FR2476647A2 - Procede de preparation de derives de l'acide 2-(2-amino protege 4-thiazolyl) 2-alkoxyimino acetique isomere syn - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION A POUR OBJET UN PROCEDE DE PREPARATION DES PRODUITS DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) ISOMERE SYNRGROUPEMENT FACILEMENT ELIMINABLE.RCOR; RALK C OU ESTER FACILEMENT ELIMINABLE OU CN, OU -CONH. R ET R IDENTIQUES OU DIFFERENTSH OU ALK C.
Description
Dans sn demande de brevet français déposée le 25 Mars 1977 sous le n 77-08988 la Société demanderesse décrit et revendique de nouvelles oximes dérivées de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-amiino thiazolyl acétamido cépalosporanique, leur procédé de préparation et lour application comme médicaments.
Cotte demande principale a pour objet les produits de formule générale I :
dan, laquelle R représente un atome d'hydrogène. un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, R1 représente soit un radical -CO2R'1 dans lequel R'1 représante un radical alkyle ayant de 1 à 3 atome de carbone, un atome d'hydrogène, un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un équiva- lent de métal alcalin, alcalino-terreux, d magnésium ou d1une hase organique aminée, soit R1 represente un radical nitrile, soit R représente un radical carbamoyle CONE2, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée ou A roprésente un groupe ment ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, R et R", identiques ou différents, représentent un atcne d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 a 3 atomes de carbone, la trait ondulé signifiant que le groupement
peut se trocver dans l'une des deux positions possibles syn ou anti étant entondu que lorsque R représente un atome d'hydrogène, R, ne peut pas représenter le radical C02Rt1 dans lequel Rt1 représente Ün groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide et par hydrogénolyse, et A ne peut pas représenter un groupement ester facilement éliminable par hydro-lyse acide ou par hydrogénolyse, et dans le mbme cas où R représente un atome d'hydrogène, lorsque
R1 représente un radical C02Rs1 dans lequel R'1 représente un atome d'hydrogène, A représente un atome d'hydrogène, et lorsque
R1 représente un rndioal CO2R'1 dens lequel R'1 représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou dune base organique aminée, À représente le me équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, étant également entendu que lorsque R représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, R1 ne peut pas représenter les groupements
CO2R'1 dans lequel R11 représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreu:, de magnésium ou dtune base organique aminée.
dan, laquelle R représente un atome d'hydrogène. un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, R1 représente soit un radical -CO2R'1 dans lequel R'1 représante un radical alkyle ayant de 1 à 3 atome de carbone, un atome d'hydrogène, un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un équiva- lent de métal alcalin, alcalino-terreux, d magnésium ou d1une hase organique aminée, soit R1 represente un radical nitrile, soit R représente un radical carbamoyle CONE2, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée ou A roprésente un groupe ment ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, R et R", identiques ou différents, représentent un atcne d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 a 3 atomes de carbone, la trait ondulé signifiant que le groupement
peut se trocver dans l'une des deux positions possibles syn ou anti étant entondu que lorsque R représente un atome d'hydrogène, R, ne peut pas représenter le radical C02Rt1 dans lequel Rt1 représente Ün groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide et par hydrogénolyse, et A ne peut pas représenter un groupement ester facilement éliminable par hydro-lyse acide ou par hydrogénolyse, et dans le mbme cas où R représente un atome d'hydrogène, lorsque
R1 représente un radical C02Rs1 dans lequel R'1 représente un atome d'hydrogène, A représente un atome d'hydrogène, et lorsque
R1 représente un rndioal CO2R'1 dens lequel R'1 représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou dune base organique aminée, À représente le me équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, étant également entendu que lorsque R représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, R1 ne peut pas représenter les groupements
CO2R'1 dans lequel R11 représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreu:, de magnésium ou dtune base organique aminée.
Il est entendu que les produits de formule 1 précédemment cités peuvent exister t
- soit sous la forme indiquée par ladite formule I,
- soit sous la forme de produits de formule
- soit sous la forme indiquée par ladite formule I,
- soit sous la forme de produits de formule
La demande principale a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II
dans laquelle A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogéno- lyse par un acide de formule III
ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule III dans laquelle R & représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, R3 représente soit un groupement CO2R"1 dans lequel R"1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydro- génolyse, soit R représente un radical nitrile soit un radical carbamoyle - CONE2 - et R' et R" ont la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule Ia
dans laquelle R2, R3, RI, R" et A' ont la signification indiquée ci-dessus, produit de formule 1a que lion traite éventuellement par un ou plusieurs agents choisis dans le groupé formé par les agents d'hydrolyse acide, d'hydrogénolyse et la thiourée selon les valeurs de R2, R"1 et A' pour obtenir un produit de formule
dans laquelle A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogéno- lyse par un acide de formule III
ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule III dans laquelle R & représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, R3 représente soit un groupement CO2R"1 dans lequel R"1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydro- génolyse, soit R représente un radical nitrile soit un radical carbamoyle - CONE2 - et R' et R" ont la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule Ia
dans laquelle R2, R3, RI, R" et A' ont la signification indiquée ci-dessus, produit de formule 1a que lion traite éventuellement par un ou plusieurs agents choisis dans le groupé formé par les agents d'hydrolyse acide, d'hydrogénolyse et la thiourée selon les valeurs de R2, R"1 et A' pour obtenir un produit de formule
dans laquelle R4 représente soit un radical C02R"2 dans lequel
R"2 représente un radical alkyle ayant de l-à 3 atomes de carbone ou un atome d'hydrogène, soit R4 représente un radical nitrile, soit R4 représente un radical carbamoyle CONH2 et R' et R" ont la signification indiquée ci-dessus, produit de formule Ib ou 1a dans laquelle A' représente un atome d'hydrogène que l'on salifie éventuellement selon les méthodes usuelles pour obtenir les produits de formule 1c
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, R5 représente soit un radical C02R"3 dans lequel R"3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, soit un radical nitrile, soit un radical carbamoyle CONH2, A" représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, étant entendu que si R5 représente un groupement C02R"3 dans lequel R"3 représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou dt1lno base organique aminée, A" représente le morne équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, Rt ct R" ont la signification indiquée précédemment et correspondant & un produit do formule I dans laquelle R1 a la valeur de R5 et A celle de A", étant entendu que lorsque R représente un atome d'hydrogène, R5 ne peut pas représenter un groupement C02R"3 dans lequel R"3 représente un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, et lorsque R représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle,
R5 ne peut pas représenter un radical C02R"3 dans lequel n"3 représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.
R"2 représente un radical alkyle ayant de l-à 3 atomes de carbone ou un atome d'hydrogène, soit R4 représente un radical nitrile, soit R4 représente un radical carbamoyle CONH2 et R' et R" ont la signification indiquée ci-dessus, produit de formule Ib ou 1a dans laquelle A' représente un atome d'hydrogène que l'on salifie éventuellement selon les méthodes usuelles pour obtenir les produits de formule 1c
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, R5 représente soit un radical C02R"3 dans lequel R"3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, soit un radical nitrile, soit un radical carbamoyle CONH2, A" représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, étant entendu que si R5 représente un groupement C02R"3 dans lequel R"3 représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou dt1lno base organique aminée, A" représente le morne équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, Rt ct R" ont la signification indiquée précédemment et correspondant & un produit do formule I dans laquelle R1 a la valeur de R5 et A celle de A", étant entendu que lorsque R représente un atome d'hydrogène, R5 ne peut pas représenter un groupement C02R"3 dans lequel R"3 représente un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, et lorsque R représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle,
R5 ne peut pas représenter un radical C02R"3 dans lequel n"3 représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.
La présente demande de premier certificat d'addition, à la réalisation de laquelle a participé Monsieur René HEYMES a pour objet un procédé de préparation des produits de formule III' isomère syn
dans laquelle R2, R' et R" ont la signification indiquée ci dessus et correspondant aux produits de formule III telle que définie ci-dessus dans' laquelle R3 représente un radical carbamoyle CONH2' caractérisé en ce que l'on traite en présence d'une base un produit de formule Z isomère syn
formule dans laquelle alk représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone par un produit de formule V'
dans laquelle Hal, R' et R" ont la signication indiquée cidessus et alk, représente un radical alkyle ayant de 1 é 4 atomes de carbone pour obtenir un produit de formule XI :
produit que l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir un produit de formule XII :
produit de formule XII dont on forme d'abord un dérivé réactif puis traite par l'ammoniac gazeux pour obtenir le produit de formule XIII
produit de formule XIII que l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir le produit de formule III' attendu..
dans laquelle R2, R' et R" ont la signification indiquée ci dessus et correspondant aux produits de formule III telle que définie ci-dessus dans' laquelle R3 représente un radical carbamoyle CONH2' caractérisé en ce que l'on traite en présence d'une base un produit de formule Z isomère syn
formule dans laquelle alk représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone par un produit de formule V'
dans laquelle Hal, R' et R" ont la signication indiquée cidessus et alk, représente un radical alkyle ayant de 1 é 4 atomes de carbone pour obtenir un produit de formule XI :
produit que l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir un produit de formule XII :
produit de formule XII dont on forme d'abord un dérivé réactif puis traite par l'ammoniac gazeux pour obtenir le produit de formule XIII
produit de formule XIII que l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir le produit de formule III' attendu..
Dans un mode préférentiel, d'exécution du procédé ci-dessus la ré action du produit de formule V' sur le produit de formule X est réalisée en présence d'une base telle que le carbonate de potassium. On peut cependant utiliser d'autres bases telles que la soude, la potasse ou la triéthylamine.
Lthalogénure que lton utilise de préférence est le bromure mais on peut également utiliser le chlorure ou l'iodure.
La transformation du produit de formule XI en produit de formule
XII est réalisée dans des conditions douces afin de ne pas saponifier le groupement C02alk. On peut donc opérer par exemple en présence d'environ un seul équivalent d'une base telle que la
soude, la potasse, ou l'hydroxyde do baryttin et de préférence à
température d'un bain d'eau glacée pondant environ une heure.
XII est réalisée dans des conditions douces afin de ne pas saponifier le groupement C02alk. On peut donc opérer par exemple en présence d'environ un seul équivalent d'une base telle que la
soude, la potasse, ou l'hydroxyde do baryttin et de préférence à
température d'un bain d'eau glacée pondant environ une heure.
L'acide que l'on utilise ensuite est de préférence l'acide chlorhydrique aqueux. On peut cependant utiliser l'acide sulfurique dilué ou l'acide acétique.
Le dérivé réactif de l'acide do formule XII que lton emploie de préférence est l'anhydride mixte formé par exemple in situ par action du chloroformiate d'isobutyle. On, peut cependant utiliser d'autres dérivés réactifs tels que les esters activés fermés par exemple avec l'hydroxy succinimide, le para ou ortho nitro phénol ou le 2,4-dinitro phénol ou l'anhydride symétrique formé par action d'un carbodiimide tel que le dicyclohexylcarbodiinide.
La saponification puis la ré acidification du produit de formule XIII est effectuée dans les conditions habituelles. On utilise par exemple çomme base la soude et on réacidifie par l'acide chlorhydrique.
La présente demande de premier certificat d'addition a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule III" isomère syn
dans laquelle R2, R' et R" ont la signification'- indiquée ci-dessus et correspondant aux produits de formule III telle que définie cidessus dans laquelle R3 représente un radical nitrile, caractérisé en ce que l'on traite en présence d'une base un produit de formule IV isomère syn
par deux équivalents de produit de formule XIV
pour obtenir un produit de formule AY
produit de formule XV que lon, traite par une base puis par un acide pour obtenir un produit de formule IIrt attendu.
dans laquelle R2, R' et R" ont la signification'- indiquée ci-dessus et correspondant aux produits de formule III telle que définie cidessus dans laquelle R3 représente un radical nitrile, caractérisé en ce que l'on traite en présence d'une base un produit de formule IV isomère syn
par deux équivalents de produit de formule XIV
pour obtenir un produit de formule AY
produit de formule XV que lon, traite par une base puis par un acide pour obtenir un produit de formule IIrt attendu.
Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé ci-dessus, l'addition du produit de formule XIV sur le produit de formule IV est effectuée en présence d'une base telle que le carbonate de potassium. On peut cependant utiliser d'autre; bases telles que la soude, la potasse ou la triéthylamine,
La saponification des produits de formule XV pour obtenir les produits de formule III" est effectuée dans les conditions normales de saponification suivie de réacidification. On peut par exemple utiliser la soude suivie de acide chlorhydrique.
La saponification des produits de formule XV pour obtenir les produits de formule III" est effectuée dans les conditions normales de saponification suivie de réacidification. On peut par exemple utiliser la soude suivie de acide chlorhydrique.
La présente demande de premier certificat d'addition a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule III caractérisé en ce que l'on fait agir en présence d'une base sur un produit de formule X
telle que définie ci-dessus un produit de formule V
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, R et Rt, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone et R3 représente soit un groupement -C02R"1 dans lequel R"1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse soit R3 représente un radical nitrile soit R3 représente un radical carbamoyle -CO , pour obtenir un produit de formule XVI
produit de formule XVI que l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir le produit de formule III attendu
telle que définie ci-dessus un produit de formule V
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, R et Rt, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone et R3 représente soit un groupement -C02R"1 dans lequel R"1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse soit R3 représente un radical nitrile soit R3 représente un radical carbamoyle -CO , pour obtenir un produit de formule XVI
produit de formule XVI que l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir le produit de formule III attendu
La base en présence de laquelle on effectue la condensation du produit de formule V sur le produit de formule X est de préférence le carbonate de potassium. On peut cependant utiliser d'autres bases telles que la soude, la potasse ou la triéthylamine.
La saponification du produit de formule XVI pour obtenir le produit de formule III est effectuée de telle sorte que le groupement C02Rn1 que peut représenter R3 ne soit pas lui-mEme saponifié. On peut utiliser par exemple, comme base la potasse méthanolique et réacidifier à l'acide chlorhydrique.
Les produits de formules IV et X sont décrits dans la demande de brevet allemand nO 2.702.501.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1 : 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamine thiazol 4-yl) 2-// (cyanométhyl)oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylate de tert-butyle isomère syn.
Stade A : 2-///cyano méthyl/oxy/imino/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)acétate de cyano méthyle isomère syn.
On mélange sous atmosphère inerte 12,9 g dlacide 2-/(hydroxy) imino/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) acétique isomère syn, 9,12 de carbonate de potassium neutre, 60 cm3 de diméthyl formamide sec et 7,6 cm3 de cHoracétonitrile. On agite. Après prise en masse, on abandonne 69 heures en atmosphère close. On verse sur un mélange de 750 cm3 d'eau, 130 cm3 d'acids chlorhydrique normal, 150 cm3 d'acétate d'éthyle, agite, essere l'insoluble, rince à l'acétate d'éthyl. et à l'eau et déjante. On lave avec 100 cm3 d'eau, réextrait avec trois fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche la phase organique, essore, rince, concentre à sec et obtient un résidu que l'on chromatographie sur colonne de silice on éluant à l'éther.On chasse l'éther et obtient 8,69 g do produit attendu sous forme d'huile.
CDCl3 60 MHz
Proton du thiazole t 6,8 p.p.m, proton du trityle t 7,37p.p.m'.
Proton du thiazole t 6,8 p.p.m, proton du trityle t 7,37p.p.m'.
Stade B : acide 2-///cyanométhyl/oxy/imino/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)acétique isomère syn.
On place 8,69 g de produit obtenu au stade A dans 52 cm3 de dioxanne. On refroidit dans un bain de glace et ajoute en vingt minutes goutte à goutte 17,1 cm3 de soude normale. On abandonne au réchauffement spontané et ajoute 10,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, chasse le dio:anne et la presque totalité de l'eau.
On ajoute 20 cm3 d'eau et 30 cm3 d'éther, agite pendant 15 minutes, essore les cristaux, rince à l'eau et à l'éther, sèche et obtient 4,32 g de produit attendu. F:avec décomposition environ 1800C.
: CDCl3 60n MHz 4,7 p.p.m : OCH2 CN 6,7 p.p.m : proton du thiazole 7,34p.p.m : proton du trityle.
Stade C : 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tyritylamino thiazol 4-yl) 2-// (cyanométhyl)oxy /imino/acéthyl/amino/ceph 3-ème 4-carboxy late de tert-butyle isomère syn.
On mélange sous atmosphère inerte 1,875 g d'acide 2-///cyano méthyl/oxy/imino/ 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)acétique isomère syn préparé au stade B et 1,312 g d'ester tert-butylique de l'acide 7-amino céphalosparanique dans 12 cm3 de chlorure de méthylène sec.
On agite ot ajoute une solution de 960 mg do dicyclohexyl carbodiimide dans 12 cm3 de chlorure de méthylène sec. On agite, abandonne à température ambiante pendant une heure 45, essore la dicyclohexylurée formée et en isole 457 mg.
On concentre le filtrat à sec et obtient un résidu que l'on chrpmatographie sur silice en éluant au chlorure de méthylène puis à l'éther.
On recueille les fractions riches, chasse l'éther puis reprend à l'éther. On amorce la cristallisation, le produit cristallise lentement en glacière. On essore, rince à l'éther à O C par empNtage et séche. On isole 776 mg de produit attendu. F = 1800C avec décomposition.
RMN : 60 MHz CDCl3 4,9 p.p.m : O-CH2 - CN 6,8 p,p.m : proton du cycle thiazole 7,3fp.p.m : proton du trityle.
Exemple 2 : 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-trityl amino thiazol 4-yl) 2-///(amino carbonyl)méthyl/oxy/imino/acétyl/amino/cenh-3-ème 4carboxylate de tert-butyle isomère syn.
Stade A : 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)2-///(éthyl carboxy) méthyl/oxy/imino/acétate d'éthyle isomère syn.
On place sous argon 9,88 g de chlorhydrate de 2-(2-tritylamino
4-thiazolyl)2-//hydroxy/imino/acétate d'éthyle dans 25 cm3 de diméthylormamide sec et ajoute 8,28 g de carbonate de potassium pur. On agite le milieu pendant 15 minutes puis refroidit pendant 10 minutes dans un bain méthanol-glace puis ajoute goutte à goutte en 5 minutes 11,2 cm3 de bromacétate dtéthyle et abandonne au réchauffement spontané sous agitation et sous atmosphère inerte.
4-thiazolyl)2-//hydroxy/imino/acétate d'éthyle dans 25 cm3 de diméthylormamide sec et ajoute 8,28 g de carbonate de potassium pur. On agite le milieu pendant 15 minutes puis refroidit pendant 10 minutes dans un bain méthanol-glace puis ajoute goutte à goutte en 5 minutes 11,2 cm3 de bromacétate dtéthyle et abandonne au réchauffement spontané sous agitation et sous atmosphère inerte.
On verso ensuite dans un mélange de 400 cm3 d'eau et 80 cm3 d'acétate d'éthyle, agite, décante, lave avec deux fois 80 cm3 d'eau, réextrait avec 80 cm3 et 50 cm3 dtacétate d'éthyle. On sèche la phase organique, essore, rince et concentre à sec.
On reprend à l'éther, agite le produit attendu cristallise. On essore, rince à l'éther, sèche et isole 7,54 g de produit attendu
F = 154 C.
F = 154 C.
RMN , CDCl3 ; 60 MHz
4,75 p.p.m : O-CH2-CO2
6,55 p.p.m. : proton du cyde thiazole.
4,75 p.p.m : O-CH2-CO2
6,55 p.p.m. : proton du cyde thiazole.
Analyse : C30E2905N3S
Calculé : C % 66,28 H % 5,38 N % 7,73 S % 5,90
Trouvé : 66,1 5,4 7,5 5,9
Stado B : Acide 2-(2-tritylamino 4-thiazoly)acétate d'éthyle 2-iminoxy acétique isomère syn.
Calculé : C % 66,28 H % 5,38 N % 7,73 S % 5,90
Trouvé : 66,1 5,4 7,5 5,9
Stado B : Acide 2-(2-tritylamino 4-thiazoly)acétate d'éthyle 2-iminoxy acétique isomère syn.
On mélange sous atmosphère inerte et dans un bain d'eau glacée 4,077 g de produit obtenu au stads A dans 11,3 cm3 dioxanne.
Après refroidissement, on introduit en 20 minutes 8,25 cm3 d'une solution de soude normale. On abandonne le milieu aufroid une heure, chasse le dioxanne à 250 puis ajoute 9,75 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique normale. On ajoute 40 cm3 d'acétate d'éthyle,
agite, lave- et réextrait à l'acétate d'éthyle. On sèche la phase
organique sur sulfate de magnésium, essore, chasse les solvants roprend à l'éther, amorce la cristallisation, agite une demiheure les cristaux formés, essore, riice à l'éther, sèche et obtient 3,462 g de produit attendu. F = 200 C.
agite, lave- et réextrait à l'acétate d'éthyle. On sèche la phase
organique sur sulfate de magnésium, essore, chasse les solvants roprend à l'éther, amorce la cristallisation, agite une demiheure les cristaux formés, essore, riice à l'éther, sèche et obtient 3,462 g de produit attendu. F = 200 C.
Le produit Pur pour analyse est obtenu comme suit t
On dissout 400 mg do produit obte=u dans 1 cmi de' dioxanne, dilue par 10 cm3 d'éther isopropylique, agite, laisse cristalliser dans un bain d'eau glacée, essore, rince avec une solution d'éther isopropylique à 10 % de dioxanne, finit d'empâter à l'éther isopropylique et isole 320 n g de produit purifié.
On dissout 400 mg do produit obte=u dans 1 cmi de' dioxanne, dilue par 10 cm3 d'éther isopropylique, agite, laisse cristalliser dans un bain d'eau glacée, essore, rince avec une solution d'éther isopropylique à 10 % de dioxanne, finit d'empâter à l'éther isopropylique et isole 320 n g de produit purifié.
RMN : 60 MHz CDCl3 4,71 p.p.m : -O-CH2-CO2 6,46 p.p.m : proton du cycle thiazole.
Stade C : 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)2-///(aminocarbonyl) méthyl/oxy/imino/acétate d'éthyle isomère syn.
On introduit sous atmosphère inerte et dans un bain méthanolcarboglace, un mélange de 3,609 g d'acide 2-(2-tritylamino 4thiazolyl)acétate d'éthyle 2-iminoo.xr acétique préparé au stade
B dans 28 cm3 de tétrahydrofuranne sec, 21 cm3 de chlorure de méthylène sec et 0,77 cm3 de N-méthyl morpholine pure.
B dans 28 cm3 de tétrahydrofuranne sec, 21 cm3 de chlorure de méthylène sec et 0,77 cm3 de N-méthyl morpholine pure.
On observe une dissolution, refroidit le milieu dans un bain a -200C et ajoute goutte à goutte 0,91 cm3 de chloroformiate dtisobutyle.
On agite 3 minutes à cette température puis refroidit à -35 et ajoute de l'ammoniac gazeux en excès. On agite 15 minutes à -30 C puis une heure à température ambiante. on concentre à sec, reprend à l'éthanol, agite 20 minutes, essore les cristaux formés rince à l'éthanol et sèche.
On obtient 3,33 g de produit attendu. F = 180 C.
RMN CDCl3 60 MHz 4,76 p.p.m : O-CH2-CO2 6,63 p.p. m proton du cycle thiazole.
Analyse : C28H2604N4S-
Calculé : C % 65,35 H % 5,09 S % 6,23
Trouvé : 65,5 5, 1 6,3.
Calculé : C % 65,35 H % 5,09 S % 6,23
Trouvé : 65,5 5, 1 6,3.
Stade D : Acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)2-///(amino carbonyl)méthyl/oxy/imino/acétique isomère syn,
On introduit 3,5 g de produit préparé au stade C dans 24 cm3 de dioxanne et 6,8 cm3 de souds 2N, On agite à tempére
ambiante observe la dissolution puis la cristallisation du sel
de sodium après 45 minutes de contact. On abandonne sous agita
tion en atmosphère close pendant trois heures 15 minutes. On
essore le sel de sodium, rince avec un mélange dioxanne-eau
(70-30) puis à l'éther, sèche et isole 1,81 g de sel de sodium.
On introduit 3,5 g de produit préparé au stade C dans 24 cm3 de dioxanne et 6,8 cm3 de souds 2N, On agite à tempére
ambiante observe la dissolution puis la cristallisation du sel
de sodium après 45 minutes de contact. On abandonne sous agita
tion en atmosphère close pendant trois heures 15 minutes. On
essore le sel de sodium, rince avec un mélange dioxanne-eau
(70-30) puis à l'éther, sèche et isole 1,81 g de sel de sodium.
On dissout ce sel dans 5,3 cm3 de diméthyl sulfoxyde
ajoute S cm3 d'une solution normale d'acide chlorhydrique
observe une précipitation puis une cristallisation. On dilue
avec 70 cm3 d'eau, agite 20 minutes, essore, rince à l'eau,
sèche et obtiont 1,3 g de produit attendu. F = 200 C.
ajoute S cm3 d'une solution normale d'acide chlorhydrique
observe une précipitation puis une cristallisation. On dilue
avec 70 cm3 d'eau, agite 20 minutes, essore, rince à l'eau,
sèche et obtiont 1,3 g de produit attendu. F = 200 C.
RMN CDCl3 60 MHz
4,58 p.p.m t -O-CH2-CO
6,66 p.p.m : proton du cycle thiazole. a
Stade E : 3-acétoxyméthyl 7-//2-///(amino carbonyl)méthyl/oxy/
imino/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)acéthyl/amino/ceph-3-ème
4-carboxylate de tert-butyle isomère syn.
4,58 p.p.m t -O-CH2-CO
6,66 p.p.m : proton du cycle thiazole. a
Stade E : 3-acétoxyméthyl 7-//2-///(amino carbonyl)méthyl/oxy/
imino/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)acéthyl/amino/ceph-3-ème
4-carboxylate de tert-butyle isomère syn.
On mélange sous atmosphère inerte 488 mg de produit obtenu
au stade D et 328 mg d'ester tert-butylique de l'acide 7-amino
céphalosporanique dans 3 cm3 de chlorure de méthylène sec. On
ajoute alors à température ambiante une solution comprenant
240 mg de dicyclohexylcarbodiimide dans 3 cm3 do chlorure de méthylène sec. Après dissolution, on observe l'apparition de cristaux, agite deux heures, essore la dicyclohexylurée formée la rince au chlorure de méthylène, sèche et en obtient 130 mg.
au stade D et 328 mg d'ester tert-butylique de l'acide 7-amino
céphalosporanique dans 3 cm3 de chlorure de méthylène sec. On
ajoute alors à température ambiante une solution comprenant
240 mg de dicyclohexylcarbodiimide dans 3 cm3 do chlorure de méthylène sec. Après dissolution, on observe l'apparition de cristaux, agite deux heures, essore la dicyclohexylurée formée la rince au chlorure de méthylène, sèche et en obtient 130 mg.
On concentre à sec et chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-éthanol-eau (70-20-10) et recueille les fractions contenant le produit attendu. On chasse les solvants, reprend avec 1 cm3 d'éthanol puis dilue avec 8 cm3 d'éther isopropylique:le produit précipite. On l'essore, rince avec une solution d'éther isopropylique-éthanol (89-11), empate à l'éther isopropylique, sèche et obtient 324 mg de produit attendu.
RMN CDCl3 60 MHz 6,68 p.p.m : proton du thiazole.
Claims (4)
1) Procédé de préparation des produits de formule III :
isomère syn dans laquelle R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, R3 représente soit un groupement
CO2R"1 dans lequel R"1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, soit R3 représente un radical nitrile soit un radical carbamoyle -CONH2 et Rw et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, caractérisé en ce que leon traite en pré sence d'une base, un produit de formule X ::
isomère syn dans laquelle % représente un atome d'hydrogène ou alk, alk représentant un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit, lorsque RE représente alk par un produit de formule V
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Rt, R et R3 ont la signification précédente pour obtenir un produit de formule XVI ::
produit de formule XVI que l'en traite par une base puis par un acide, pour obtenir le produit de formule III attendu soit lorsque s représente alk par un produit de formule VI
dans laquelle Hal, Rt et R" ont la signification indiquée ci-dessus et alkl représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule XI ::
produit que l'on traite par une base, puis par un acide pour obtenir un produit de formule XII
produit de formule XII dont on forme d'abord un dérivé réactif puis traite par l'ammoniac gazeux pour obtenir le produit de formule XIII
produit de formule XIII que lton traite par une base puis par un acide pour obtenir-le produit de formule III( :
dans laquelle R2, Rl et R" ont la signification indiquée cidessus et correspondant aux produits de formule III telle que définie ci-dessus dans laquelle R3 représente un radical carbamoyle CONH2, soit lorsque RE représente un atome d'hydrogène par deux équivalents de produits de formule XIV ::
pour obtenir un produit de formule XV
produit de formule XV que l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir un produit de formule III"
dans laquelle R2, R' et R" ont la siguificatiou indiquée cidessus et correspondant aux produits de formule III telle que définie ci-dessus dans laquelle R3 représente un radical nitrile.
2) Procédé selon la revendication 1 de préparation dos produits de formule III tels que définis à cette revendica- tion 1, caractérisé en ce que l'on traite en présence d'une base, un produit de formule X, isomère syn
formule dans laquelle alk représente un radial alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone par un produit de formule V
dans laquelle Uval, R', R" et R3 ont la signification indiquée à la revendication 1, pour obtenir un produit de formule XVI::
dans laquelle R', R" R2, R i et alk ont la signification indiquée à la revendication 1, produit de formule XVI que l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir le produit de formule III attendu.
3) Procédé selon la revendication 2 de préparation des produits de formule III dans laquelle R3 représente un groupement -CO2R"1 dans lequel R", représente un groupement ester facilement éliminable caractérisé en ce que l'on fait agir, sur le produit de formule X, un produit de formule V dans laquelle R3 a la signification précédente.
4) Procédé selon les revendications 2 ou 3 de préparation des produits de formule III dans laquelle Rl et R" représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle caractérisé en ce que l'on fait agir, sur le produit de formule X, un produit de formule V dans laquelle R' et R" ont la signification précédente.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8004197A FR2476647A2 (fr) | 1980-02-26 | 1980-02-26 | Procede de preparation de derives de l'acide 2-(2-amino protege 4-thiazolyl) 2-alkoxyimino acetique isomere syn |
Applications Claiming Priority (1)
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2476647A2 true FR2476647A2 (fr) | 1981-08-28 |
| FR2476647B2 FR2476647B2 (fr) | 1982-10-08 |
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ID=9238980
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8004197A Granted FR2476647A2 (fr) | 1980-02-26 | 1980-02-26 | Procede de preparation de derives de l'acide 2-(2-amino protege 4-thiazolyl) 2-alkoxyimino acetique isomere syn |
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|---|---|
| FR (1) | FR2476647A2 (fr) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2384782A1 (fr) * | 1977-03-25 | 1978-10-20 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-acetoxymethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2385722A1 (fr) * | 1977-04-02 | 1978-10-27 | Hoechst Ag | Nouveaux derives de cephalosporine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| DE2831332A1 (de) * | 1977-07-19 | 1979-02-08 | Roussel Uclaf | Vinyloxyimino-derivate der 7-aminothiazolyl-acetamidocephalosporansaeure, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
| GB2018758A (en) * | 1978-04-14 | 1979-10-24 | Roussel Uclaf | Oxime derivatives of 3-azidomethyl-7-aminothiazolyl-acetamido-cephalosporanic acid |
| FR2426694A1 (fr) * | 1978-05-26 | 1979-12-21 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporines perfectionnees, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2426695A1 (fr) * | 1978-05-26 | 1979-12-21 | Glaxo Group Ltd | Nouvelles cephalosporines, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
-
1980
- 1980-02-26 FR FR8004197A patent/FR2476647A2/fr active Granted
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2384782A1 (fr) * | 1977-03-25 | 1978-10-20 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-acetoxymethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2385722A1 (fr) * | 1977-04-02 | 1978-10-27 | Hoechst Ag | Nouveaux derives de cephalosporine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| DE2831332A1 (de) * | 1977-07-19 | 1979-02-08 | Roussel Uclaf | Vinyloxyimino-derivate der 7-aminothiazolyl-acetamidocephalosporansaeure, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
| GB2018758A (en) * | 1978-04-14 | 1979-10-24 | Roussel Uclaf | Oxime derivatives of 3-azidomethyl-7-aminothiazolyl-acetamido-cephalosporanic acid |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2476647B2 (fr) | 1982-10-08 |
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