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BRISTOL-MYERS COMPANY pour Composés hydrocarbonés hétérocycliques appartenant aux séries indoliques et leur application pharmacologique.
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COMPOSES HYDROCARBONES HETEROCYCLIQUES APPARTENANT AUX SERIES INDOLIQUES ET LEUR APPLICATION PHARMACOLOGIQUE
La présente invention a pour objet les composés hydrocarbonés hétérocycliques appartenant aux séries indoliques et présentant un substituant amino et se rapporte aux médicaments contenant de tels composés.
Il existe une très importante bibliographie relative à des composés des séries 3- (aryloxy)-2-hydroxypropylamine témoignant de propriétés vasodilatatrices et/ou d'une activité de blocage des récepteurs béta-adrénergi- ques qui sont en outre utiles pour le traitement des maladies cardiovasculaires. La plus grande partie de cet art antérieur se rapporte à la classe des agents de blocage béta-adrénergiques de ces séries de composés.
Le prototype des composés ayant cette structure est le propranolol qui est, du point de vue chimique, le 1- (isopropylamino) -3- (1-naphtyloxy) -2-propanol.
Le propranolol et certaines naphtyloxy propanolamines qui leur sont apparentées font l'objet du brevet des Etats Unis d'Amérique n 3. 337.628 du 22 août 1967. De nombreux brevets ultérieurs ont été délivrés relatifs aux éthers carbocycliques dans lesquels d'autres noyaux aromatiques ou systèmes hétérocycliques remplacent le groupe naphtyloxy du propranolol.
Un certain nombre de brevets ont été délivrés à J. J. Baldwin relatifs à l'emploi du groupe pyridinyloxy de cette façon. Ces composés et leurs sels sont décrits et revendiqués en tant qu'agents anti-hypertensifs utiles. Ces brevets qui sont décrits ci-dessous décrivent en général la structure générique suivante (I) :
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dans laquelle : R est un radical alkyle, phênalkyle, phênoxyalkyle ;
EMI3.2
0 R1 C-L avec L étant un radical alkyle ou aryle ; 0 R2 est H, CN, CF3, OH, C-L, Cl, NO2, F, pyrrolyle, oxadiazolyle (L ayant la signification ci-dessus).
Cet ensemble de brevets de Baldwin cédés à Merck & Co., Inc. comprend les brevets suivants : 4.000. 282,28 décembre 1976 ; 4.060. 601,29 novembre 1977 ; 4.091. 104,23 mai 1978 ; 4.092. 419,30 mai 1978 ; 4.144. 343, 13 mars 1979 ; 4.145. 425,20 mars 1979 ; 4.151. 284,24 avril 1979 ; 4.210. 653, 1er juillet 1980 ; 4.259. 327,31 mars 1981 ; 4.263. 307,21 avril 1981 ; 4.279. 913,21 juillet 1981 ; et 4.329. 351, 11 mai 1982.
Un composé utilisé de préférence dans ces séries est la 2- (3- (ter.- butylamino) -2-hydroxypropoxy} -3-ëyanopyridine, également connue sous la dénomination de MK-761 ; elle a subi de considérables études ultérieures ainsi qu'il est décrit notamment dans les revues et ouvrages suivants : - Sweet, et al. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,
211/1, 195-296 (1979 ; - Sweet, et al. Clinical and Experimental Hypertension, 1 (4), 419-471 (1979) ; - et Vickers, et al., Drug Metabolism and Disposition, 8/3,163-167 (1980).
Des études approfondies sur l'homme ont été effectuées, cependant, lorsque MK-761 s'est révélée avoir des propriétés tératogènes chez le lapin après administration chronique à doses élevées (cf. Journal of Medicinal Chemistry 22/11,1284-1290 (1979)).
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Un certain nombre d'indol-3-yl-tertio-butylaminopropanols (2,3) présentant des propriétés hypertensives est décrit par Kreighbaum et al., dans : - le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4. 234.595 délivré le 18 novembre
1980 ; - le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4. 314.943 délivré le 9 février
1982 ; et - la revue Journal of Medicinal Chemistry, 23 : 3,285-289 (1980).
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Un composé employé de préférence dans ce groupe est représenté par le composé de structure (2), désigné sous la dénomination de MJ 13105, également connu sous la dénomination de bucindolol et subit présentement un certain nombre d'évaluations cliniques quant à son activité antihypertensive.
EMI4.2
L'invention a pour objet une série d'agents ayant des propriétés vasodilatatrices témoignant d'une certaine gamme de puissance de blocage béta-adrénergique et présentant la formule générale I et se rapporte aussi aux sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique de ces composés de formule générale I
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Dans cette formule structurelle :
X est CHO, CH20H, CN, CF3, CONRaRb ou COc avec Ra et Rb étant in-
EMI5.1
c dépendamment l'un de l'autre de l'hydrogène ou RC,
Rc étant un radical arylalkyl, aryle ou alkyle inférieur ; Y est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical acyloxy,
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alkoxy, aralkyloxy, aryloxy, ou hydroxyle ;
Q R est un atome d'hydrogène ou le groupe C-L, L étant choisi parmi les radicaux alkyle-% arylearylessubstituêou ' arylalkyleR1, R2, A et B étant indépendamment les uns des autres choisis parmi l'atome d'hydrogène ou le radical alkyle ; et
C pouvant être un atome d'halogène ou d'hydrogène ou un groupe hydroxy, alkyle ou alkoxy.
Les composés employés de préférence sont ceux dans lesquels X est en position 3 du noyau pyridine et la chaîne latérale indolylalkylaminopropoxy est liée en position 2 du noyau pyridine.
L'invention couvre les composés présentant la formule structurelle (I) précitée ainsi que ses sels d'addition d'acides. Dans la formule structurelle (I),
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a b c X peut être-CHO,-CN,-CFa,-CONR, . a b Ra et indépendamment l'un de l'autre sont un atome d'hydrogène Q ou un radical qui peut être un radical alkyle inférieur en Ci à ou-COzRC4, aryle ou (alkyle inférieur)-aryle, le groupe aryle étant de pré- férence un radical phényle.
Il est également préféré que X soit lié en position 3 du noyau py- ridine.
Y représente un deuxième substituant sur le noyau pyridine et peut consister en un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical
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alkoxy inférieur en C1 à C4, (alkoxy inférieur) aryle, hydroxy ou 0 Il -C-O-alkyle dans lequel le radical alkyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone.
La totalité du groupe pyridinyle est associée à la chaîne latérale indolylalkylaminopropoxy en position 2 du noyau pyridine.
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ru R est un atome d'hydrogène ou un groupe dans lequel L est choisi dans le groupe comprenant les radicaux alkylescomprenant 1 à 10 atomes de carbone, phényles phénylessubstitués ou phénalkyles.
R1, R2, A et B consistent, indépendamment l'un de l'autre, en hydrogène
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ou un radical alkyle inférieur.
C représente un substant dans le noyau benzo de l'indole et est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et d'halon gène, les radicaux alkylesinférieur-, alkoxy inférieurjou hydroxy.
La partie indole elle-même est de préférence associée à la chaîne latérale principale par sa position 3.
Pour l'application médicale, on préfère les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique dans lesquels l'anion ne contribue pas de façon significative à augmenter la toxicité ou l'activité pharmacologique du cation organique. Les sels d'addition d'acides sont obtenus soit par réaction d'une base organique de structure 1 avec un acide minéral organique, de préférence par contact en solution ou par n'importe laquelle des méthodes classiques connues et disponibles à l'homme de l'art.
Des exemples d'acides organiques les plus utilisés sont les acides carboxyliques tels que l'acide maléique, acétique, tartrique, propionique, fumarique, iséthionique, succinique, pamoïque, cyclamique, pivalique et similaires ; à titre d'acides inorganiques, on peut citer les acides hydrohalogénés tels que HC1, HBr, HI, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et similaires.
Il faut bien remarquer que les composés selon la présente invention impliquent toutes les formes d'isomères optiques, c'est-à-dire des mélanges d'énantiomères par exemple les modifications racémiques aussi bien que les énantiomères individuels. Ces énantiomères individuels sont couramment désignés conformément selon la rotation optique qu'elles produisent par (+) et (-), (1) et (d), ou les combinaisons de ces symboles. Les symboles (L) et (D) et les symboles (S) et (R) qui signifient gauche et droite respectivement désignent une configuration spatiale absolue des énantiomères.
Lorsqu'aucune désignation isomère n'est donnée pour un composé, il s'agit de la modification racémique.
Les tests biologiques effectués avec les composés présentant la formule 1 sur des animaux montrent qu'ils possèdent des propriétés vasodilÅa- tatrices puissantes en même temps que divers degrés de propriétés de blocage bétaréceptrices adrénergiques et une activité sympathomimétique intrinsèque.
Certains composés préférés donnent lieu à l'association particulière recherchée des actions précitées et les effets pharmacologiques secondaires ou le manque de ces effets les rendent particulièrement convenables pour les utilisations dans des traitements cardiovasculaires spécifiques, par exemple en tant qu'antihypertensifs.'L'utilité des composés de formule 1
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peut être montrée sur divers types d'animaux et notamment l'antagonisme de l'isoprotérénol chez le chien anesthésié et traité par voie intraveineuse (action bétaréceptrice adrénergique), Ie rat spontanément hypertendu et le rat hypertendu par action de sel DOCA (action antihypertensive), le type de rat aux ganglions maintenus bloqués par l'angiotensine (action vasodilatatrice)
et sur divers autres animaux et modèles de laboratoire (cf. Deitchman, et al., Journal Pharmacological Methods, 3, 311321,' (1980). On a pu constater qu'aucune action tératogène ou mutagène n'est associée au composé de formule I.
Pour des utilisations en tant qu'agents antihypertensifs, vasodilatateurs, et/ou de blocage béta-adrénergique, les médicaments selon la présente invention sont administrés par voie systémique, aussi bien par la voie orale que par la voie parentérale, en une quantité non toxique efficace d'un composé de formule 1 ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Par quantité efficace, on entend la dose qui exerce l'activité pharmacologique recherchée telle que celle qui est mentionnée ci-dessus sans donner lieu à des actions secondaires toxiques indues, lorsqu'elle est administrée à des mammifères nécessitant un tel traitement.
Les doses varient selon les sujets, la voie d'administration choisie dans un domaine prévu d'environ 0,1 mcg à 100 mg par kg de poids de corps du composé de formule 1 ou d'un de ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique produisant en général l'action thérapeutique recherchée.
Les composés selon la présente invention peuvent être préparés par un grand nombre de procédés généraux convenables. Ce procédé implique le couplage d'une pyridine Z-substituée (IV) avec un propanol ayant un sub-
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tituant W convenable ou intermédiaire de propanol (II) naissant :
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Procédé général w w/ì-1 0 / N (1) 'Z----------------------- (IV) \/H2NG (JT \----------------, (TTC)
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Dans le procédé général précité : D est un atome d'hydrogène, ou de préférence un radical phényle ;
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il G radical | B B-J
Z est un groupe hydroxyle ou un halogène, de préférence le chlore ;
W est un halogène, de préférence le chlore lorsque Z est hydroxyle et est un radical hydroxyle lorsque Z est un halogène.
En général, le réactif portant hydroxyle est converti initialement en l'anion oxyde avec une base forte préalablement à la réaction avec l'intermédiaire portant l'halogène.
Ce procédé emploie des méthodes connues de la technique de préparation des l- (amino substitués)-3- (hétaryloxy)-2-propanols tels que décrites dans les brevets et publications cités ci-dessus. Ce procédé implique la réaction d'une pyridine substituée convenable avec soit : 1) un {3- (indol lalkyl) oxazolidin-5-yl} méthanol (ou halogénure de méthyle) de formule IIA, ou 2) un indolylalkyl-aminopropanediol (ou halopropanol) de formule IIB, ou 3) un glycidol de formule IIC.
L'intermédiaire de réaction IV et lia est converti en un produit 1 par hydrolyse dans les conditions acides. Cette hydrolyse est accomplie en présence d'acide minéral dilué ayant une concentration de O, 1N à IN à des températures comprises entre 20 et 100 C. Le produit de formule 1 peut être récupéré en tant que base libre par neutralisation du mélange d'hydrolyse et récupération du précipité. Les sels d'addition d'acides peuvent être obtenus par évaporation du mélange de l'hydrolyse ou par réaction de la base libre avec l'acide. La purification est accomplie par les moyens classiques tels que recristallisation.
La conversion de l'intermédiaire époxyde résultant de la réaction de IV avec IIC en le produit de formule 1 est effectuée simplement par chauffage de l'époxy éther soit tel quel, soit en présence d'un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction avec une amine de formule H2NG telle qu'indiquée ci-dessus. Ni catalyseur, ni agent de condensation n'est requis. Des solvants convenables peuvent consister en de l'éthanol à 95% quoique d'autres liquides organiques inertes vis-à-vis de la réaction dans laquelle les réactifs sont solubles puissent être employés. Ceux-ci, à titre d'exemples non limitatifs peuvent consister en benzène, tétrahydrofurane, dibutyl éther, butanol, héxanol, méthanol, diméthoxyéthane, éthylène
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glycol, etc.
Les températures de réaction convenables sont comprises entre 60 et 2000C.
Le déroulement du procédé en une seule étape implique la-réaction de IV avec IIB et ceci est la voie utilisée de préférence pour la synthèse des produits suivant la présente invention.
Ce procédé est illustré par l'équation réactionnelle spécifique suivante qui montre la méthode utilisée de préférence pour la synthèse précitée en tant que réaction I.
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Réaction 1
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12 - .. -' B - t B li e e, B-OR H il 1 B (IV) (IIB) (I) Dans le schéma précité, X, Y, R, R1, R2, A, B et C sont tels que définis dans la Formule I.
Ce procédé implique essentiellement le chauffage de l'halopyridine substituée choisie avec l'indolylalkylaminopropanol intermédiaire (IIB) convenable en présence d'une base, dans un milieu réactionnel comprenant un liquide organique inerte dans des conditions douces. Des bases fortes classiques telles que t-butoxyde de potassium, hydroxyde de potassium, hydrure de sodium peuvent être employées quoique que l'hydrure de sodium soit employé de préférence. De même, n'importe quels liquides organiques inertes peuvent être choisis en tant que milieu de réaction ou encore la cyanopyridine et l'indolylalkylaminopropanol peuvent être amenés à réagir tels quels en présence de la base. A titre d'exemples non limitatifs de solvants convenables, on peut citer benzène, toluène, tétrahydrofurane, dibutyléther, diméthoxyéthane, etc.
Les températures réactionnelles convenables sont comprises entre 20 et 80 C. L'addition d'un éther couronne convenable, par exemple 18-couronne-6 éther aide à la mise en oeuvre de la réaction.
Les produits de formule 1 dans lesquels Y et/ou C sont un groupe hydroxy, sont préparés par clivage du précurseur méthoxy correspondant ainsi qu'il est montré dans la réaction 2.
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Réaction 2
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D'autres méthodes de synthèse conduisant à la conversion en produits hydroxylés, telle que l'hydrogénolyse de précurseurs benzyloxy sont bien connues de l'homme de l'art et peuvent être également appliquées dans ce cas.
Les halopyridines convenant à la mise en oeuvre de cette réaction sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparées à l'aide des méthodes classiques telles que celles qui sont indiquées dans la littérature technique. La préparation des pyridines trisubstituées qui leur sont apparentées est, décrite dans le brevet des Etats Unis d'Amérique 4.329. 351 délivré le Il mai 1982 à Baldwin, et al. et dont la totalité du contenu est indiquée ici à titre de référence.
Les indolylalkylaminopropanols intermédiaires (IIB ; R = H), intermédiaires produits par synthèse préférés sont préparés de façon convenable par réaction d'une indolylalkylamine substituée(III) appropriée avec le 3-chloro-1, 2-propandiol dans de l'alcool au reflux contenant du carbo-
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nate de sodium. Ce procédé est par l'équation 3.
Réaction 3
EMI10.3
'\ Base Base HCYCl. YAH HO OH OH B B B (III)
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Dans ce schéma réactionnels 3, les groupes R'', , A, B et C sont tels que illustrédéfinis dans la formule I.
Les produits de formule I selon la présente invention dans lequels R est autre qu'un atome d'hydrogène,'sont préparés de façon convenable
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par traitement du produit de formule I correspondant dans lequel R est un atome d'hydrogène par un agent d'acylation convenable tel qu'un halogénure d'acyle entre autres le chlorure d'undécanoyle, le chlorure de pivaloyl, le chlorure de benzoyle, le chlorure de para-méthoxybenzoyle ou des anhydrides tels que l'anhydride acétique et similaire.
La réaction est illustrée par le schéma réactionnel suivant indiqué comme réaction 4 :
Réaction 4
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Les indolylalkylamines (III) sont décritesdans les brevets et articles de Kreighbaum, et al. précités dont la totalité de la description est indiquée ici à titre de référence ainsi que le contenu des références qui y sont indiquées. Quoique ces procédés dont on donne les références bibliographiques ci-dessus soient applicables à la préparation d'autres indolylalkylamines intermédiaires non spécifiquement décrits mais qui conviennent en tant qu'intermédiaires pour la présente invention, on reporte cidessous la synthèse des composés de formule III à titre d'exemple supplémentaire.
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Les composés selon la présente invention peuvent être mis sous des formules convenant à des usages pharmaceutiques classiques pour conduire à l'obtention de compositions pharmaceutiques et notamment en forme de doses unitaires par exemple des pilules, capsules, poudres, granules, comprenantémulsions, suspensions et similaires. Les préparations solides contiennent l'ingrédient actif en mélange avec des excipients pharmaceutiquement acceptables et non toxiques tels que des diluants inertes, par exemple carbonate de calcium, carbonate de sodium, lactose, phosphate de calcium ou phosphate de sodium ; des agents de granulation et de désintégration tels que par exemple maïs, amidon ou acide alginique ; des agents de liaison par exemple amidon, gélatine bu acacia ; et des agents de lubrification par exemple stéarate de magnésium, acide stéarique ou talc.
Les comprimés peuvent ne pas être revêtus ou encore être revêtus par des techniques connues de fa- çon à éviter leur désintégration et leur absorption dans le transit gastrointestinal et ainsi assurer une action soutenue pendant une longue période de temps.
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Des préparations liquides convenant à l'administration parentérale comprennent des solutions de suspensionsou émulsions des composés de formule. 1. Les suspensions aqueuses des formes de dosage pharmaceutique des composés de formule 1 contiennent l'ingrédient actif en mélange avec un ou plusieurs excipients acceptables du point de vue pharmaceutique et non toxiques connus pour être utilisés avec avantage dans la fabrication de suspensions aqueuses. De tels excipients sont par exemple des agents de suspension tels que carboxyméthylcellulose de sodium, méthylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, alginate de sodium, polyvinyl pyrrolidone, gomme adragante et gomme acacia.
Des agents d'humidification ou de dégagement convenables sont des phosphatures existant à l'état naturel tels que par exemple lécithine, stéarate de polyoxyéthylène.
Les suspensions non-aqueuses peuvent être préparées par mise en suspension de l'ingrédient actif dans une huile végétale par exemple l'huile d'olive, l'huile de sésame, ou l'huile de noix de coco, ou dans une huile minérale par exempte ta paraffine tiquide. Les suspensions peuvent contenir un agent épaississant tel que cire d'abeille, paraffine dure ou alcool cétylique. Des agents édulcorants et de parfum, généralement utilisés dans les compositions pahrmaceutiques, peuvent également être compris tels que saccharine, cyclamate de sodium, sucre et caramel pour conduire à l'obtention de préparations orales ayant du goût. Les compositions peuvent également contenir d'autres agents d'absorption, agents de stabilisation, agents d'humidification et tampons.
Les composés conformes à la présente invention, leur méthode de préparation et leur activité biologique apparaîtront de façon plus détaillée à l'analyse des exemples suivants et des revendications jointes qui sont données à titre uniquement illustratif et ne doivent en aucune façon être considérés comme limitant l'invention quant à sa portée ou à sa valeur. Dans les exemples qui suivent utilisés pour illustrer le procédé de synthèse précité, les températures sont exprimées en degré Celsiùs (0), et les points d'ébullition sont donnés sans correction. Les caractéristiques des spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) se réfèrent aux déplacements chimiques {6 exprimé en tant que parties par million (ppm, le tétraméthylsilàne (TMS) étant utilisé en tant que référence.
Les zones relatives indiquées au cours des différents déplacements des données de spectre RMN H correspondent au nombre d'atomes d'hydrogène d'un type fonctionnel particulier dans la molécule. La nature des déplacements pour ce qui concerne leur multiplicité est indiqué sous la forme (bs) singulet
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large, (s) singulet, (m) multiplet, ou (d) doublet.
Les abréviations employées sont DMSO-de : deutérodiméthylsulfoxyde, CDCl3 : deutérochloroforme et autrement sont classiques. Les descriptions des spectres infrarouges (IR) incluent uniquement les nombres d'ondes d'absorption (cm-1) ayant les valeurs d'identification de groupe fonctionnel.
Les déterminations infrarouges sont effectuées sur un milieu dans lequel le diluant est du bromure de potassium (KBr). Les analyses élémentaires sont indiquées en tant que pourcentage en poids.
Synthèses intermédiaires A.-Intermédiaires de formule III.
EXEMPLE 1 # 3- (2-amino-2-méthylpropyl)-6-méthoxyindole # (R1 = R2 = Me, A et B = H, C = 6-MeO)
A 15,2 ml d'une solution aqueuse refroidie à 25% de diméthylamine sont ajoutés, successivement et sous agitation et refroidissement continu, les produits suivants : . 16, 9 ml, d'acide acétique, . 7, 2 ml de formaldéhyde à 37%,
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. ml d'éthanol à 95%.
La solution agitée résultante est maintenue â-5-0 Câ l'aide d'un bain de réfrigération tandis qu'on ajoute, par parties, 10,0 g (0,07 mole) de 6-méthoxyindole. Le mélange est agité et chauffé graduellement à 30 sur une période de 30 minutes, puis maintenu à 30 C sous agitation durant 3 heures supplémentaires. Le mélange réactionnel est alors refroidi à 10-15 C et acidifié par addition de 170 ml d'acide chlorhydrique 2N.
Le mélange acide est décoloré (Darco G-60), filtré et le filtrat est rendu basique à l'aide de 245 ml de NaOH à 20% tout en étant refroidi et agité.
On obtient un précipité brun huileux que l'on soumet à une extraction à 1'éther, puis lave les extraits a l'aide d'eau, les sèche sur MgS04 et les concentre jusqu'à l'obtention d'un résidu brun huileux (14 g). Le résidu est recristallisé dans l'isopropyléther et 1'héxane et on obtient
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ainsi 9 g (rendement 65%) de 6-méthoxygramine sous forme d'un solide brun dont le point de fusion est de 88-90 C.
Un mélange formé de 7,7 g (0,04 mole) de 6-méthoxygramine, de 26,5 g (0,03 mole) de 2-nitropropane et de 1,7 g (0,04 mole) de pellets de NaOH, est maintenu au reflux sous atmosphère d'azote durant 3 à 5 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante, acidifié par addition d'acide acétique à 10% et extrait à l'aide d'éther. Les extraits
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éthérés sont lavés à l'aide d'eau, séchés sur MgSO4 et concentrés sous vide jusqu'à l'obtention d'un résidu. La recristallisation du résidu dans, le mélange alcool isopropylique/eau conduit à l'obtention de 7,6 g
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(rendement 80%) de 3- sous forme d'un solide brun dont le point de fusion est de 98-100 C.
Le composé de nitropropylindole et du nickel de Raney activé (4, 2 g) sont combinés dans 80 ml d'ethanol à 95% et chauffés à température du reflux. Le chauffage est arrêté au moment où l'on commence à ajouter goutte à goutte de l'hydrate d'hydrazine à 85% (7,8 g) dans 8 ml d'éthanol à 95%. Le mélange réactionnel est alors chauffé à température du reflux durant 2 heures, puis refroidi à température ambiante puis filtré. Le filtrat est concentré jusqu'à l'obtention d'une huile résiduelle qui se solidifie lentement et que l'on recristallise dans le mélange acétate d'éthyle/éthensopropylique ce qui conduit à l'obtention de 4,2 g de produit présentant un point de fusion de 125-128 C.
EXEMPLE 2
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2- (RI = R2 = Me, B, et C = H) Une solution comprenant 10, 0 9 (0, 06 mole) d'acide indole-2-carboxylique et 20, 0 g (0, 17 mole) de chlorure de thionyle dans 130 ml de Et20 sec est agitée durant 12 à 18 heures à température ambiante et sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est filtré puis le filtrat est concentré jusqu'à l'obtention d'un résidu huileux que l'on reprend dans 150 ml de Et20 sec. La solution éthérée est traitée par 80 ml de diméthylamine dans 90 ml de Et20. Le mélange réactionnel éthéré est concentré à sec et le résidu cristallisé dans l'alcool isopropylique. Le solide est isolé par filtration, on obtient ainsi 4,0 g (rendement 34%) du 2-indolylamide dont le point de fusion est de 181-183 C.
L'amide est dissoute dans 100 ml de THF et la solution est ajoutée goutte à goutte à une suspension agitée comprenant 3 g d'hydrure d'aluminium lithium dans 50 ml de THF sous atmosphère d'azote. Après chauffage à température du reflux durant 2 heures, le mélange réactionnel est refroidi et décomposé par une petite quantité d'eau et une solution de NaOH diluée.
Le mélange est filtré, puis le filtrat concentré jusqu'à l'obtention d'un résidu huileux qui est repris dans l'éthanol absolu et traité par un léger excès de sulfate de diméthyle. La solution alcoolique résultante est agitée à température ambiante durant 4 heures, puis concentrée sous vide à sec ; on obtient ainsi à titre de résidu le sel quaternaire de triméthylamine.
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3,0 9 (0,01 mole) du sel quaternaire brut sont combinés à 2,0 g (0, 05mole) de pellets de NaOH et 15 ml de 2-nitropropan puis le mélange est chauffé à température du reflux sous atmosphère d'azote-durant une heure. Le mélange épais sombre résultant est refroidi, dilué par addition, acidifié par de l'acide acétique jusqu'à un pH de l'ordre d'environ 6, puis soumis à une extraction à l'aide de Et20. Les extraits éthérés sont combinés, lavés à l'aide d'eau, séchés sur MgS04 et concentrés jusqu'à l'obtention d'un résidu sombre que l'on chromatographie sur une colonne de silice, l'éluant consistant en chlorure de méthylène.
L'élimination du chlorure de méthylène et la recristallisation de la matière brute dans le mélange alcool isopropylique/eau conduit à l'obtention de 0,4 g de 2- (2-méthyl-2-nitropropyl) indole sous forme d'un solide coloré crémeux dont le point de fusion est de 102-103 C.
La réduction de ce produit nitré à l'aide de nickel de Raney et d'hydrazine conformément au procédé utilisé dans l'Exemple 1 précité, conduit àl'indoalkylamine recherché sous forme d'un solide blanc de point de fusion, de 130-1330C.
Des exemples supplémentaires d'indolalkylamine sont susceptibles d'être obtenus et sont donnés dans le tableau I.
Tableau I
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Indolatkylamines N H 2 B
EMI15.2
<tb>
<tb> (III)
<tb> Exemp <SEP> 1 <SEP> e <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> A <SEP> B <SEP> C
<tb> 3 <SEP> Me <SEP> H <SEP> 3-H <SEP> Me <SEP> H
<tb> 4 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-Me <SEP> H <SEP> H
<tb> 5 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-H <SEP> H <SEP> 5-Br
<tb> 6 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-H <SEP> H <SEP> 5-OMe
<tb> 7 <SEP> H <SEP> Me <SEP> 2-H <SEP> H <SEP> H
<tb> 8 <SEP> H <SEP> Me <SEP> 2-Me <SEP> Me <SEP> 5-OPr
<tb> 9 <SEP> H <SEP> Me <SEP> 3-Me <SEP> Me <SEP> 5-Br
<tb> 10 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-H <SEP> H <SEP> 6-OMe
<tb> 11 <SEP> Me <SEP> H <SEP> 2-Et <SEP> H <SEP> 4-C1
<tb> 12 <SEP> Me <SEP> H <SEP> 2-H <SEP> H <SEP> 7-OMe
<tb>
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B.-Intermédiaires de formule II.
EXEMPLE 13 # Hydrate de 3- {[2-(3-indolyl)-1,1-diméthyléthyl] # aminol-1,2-propanediol (IIB)
1 Un mélange de 10,0 g (0,05 mole) d'a, a-diméthyl-S- (3-indolyl) étha- namine, de 11, 3 g (0,11 mole) de Na2CO3, de 7,0 g (0,06 mole) de 3-chloro- 1,2-propanediol et de 250 ml d'EtOH est agité pendant une durée d'une nuit à température du reflux. Après refroidissement, le mélange est filtré puis concentré sous vide. Le résidu est dissous dans EtOAc, décoloré à l'aide de Darco G-60, puis évaporé jusqu'à un volume de 100 ml. La solution donne lieu à un dépôt consistant en un solide blanc que l'on recristallise dans EtOAc ; on obtient ainsi 7,7 9 (rendement 55%) d'un produit dont le point de fusion est de 112-114 C. Cette matière cristallise avec un cinquième de mole d'eau.
En utilisant d'autres intermédiaires de formule III, dans ce procédé ou dans un procédé similaire, on obtient aisément une variété d'in-
EMI16.1
termédiaires de-formule IIB.
Synthèses des produits EXEMPLE 14 # Chlorhydrate de 2- {2-hydroxy-3-{[2-(1H-indol-3-yl) # 1,1-diméthyléthyl]amino}propoxy}-3-pyridinecarbonitrile
EMI16.2
" = H, X = CN, R = H, RÚ Rê = Me, A, B, et C 47, 3 g (0, 18 mole) de 3- - 2-propanediol et 7, 6 g d'une dispersion à 57% dans l'huile, (soit 0, 18 mole) d'hydrure de sodium sont agités dans 2, 5 litres de toluène et chauffés à 70 C durant 3 heures sous atmosphère d'azote. Le mélange est alors laissé à refroidir à température ambiante tout en étant agité et on lui ajoute successivement 0,5 g de 18-couronne-6 éther, 62,1 g de KsCOs anhydre pulvérulent sous forme de poudre (0,45 mole) et 25,0 g (0,18 mole) de 2-chloro-3-cyanopyridine, puis l'ensemble est agité durant 42 heures supplémentaires.
La concentration en sec conduit à un résidu que l'on sépare entre une phase d'eau chaude et EtOAc. Après refroidissement à température ambiante, la couche aqueuse est séparée, lavée à l'aide EtOAc supplémentaire puis le produit du lavage est combiné à la couche de EtOAc originale. Les mélanges dans EtOAc sont séchés sur MgS04 et concentrés à chaud à environ la moitié de leur volume. Après refroidissement, ils précipitent un solide que l'on isole par filtration ; on obtient ainsi environ 41 g (rendement 62%) du produit de base brut.
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La conversion de la base en le chlorhydrate est effectuée par traitement d'une solution dans l'alcool isopropylique de la base avec HC1- éthanolique. La recristallisation du chlorhydrate brut dans l'éthanol absolu conduit à l'obtention d'un solide blanc dont le point de fusion est de 181-183 C.
A T'analyse, pour le produit présentant la formule :
EMI17.1
CiHNO. on obtient le résultat suivant : C H N HCI- calculés : 62,92 6,29 13,98 - trouvés : 62,85 6,29 14,04 RMN (DMSO-de) : 1,30 (6, s) ; 3,20 (4, m) ; 3,99 (3, m) ;
6,02 (1, d {4, 0 Hz}) ; 7,30 (6, m) ; 8,31 (1, dd [2, 0,7, 6 Hz}) ;
8,51 (1, dd {2, 0,5, 6 Hz}) ; 8,82 (1, bs) ; 9,32 (1, bs) ;
11,27 (1, bs).
IR (Kbr) : 750,1110, 1310,1440, 1460,1580, 1588,2230, 2790,2980, et 3400 cm-'.
Préparation du cyclamate
Le cyclamate peut être préparé par traitement de la base brute qui a été synthétisée ci-dessus (2 g de base brute) par l'acide cyclamique (1 g) dans 50 ml de méthanol. La solution méthanolique est chauffée, filtrée puis le filtrat concentré sous vide ; on obtient ainsi un résidu que l'on cristallise dans 10 ml d'acétonitrile. La recristallisation du sel brut dans le mélange méthanol-acétonitrile conduit à l'obtention de 2 9 d'un solide blanc dont le point de fusion est de 172-174248C.
A l'analyse, pour le produit présentant la formule :
EMI17.2
CiHNOz. NOaS on obtient le résultat suivant : C H N CeH- calculés : 59,65 6,87 12,89 - trouvés : 59,74 6,77 12,82
EXEMPLE 15
EMI17.3
4- 1diméthyléthyl)
A l'aide du procédé de l'Exemple 14, en utilisant 10,4 g (0,04 mole) de 3-{[2-(3-indolyl)-1,1-diméthyléthyl}amino}-1,2-propanediol, 1,7 g (0,04 mole) d'hydrure de sodium, 550 ml de toluène, 5,5 g (0,04 mole) de 4-chloro-3-cyanopyridine (cf. Wieland et Biener, Chem. Berichte, 96,
<Desc/Clms Page number 18>
pages 268-274, (1963)) ; 0,11 g de 18-couronne-6 éther et 13,7 9 (0,1 mole) de K2CO3 anhydre pulvérulent, on obtient 15 9 d'une matière ayant l'aspect d'une gomme.
Cette gomme subit une chromatographie sur colonne de silice, éluée à l'aide de chlorure de méthylène (90 parties), méthanol (10 parties) et hydroxyde d'ammonium (1 partie) pour produire deux fractions.
La deuxième fraction a être éluée contient 6,8 9 d'une gomme que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle ; on obtient ainsi 5 g d'un solide dont le point de fusion est de 124-126 C. La recristallisation de ce matériau dans l'acétate d'éthyle conduit à l'obtention de 4,2 9 d'un solide blanc dont le point de fusion est de 126-128 C.
A l'analyse, pour le produit présentant la formule : C21H24N402 on obtient le résultat suivant :
C H N - calculés : 69,21 6,64 15,38 - trouvés : 69,42 6,75 15,65 RMN (DMSO-d6) : 1,00 (6, s) ; 1, 55 (1, bs) ; 2,75 (4, m) ; 3,90 (1, m) ;
4,27 (2, m) ; 5,10 (1, bs) ; 7,25 (6, m) ; 8,64 (1, d {6, 0 Hz}) ;
8,78 (1, s) ; 10,82 (1, bs).
IR (KBr) : 745,1010, 1190,1290, 1315,1455, 1495,1520, 1590,2225,
2970, et 3400 cm-1.
EXEMPLE 16
EMI18.1
1 2-2-hydroxy-3-t dimêthyl
A l'aide d'un procédé similaire à celui qui est indiqué dans l'Exem- ple 4 ci-dessus, 10,5 g (0,04 mole) de 3-{[2-(3-indolyl)-1,1-diméthyléthyl] amino)-1, 2-propanediol, 1,7 g (0,04 mole) d'hydrure de sodium, 400 ml de toluène, 5,6 g (0,04 mole) de 2-chloronicotinamide, 0, 11 g de 18-couronne- 6-éther et 13,8 g (0,1 mole) de K2C03 anhydre pulvérulent sont amenés à réagir, ce qui conduit à l'obtention de 17 9 d'une gomme résiduelle. Cette gomme est chromatographiée sur une colonne de silice, l'éluant consistant en 90 parties de chlorure de méthylène, 10 parties de méthanol et 1 partie d'hydroxyde d'ammonium.
Les fractions contenant le produit sont combinées, concentrées jusqu'à l'obtention d'un résidu que l'on cristallise dans l'acétate d'éthyle ; on obtient ainsi 5,2 g d'une matière dont le point de fusion est de 68-72 C et dont la recristallisation dans l'acétate d'éthyle et le séchage dans un four sous vide conduit à l'obtention de 4 g d'un solide blanc dont le point de fusion est de 131-133 C.
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A l'analyse, pour le produit présentant la formule : C21H26N403 on obtient le résultat suivant :
C H N - calculés : 65,95 6,86 14,65 - trouvés : 65,80 6,85 14,31 RMN (DMSO-de) : 1,03 (6, s) ; 2,77 (4, m) ; 3,95 (1, m) ; 4,46 (2, m) ;
7, 20 (6, m) ; 7,81 (2, bs) ; 8,30 (2, d {6, 1 Hz}) ;
10,85 (1, bs).
IR (KBr) : 740,780, 1100,1235, 1430,1460, 1585,1670, 2970,3330 et 3470 cm-1.
EXEMPLE 17
Conversion des dérivés méthoxy en dérivés hydroxy-procédés généraux
On dissout le dérivé méthoxy dans le chlorure de méthylène et agite sous atmosphère d'azote, tout en maintenant le mélange refroidi à l'aide d'un bain de glace. On ajoute, goutte à goutte, 3 équivalents de tribromure de bore dans une solution de chlorure de méthylène. Après cette addition, on enlève le bain de glace et poursuit l'agitation du mélange réactionnel à température ambiante durant 6 à 8 heures. On refroidit à nouveau
EMI19.1
le mélange réactionnel à l'aide d'un bain de glace, puis on décompose l'ex- cès de réactif par addition d'un excès d'H20 goutte à goutte, ce qui provoque la production d'une matière gommeuse qui précipite. La phase surnageante est séparée par décantation de la matière gommeuse que l'on rince à l'aide de deux parties d'eau.
La gomme est dissoute dans de l'eau chaude, traitée par du charbon actif Darco, filtrée et le filtrat refroidi est rendu basique par addition de dioxyde d'ammonium jusqu'à obtention d'un pH d'environ 8. Le précipité résultant est filtré, lavé à l'aide d'eau,
EMI19.2
séché puis purifié ultérieurement par chromatographie sur une colonne de silice et élution à l'aide de 90 parties de CHC13, 10 parties de métha- de gelnol et 1 partie de NH40H. La concentration des fractions contenant le produit conduit à l'obtention d'un résidu que l'on recristallise dans un mélange éthanol-eau ; on obtient ainsi le dérivé hydroxy pur.
En partant des pyridine et indolylalkylamine convenables, il est possible de produire, par synthèse, des exemples supplémentaires de composés de formule I, en opérant suivant pratiquement les mêmes procédures que celles qui sont décrites ci-dessus. Certains produits additionnels, de formule I, susceptibles d'être préparés par synthèse sont consignés dans le tableau 2.
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EMI20.1
G dans ces formules :
EMI20.2
EMI20.3
qui est évidemment fonction de l'intermédiaire III choisi (cf. exemples là 12).
TABLEAU 2
EMI20.4
Exemple 0 " OH 18 F "3 F ìQ : (CNHNe 26 19 N 0} oli 'HNCN "'\. = .
Qr OH OCCH "J OH OH 3 OH 1\ ?/r"'2' () J 28 Klf 21 0 .,.... .
OH' OH OH DU CHO OH 22 OH OCCH il 3 22 Ne OH OH OCET . 3 24 (No NG OCPh it 0
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Tests de détermination biologique
Ces tests biologiques sont utilisés pour déterminer le profil cardiovasculaire d'un certain nombre de composés de formule I tant dans leur activité de vasodilatateur que dans leur activité de blocage béta-adréner- gique.
EXEMPLE 31
L'efficacité des agents anti-hypertenseurs, autres que les agents de blocage récepteurs béta-adrénergiques, est en général déterminée chez le rat spontanément hypertendu. Les valeurs de pression sanguine sont déterminée sur les animaux testés préalablement puis 24 h après administration desdoses orales de 50 mg/kg de composés testés. Le pourcentage de variation observé dans le rythme cardiaque est également noté. Une chute de la pres-
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sion sanguine de l'ordre de 19 à 24 mm de mercure est considérée comme "questionnable". Les indications des diminutions supérieures ou inférieures à cette gamme de valeur.
EXEMPLE 32
Des rats aux ganglions maintenus bloqués par l'angiotensine sont utilisés dans des tests de détermination de l'activité vasodilatatrice des composés. Des variations en pourcentage de la pression sanguine chez les rats anesthésiés 30 minutes après leur avoir administré les doses par voie intraveineuse sont déterminées. Les doses administrées par voie intraveineuse contiennent le composé testé à raison de 3 mg/kg de poids de corps. L'activité limite est définie en tant que 15 à 20% de chute de la pression sanguine mesurée 30 minutes après l'administration. Les indications"active"et"inactive"sont des valeurs supérieures ou inférieures à ce domaine de valeur.
EXEMPLE 33
La pression sanguine diastolique et les réponses du rythme cardiaque à une dose déterminée fixéedisoprotérénol utilisé en tant que témoins, sont déterminées avant puis 15 minutes après administration de doses graduées du composé testé, l'administration se faisant par voie intraveineuse sur un intervalle de 3 minutes à des chiens anesthésiés. Une partie d'une artère fémorale et d'une veine sont catérisées pour déterminer la pression sanguine et pour administrer les médicaments dissous dans une solution saline.
Les vagi nul e ssont sectionnésbi latéralement dans la région mid-cervicale de la nuque et les chiens ventilés par voie mécanique (à l'aide du respirateur Hervard) à l'aide d'air ambiant selon un débit de 20/minute et un volume par a-coup de 20 ml/kg. Le rythme cardiaque est
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surveillé à l'aide d'un cardiotachomètre réglé par le pouls sous pression.
Toutes les mesures sont consignées sur un enregistreur de type Beckman R-612. L'effet du médicament est exprimé en termes de doses cumulatives (microgramme/kg) provoquant une inhibition de 50% du résultat de l'isoprotérénol.
Les abréviations suivantes utilisées dans la présente description et aux revendications auxquelles elles donnent lieu, ont les significations suivantes : . Ph = groupe phényle ; . Pr = groupe propyle ; . Me = groupe méthyle ; . Et = groupe éthyle.
Une convention généralement utilisée en chimie et en organique moderne a été utilisée dans cette description. Pour les structures de type alkyle, on a indiqué en raccourci, le nombre de carbone et de groupes hydrogènes. Ainsi, par exemple, la formule 1 peut être mise sous la forme suivante :'
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BRISTOL-MYERS COMPANY for Heterocyclic hydrocarbon compounds belonging to the indole series and their pharmacological application.
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HETEROCYCLIC HYDROCARBON COMPOUNDS BELONGING TO INDOLIC SERIES AND THEIR PHARMACOLOGICAL APPLICATION
The present invention relates to heterocyclic hydrocarbon compounds belonging to the indole series and having an amino substituent and relates to medicaments containing such compounds.
There is a very large bibliography relating to compounds of the 3- (aryloxy) -2-hydroxypropylamine series showing vasodilatory properties and / or a blocking activity of beta-adrenergic receptors which are also useful for the treatment of cardiovascular illnesses. Most of this prior art relates to the class of beta-adrenergic blocking agents in these series of compounds.
The prototype of the compounds having this structure is propranolol which is, from the chemical point of view, 1- (isopropylamino) -3- (1-naphthyloxy) -2-propanol.
Propranolol and certain naphthyloxy propanolamines which are related to them are the subject of US Patent No. 3,337,628 of August 22, 1967. Many subsequent patents have been issued relating to carbocyclic ethers in which other aromatic rings or heterocyclic systems replace the naphthyloxy group of propranolol.
A number of patents have been issued to J. J. Baldwin relating to the use of the pyridinyloxy group in this way. These compounds and their salts are described and claimed as useful antihypertensive agents. These patents which are described below generally describe the following generic structure (I):
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EMI3.1
in which: R is an alkyl, phenalkyl, phenoxyalkyl radical;
EMI3.2
0 R1 C-L with L being an alkyl or aryl radical; 0 R2 is H, CN, CF3, OH, C-L, Cl, NO2, F, pyrrolyl, oxadiazolyl (L having the above meaning).
This set of Baldwin patents ceded to Merck & Co., Inc. includes the following patents: 4,000. December 282.28, 1976; 4,060. 601.29 November 1977; 4,091. 104.23 May 1978; 4,092. 419.30 May 1978; 4.144. 343, March 13, 1979; 4.145. 425.20 March 1979; 4.151. April 284.24 1979; 4.210. 653, July 1, 1980; 4,259. 327.31 March 1981; 4.263. April 307.21, 1981; 4,279. July 913.21, 1981; and 4.329. 351, May 11, 1982.
A compound preferably used in these series is 2- (3- (ter.- butylamino) -2-hydroxypropoxy} -3-yanopyridine, also known as MK-761; it has undergone considerable later studies as well as '' it is described in particular in the following reviews and works: - Sweet, et al. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,
211/1, 195-296 (1979; - Sweet, et al. Clinical and Experimental Hypertension, 1 (4), 419-471 (1979); - and Vickers, et al., Drug Metabolism and Disposition, 8 / 3.163- 167 (1980).
Extensive human studies have been carried out, however, when MK-761 has been shown to have teratogenic properties in rabbits after chronic administration at high doses (cf. Journal of Medicinal Chemistry 22 / 11,1284-1290 (1979 )).
EMI3.3
A number of indol-3-yl-tertio-butylaminopropanols (2,3) exhibiting hypertensive properties is described by Kreighbaum et al., In: - United States patent No. 4,234,595 issued November 18
1980; - U.S. Patent No. 4,314,943 issued February 9
1982; and - the journal Journal of Medicinal Chemistry, 23: 3,285-289 (1980).
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EMI4.1
A compound preferably used in this group is represented by the compound of structure (2), designated under the name of MJ 13105, also known under the name of bucindolol and is currently undergoing a certain number of clinical evaluations as for its antihypertensive activity.
EMI4.2
The subject of the invention is a series of agents having vasodilator properties showing a certain range of beta-adrenergic blocking power and having the general formula I and also relates to the acid addition salts acceptable from the point of pharmaceutical view of these compounds of general formula I
EMI4.3
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In this structural formula:
X is CHO, CH20H, CN, CF3, CONRaRb or COc with Ra and Rb being in-
EMI5.1
c depending on one another on hydrogen or RC,
Rc being an arylalkyl, aryl or lower alkyl radical; Y is a hydrogen or halogen atom or an acyloxy radical,
EMI5.2
alkoxy, aralkyloxy, aryloxy, or hydroxyl;
Q R is a hydrogen atom or the group C-L, L being chosen from alkyl-% arylearylessubstitutedor arylalkyl radicals R1, R2, A and B being independently of each other chosen from the hydrogen atom or the alkyl radical; and
C may be a halogen or hydrogen atom or a hydroxy, alkyl or alkoxy group.
The compounds preferably used are those in which X is in position 3 of the pyridine ring and the indolylalkylaminopropoxy side chain is linked in position 2 of the pyridine ring.
The invention covers the compounds having the above structural formula (I) as well as its acid addition salts. In the structural formula (I),
EMI5.3
a b c X can be -CHO, -CN, -CFa, -CONR,. ab Ra and independently of one another are a hydrogen atom Q or a radical which can be a lower alkyl radical in Ci with ou-COzRC4, aryl or (lower alkyl) -aryl, the aryl group being of pre - refers to a phenyl radical.
It is also preferred that X is linked in position 3 of the pyridine nucleus.
Y represents a second substituent on the pyridine nucleus and can consist of a hydrogen or halogen atom or a radical
EMI5.4
C1 to C4 lower alkoxy, (lower alkoxy) aryl, hydroxy or 0 Il -C-O-alkyl in which the alkyl radical comprises from 1 to 6 carbon atoms.
The entire pyridinyl group is associated with the indolylalkylaminopropoxy side chain in position 2 of the pyridine ring.
EMI5.5
ru R is a hydrogen atom or a group in which L is chosen from the group comprising alkyl radicals comprising 1 to 10 carbon atoms, phenylsubstituted phenyls or phenalkyls.
R1, R2, A and B consist, independently of each other, of hydrogen
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or a lower alkyl radical.
C represents a substant in the benzo nucleus of indole and is chosen from the group comprising the hydrogen and halon gene atoms, the lower alkyl radicals, lower alkoxy or hydroxy radicals.
The indole part itself is preferably associated with the main side chain by its position 3.
For medical application, the pharmaceutically acceptable acid addition salts are preferred in which the anion does not contribute significantly to increasing the toxicity or pharmacological activity of the organic cation. The acid addition salts are obtained either by reaction of an organic base of structure 1 with an organic mineral acid, preferably by contact in solution or by any of the conventional methods known and available to humans. art.
Examples of the most widely used organic acids are carboxylic acids such as maleic, acetic, tartaric, propionic, fumaric, isethionic, succinic, pamoic, cyclamic, pivalic and the like; as inorganic acids, mention may be made of hydrohalogenated acids such as HC1, HBr, HI, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
It should be noted that the compounds according to the present invention involve all forms of optical isomers, that is to say mixtures of enantiomers, for example racemic modifications as well as individual enantiomers. These individual enantiomers are commonly designated according to the optical rotation they produce by (+) and (-), (1) and (d), or combinations of these symbols. The symbols (L) and (D) and the symbols (S) and (R) which signify left and right respectively denote an absolute spatial configuration of the enantiomers.
When no isomeric designation is given for a compound, it is the racemic modification.
Biological tests carried out with the compounds having the formula 1 on animals show that they have potent vasodilating properties at the same time as various degrees of adrenergic beta-receptor blocking properties and intrinsic sympathomimetic activity.
Certain preferred compounds give rise to the particular sought-after association of the aforementioned actions and the secondary pharmacological effects or the lack of these effects make them particularly suitable for uses in specific cardiovascular treatments, for example as antihypertensives. compounds of formula 1
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can be shown on various types of animals and in particular the antagonism of isoproterenol in the anesthetized dog and treated by intravenous route (beta-receptor adrenergic action), the spontaneously hypertensive rat and the hypertensive rat by action of DOCA salt (antihypertensive action) , the type of rat with lymph nodes kept blocked by angiotensin (vasodilator action)
and on various other animals and laboratory models (cf. Deitchman, et al., Journal Pharmacological Methods, 3, 311321, '(1980). It has been observed that no teratogenic or mutagenic action is associated with the compound of formula I.
For uses as antihypertensive agents, vasodilators, and / or beta-adrenergic blocking agents, the medicaments according to the present invention are administered systemically, both orally and parenterally, in a non-toxic amount. effective of a compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. By effective amount is meant the dose which exerts the desired pharmacological activity such as that which is mentioned above without giving rise to undue toxic secondary actions, when it is administered to mammals in need of such treatment.
The doses vary according to the subjects, the route of administration chosen in a planned field of approximately 0.1 mcg to 100 mg per kg of body weight of the compound of formula 1 or of one of its addition salts. pharmacologically acceptable acids generally producing the desired therapeutic action.
The compounds according to the present invention can be prepared by a large number of suitable general methods. This process involves coupling a Z-substituted pyridine (IV) with a propanol having a sub-
EMI7.1
suitable titrant W or nascent propanol (II) intermediate:
EMI7.2
General process ww / ì-1 0 / N (1) 'Z ----------------------- (IV) \ / H2NG (JT \ --- -------------, (tax included)
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EMI8.1
In the above-mentioned general process: D is a hydrogen atom, or preferably a phenyl radical;
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it radical G | B B-J
Z is a hydroxyl group or a halogen, preferably chlorine;
W is a halogen, preferably chlorine when Z is hydroxyl and is a hydroxyl radical when Z is halogen.
In general, the hydroxyl-bearing reagent is initially converted to the oxide anion with a strong base prior to reaction with the halogen-bearing intermediate.
This process employs methods known in the art for the preparation of 1- (substituted amino) -3- (heteraryloxy) -2-propanols as described in the patents and publications cited above. This process involves the reaction of a suitable substituted pyridine with either: 1) a {3- (indol lalkyl) oxazolidin-5-yl} methanol (or methyl halide) of formula IIA, or 2) an indolylalkyl-aminopropanediol (or halopropanol) of formula IIB, or 3) a glycidol of formula IIC.
Reaction intermediate IV and 11a is converted to product 1 by hydrolysis under acidic conditions. This hydrolysis is accomplished in the presence of dilute mineral acid having a concentration of 0.1N to IN at temperatures between 20 and 100 C. The product of formula 1 can be recovered as a free base by neutralization of the hydrolysis mixture and recovering the precipitate. The acid addition salts can be obtained by evaporation of the hydrolysis mixture or by reaction of the free base with the acid. Purification is accomplished by conventional means such as recrystallization.
The conversion of the epoxide intermediate resulting from the reaction of IV with IIC to the product of formula 1 is carried out simply by heating the epoxy ether either as such, or in the presence of an organic solvent inert with respect to the reaction with an amine of formula H2NG as indicated above. No catalyst or condensing agent is required. Suitable solvents may consist of 95% ethanol although other organic liquids inert to the reaction in which the reactants are soluble may be used. These, by way of nonlimiting examples, may consist of benzene, tetrahydrofuran, dibutyl ether, butanol, hexanol, methanol, dimethoxyethane, ethylene
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glycol, etc.
Suitable reaction temperatures are between 60 and 2000C.
The course of the process in a single step involves the reaction of IV with IIB and this is the route preferably used for the synthesis of the products according to the present invention.
This process is illustrated by the following specific reaction equation which shows the method preferably used for the abovementioned synthesis as reaction I.
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Reaction 1
EMI9.2
12 - .. - 'B - t B li ee, B-OR H il 1 B (IV) (IIB) (I) In the above scheme, X, Y, R, R1, R2, A, B and C are as defined in Formula I.
This process essentially involves heating the substituted halopyridine chosen with the suitable indolylalkylaminopropanol (IIB) in the presence of a base, in a reaction medium comprising an inert organic liquid under mild conditions. Conventional strong bases such as potassium t-butoxide, potassium hydroxide, sodium hydride can be used although sodium hydride is preferably used. Likewise, any inert organic liquid can be chosen as reaction medium or else cyanopyridine and indolylalkylaminopropanol can be reacted as such in the presence of the base. By way of nonlimiting examples of suitable solvents, mention may be made of benzene, toluene, tetrahydrofuran, dibutyl ether, dimethoxyethane, etc.
Suitable reaction temperatures are between 20 and 80 C. The addition of a suitable crown ether, for example 18-crown-6 ether, helps to carry out the reaction.
The products of formula 1 in which Y and / or C are a hydroxyl group, are prepared by cleavage of the corresponding methoxy precursor as shown in reaction 2.
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Reaction 2
EMI10.1
Other synthetic methods leading to conversion to hydroxylated products, such as the hydrogenolysis of benzyloxy precursors are well known to those skilled in the art and can also be applied in this case.
The halopyridines suitable for carrying out this reaction are commercially available or can be prepared using conventional methods such as those indicated in the technical literature. The preparation of the trisubstituted pyridines which are related to them is described in US Patent 4,329. 351 issued May 11, 1982 to Baldwin, et al. and the entire content of which is indicated here for reference.
Intermediate indolylalkylaminopropanols (IIB; R = H), preferred synthetically produced intermediates are suitably prepared by reacting an appropriate substituted indolylalkylamine (III) with 3-chloro-1,2-propandiol in alcohol at reflux containing carbo-
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sodium nate. This process is by equation 3.
Reaction 3
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'\ Base Base HCYCl. YAH HO OH OH B B B (III)
EMI10.4
In this reaction scheme 3, the groups R '',, A, B and C are as illustrated in formula I.
The products of formula I according to the present invention in which R is other than a hydrogen atom, are suitably prepared
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by treatment of the corresponding product of formula I in which R is a hydrogen atom with a suitable acylating agent such as an acyl halide, among others undecanoyl chloride, pivaloyl chloride, benzoyl chloride, para-methoxybenzoyl chloride or anhydrides such as acetic anhydride and the like.
The reaction is illustrated by the following reaction scheme indicated as reaction 4:
Reaction 4
EMI11.1
Indolylalkylamines (III) are described in the patents and articles of Kreighbaum, et al. cited above, the full description of which is given here for reference as well as the content of the references therein. Although these processes, the bibliographic references of which are given above, are applicable to the preparation of other indolylalkylamine intermediates not specifically described but which are suitable as intermediates for the present invention, the synthesis of the compounds of formula III is given below as additional example.
EMI11.2
The compounds according to the present invention can be put into formulas suitable for conventional pharmaceutical uses to lead to the production of pharmaceutical compositions and in particular in the form of unit doses, for example pills, capsules, powders, granules, comprisingemulsions, suspensions and the like . The solid preparations contain the active ingredient in admixture with pharmaceutically acceptable and non-toxic excipients such as inert diluents, for example calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate; granulating and disintegrating agents such as for example corn, starch or alginic acid; binding agents, for example starch, gelatin or acacia; and lubricating agents, for example magnesium stearate, stearic acid or talc.
The tablets may not be coated or may be coated by known techniques so as to avoid their disintegration and absorption in the gastrointestinal transit and thus ensure sustained action for a long period of time.
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Liquid preparations suitable for parenteral administration include suspension or emulsion solutions of the compounds of the formula. 1. The aqueous suspensions of the pharmaceutical dosage forms of the compounds of formula 1 contain the active ingredient in admixture with one or more pharmaceutically acceptable and non-toxic excipients known to be used with advantage in the manufacture of aqueous suspensions. Such excipients are, for example, suspending agents such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinyl pyrrolidone, tragacanth and acacia gum.
Suitable moistening or release agents are naturally occurring phosphatides such as, for example, lecithin, polyoxyethylene stearate.
Non-aqueous suspensions can be prepared by suspending the active ingredient in a vegetable oil, for example olive oil, sesame oil, or coconut oil, or in mineral oil for example, your liquid paraffin. The suspensions may contain a thickening agent such as beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. Sweetening and fragrance agents, generally used in pharmaceutical compositions, can also be included such as saccharin, sodium cyclamate, sugar and caramel to lead to the production of tasty oral preparations. The compositions may also contain other absorbents, stabilizers, wetting agents and buffers.
The compounds in accordance with the present invention, their method of preparation and their biological activity will appear in more detail on analysis of the following examples and of the appended claims which are given by way of illustration only and should not in any way be regarded as limiting the invention as to its scope or its value. In the examples which follow, used to illustrate the abovementioned synthesis process, the temperatures are expressed in degrees Celsius (0), and the boiling points are given without correction. The characteristics of the nuclear magnetic resonance (NMR) spectra refer to the chemical shifts {6 expressed as parts per million (ppm, tetramethylsilàne (TMS) being used as a reference.
The relative zones indicated during the various displacements of the H NMR spectrum data correspond to the number of hydrogen atoms of a particular functional type in the molecule. The nature of the displacements with regard to their multiplicity is indicated in the form (bs) singlet
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large, (s) singlet, (m) multiplet, or (d) doublet.
The abbreviations used are DMSO-de: deuterodimethylsulfoxide, CDCl3: deuterochloroform and otherwise are conventional. Infrared (IR) spectrum descriptions include only the absorption wave numbers (cm-1) having the functional group identification values.
The infrared determinations are carried out on a medium in which the diluent is potassium bromide (KBr). The elementary analyzes are indicated as a percentage by weight.
Intermediate syntheses A.-Intermediaries of formula III.
EXAMPLE 1 # 3- (2-amino-2-methylpropyl) -6-methoxyindole # (R1 = R2 = Me, A and B = H, C = 6-MeO)
To 15.2 ml of an aqueous solution cooled to 25% of dimethylamine are added, successively and with stirring and continuous cooling, the following products: 16.9 ml of acetic acid. 7.2 ml of 37% formaldehyde,
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. ml 95% ethanol.
The resulting stirred solution is kept at −5-0 with the aid of a cooling bath while 10.0 g (0.07 mole) of 6-methoxyindole are added in portions. The mixture is stirred and gradually heated to 30 over a period of 30 minutes, then maintained at 30 C with stirring for an additional 3 hours. The reaction mixture is then cooled to 10-15 C and acidified by the addition of 170 ml of 2N hydrochloric acid.
The acid mixture is discolored (Darco G-60), filtered and the filtrate is made basic with 245 ml of 20% NaOH while being cooled and stirred.
An oily brown precipitate is obtained which is subjected to extraction with ether, then the extracts are washed with water, dried over MgSO 4 and concentrated until an oily brown residue is obtained. (14 g). The residue is recrystallized from isopropyl ether and hexane to obtain
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thus 9 g (65% yield) of 6-methoxygramine in the form of a brown solid with a melting point of 88-90 C.
A mixture of 7.7 g (0.04 mole) of 6-methoxygramine, 26.5 g (0.03 mole) of 2-nitropropane and 1.7 g (0.04 mole) of NaOH pellets , is maintained at reflux under a nitrogen atmosphere for 3 to 5 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, acidified by addition of 10% acetic acid and extracted with ether. The extracts
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are washed with water, dried over MgSO4 and concentrated in vacuo until a residue is obtained. Recrystallization of the residue from, the isopropyl alcohol / water mixture results in 7.6 g
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(80% yield) 3- in the form of a brown solid with a melting point of 98-100 C.
The nitropropylindole compound and activated Raney nickel (4.2 g) are combined in 80 ml of 95% ethanol and heated to reflux temperature. The heating is stopped at the moment when one begins to add dropwise 85% hydrazine hydrate (7.8 g) in 8 ml of 95% ethanol. The reaction mixture is then heated at reflux temperature for 2 hours, then cooled to room temperature and then filtered. The filtrate is concentrated until a residual oil is obtained which solidifies slowly and which is recrystallized from the ethyl acetate / ethensopropyl mixture, which leads to 4.2 g of product having a melting point of 125-128 C.
EXAMPLE 2
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2- (RI = R2 = Me, B, and C = H) A solution comprising 10.09 (0.06 mole) of indole-2-carboxylic acid and 20.0 g (0.17 mole) of chloride of thionyl in 130 ml of dry Et 2 O is stirred for 12 to 18 hours at room temperature and under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is filtered then the filtrate is concentrated until an oily residue is obtained which is taken up in 150 ml of dry Et20. The ethereal solution is treated with 80 ml of dimethylamine in 90 ml of Et20. The ethereal reaction mixture is concentrated to dryness and the residue crystallized from isopropyl alcohol. The solid is isolated by filtration, 4.0 g (34% yield) of 2-indolylamide is thus obtained, the melting point of which is 181-183 C.
The amide is dissolved in 100 ml of THF and the solution is added dropwise to a stirred suspension comprising 3 g of lithium aluminum hydride in 50 ml of THF under a nitrogen atmosphere. After heating to reflux temperature for 2 hours, the reaction mixture is cooled and decomposed by a small amount of water and a dilute NaOH solution.
The mixture is filtered, then the concentrated filtrate until an oily residue is obtained which is taken up in absolute ethanol and treated with a slight excess of dimethyl sulfate. The resulting alcoholic solution is stirred at room temperature for 4 hours, then concentrated to dry vacuum; the quaternary trimethylamine salt is thus obtained as a residue.
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3.0 9 (0.01 mole) of the crude quaternary salt are combined with 2.0 g (0.05 mole) of NaOH pellets and 15 ml of 2-nitropropan then the mixture is heated to reflux temperature under an atmosphere of nitrogen-for an hour. The resulting dark thick mixture is cooled, diluted by addition, acidified with acetic acid to a pH of the order of about 6, then subjected to extraction using Et 2 O. The ethereal extracts are combined, washed with water, dried over MgSO4 and concentrated until a dark residue is obtained which is chromatographed on a silica column, the eluent consisting of methylene chloride .
The elimination of methylene chloride and the recrystallization of the raw material in the isopropyl alcohol / water mixture leads to the production of 0.4 g of 2- (2-methyl-2-nitropropyl) indole in the form of a solid. creamy colored with a melting point of 102-103 C.
The reduction of this nitrated product using Raney nickel and hydrazine in accordance with the process used in Example 1 above, leads to the desired indoalkylamine in the form of a white solid with a melting point of 130-1330C. .
Additional examples of indolalkylamine are available and are given in Table I.
Table I
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Indolatkylamines N H 2 B
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<tb>
<tb> (III)
<tb> Exemp <SEP> 1 <SEP> e <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> A <SEP> B <SEP> C
<tb> 3 <SEP> Me <SEP> H <SEP> 3-H <SEP> Me <SEP> H
<tb> 4 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-Me <SEP> H <SEP> H
<tb> 5 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-H <SEP> H <SEP> 5-Br
<tb> 6 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-H <SEP> H <SEP> 5-OMe
<tb> 7 <SEP> H <SEP> Me <SEP> 2-H <SEP> H <SEP> H
<tb> 8 <SEP> H <SEP> Me <SEP> 2-Me <SEP> Me <SEP> 5-OPr
<tb> 9 <SEP> H <SEP> Me <SEP> 3-Me <SEP> Me <SEP> 5-Br
<tb> 10 <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 2-H <SEP> H <SEP> 6-OMe
<tb> 11 <SEP> Me <SEP> H <SEP> 2-And <SEP> H <SEP> 4-C1
<tb> 12 <SEP> Me <SEP> H <SEP> 2-H <SEP> H <SEP> 7-OMe
<tb>
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B.- Intermediaries of formula II.
EXAMPLE 13 # Hydrate of 3- {[2- (3-indolyl) -1,1-dimethylethyl] # aminol-1,2-propanediol (IIB)
1 A mixture of 10.0 g (0.05 mole) of a, a-dimethyl-S- (3-indolyl) ethanamine, of 11.3 g (0.11 mole) of Na2CO3, of 7, 0 g (0.06 mole) of 3-chloro-1,2-propanediol and 250 ml of EtOH is stirred overnight during reflux temperature. After cooling, the mixture is filtered and then concentrated in vacuo. The residue is dissolved in EtOAc, discolored using Darco G-60, then evaporated to a volume of 100 ml. The solution gives rise to a deposit consisting of a white solid which is recrystallized from EtOAc; 7.7 9 (55% yield) are thus obtained of a product whose melting point is 112-114 C. This material crystallizes with one fifth of a mole of water.
By using other intermediates of formula III in this or a similar process, a variety of information is readily obtained.
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intermediates of formula IIB.
Product Syntheses EXAMPLE 14 # 2- {2-Hydroxy-3 - {[2- (1H-indol-3-yl) # 1,1-dimethylethyl] amino} propoxy} -3-pyridinecarbonitrile hydrochloride
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"= H, X = CN, R = H, RÚ Rê = Me, A, B, and C 47, 3 g (0.18 mole) of 3- - 2-propanediol and 7.6 g of a dispersion with 57% in oil (0.18 mole) of sodium hydride are stirred in 2.5 liters of toluene and heated at 70 ° C. for 3 hours under a nitrogen atmosphere. The mixture is then allowed to cool to room temperature while being stirred and successively added 0.5 g of 18-crown-6 ether, 62.1 g of anhydrous KsCOs in powder form (0.45 mol) and 25.0 g (0.18 mole) of 2-chloro-3-cyanopyridine, then the whole is stirred for an additional 42 hours.
The dry concentration leads to a residue which is separated between a hot water phase and EtOAc. After cooling to room temperature, the aqueous layer is separated, washed with additional EtOAc, then the washing product is combined with the original EtOAc layer. The mixtures in EtOAc are dried over MgS04 and concentrated while hot to about half their volume. After cooling, they precipitate a solid which is isolated by filtration; about 41 g (62% yield) of the crude base product are thus obtained.
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The conversion of the base to the hydrochloride is carried out by treatment of a solution in isopropyl alcohol of the base with ethanolic HCl. The recrystallization of the crude hydrochloride from absolute ethanol leads to the production of a white solid with a melting point of 181-183 C.
A T'analyse, for the product with the formula:
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CiHNO. the following result is obtained: C H N HCI- calculated: 62.92 6.29 13.98 - found: 62.85 6.29 14.04 NMR (DMSO-de): 1.30 (6, s); 3.20 (4, m); 3.99 (3, m);
6.02 (1, d {4.0 Hz}); 7.30 (6, m); 8.31 (1, dd [2, 0.7, 6 Hz});
8.51 (1, dd {2, 0.5, 6 Hz}); 8.82 (1, bs); 9.32 (1, bs);
11.27 (1, bs).
IR (Kbr): 750.1110, 1310.1440, 1460.1580, 1588.2230, 2790.2980, and 3400 cm- '.
Cyclamate preparation
Cyclamate can be prepared by treating the crude base which has been synthesized above (2 g of crude base) with cyclamic acid (1 g) in 50 ml of methanol. The methanolic solution is heated, filtered and then the filtrate concentrated under vacuum; a residue is thus obtained which is crystallized from 10 ml of acetonitrile. Recrystallization of the crude salt from the methanol-acetonitrile mixture leads to the production of 2 9 of a white solid whose melting point is 172-174248C.
On analysis, for the product with the formula:
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CiHNOz. NOaS the following result is obtained: C H N CeH- calculated: 59.65 6.87 12.89 - found: 59.74 6.77 12.82
EXAMPLE 15
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4- 1 dimethylethyl)
Using the method of Example 14, using 10.4 g (0.04 mole) of 3 - {[2- (3-indolyl) -1,1-dimethylethyl} amino} -1,2- propanediol, 1.7 g (0.04 mole) sodium hydride, 550 ml toluene, 5.5 g (0.04 mole) 4-chloro-3-cyanopyridine (cf. Wieland and Biener, Chem. Berichte, 96,
<Desc / Clms Page number 18>
pages 268-274, (1963)); 0.11 g of 18-crown-6 ether and 13.7 9 (0.1 mole) of powdery anhydrous K2CO3, 15 9 of a material having the appearance of a gum is obtained.
This gum is subjected to chromatography on a column of silica, eluted using methylene chloride (90 parts), methanol (10 parts) and ammonium hydroxide (1 part) to produce two fractions.
The second fraction to be eluted contains 6.8 9 of a gum which is recrystallized from ethyl acetate; 5 g of a solid are thus obtained, the melting point of which is 124-126 C. The recrystallization of this material from ethyl acetate leads to 4.29 of a white solid, the melting point is 126-128 C.
On analysis, for the product having the formula: C21H24N402, the following result is obtained:
C H N - calculated: 69.21 6.64 15.38 - found: 69.42 6.75 15.65 NMR (DMSO-d6): 1.00 (6, s); 1.55 (1, bs); 2.75 (4, m); 3.90 (1, m);
4.27 (2, m); 5.10 (1, bs); 7.25 (6, m); 8.64 (1, d {6.0 Hz});
8.78 (1, s); 10.82 (1, bs).
IR (KBr): 745,1010, 1190,1290, 1315,1455, 1495,1520, 1590,2225,
2970, and 3400 cm-1.
EXAMPLE 16
EMI18.1
1 2-2-hydroxy-3-t dimethyl
Using a process similar to that indicated in Example 4 above, 10.5 g (0.04 mole) of 3 - {[2- (3-indolyl) -1, 1-dimethylethyl] amino) -1, 2-propanediol, 1.7 g (0.04 mole) sodium hydride, 400 ml of toluene, 5.6 g (0.04 mole) of 2-chloronicotinamide, 0 , 11 g of 18-crown-6-ether and 13.8 g (0.1 mole) of powdery anhydrous K2CO3 are reacted, which leads to obtaining 17 9 of a residual gum. This gum is chromatographed on a column of silica, the eluent consisting of 90 parts of methylene chloride, 10 parts of methanol and 1 part of ammonium hydroxide.
The fractions containing the product are combined, concentrated until a residue is obtained which is crystallized from ethyl acetate; 5.2 g of a material are thus obtained, the melting point of which is 68-72 C and the recrystallization from ethyl acetate and drying in a vacuum oven results in 4 g d '' a white solid with a melting point of 131-133 C.
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On analysis, for the product having the formula: C21H26N403, the following result is obtained:
C H N - calculated: 65.95 6.86 14.65 - found: 65.80 6.85 14.31 NMR (DMSO-de): 1.03 (6, s); 2.77 (4, m); 3.95 (1, m); 4.46 (2, m);
7.20 (6, m); 7.81 (2, bs); 8.30 (2, d {6.1 Hz});
10.85 (1, bs).
IR (KBr): 740,780, 1100,1235, 1430,1460, 1585,1670, 2970,3330 and 3470 cm-1.
EXAMPLE 17
Conversion of methoxy derivatives to hydroxy derivatives general processes
The methoxy derivative is dissolved in methylene chloride and stirred under a nitrogen atmosphere, while keeping the mixture cooled using an ice bath. 3 equivalents of boron tribromide in a solution of methylene chloride are added dropwise. After this addition, the ice bath is removed and the stirring of the reaction mixture is continued at room temperature for 6 to 8 hours. We cool again
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the reaction mixture using an ice bath, then the excess reagent is decomposed by adding an excess of H2O drop by drop, which causes the production of a gummy material which precipitates. The supernatant phase is separated by decantation of the gummy material which is rinsed with two parts of water.
The gum is dissolved in hot water, treated with Darco activated carbon, filtered and the cooled filtrate is made basic by adding ammonium dioxide until a pH of about 8 is obtained. The resulting precipitate is filtered, washed with water,
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dried and subsequently purified by chromatography on a silica column and elution using 90 parts of CHCl 3, 10 parts of metha-gelnol and 1 part of NH40H. The concentration of the fractions containing the product leads to the production of a residue which is recrystallized from an ethanol-water mixture; the pure hydroxy derivative is thus obtained.
Starting from suitable pyridine and indolylalkylamine, it is possible to produce, by synthesis, additional examples of compounds of formula I, operating according to practically the same procedures as those described above. Certain additional products, of formula I, capable of being synthesized are listed in Table 2.
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G in these formulas:
EMI20.2
EMI20.3
which is obviously a function of the intermediary III chosen (cf. examples there 12).
TABLE 2
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Example 0 "OH 18 F" 3 F ìQ: (CNHNe 26 19 N 0} oli 'HNCN "' \. =.
Qr OH OCCH "J OH OH 3 OH 1 \? / R" '2' () J 28 Klf 21 0., .....
OH 'OH OH OF CHO OH 22 OH OCCH il 3 22 Ne OH OH OCET. 3 24 (No NG OCPh it 0
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Biological determination tests
These biological tests are used to determine the cardiovascular profile of a certain number of compounds of formula I both in their vasodilator activity and in their beta-adrenergic blocking activity.
EXAMPLE 31
The efficacy of antihypertensive agents, other than beta-adrenergic receptor blocking agents, is generally determined in spontaneously hypertensive rats. The blood pressure values are determined on the animals tested before then 24 h after administration of the oral doses of 50 mg / kg of test compounds. The percentage of variation observed in the heart rate is also noted. A drop in the pres-
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blood pressure of the order of 19 to 24 mm of mercury is considered "questionable". Indications of decreases above or below this range of values.
EXAMPLE 32
Angiotensin blocked lymph nodes are used in tests to determine the vasodilator activity of the compounds. Percentage changes in blood pressure in anesthetized rats 30 minutes after intravenous dosing are determined. The doses administered intravenously contain the test compound at the rate of 3 mg / kg of body weight. Limit activity is defined as 15-20% drop in blood pressure measured 30 minutes after administration. The indications "active" and "inactive" are values higher or lower than this value range.
EXAMPLE 33
The diastolic blood pressure and the responses of the heart rhythm to a fixed dose of disoproterenol used as controls are determined before and then 15 minutes after administration of graduated doses of the test compound, the administration being administered intravenously over an interval of 3 minutes. to anesthetized dogs. Part of a femoral artery and a vein are caterized to determine blood pressure and to administer drugs dissolved in saline.
The vagi null are sectioned laterally in the mid-cervical region of the neck and the dogs ventilated mechanically (using the Hervard ventilator) using ambient air at a rate of 20 / minute and a volume in 20 ml / kg bursts. The heart rate is
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monitored using a heart rate monitor set by pressure pulse.
All measurements are recorded on a Beckman R-612 type recorder. The effect of the drug is expressed in terms of cumulative doses (microgram / kg) causing a 50% inhibition of the result of isoproterenol.
The following abbreviations used in the present description and in the claims to which they give rise have the following meanings:. Ph = phenyl group; . Pr = propyl group; . Me = methyl group; . Et = ethyl group.
A convention generally used in modern chemistry and organic was used in this description. For alkyl type structures, the number of carbon and hydrogen groups has been indicated in shorthand. Thus, for example, formula 1 can be put in the following form: '
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