentaire sont les suivants: Analyse élémentaire: C H Cl N Valeurs calculées 51,87% 4,32% 13,95% 11,00% Valeurs expérimentales: 51,85% 4,35% 13,88% 11,02% Exemple 21 On mélange 16,51 parties de 6-fluoro-4-oxo-1,2, 3,4-tétrahydroquinoleine, 10,3 parties de pyridine et 100 ml tétrahydroquinolMine. The product has a melting point of 162 1630C by measurement according to the method described in the Japanese Pharmacopoeia and the results of its elemental analysis are as follows: Elemental analysis: CH Cl N Calculated values 51.87% 4.32% 13.95 % 11,00% Experimental values: 51,85% 4,35% 13,88% 11,02% Example 21 16.51 parts of 6-fluoro-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline are mixed , 10.3 parts of pyridine and 100 ml
de dichlorométhane et on ajoute goutte à goutte 14,2 par- dichloromethane and dropwise added 14.2 parts of
ties de chloroformiate d'éthyle au mélange, sous agita- of ethyl chloroformate to the mixture under stirring.
tion, tout en maintenant la température à O - 5 C. Après cette addition, la réaction est conduite à la température while maintaining the temperature at 0-5 C. After this addition, the reaction is carried out at room temperature.
ambiante pendant 5 heures.ambient for 5 hours.
On verse 500 ml d'eau froide dans le mélange réactionnel et on sépare les couches en présence. La phase organique est lavée une fois avec 100 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1 N et ensuite deux fois avec de l'eau (100 ml à chaque flois) et séchée sur du sel de Glauber anhydre. Le solvant (dichlorométhane) est chassé par distillation sous pression réduite et 100 ml d'éthanol sont ajoutés au résidu qui est dissous par chauffage. Après refroidissement, les cristaux précipités sont séparés par filtration et séchés pour donner 20,8 500 ml of cold water are poured into the reaction mixture and the layers in the presence are separated. The organic phase is washed once with 100 ml of 1 N aqueous hydrochloric acid and then twice with water (100 ml with each layer) and dried over anhydrous Glauber salt. The solvent (dichloromethane) is distilled off under reduced pressure and 100 ml of ethanol are added to the residue which is dissolved by heating. After cooling, the precipitated crystals are filtered off and dried to give 20.8.
parties de 6-fluoro-4-oxo-1-éthoxycarbonyl-1,2,3,4-tétra- parts of 6-fluoro-4-oxo-1-ethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetra-
hydroquinoléine. Le produit ci-dessus est ensuite dissous dans hydroquinoline. The above product is then dissolved in
310 ml d'éthanol auquel on ajoute 14,3 parties de chlorhy- 310 ml of ethanol to which 14.3 parts of chlorhydrin
drate d'hydroxylamine et 16,2 parties de pyridine, et on conduit la réaction sous reflux pendant 2 heures. Le produit est ensuite traité d'une manière similaire à celle de l'exemple 20, ce qui donne 20,2 parties de cristaux hydroxylamine drate and 16.2 parts of pyridine, and the reaction is carried out under reflux for 2 hours. The product is then treated in a manner similar to that of Example 20, yielding 20.2 parts of crystals
blancs de 6-fluoro-4-oximino-1-éthoxycarbonyl-1,2,3,4-tétra- 6-fluoro-4-oximino-1-ethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrachloride
hydroquinoléine. Ce produit présente un point de fusion de 122 - 124 C par mesure selon la méthode décrite dans la hydroquinoline. This product has a melting point of 122 - 124 C by measurement according to the method described in
Pharmacopée japonaise et les résultats de son analyse élé- Japanese Pharmacopoeia and the results of its
mentaire sont les suivants Analyse élémentaire: are the following Elemental Analysis:
C H F NC H F N
Valeurs calculées: 57,14% 5,16% 7,54% 11,11% Valeurs expérimentales: 57, 18% 5,18% 7,55% 11,08% Exemple 22 D'une manière similaire à celle de l'exemple 20, Calculated values: 57.14% 5.16% 7.54% 11.11% Experimental values: 57, 18% 5.18% 7.55% 11.08% Example 22 In a manner similar to that of example 20,
on fait réagir de la 6-bromo-4-oxo-1,2,3,4-tétrahydroqui- 6-bromo-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinone is reacted
noléine avec du chloroformiate de méthyle et on convertit ensuite en l'oxime, ce qui donne des cristaux blancs de nicotine with methyl chloroformate and then convert to oxime, giving white crystals
6-bromo-4-oximino-1-méthoxycarbonyl-1,2,3,4-tétrahydro- 6-bromo-4-oximino-1-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-
quinoléine. Les propriétés de ce produit sont données dans quinoline. The properties of this product are given in
le tableau II ci-après.Table II below.
Exemple 23Example 23
* D'une manière similaire à celle de l'exemple* In a similar way to the example
21, on fait réagir de la 6-fluoro-4-oxo-1,2,3,4-tétrahy- 21, 6-fluoro-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-
droquinoléineavec du chloroformiate de méthyle et on con- vertit ensuite en l'oxime, ce qui donne des cristaux blancs with methyl chloroformate and then converted to oxime to give white crystals
de 6-fluoro-4-oximino-1-méthoxycarbonyl-1,2,3,4-tétrahy- 6-fluoro-4-oximino-1-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-
droquinoléine. Les propriétés de ce produit sont données droquinoléine. The properties of this product are given
sur le tableau II.in Table II.
Exemple 24 D'une manière similaire à celle de l'exemple Example 24 In a manner similar to that of the example
, on fait réagir de la 6-chloro-4-oxo-1,2,3,4-tétrahy- , 6-chloro-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-
droquinoléine avec du chloroformiate d'éthyle et on con- droquinoline with ethyl chloroformate and
vertit ensuite en l'oxime, ce qui donne de la 6-chloro- then turns to oxime, which gives 6-chloro
4-oximino-1-éthoxycarbonyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoline. 4-oximino-1-ethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline.
Les propriétés de ce produit sont données sur le tableau II. The properties of this product are given in Table II.
Exemple 25Example 25
D'une manière similaire à celle de l'exemple In a similar way to the example
20, on fait réagir de la 6-chloro-4-oxo-1,2,3,4-tétrahy- 20, 6-chloro-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-
droquinoléine avec du chloroformiate d'isopropyle et on droquinoline with isopropyl chloroformate and
convertit ensuite en l'oxime, ce qui donne de la 6-chloro- then converts to oxime, which gives 6-chloro
4-oximino-1-isopropoxycarbonyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine. Les propriétés de ce produit sont données sur le tableau 4-oximino-1-isopropoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline. The properties of this product are given in the table
II.II.
Exemple 26Example 26
D'une manière similaire à celle de l'exemple In a similar way to the example
, on fait réagir de la 6-bromo-4-oxo-1,2,3,4-tétrahy- , 6-bromo-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-
droquinol&ine avec du chloroformiate d'isopropyle et on droquinol & ine with isopropyl chloroformate and
convertit ensuite en l'oxime, ce qui donne la 6-bromo- then converts to oxime, which gives the 6-bromo
4-oximino-1-isopropoxycarbonyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine. désirée. Les propriétés du produit sont données sur le 4-oximino-1-isopropoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline. desired. The properties of the product are given on the
tableau II.Table II.
Tableau IITable II
Exem- ple Composé Aspect No. cristaux 22 6-bromo-4-oximino-1méthoxycarbonyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoló.ine blancs 23 6-fluoro- " -1méthoxycarbonyl- " 24 6-chloro- " -1-éthoxycarbonyl- " i 6-chloro- " -1isopropoxycarbonyl- " l 26 6-bromo- " -1-isopropoxycarbonyl- " " Point de fusion Example Compound Appearance White 6-bromo-4-oximino-1-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline crystals 23 6-Fluoro-1-methoxycarbonyl-24 6-chloro-1- ethoxycarbonyl-6-chloro-1-isopropoxycarbonyl-266-bromo- "-1-isopropoxycarbonyl-" Melting Point
,5-158,5, 5-158.5
- 148- 148
112 - 113112 - 113
,5-167,5, 5-167.5
- 162,5- 162.5
o$ o -4o $ o -4
Exemple 27Example 27
Synthèse de la 6-fluoro-4-oximino-1-formyl-1,2, 3,4-tétrahydroquinoliine. On mélange et on fait réagir sous reflux et sous agitation, pendant 3 heures, 16,51 parties de 6-fluoro-4- Synthesis of 6-fluoro-4-oximino-1-formyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline. 16.51 parts of 6-fluoro-4 are mixed and reacted under reflux with stirring for 3 hours.
oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinoléineet 150 parties d'acide for- oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline and 150 parts of
mique (pureté de 98%o ou plus).(purity 98% o or more).
Le mélange réactionnel est distillé sous pression réduite pour enlever l'acide formique en excès, 100 ml The reaction mixture is distilled under reduced pressure to remove excess formic acid, 100 ml.
d'éthanol sont ajoutés au résidu et chauffés pour dissou- Ethanol is added to the residue and heated to dissolve
dre celui-ci. Après refroidissement, les cristaux préci- dre this one. After cooling, the crystals
pités sont séparés par filtration et séchés, ce qui donne are separated by filtration and dried, giving
16,2 parties de 6-fluoro-4-oxo-1-formyl-1,2,3,4-tétrahydro- 16.2 parts of 6-fluoro-4-oxo-1-formyl-1,2,3,4-tetrahydro-
quinoléine. On dissout ensuite le produit ci-dessus dans 250 ml d'éthanol auquel on ajoute 15,0 parties de chlorhydrate d'hydroxylamine et 17,0 parties de pyridine, et on effectue quinoline. The above product is then dissolved in 250 ml of ethanol to which 15.0 parts of hydroxylamine hydrochloride and 17.0 parts of pyridine are added, and the reaction is carried out.
la réaction sous reflux pendant 2 heures. the reaction under reflux for 2 hours.
Le mélange réactionnel est versé dans un litre d'eau, filtré, lavé avec de l'eau, séché et recristallisé The reaction mixture is poured into one liter of water, filtered, washed with water, dried and recrystallized
ensuite dans l'éthanol, ce qui donne 16,1 parties de cris- ethanol, which gives 16.1 parts of crys-
taux blancs de 6-fluoro-4-oximino-1-formyl-1,2,3,4-tétrahy- white levels of 6-fluoro-4-oximino-1-formyl-1,2,3,4-tetrahydro-
droquino] éine.droquino] eine.
Ce produit présente un point de fusion de 175,5 - This product has a melting point of 175.5 -
176,5 C par mesure selon la méthode décrite dans la Pharma- 176.5 C per measurement according to the method described in the Pharma-
copée japonaise et les résultats de son analyse élémentaire sont les suivants: Analyse élémentaire: Japanese co-worker and the results of his basic analysis are as follows: Elementary analysis:
C H F NC H F N
Valeurs calculées: 57,69% 4,33% 9,13% 13,46% Valeurs expérimentales: 57, 63% 4,30% 9,17% 13,4&/o Calculated values: 57.69% 4.33% 9.13% 13.46% Experimental values: 57, 63% 4.30% 9.17% 13.4%
Exemple 28Example 28
Synthèse de la 6-bromo-4-oximino-1-acétyl-1,2,3,4- Synthesis of 6-bromo-4-oximino-1-acetyl-1,2,3,4-
tétrahydroquinoléine. On mélange 22,61 parties de 6-bromo-4-oxo-1,2, tetrahydroquinoline. 22.61 parts of 6-bromo-4-oxo-1,2 are mixed,
3,4-tétrahydroquinoléine et 13,3 parties d'anhydride acé- 3,4-tetrahydroquinoline and 13.3 parts of acetic anhydride
tique et on fait réagir à 90 C, sous agitation, pendant and reacted at 90 ° C. with stirring for
3 heures.3 hours.
Le mélange réactionnel est versé dans 500 ml The reaction mixture is poured into 500 ml
d'eau et les cristaux précipités sont séparés par filtra- of water and the precipitated crystals are separated by
tion, lavés avec de l'eau et séchés, ce qui donne 23,9 washed with water and dried, giving 23.9
parties de 6-bromo-4-oxo-1-acétyl-1,2,3,4-tétrahydro- parts of 6-bromo-4-oxo-1-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-
quinoléine. Le produit ci-dessus est ensuite dissous dans quinoline. The above product is then dissolved in
350 ml d'éthanol auquel on ajoute 14,6 parties de chlorhy- 350 ml of ethanol to which 14.6 parts of chlorhydrin
drate d'hydroxylamine et 16,1 parties de pyridine, et la réaction est effectuée sous reflux pendant 2 heures. Le mélange est ensuite traité comme dans l'exemple 27, ce hydroxylamine drate and 16.1 parts of pyridine, and the reaction is carried out under reflux for 2 hours. The mixture is then treated as in Example 27, this
qui donne 24,1 parties de cristaux blancs de 6-bromo-4- which gives 24.1 parts of white crystals of 6-bromo-4-
oximino-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine. oximino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline.
Ce produit présente un point de fusion de 200 - This product has a melting point of 200 -
202,5 C par mesure selon la méthode décrite dans la Phar- 202.5 C per measurement according to the method described in the Phar-
macopée japonaise et les résultats de l'analyse élémentaire sont les suivants: Analyse élémentaire: O H Br N Valeurs calculées: 46,64% 3,89e/o 28,27% 9,89% Valeurs expérimentales: 46,67% 3,84% 28,24% 9,92% Exemple 29 Japanese macopea and the results of the elemental analysis are as follows: Elemental analysis: OH Br N Calculated values: 46,64% 3,89e / o 28,27% 9,89% Experimental values: 46,67% 3,84 % 28.24% 9.92% Example 29
Synthèse de la 6-fluoro-4-oximino-1-propionyl- Synthesis of 6-fluoro-4-oximino-1-propionyl
1,2,3,4-tétrahydroquinoléine. On mélange 16,51 parties de 6-fluoro-4-oxo1,2, 3,4-tétrahydroquinoléine 11,9 parties de pyridine et 100 ml de dioxanne et on ajoute goutte à goutte, au mélange soumis à agitation,12,0 parties de chlorure de propionyle 1,2,3,4-tetrahydroquinoline. 16.51 parts of 6-fluoro-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline are mixed with 11.9 parts of pyridine and 100 ml of dioxane, and 12.0 parts are added dropwise to the stirred mixture. of propionyl chloride
tout en maintenant la température à O - 5 C. while maintaining the temperature at 0 - 5 C.
Le mélange réactionnel est versé dans un litre The reaction mixture is poured into a liter
d'eau et les cristaux précipités sont séparés par filtra- of water and the precipitated crystals are separated by
tion, lavés avec de l'eau et ensuite avec de l'éther de washed with water and then with
pétrole, puis séchés pour obtenir 20,4 parties de 6-fluo- oil and then dried to obtain 20.4 parts of 6-fluo-
ro-4-oxo-1-propionyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine. Le produit ci-dessus est ensuite converti en l'oxime comme dans l'exemple 27, ce qui donne 19, 5 parties de 6-fluoro-4-oximino-1-propionyl-1,2,3,4-tétrahydroquino- lMine de couleur blanche. Ce produit présente un point de fusion de 126,5 128 C par mesure selon la méthode décrite ro-4-oxo-1-propionyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline. The above product is then converted to the oxime as in Example 27 to give 19.5 parts of 6-fluoro-4-oximino-1-propionyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline. white color. This product has a melting point of 126.5 128 C by measurement according to the method described
dans la Pharmacopée japonaise et les résultats de son ana- in the Japanese Pharmacopoeia and the results of its
lyse élémentaire sont les suivants: Analyse élémentaire: elementary lysis are as follows: Elementary analysis:
C H F NC H F N
Valeurs calculées: 61,02% 5,51% 8,05% 11,86% Valeurs expérimentales: 61, 04% 5,55% 8,02% 11,82% Exemples 30 à 36 Calculated values: 61.02% 5.51% 8.05% 11.86% Experimental values: 61, 04% 5.55% 8.02% 11.82% Examples 30 to 36
Dans chaque exemple, le produit désiré est ob- In each example, the desired product is ob-
tenu par un procédé similaire à celui de l'exemple 29, sauf que le chlorure de propionyle est remplacé par le by a process similar to that of Example 29, except that propionyl chloride is replaced by
chlorure d'acide correspondant. Les propriétés des pro- corresponding acid chloride. The properties of the products
duits sont données sur le tableau III ci-après. are given in Table III below.
Exemple 37Example 37
Synthèse de la 6-fluoro-4-oximino-1-diméthylcar- Synthesis of 6-fluoro-4-oximino-1-dimethylcarbonate
bamoyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine. bamoyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline.
a) On mélange 33,0 parties de 6-fluoro-4-oxo- a) 33.0 parts of 6-fluoro-4-oxo were mixed
1,2,3,4-tétrahydroquinoldine et 200 parties de dioxanne et 1,2,3,4-tetrahydroquinoline and 200 parts of dioxane and
on introduit 39,6 parties de phosgène dans le mélange agi- 39.6 parts of phosgene are introduced into the stirring mixture.
té, pendant environ 30 minutes, tout en maintenant la tem- for about 30 minutes while maintaining the time
pérature à 20 - 25 C. Après cette introduction, la tempé- at 20 - 25 C. After this introduction, the temperature
rature est progressivement élevée et la réaction est ef- is gradually increased and the reaction is ef-
fectuée à 40 - 45 C pendant 2,5 heures, après quoi la tem- at 40 - 45 C for 2.5 hours, after which time the
pérature est encore augmentée jusqu'à 70 C, de l'azote gazeux est fait passer à travers le mélange et le solvant The temperature is further increased to 70 ° C, nitrogen gas is passed through the mixture and the solvent
(dioxanne) est chassé par distillation sous pression ré- (dioxane) is distilled off under high pressure
duite. On ajoute de l'éther de pétrole au résidu, puis on filtre, on lave et on sèche, ce qui donne 43,7 parties pick. Petroleum ether is added to the residue, then filtered, washed and dried to give 43.7 parts.
de 6-fluoro-4-oxo-1-chloroformyl-1,2,3,4-tétrahydroquino- 6-fluoro-4-oxo-1-chloroformyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline
lMine. b) On dissout 2,3 parties du produit ci-dessus dans 30 ml dedioxanne et on ajoute la solution obtenue, goutte à goutte, à 10 ml de solution de dioxanne contenant lMine. b) 2.3 parts of the above product are dissolved in 30 ml of dioxane and the solution obtained is added dropwise to 10 ml of dioxane solution containing
1,5 parties de diméthylamine tout en maintenant la tempé- 1.5 parts of dimethylamine while maintaining the temperature
rature à 0 - 5 C. Après cette addition, on poursuit l'a- at 0 - 5 C. After this addition, the
gitation à la température ambiante pendant 4 heures. at room temperature for 4 hours.
Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau et les cristaux précipités sont séparés par filtration, lavés avec de l'eau et ensuite avec de l'éther de pétrole, The reaction mixture is poured into water and the precipitated crystals are separated by filtration, washed with water and then with petroleum ether,
séchés et recristallisés dans un solvant mixte éthanol-n- dried and recrystallized in a mixed solvent ethanol-n-
hexane, ce qui donne 2,0 parties de 6-fluoro-4-oxo-1-dimé- hexane to give 2.0 parts of 6-fluoro-4-oxo-1-dimethyl
thylcarbamoyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine. Ce produit est dissous dans 30 ml d'éthanol auquel on ajoute 1,8 parties de chlorhydrate d'hydroxylamine et 1,9 parties de pyridine thylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline. This product is dissolved in 30 ml of ethanol to which are added 1.8 parts of hydroxylamine hydrochloride and 1.9 parts of pyridine
et on effectue la réaction sous reflux pendant 2 heures. and the reaction is carried out under reflux for 2 hours.
Le mélange est ensuite traité comme dans l'exemple 27, ce The mixture is then treated as in Example 27, this
qui donne 2,0 parties de cristaux blancs de 6-fluoro-4- which gives 2.0 parts of white crystals of 6-fluoro-4-
oximino-1-diméthylcarbamoyl- 1,2,3,4-tétrahydroquinoléjine. oximino-1-dimethylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline.
Ce produit présente un point de fusion de 147 - 149,5 C par mesure selon la méthode décrite dans la Pharmacopée japonaise et les résultats de son analyse élémentaire sont les suivants: Analyse élémentaire: This product has a melting point of 147-149.5 ° C by measurement according to the method described in the Japanese Pharmacopoeia and the results of its elemental analysis are as follows: Elemental analysis:
C H F NC H F N
Valeurs calculées: 57,37% 5,58% 7,57% 16,73% Valeurs expérimentales: 57, 34% 5,53% 7,56% 16,78% Calculated values: 57.37% 5.58% 7.57% 16.73% Experimental values: 57, 34% 5.53% 7.56% 16.78%
Exemple 38Example 38
La 6-fluoro-4-oxo-1-chloroformyl-1,2,3,4-tétra- 6-Fluoro-4-oxo-1-chloroformyl-1,2,3,4-tetrahydrofuran
hydroquinoléine obtenue dans l'exemple 37 a) est traitée d'une manière similaire à celle de l'exemple 37 b), sauf hydroquinoline obtained in Example 37 (a) is treated in a manner similar to that of Example 37 (b) except
que la diméthylamine est remplacée par l'aniline, pour ob- that dimethylamine is replaced by aniline, in order to
tenir le produit désiré. Les propriétés du produit sont hold the desired product. The properties of the product are
données sur le tableau III.data in Table III.
Exemple 39Example 39
Synthèse de la 6-bromo-4-oximino-1-méthylcarba- Synthesis of 6-bromo-4-oximino-1-methylcarba-
moyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine. Moyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline.
a) on mélange 45,2 parties de 6-bromo-4-oxo- a) 45.2 parts of 6-bromo-4-oxo
1,2,3,4-tétrahydroquinoléineet 200 parties de dioxanne et 1,2,3,4-tetrahydroquinoline and 200 parts of dioxane and
on introduit 39,4 parties de phosgène dans le mélange agi- 39.4 parts of phosgene are introduced into the stirring mixture.
té, tout en maintenant la température à 20 - 25 C pendant environ 30 minutes. Après cette introduction, la réaction est effectuée à 40 - 45 C pendant 2,5 heures, après quoi while maintaining the temperature at 20 - 25 C for about 30 minutes. After this introduction, the reaction is carried out at 40-45 C for 2.5 hours, after which
le mélange est traité comme dans l'exemple 37 a) pour ob- the mixture is treated as in Example 37 a) to obtain
tenir 55,9 parties de 6-bromo-4-oxo-1-chloroformyl-1,2,3,4- hold 55.9 parts of 6-bromo-4-oxo-1-chloroformyl-1,2,3,4-
tétrahydroquinoleéine. b) on dissout 2,9 parties du composé ci-dessus dans 30 ml de dioxanne et on ajoute cette solution goutte à goutte à 10 ml de solution constituée par du dioxanne contenant 1,1 partie de monométhylamine, tout en maintenant tétrahydroquinoleéine. b) 2.9 parts of the above compound are dissolved in 30 ml of dioxane and this solution is added dropwise to 10 ml of dioxane solution containing 1.1 parts of monomethylamine, while maintaining
la température à 0 - 5 C. Après cette addition, on pour- the temperature at 0 - 5 C. After this addition, we can
suit l'agitation à la température ambiante, pendant 4 heu- stir at room temperature for 4 hours.
res, et le mélange est ensuite traité comme dans l'exemple res, and the mixture is then treated as in the example
37 b), ce qui donne 2,4 parties de 6-bromo-4-oxo-1-méthyl- 37 (b), giving 2.4 parts of 6-bromo-4-oxo-1-methyl-
carbamoyl-1,2,3,4-tétrahydroquino Jine. carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline.
Le produit ci-dessus est ensuite traité d'une The product above is then treated with a
manière similaire à celle de l'exemple 27 pour sa trans- similar to that of Example 27 for its trans-
formation en l'oxime, ce qui donne 2,3 parties de 6-bromo- oxime formation, giving 2.3 parts of 6-bromine
4-oximino-1-méthylcarbamoyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoliéine de couleur blanche. Ce produit présente un point de fusion de 206,5 C (décomposition) par mesure selon la méthode décrite dans la Pharmacopée japonaise et les résultats de son analyse élémentaire sont les suivants: Analyse élémentaire: C H Br N Valeurs calculées: 44,3e0 4,03%, 26,85% 14,09% Valeurs expérimentales: 44,28% 4,05% 26,81% 14,11% White 4-oximino-1-methylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline. This product has a melting point of 206.5 C (decomposition) by measurement according to the method described in the Japanese Pharmacopoeia and the results of its elemental analysis are as follows: Elemental analysis: CH Br N Calculated values: 44.3e0 4, 03%, 26,85% 14,09% Experimental values: 44,28% 4,05% 26,81% 14,11%
Exemple 40Example 40
La 6-bromo-4-oxo-1-chloroformyl-1,2,3,4-tétra- 6-Bromo-4-oxo-1-chloroformyl-1,2,3,4-tetrachloride
hydroquinoline obtenue dans l'exemple 39 a) est traitée d'une manière similaire à celle de l'exemple 39 b), sauf que la monométhylamine est remplacée par la diméthylamine, hydroquinoline obtained in Example 39 a) is treated in a manner similar to that of Example 39 b), except that the monomethylamine is replaced by dimethylamine,
pour obtenir le produit désiré. Les propriétés de ce pro- to obtain the desired product. The properties of this program
duit sont données sur le tableau III. are given in Table III.
Tableau IIITable III
Composé 6-bromo-4-oximino-1-propionyl-1,2,3,4-tétrahydroquinol sine 6bromo- " -1-isobutyryl- " 6-fluoro- " -1-triméthylacétyl- " 6-bromo- " -1hexanoyl- " 6-fluoro- " -1-benzoyl- " 6-bromo- " -1-(2,4-dichlorobenzoyl)" 6-bromo- " -1-cinnamoyl- " 6-fluoro- " -1-phénylcarbamoyl- " 6-Bromo-4-oximino-1-propionyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline 6-bromo-1-isobutyryl-6-fluoro-1-trimethylacetyl-6-bromo-1-hexanoyl Compound 6-fluoro-1-benzoyl-6-bromo-1- (2,4-dichlorobenzoyl) -6-bromo-1-cinnamoyl-6-fluoro-1-phenylcarbamoyl; "
6-bromo-6-bromo-
" -1-diméthylcarbamoyl-"-1-dimethylcarbamoyl
Aspect cristaux blancs il I! il it i! "l Point de fusion White crystals look it! he it i! "l Melting Point
( ( C)((C)
151,5-152,5151.5 to 152.5
- 197- 197
211 - 212,5211 - 212.5
208,5-210,5208.5 to 210.5
,5-187,5, 5-187.5
178,5-181,5178.5 to 181.5
208,5-210,5208.5 to 210.5
159,5 (décom-159.5 (decomposing
position)position)
113 - 115113 - 115
Exem- ple No. Nj w o'Example No. Nj w o '
Les composés selon l'invention présentent de puis- The compounds according to the invention have
sants effets anti-oedémateux, diurétiques et hypotenseurs anti-oedematous, diuretic and hypotensive effects
et, en outre, ils provoquent à peine de troubles gastro- and, moreover, they hardly cause gastric disturbances
intestinaux. A titre d'exemple, lorsque l'effet diuré- Intestinal. For example, when the diuretic effect
tique des composés obtenus dans les exemples 3, 20, 23, 29 et 30 est évalué chez le rat, chacun de ces composés présente un effet diurétique environ 4 fois plus puissant que celui du furosgiàe- qui constitue le témoin. En outre, Of the compounds obtained in Examples 3, 20, 23, 29 and 30 are evaluated in the rat, each of these compounds has a diuretic effect approximately 4 times more powerful than that of the furosgieae which constitutes the control. In addition,
il est confirmé que leur toxicité est négligeable aux do- it is confirmed that their toxicity is negligible in
ses communément utilisées dans les traitements médicaux. its commonly used in medical treatments.
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