FR2477536A1 - Nouveaux derives acyles de carnitine, procede de preparation de ces derives et leur utilisation therapeutique - Google Patents

Nouveaux derives acyles de carnitine, procede de preparation de ces derives et leur utilisation therapeutique Download PDF

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Abstract

NOUVEAUX DERIVES ACYLES DE CARNITINE. LE RADICAL ACYLE EST LE RADICAL D'UN ACIDE ORGANIQUE INSATURE (LE PLUS SOUVENT DE L'ACIDE ACRYLIQUE) OU LE RADICAL D'UN ACIDE ORGANIQUE SATURE SUBSTITUE PAR UN GROUPE T-ALKYLE, CARBOALCOXY, ALDEHYDE OU HYDROXY. CES DERIVES ACYLIQUES SONT DES AGENTS THERAPEUTIQUES EFFICACES POUR LE TRAITEMENT DES TROUBLES CARDIAQUES, DE L'HYPERLIPIDEMIE ET DE L'HYPERLIPO-PROTEINEMIE.

Description

La présente invention concerne une nouvelle catégorie de dérivés acylés de
carnitine (-hydroxy-y -butyrobétaine), un procédé de préparation de
ces dérivés et leur utilisation thérapeutique.
Plus précisément, l'invention concerne les dérivés acylés de car-
nitine répondant à la formule générale: CH3
CH -, -CH -CH-CH2 --COOH (I)
/ _ I 2
CH3 X OR
dans laquelle: X- est un anion, de préférence un anion halogénure ou sulfate, et R représente le radical acyle de l'un quelconque des acides organiques suivants: (a) acides organiques insaturés tels qu' acides acrylique, vinyl acétique et allyl acétique; (b) acides organiques saturés substitués par un radical t-alkyle tels que les
acides t-butyl acétique et t-butyl propionique; -
(c) acides organiques saturés substitués par un radical cycloalkyle tels que les
acides cyclopentane carboxylique, cyclopentane acétique, cyclopentane propioni-
que, cyclohexyl acétique et cyclohexyi butyrique; (d) acides organiques saturéssubstitués par un radical cycloalcényle tels que les acides 3cyclohexène carboxylique et 2-cyclopentène acétique; (e) acides organiques saturés substitués par un radical alcoxy tels que les acides méthoxy acétique et éthoxy acétique; (f) acides organiques saturés substitués par un radical carboalcoxy tels que les acides 3-carbométhoxy propionique et 4-carbométhoxy butyrique;
(g) acides organiques saturés à substitution hydroxy tels que les acides 2-
hydroxy isobutyrique, 2-hydroxy isovalérique, 2-hydroxy isocaproique, 2hydroxy 2-méthyl butyrique, 2-méthyi 3-hydroxy propionique, 2-hydroxy tbutyl acétique, 3-hydroxy 3-méthyl glutarique (monoester), 3-hydroxy 2méthyl glutarique (monoester) et 3-hydroxy propionique; (h) acides organiques saturés substitués par un groupe aldéhyde tels que les acides 2-formyl propionique et formyl-isobutyrique; et (i) acides organiques saturés substitués par un radical hétérocyclique tels que les acides l,2dithiolane-3-pentanoique, 2-thiophène-carboxylique et 2-thiophèneacétique. L'invention englobe les composés de formule (I), aussi bien sous 247753e leurs formes optiquement actives (D ou L) que sous leur forme racémique (D,L) et elle englobe aussi leurs sels pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient
optiquement actifs ou inactifs.
On peut préparer les composés de formule (I) tels quels ou bien sous forme de sels avec des acides minéraux ou des acides aliphatiquesetarmtiquesmuno
ou poly-carboxyliques ou encore avec des acides sulfoniques et sulfamiques.
En général, les composés de formule (I) et leurs sels pharmaceuti-
quemerft acceptables font preuve d'une remarquable activité cardiotrope, hyper-
lipoprotéinémique et hyperlipidémique.
Normalement on prépare les composés de formule (I) sous forme de chlorures.
En fait il est préférable de faire réagir le chlorure de 8-hydroxy-'-
butyrobétaine avec le chlorure de l'acide approprié choisi parmi les acides
(a) à (i) énumérés ci-dessus.
Le procédé de préparation des nouveaux dérivés acylés selon l'in-
vention se déroule à une température comprise entre O et 80 C dans un environ-
nement anhydre et en présence d'un solvant organique choisi parmi l'acide trifluoracétique et les acides (a) à (i) précédemment énumérés à propos de la formule (I), l'acide choisi correspondant au chlorure d'acide employé. Quand le chlorure d'acide est solide et n'est pas facilement soluble dans le solvant
organique, on peut améliorer sa solubilité de manière à obtenir une phase homo-
gène en ajoutant une petite proportion d'un solvant chloré tel que le chloro-
forme ou le chlorure de méthylène anhydre.
Des précautions particulières doivent être prises pour maintenir l'environnement dans un état anhydre et pour cela on protège la réaction par
des moyens appropriés de déshydratation, par exemple des tubes contenantCaC12.
A la fin du temps de réaction, on refroidit le mélange résultant et on le traite habituellement avec l'acétone; on élimine la matière solide, si une telle matière se sépare et on recueille le précipité qui se forme par
addition d'éther éthylique.
On peut purifier le précipité par cristallisation avec l'éther éthylique. En général, une ou deux cristallisations suffisent pour obtenir un produit de haute pureté qu'on peut facilement contrôler par chromatographie en couche mince (CCM) en utilisant des plaques de silice et divers éluant tels que CHC13-MeOH-NH4OH concentré (50:30:8 vol/vol) ou bien n-BuOH-acide acétique
-H20 (ôO:20;20:vol/vol).
En général, le rendement de la réaction varie entre 60 et 85 % à la condition de ne pas prendre en considération l'abaissement éventuel du rendement
pouvant se produire pendant la purification par cristallisation.
24 7753e Les exemples suivants, outre la présentation de certaines données physico-chimiques de quelques uns des composés selon l'invention, servent à
illustrer leur procédé de synthèse sans limiter la portée de l'invention.
EXEMPLE 1
Préparation de chlorure de t-butylacétyl carnitine CH3
CH3 - CH -CHCH-CH -COOH
2
CH3 Ci OCOCH -C CH1 On dissout 1,97 g (0,01 mole) de chlorure de carnitine dans 10 cm d'acide trifluoracétique. A cette solution, on ajoute lentement 1,4 cm (0,01 mole) de chlorure de t-butylacétyle avec agitation. On maintient le
mélange résultant sous agitation à la température ambiante pendant 48 heures.
On ajoute à ce mélange du Et20 et on sépare par filtration le précipité obtenu.
On cristallise le produit brut dans un mélange d'isopropanol et d'éther éthyli-
que pour obtenir ainsi un produit brut. P.F. 164-165 C. Rendement 80 %.
RSMN 5,6 (m, 1H,-CH-); 3,9 (d, 2H --.-CH2-); 3,3 (s, 9H, OCO
CH3 (
CH3); 29 (d 2H,-CH2COOH); 2;4 (s, 2H, -CH2-
CH3 3o CH3 -C); 1 0 (s,9H,-C CH3) 20
-'CH3
EXEMPLE 2
a) Préparation du chlorure de cyclohexylacétyle
<5CH2COC!
On mélange 2,5 C (0,02 mole) d'acide cyclohexylacétique avec 3,7 cm3 (0, 05 mole) de SOC12 et on conserve la solution résultante à 80 C pendant 90 minutes. On concentre le mélange sous vide et on effectue plusieurs lavages avec du toluène anhydre pour éliminer le SMCI,. an sèche le mélange sous vide et on obtient le produit attendu en qualité de matière de départ
qu'on utilise telle quelle au stade suivant (b).
b) Préparation du chlorure de cyclohexylacétyl carnitine
CH3
CHE - -CH -CH-CH COOE
CH3 2 2
CH3 Ci OCOCH2-< On dissout 2,97 g (0,01 mole) de chlorure de carnitine dans 10 cm d'acide trifluoracétique. A cette solution on ajoute 0,01 mole de chlorure de cyclohexylacétyle préparé comme il a été précédemment expliqué et on conserve le mélange résultant sous agitation pendant 48 heures. On ajoute de l'éther éthylique et on maintient le mélange résultant sous agitation pendant 30 minutes à 0 C. On obtient un précipité qu'on sépare par filtration et qu'on sèche sous vide. P.F.161 - 162 C, rendement 70 % RMN 6 516 (Mn, 1H, -CH-); 38 (m, 2H, _-CH2-); 3,2 (s, OCO
CH3
9H, CH3)- 2);2,8 2H, 23 (d, 2 -CH2COOH);23 (d 2Hr ! --2l CEH3 HH H OCOCH2-); 2,0-0.8 (m,11H, H H) H H H H
247753,
EXEMPLE 3
Préparation du chlorure de cyclopentanepropionyl carnitine On dissout 1, 97 g (0,01 mole) de chlorure de carnitine dans 10 cm d'acide trifluoracétique. A la solution résultante, on ajoute lentement avec agitation 1,60 g (0,01 mole) de chlorure de 3-cyclopentanepropionyle. On main- tient le mélange résultant une nuit sous agitation à 45 C. On refroidit ensuite le mélange, on ajoute 40 ml d'acétone et on maintient sous agitation pendant deux heues dans la glace. On sépare par filtration le précipité formé et on ajoute de l'éther éthylique au filtrat. On dissout la matière solide blanche qui précipite dans un mélange (5:1) d'éthanol et d'acétone et on effectue encore
une précipitation avec de l'éther.
P.F. 170-172 C, rendement 90 %.
REN (D20) ô 515 (m, 1H, CH2-CH-CH2) 2X8 (d, 2H, N-CH2) 3X2 (s, 9H, (CH3)3) 2,7 (d, 2H, CH2-COOH) 2X4 (t, 2H, CH2-CH2--<) 119-0)9 (m, 11H, -CH2< J)
EXEMPLE 4
Préparation de chlorure de vinylacetyl carnitine H3C H3C ' Ä -CH2-CHcH2COOH
H3C C1 OCOCH2-CH=CH2
247753e A une solution de 2 g (0,01 mole) de chlorure de carnitine dans 6 ml d'acide trifluoracétique, on ajoute 1,8 ml (0,02 mole) de chlorure de
vinyl acétyle avec agitation à la temperature ambiante.
On porte le mélange de réaction à une température de 50 C et on maintient dans des conditions de réaction pendant une nuit. On refroidit ensuite le mélange à la température ambiante, on le verse dans 200 ml d'éther éthylique et on maintient sous agitation pendant 20 minutes. On décante la phase éthérée et on reprend le précipité ainsi obtenu avec de l'acétonitrile, puis on laisse au repos pendant deux heures la solution résultante. On sépare par filtration la carnitine qui n'a pas réagi et qui se sépare sous forme
d'une matière solide cristalline et on ajoute de l'éther éthylique au filtrat.
Le précipité ainsi formé est une matière solide cristalline de couleur blanche.
CCM (CHC13/MeOH/H20/NH4OH, 55: 35: 5: 5) Rf 0,55.
CH
/,CH3 RNN (D20) 6: 2,88 (2H, d-CH2-COOH); 3,28 (11H, m, -,CH3, CH3 -CH2OCO-); 3173-4,03 (2H, m-CH2-N); 5506-6,26 (4H, m,
CH2=CH-, -CH-)
-I OCO- Dans le même spectre RMN, on trouve également les signaux ciaprès qui sont intéressants et que l'on peut attribuer à la présence de l'isomère crotonoyl carnitine:
1,95 (3H, d.d., CH3-C=); 6,64-7,38 (2H,m, -CH=CH-).
par un calcul des intégrales des signaux ci-dessus, on peut estimer la quanti-
té de l'isomère présent dans le produit comme étant d'environ 15 à 20 %.
EXEMPLE 5
Préparation de l'ester isob que d'éthoxyactyl carnitine Preparation de l'ester isobutyiqed'_ethoxyacetyl carnitine
a) Préparation de l'ester isobutylique de carnitine.
On met en suspension 10 g (0,05 mole) de chlorure de carnitine dans ml d'isobutanol. On refroidit la suspension dans un bain de glace et on fait barboter du HC1 gazeux jusqu'à saturation complète. On conserve le mélange
24 7753ú
résultant pendant deux heures dans des conditions de reflux. On concentre le
mélange pour éliminer l'alcool, on dissout le concentré dans de l'eau distil-
lée et on neutralise la solution avec la résine "IR-45". On lyophilise le
produit résultant et on obtient 12 g d'ester isobutylique de carnitine.
b) Préparation du chlorure d'acide éthoxyacétique On ajoute 1,1 cm3 (0, 0125 mole) de chlorure de thionyle à 1,3 cm (0,012 mole) d'acide éthoxyacétique. On conserve ce mélange à température ambiante pendant 12 heures puis on lave à trois reprises avec un mélange de chloroforme et d'éther éthylique anhydre et on concentre sous vide environ
1,053.10 Pa, à 30 C. On obtient ainsi 1,15 g de chlorure d'acide éthoxy-
acétique. c) Réaction entre l'ester isobutylique de carnitine et le chlorure
d'acide éthoxyacétique.
On dissout 1,1 g (0,043 mole) d'ester isobutylique de carnitine dans l'acétone anhydre et on ajoute à la solution résultante 1,15 g (0,009 mole) de chlorure d'acide éthoxyacétique. On sèche le mélange de réaction et on conserve le résidu dans une atmosphère de gaz inerte (argon) à température ambiante pendant deux jours. Le résidu est ensuite cristallisé dans le mélange isopropanol éther éthylique. On obtient le composé attendu avec un rendement
de 65 %.
CCil Eluant: CHC13 40
CH3 OH 40
CH3 COONa 0,01M 10 RMN (D20) ô 5,8 (1H,m, CH); OCO 4,2 (2H,s,-COCH2 O-); 4,0 (4H,m, -COOCH2 -, O-CH2CH3); 3 7 (2H,d, CH - t-CH2 3,3 (-9H, s, CH CH3 2477z32 217 (2H, d,-CH2 COO-); 1,9 (1H, m, CH3 CH); 1,6 (2H, t,-CH2C3) ; C23 / CH3
1X1 (6H, d, -CH.
CH3
EXEMPLE 6
Préparation du chlorure de 3-cyclohexènylcarboxyl-carnitine a) Préparation du chlorure de 3-cyclohexènecarboxyle On mélange 1,2 cm3 (0, 01 mole) d'acide cyclohexènecarboxylique avec 0,9 cm3 (0,01 mole) de chlorure d'oxalyle et on conserve le mélange résultant à température ambiante pendant 3,5 heures. On concentre ensuite la solution sous vide environ 1,316.104 Pa à une température de 70 C. On utilise le produit
brut ainsi obtenu tel quel au stade suivant.
b) Réaction du chlorure de 3-cyclohexènecarboxyle avec le chlorure
de carnitine.
On dissout I g (0,05 mole) de chlorure de carnitine dans 2 cm d'acide trifluoracétique. A la solution résultante on ajoute lentement sous
agitation à température ambiante 0,01 mole du chlorure décrit au paragraphe a).
On maintient le mélange résultant sous agitation pendant 15 heures, puis on ajoute de l'éther éthylique et on obtient un précipité qu'on lave à deux reprises
avec de l'éther éthylique pour éliminer l'excès de chlorure d'acide.
On filtre le précipité et on sèche sous vide.
Rendement 90% 0CM Eluant: CHC13 60 MeOH 40
H20 15
Isopr OH 10
CH3COOH 15
247753,
H RMN (D20) ô 5,76 (3H,m, CH, H); O-CH 3>,9 (2H,, d, -);C 3,27 (9H,s, CH);
CH3 H
2,86 (2H,d, -CH2 COO-); 2,00 (7H, m, H HEH HH
EXEMPLE 7
Preparation du chlorure de 3-carbométhoxypropionyl-carnitine A une solution de 4 g (20 moles) de chlorure de carnitine dans
l'acide trifluoracétique, on ajoute 3,0 cm3 (24 moles) de chlorure de 3carbomé-
thoxypropionyle et on maintient le mélange résultant sous agitation à 45 C pen-
dant une nuit. On refroidit ensuite le mélange et on ajoute de lt'éther éthyli-
que. On cristallise dans l'isopropanol la matière solide formée.
P.F. 160-1610C
CCM: CH C134eOH/CH3 COONa 40/40/20 m.u.
RMN D20 = 2175 (4H s, CH2 -CH2) 2180 (2H d, CH2 -COOH) 3,25 (9H s, (CH3)3) 3,70 (3H s, COOCH3) 380 (2H d, N-CH2) ,65 (m, -CH2-CH-CH2)
247753ú
EXEMPLE 8
Préparation de chlorure de 4-carbométhoxybutyryl-carnitine A une solution de 2,0 g (10mmoles) de chlorure de carnitine dans cm3 de TFA, on ajoute 1, 65 cm (12mmoles) de chlorure de 4-carbométhoxy- butyryle et on maintient le mélange résultant à température ambiante sous agi-
tation pendant 24 heures. On ajoute à ce mélange de l'éther éthylique anhydre.
Il se forme une matière solide qu'on sépare par filtration et qu'on cristallise
dans l'isopropanol chaud.
P.F.: 130-132 C
RMN:D20)ô 5,6 (1H,m, -CH-); 3,7 (5H,m, N-CH2,-OCH3); OCO CH3 3 2 (9H, s, CH3 -- -); 2,8 (2H,d, -CH2COOH); CH3 254 (4H,m, OCOCH2CH2CH2-COO-); 1,9 (2H,m,-OCO-CH2-CH2-CH2-COO)
EXEMPLE 9
Préparation du chlorure de méthoxyacétyl-carnitine On maintient pendant 2 heures sous agitation à 30 C un mélange de 3 ml (0,04 mole) d'acide méthoxyacétique et 3 ml (0,03 mole) de chlorure de méthoxyacétyle. A ce mélange, on ajoute 4 g de chlorure de carnitine (0,02 mole),
ayant été préalablement séché. On porte le mélange résultant à 40 C et on main-
tient à cette température sous agitation pendant 7 jours. On reprend ensuite le mélange dans l'acétonitrile et on sépare par filtration la carnitine qui n'a pas réagi. Lors de l'addition de t-butyl méthyl éther, on constate la séparation d'une huile. On répète à quatre reprises cette opération de réparation en utilisant l'acétonitrile et le t-butyl méthyl éther. On lyophilise l'huile finalement séparée. On obtient ainsi 4 g de chlorure de méthoxyacétyl-carnitine
ce qui représente un rendement de 75 %.
247753 9
Dm 20)ô 5,68 (1H,m,-CH-); 4X21 (2H,s, -COCH20-); OCO 3185 (2H,d,i -CH2-); 3,45 (3H,s,-OCH3); CH3 3723 (9H, s, CH3.); 2;85 (2H,d, -CH2COOH) CH3 c3/
EXEMPLE 10
Préparation de chlorure d'éthoxyacétyl-carnitine On conserve sous agitation pendant deux heures à 80 C un mélange de 5 ml (0,07 mole) d'acide éthoxyacétique et 1,8 ml (0,015 mole) de chlorure d'éthoxyacétyle qui a été préparé selon le stade (b) de ltexemple 5. A ce
mélange on ajoute 2 g (0,01 mole) de chlorure de carnitine préalablement séché.
On maintient le mélange résultant d'abord à 80 C jusqu'à dissolution complète du chlorure de carnitine puis à 40 C pendant 8 jours. On ajoute un supplément de 0,9 ml (0,007 mole) de chlorure d'éthoxyacétyle et on conserve le mélange résultant à 40 C pendant 7 jours. Lors de l'addition à ce mélange de t-butyl méthyl éther, on constate la séparation d'une huile. On répète cette séparation d'huile à quatre reprises en utilisant l'acétonitrile et le t-butyl méthyl éther jusqu'à l'élimination complète de l'excès de l'acide éthoxyacétique. On
obtient 1,5 g du composé attendu, c'est-à-dire avec un rendement de 75 %.
RMN (D20) 5196 (1H,m, -CH-); 4,23 (2H,s,-COCH2-O); I OCO
CH3.
3,78-3,50 (4H,m, ==--CH2-; -OCH CH); 3,23 (9H,S,CH -) CH3/ 2,85 (2H,d,CH2COOH); 1,2 (3H,t, -OCH2CH3)
On va maintenant mettre en évidence les caractéristiques de l'activité phar-
macologique des composés de formule générale (I).
On commence par rechercher la toxicité aiguë des composés de formule générale (I) chez les souris par le procédé de Weil (Weil C.S. Biometr.J. 8, 249, 1952). Les valeurs DL50 données dans le tableau I ci-après montrent que les
composés ont une bonne tolérance.
On étudie l'effet cardiocinétique sur des coeurs de lapins isolés par la méthode de Langendorff. On effectue une perfusion sur les coeurs de lapins isolés par cette méthode en utilisant la solution oxygénée de Ringer à 38,20C. On enregistre les contractions isométriques, l'électrocardiogramme et le flux coronaire en utilisant un polygraphe "Battaglia-Rangoni". En éliminant l'oxygène du fluide de perfusion, on provoque une lésion métabolique du muscle
cardiaque jusqu'à 80 % de réduction de la force contractile cardiaque.
Dans ces conditions d'anoxie prolongée, la glycolyse aérobie du myocarde est ralentie avec formation correspondante des catabolites acides en raison à la fois de l'accumulation de l'acide pyruvique et de sa conversion en acide lactique qu'on ne peut pas utiliser en raison de la baisse des enzymes de pyridine, telles que LDH (lactodéshydrogénase). Ceci se répercute sur la glycolyse anaérobie en affectant un nombre toujours plus grand d'enzymes avec,
en même temps, un épuisement progressif et de plus en plus critique du myocarde.
Ainsi on constate toute une série de niveaux de fatigue du muscle cardiaque qu'on peut observer par le comportement des paramètres examinés à savoir la force contractile, le flux coronaires, la vitesse de battement du coeur et le rythme cardiaque. Aussitôt que la force contractile est réduite de 80 %, le fluide de perfusion est encore une fois oxygéné soit sans addition d'autres
composés, (témoins), soit avec l'addition des composés en cours d'examen.
Le tableau II ci-après donne les pourcentages de la force contractile du coeur, faisant ressortir un effet inotrope positif calculé après 10 minutes
depuis l'interruption de la période d'anoxie (rétablissement du myocarde).
On étudie également l'effet anti-arythmique des composés chez des souris par le procédé de P.W. Nwangwu, T. Holcslow (P.W. Nwangwu, T.L. Holcslow; Arch. Int. Pharmacodyn. 229, 219 (1977)). En utilisant comme agent arythmogène de l'aconitine (5y /ml), on enregistre les changements du rythme cardiaque chez les animaux et on utilise le moment de l'apparition de l'arythmie initiale et/ou de la tachycardie ventriculaire comme point final. Les résultats sont
répertoriés dans le tableau III.
On étudie l'effet des composés sur la modification du schéma de lipoprotéines ainsi que sur les niveaux du cholestérol et des triglycérides du plasma, modifiés par l'administration orale de l'huile d'olive, chez des rats normalement alimentés, traités par voie orale avec l'huile d'olive à raison de 15 ml/ kg, une heure avant l'administration par voie orale du composé à 247753t
tester et avec les composés testés a des concentrations variables.
L'effet le plus important deux heures après l'administration de l'huile d'olive, qui provoque une Pucmentation des triglycérides et du cholestérol avec réduction des 0-lipoprotéines et une augmentation des fractions 6 et pre-8, est bien inhibé par certains composés qui, comme on peut le voir dans le tableau IV, sont capables de bien rétablir les valeurs normales des paramètres indiqués qui atteignent largement les limites d'une signification statistique.
TABLEAUI
DL 50(en mg/kg/i.p.) chez les souris formule générale (I). Procédé de Weil (N = 5, K Composés DL50 acy1lyl-CAR vinyl-CAR tert butyl-ACAR cyclohexyl-ACAR cyclohexyl-butyryl-CAR 2-cyclopentèren-ACAR éthoxyacètylCAR 3-carbométhoxyl opionyl-CAR 2-hydroxy isobutyryl-CAR 2-hydroxy isovaléryl-CAR formyl propionyl-CAR éthoxy-ACAR méthoxy-ACAR monométhylglutaryl-CAR 1 980 de certains dérivés acylés de =4). et limites fiducielles
(950-1800)
(800-1600)
(789-1440)
(572-1128)
(675-1175)
(850-1550)
(545-975)
(709-1260)
(1170-1770)
(1227-1943)
(850-1170)
(1820-2420)
(1630-2330)
(1620-2120)
TABLEAU II
Effet de certains dérivés acylés de carnitine, de formule générale
"in vitro".
(I) sur la force contractile d'un coeur de lapin Compo sés Concentration Aoyenne de force + ESM contractile Krebs. (témoin) acr yl- CAR vinyl-CAR tert-butyl-ACAR cyclohexyl-ACAR cyclohexyl-butyryl-CAR 2-cyclopentenylACAR gthoxyacétyl-CAR 3-carbomethox propionyl-CAR 2-hydroxy isobutyrylCAR 2-hydroxy isovaleryl-CAR formyl propionyl-CAR i06 M -6 M i0-6 M -6 -6 M -6 M -6 'M -6 M -6 -6 M -6 -6 M - M
26,93+5,31
,31+4 36
48,25+5i12
59)33+5,26
43,18+4 81
42,15+4,17
59,83+3,26
62y25+3,24
,35+5,23
7388+4 r12
82,53+4,09
74 26+4 7 15
p 4-
_0 101
- 0,01
_ 01001
- 005
_ 0,05
-Oy05
-O, 01
0,01
<.0001
-',.O, O 0 1
<"0 001
00ool1 ro -l,, --jI "4 ó,W t ri TABLEAU II (suite) Effet de certains dérivés acylés de carnitine, de formule générale (I) sur la force contractile d'un coeur de lapin
"in vitro".
Composés éthoxy-ACAR methoxy ACAR monométhylglutaryl-CAR Concentration -6 M -6M -6 Myenne de force contractile P + ESM
78515+3,12
81X25+4708
5871 2+4 25
z- 01001
<0,001
<0 701
un c.'
TABLEAU III
Effet de certains dérivés acylés de carnitine de formule générale (I) sur l'arythmie provoquée par l'aconitine chez les souris. % d'augmentation du temps latent jusqu'à l'apparition de l'arythmie cardiaque initiale et de la tachycardie
initiale par comparaison avec le groupe témoin.
Composés concentrations Temps latent pour les acryl-CAR vinyl-CAR tertbutyl-ACAR cyclohexyl-ACAR cyclohexyl butyryl-ACAR cyclopentenyl-ACAR ethoxyacétyl-CAR 3-carbométhoxy propionyl-CAR 2-hydroxy isobutyryl-CAR 2hydroxy isovaleryl-CAR formyl propionyl-CAR ethoxy-ACAR methoxy-ACAR monomethylglutaryl-CAR Quinidine
mg/kg /i.v.
8,9 arythmies tachycardies
39
53 41
59 36
41,7 O% k- (ri L"4 C','
TABLEAU IV
Effet de certains dérivés acylés de carnitine de formule générale (I) sur le chlolestérol (Chol.) et les triglycérides (TG) du plasma, ainsi que sur les a -, 8- et pré-- lipoprotéines chez les rats ayant été traités par l'huile d'olive
par voie orale à raison de 15 ml/kg, une heure avant l'administration du composé.
Compo sés mg/kg huile mil/kg TG Chol.
mg/100 ml mg/100 ml
Néant - - 7512+ 6,15* 65715+6118-
* Témoin - 15 215t36+20,18 96118+4,16
vinyl-CAR 300 15 112,15+15,16n.s. 78,15+6,16n.s.
tert-butyl-CAR 350 15 99,36+10,12* 70112+3j24/
cyclohexyl-CAR 400 15 100,12+15,16/ 85,15+4,26n.s.
3-carbométhowipropionyl-CAR 350 15 88115+15,36* 69725+3,26* 2-hydroxy isobutyryl-CAR 450 15 100129+12,48A 75;03+4712/\ éthoxy-ACAR 250 15 78125+ 10012* 70126+6748A
m9thoxy-ACAR 300 15 85,14+13126A 72,12+6,87-
monomethylglutaryl-CAR 400 15 120,36+14,15* 81,27+5,92 n.s.
--'j t>J TABLEAU IV (suite) Effet de certains dérivés acylés de carnitine de formule générale (I) sur le chlolestérol (Chol.) et les triglycérides (TG) du plasma, ainsi que sur les a-, 8- et pré-6- lipoprotéines chez les tats ayant été traités par l'huile d'olive
par voie orale à raison de 15 m]/kg, une heure avant l'administration du composé.
Compo sés mg kg huileml/kg! % Lipoprotéines a P pré-P Néant Témoin vinylCAR tert-butyl-CAR cyclohexyl-CAR 3-carbom-thoy propionyl-CAR 2-hydroxy isobutyryl-CAR ethoxy-ACAR méthoxy-ACAR monomethylglutaryl-CAR
36,15+2,12A
23,28+2,19
29,46+3,15n.s.
31 112+2X170
36,48+2,36-
34 17+3,23A
27;19+3,48n.s.
37,15+2,17
36,39+3,12A-
f28+3,94n.s. ,15+1123/t
16;12+1,48
14 13+1 63n.s.
13,27+1,12 a
12 15+1,09-
11 18+1 15A
,36+11 12A
,28+1,52A
12,321,65A
14,25+1,83n.s.
49.22+2117/
56 145+2; 36
48 89+2 96n.s.
O0 517 36+2:11n
49112+2,17/A
,03+2,09/
48 36_1 15A
42 15+2 27 -
;83+3,46A
51,12+415n.s.
Coefficient "t" de Student pour la différence par rapport au témoin.
ci, / e / indiquent respectivement P 4 0,05; 0,01 et 0,001. N = 6.
<-i L>J
247753:
Préparations pharmaceutiques 1.Solutions et solutions aqueuses stériles contenant les acyl
carnitines de formule (I) à des concentrations de 25 à 500 mg par ml.
a) L'excipient pour des ampoules ou fioles de produits injectables est pré-
paré selon la composition non limitative ci-aprs: pare selon la composition non limitative ci-apràs: Carboxyméthylcellulose sodique (faible viscosité) Polysorbate 80 Propylparabène Eau pour injections q.s. p. ampoule ou fiol de Iml, 2ml, 5ml et 10 ml mg/ml 4 mg/ml 0,4 mg/ml b) L'excipient pour flacon de phleboclyse contenant 50 ml, 100 ml, 250 ml,
500 ml et 1000 ml est préparé selon la composition non limitative ciaprès.
NaCl1 HCl1 CaCl2
eau pour injection q.s.p. un litre.
8,6 g/l 8,3 g/l 0,33 g/l c) L'excipient pour flacon à usage oral contenant de 5 à 100 ml est préparé selon la composition non limitative ci-après: Mannitol- 1Il mg/ml Sorbitol 600 mg/ml
Benzoate de sodium 3 mg/ml -
Extrait d'orange 200 mg/ml Vitamine B12 3,g/ml
Eau purifiée q.s.p.
2. Comprimés contenant de 20 à 500 mg L'excipient est préparé selon la composition non Amidon Avicel Talc
d'acyl carnitine de formule (I).
limitative ci-après: % % % 3. Gélules contenant 20 à 500 mg d'acyl carnitine de formule (I)
sans excipient.
4. Préparation d'acérosols et de produits de pulvérisation à partir de 500 mg à 10 g d'acyl carnitine de formule (I). L'excipient est préparé
selon la composition non limitative ci-après: -
247753,
Ethanol 30 % Eau purifiée 30 %
Suffisamment de fréon 12/114 (50 parties / 50 parties).
247753V

Claims (17)

REVENDICATIONS
1. Dérivés acylés de carnitine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale:
CH3
CH t-CH2-CH-CH2-COOH (I}
CH3 X OR
dans laquelle X est un anion, de préférence un anion halogénure ou sulfate et R représente le radical acyle de l'un quelconque des acides organiques suivants: a) acides organiques insaturés; b) acides organiques saturés substitués par un radical t-alkyles c) acides organiques saturés substitués par un radical cycloalkyle; d) acides organiques saturs substitués par un radical cycloalcényle; e) acides organiques saturés substitués par un radical alcoxy; f) acides organiques saturés substitués par un radical carboalcoxy; g) acides organiques saturés à substitution hydroxy; h) acides organiques saturés substitués par un groupe aldéhyde et
i) acides organiques saturés substitués par un radical hétérocycli-
que.
2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'acide
(a) est choisi parmi les acides acrylique, vinyl acétique et allyl acétique.
3. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'acide
(b) est choisi parmi les acides t-butyl acétique et t-butyl propionique.
4. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'acide (c) est choisi parmi les acides cyclopentanecarboxylique, cyclopentane acétique,
cyclopentane propionique, cyclohexyl acétique et cyclohexyl butyrique.
5. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'acide (d) est choisi parmi les acides 3-cyclohexène carboxylique et 2-cyclopentène acétique.
6. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'acide
(e) est choisi parmi les acides méthoxy acétique et éthoxy acétique.
7. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'acide (f) est choisi parmi les acides 3-carbométhoxy propionique et 4-carbométhoxy butyrique.
8. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'acide (g) est choisi parmi les acides 2-hydroxy isobutyrique, 2-hydroxy isovalérique, 2-hydroxy isocaproique, 2-hydroxy-2-méthyl butyrique, 2méthyl 3-hydroxy propionique, 2-hydroxy-butyl acétique, 3-hydroxy 3méthyl glutarique (monoester), 3-hydroxy 2-méthyl glutarique (monoester) et 3-hydroxy propionique.
9. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'acide
(h) est choisi parmi les acides 2-formyl propionique et formyl isobutyrique.
10. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'acide (i) est choisi parmi les acides 1,2-dithyolane-3 pentanoique, 2-thiophène
carboxylique et 2-thiophène acétique.
11. Dérivés selon l'une quelconque des revendications I à 10, carac-
térisés en ce qu'ils sont sous leurs formes optiquement actives.
12. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, carac-
térisés en ce qu'ils sont sous leur forme racémique.
13. Sel pharmaceutiquement acceptable de l'un quelconque des dérivés
acyliques selon l'une quelconque des revendications 1 à 12.
14. Compositon pharmaceutique pour le traitement des troubles car-
diaques, de l'hyperlipoprotéinémie et de l'hyperlipidémie, caractérisée en ce qu'elle comprend une proportion thérapeutiquement efficace d'un dérivé
acylé de carnitine selon l'une quelconque des revendications 1 à 12.
15. Composition pharmaceutique pour le traitement des troubles cardiaques, de l'hyperlipoprotéinémie etde l'hyperlipidémie, caractérisée en ce qu'elle comprend une proportion therapeutiquement efficace d'un sel
pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 13.
16. Procédé de préparation des dérivés acylés de carnitine selon
la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à préparer par des techni-
ques connues le chlorure de l'acide correspondant (a) à (i) et à faire réagir
le chlorure ainsi obtenu avec le chlorure de carnitineen présence d'un sol-
vant organique à une température comprise entre environ la température am-
biante et 80 C.
17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que le
solvant organique est l'acide trifluoracétique ou l'acide (a) à (i) qui cor-
respond au chlorure utilisé dans le procédé.
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