FR2474498A1 - BIS-MORANOLINE DERIVATIVES AND THEIR USE TO INHIBIT SUGAR AUGMENTATION IN BLOOD - Google Patents
BIS-MORANOLINE DERIVATIVES AND THEIR USE TO INHIBIT SUGAR AUGMENTATION IN BLOOD Download PDFInfo
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Abstract
DES DERIVES DE BIS-MORANOLINE PRESENTANT LA FORMULE GENERALE SUIVANTE: (CF DESSIN DANS BOPI) OU X REPRESENTE UN NOYAU DE BENZENE, UN NOYAU DE NAPHTALENE OU: (CF DESSIN DANS BOPI) OU N REPRESENTE 2 OU 3, ET LEURS SELS D'ADDITION AVEC LES ACIDES, SONT DES PRODUITS INHIBANT L'AUGMENTATION DE SUCRE DANS LE SANG.DERIVATIVES OF BIS-MORANOLINE PRESENTING THE FOLLOWING GENERAL FORMULA: (CF DRAWING IN BOPI) OR X REPRESENTS A BENZENE CORE, A NAPHTHALENE CORE OR: (CF DESIGN IN BOPI) OR N REPRESENTS 2 OR 3, AND THEIR SALTS OF ' ADDITION WITH ACIDS, ARE PRODUCTS INHIBITING THE INCREASE OF SUGAR IN THE BLOOD.
Description
La présente invention se rapporte à de nouveaux dé-The present invention relates to new
rivés de bis-moranoline dans lesquels deux substituants morano- bis-moranoline rivals in which two morbid-
lino-propényles sont présents sur un noyau aromatique, ou bien deux Ncinnamylmoranolines sont reliées par l'intermédiaire d'une liaison éther contenant 2 ou 3 groupes méthylènes. lino-propenyls are present on an aromatic ring, or two Ncinnamylmoranolines are linked through an ether linkage containing 2 or 3 methylen groups.
La demanderesse a découvert au préalable une subs- The plaintiff has first discovered a
tance ayant la formule suivante (II): HO HO (II) dans un produit pharmaceutique chinois dit "MORI CORTEX" et l'a appelée moranoline [Yagi et collaborateurs, Journal of the Japanese Society of Agriculture and Horticulture, Vol. 51, page 571 (1976)]. Elle a trouvé que la moraxoline a une activité d'inhibition de l'augmentation du niveau de sucre dans le sang A compound having the following formula (II): HO HO (II) in a Chinese pharmaceutical product called "MORI CORTEX" and called it moranoline [Yagi et al., Journal of the Japanese Society of Agriculture and Horticulture, Vol. 51, p. 571 (1976)]. She found that moraxolin has an activity of inhibiting the increase of the level of sugar in the blood
chez des animaux chargés de glucose, et est utile comme pro- in animals loaded with glucose, and is useful as a
duit pharmaceutique. Cette découverte a conduit à la réalisa- pharmaceutical product. This discovery led to the realization
tion de l'invention d'un agent pour inhiber l'augmentation du niveau de sucre dans le sang,comprenant de la mrranoline comme ingrédient principal, et la demanderesse a obtenu un brevet pour 2. cette invention (brevet japonais n 960.068). La demanderesse a réalisé, en outre, des investigations importantes concernant The invention provides an agent for inhibiting the increase in the level of blood sugar, comprising mrranoline as the main ingredient, and the Applicant has obtained a patent for this invention (Japanese Patent No. 960,068). The plaintiff has also carried out important investigations concerning
divers dérivés de moranoline, et elle a découvert, en consé- various moranoline derivatives, and she discovered, as a result,
quence, des dérivés de moranoline fortement actifs pour lesquels des demandes de brevets ont été déposées. as a result, highly active moranoline derivatives for which patent applications have been filed.
Ultérieurement, la demanderesse a continué ses inves- Subsequently, the plaintiff continued her investments
tigations concernant un type tout à fait nouveau de dérivés tigations concerning a completely new type of derivatives
de moranoline, et a découvert de nouveaux dérivés de moranoli- of moranoline, and discovered new derivatives of
ne ayant une activité bien supérieure à la moranoline, à la Ncinnamylmoranoline, à la N-farnésylmoranoline, etc. Cette découverte a conduit à la présente invention. Les dérivés de having a much higher activity than moranoline, Ncinnamylmoranoline, N-farnesylmoranoline, etc. This discovery led to the present invention. Derivatives of
bis-moranoline de la présente invention, c'est-à-dire les déri- bis-moranoline of the present invention, i.e.
vés de bis-moranoline présentant la formule générale (I) et leurs sels d'addition avec les acides, (I) H t /OH OH Bis-moranoline compounds having the general formula (I) and their addition salts with acids, (I) H t / OH OH
HO N-CH 2CH=CH-X-CH=CH-CH2- OHHO N-CH 2 CH = CH-X-CH = CH-CH 2 -OH
HO HO OHHO HO OH
o X représente un noyau benzénique,un noyau naphtalénique ou O- (CH2) n 0 o n représente 2 ou 3,péseitaiert un pourcentage d'inhibition aussi élevé que 80 à 90 % lorsqu'ils ont été administrés par where X represents a benzene ring, a naphthalenic ring or O- (CH 2) n 0 where n represents 2 or 3, has a percentage of inhibition as high as 80 to 90% when they have been administered by
voie orale à des rats, à une dose de 1 mg/kg avec 2 g/kg de sac- orally to rats at a dose of 1 mg / kg with 2 g / kg of sac-
charose,et le pourcentage d'inhibition du niveau de sucre dans charose, and the percentage inhibition of the level of sugar in
le sang a été mesuré 30 minutes plus tard. Ainsi, il est appa- the blood was measured 30 minutes later. Thus, it is
ru clairement que ces dérivés de bis-moranoline ont une acti- It is clear that these derivatives of bis-moranoline have a
vité très puissante. Dans les mêmes conditions expérimentales, very powerful. In the same experimental conditions,
la N-cinrnamylmoranoline, la N-farnésylmoranoline et la N-(2- N-cinnamammoranoline, N-farnesylmoranoline and N- (2-
chlorocinnamyl)moranoline présentaient un pourcentage d'inhibi- chlorocinnamyl) moranoline had a percentage inhibition
tion seulement égal respectivement à 29 %, 51 % et 27 %. only 29%, 51% and 27% respectively.
Le tableau ci-dessous présente des exemples des déri- The table below presents examples of
vés de bis-moranoline fortement actifs compris dans le domaine strongly active bis-moranoline compounds included in the
de la présente invention et leurs pourcentages d'inhibition. of the present invention and their percentages of inhibition.
3.3.
TABLEAUBOARD
Ainsi, toutes les subtances comprises dans la pré- Thus, all the subtances included in the pre-
sente invention ont une forte activité d'inhibition de l'aug- This invention has a strong activity of inhibiting
mentation du niveau de sucre dans le sang, et sont très utiles comme agents prophylactiques et thérapeutiques pour des états hyperglycémiques et pour diverses maladies provoquées par un blood sugar level, and are very useful as prophylactic and therapeutic agents for hyperglycemic conditions and for various diseases caused by
excès de sucre dans le sang, par exemple le diabète, l'arté- excess of sugar in the blood, for example diabetes, arterial
riosclérose, l'obésité, la gastrite, les ulcères d'estomac riosclerosis, obesity, gastritis, stomach ulcers
et les ulcères du duodénum.and ulcers of the duodenum.
Les composés compris dans le domaine de protection de la présente invention sont tous de nouveaux composés qui The compounds within the scope of the present invention are all novel compounds which
peuvent être synthétisés par divers procédés. Très générale- can be synthesized by various methods. Very general-
ment, ils peuvent être synthétisés par réaction d'un dérivé activé d'une substance du type alcool bis-allylique dérivée du Com- X Pourcenta posé ge d'inhi n bition they can be synthesized by reaction of an activated derivative of a bis-allylic alcohol substance derived from the X-ray.
(1) 89 %(1) 89%
(2) Q 87 %(2) Q 87%
(3) 84 %(3) 84%
(4) 80 %(4) 80%
(5) Q Q 87 %(5) Q Q 87%
-(C2 >3- (C2> 3
0-(CH2)3-00- (CH2) 3-0
(6)O- (CH2)2- 85(6) O- (CH2) 2-85
(6) 1 r 85 % 2474498- i 4. benzène, du naphtalène ou d'un diphénoxyalcane, par exemple un bis-(3-halo-l-propényl)benzène, un bis-(3-halo-l-propényl) naphtalène ou un bis [(3-halo-l-propényl)phénoxy]alcane, avec (6) 85% 2474498 4. benzene, naphthalene or diphenoxyalkane, for example bis (3-halo-1-propenyl) benzene, bis (3-halo-1-propenyl) naphthalene or a bis [(3-halo-1-propenyl) phenoxy] alkane, with
un produit se liant aux acides, tel que le carbonate de potas- an acid binding product, such as potassium carbonate
sium ou le bicarbonate de sodium. Des alcools inférieurs, des alcools polyhydroxylés (polyalcools) inférieurs, des solvants sium or sodium bicarbonate. Lower alcohols, lower polyhydric alcohols (polyalcohols), solvents
neutres (aprotiques) polaires (par exemple la DMF (diméthyl- neutral (aprotic) polar (eg DMF (dimethyl)
formamide) et le DMSO (diméthylsulfoxyde) etc. sont avantageu- formamide) and DMSO (dimethylsulfoxide) etc. are advantageously
sement utilisés comme solvants. Les composés de la présente used as solvents. The compounds of this
invention peuvent être aussi préparés par réaction de morano- invention can also be prepared by reaction of morbidity
line avec une sustance du type cinnamaldéhyde, dans des condi- line with cinnamaldehyde-type
tions réductrices catalytiques (raction dite d'alkylation réduc- catalytic reducing agents (so-called reduced alkylation reaction
trice). Un autre procédé avantageux consiste à protéger les trice). Another advantageous method is to protect the
groupes hydroxyles de la moranoline par un groupe de protec- hydroxyl groups of moranoline by a group of
tion convenable, tel qu'un groupe acétyle, benzoyle, benzyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyranyle ou méthoxyéthoxyméthyle, puis such as acetyl, benzoyl, benzyl, methoxymethyl, tetrahydropyranyl or methoxyethoxymethyl, and
à réaliser la réaction de N-substitution de la moranoline pro- to perform the N-substitution reaction of moranoline
tégée et, ensuite, à retirer le groupe de protection, en formant ainsi le produit final. Bien sûr, dans ce cas, la réaction de N-substitution peut être réalisée en formant d'abord une amide tegée and then remove the protection group, thus forming the final product. Of course, in this case, the N-substitution reaction can be performed by first forming an amide
à partir de la moranoline et d'une substance du type acide cin- from moranoline and a substance of the
namique, et puis en réduisant l'amide. namic, and then reducing the amide.
Les exemples suivants montrent des exemples de subs- The following examples show examples of subsi-
tances comprises dans le domaine de protection de la présente within the scope of protection of this
invention, et illustrent un exemple d'un procédé pour les syn- invention, and illustrate an example of a method for synthesizing
thétiser.thétiser.
EXEMPLE 1EXAMPLE 1
[Synthèse du composé (1)] Du bromure de vinylmagnésium, préparé à partir de 60 g de bromure de vinyle et de 14 g de magnésium métallique, est dissous dans environ 200 ml de tétrahydrofurane (indiqué en abréviation ci-dessous par THF). Avec agitation, une solution de 25 g de téréphtalaldéhyde dans 200 ml de THF est ajoutée goutte à goutte à la solution ci-dessus en 30 minutes. Après [Synthesis of Compound (1)] Vinyl magnesium bromide, prepared from 60 g of vinyl bromide and 14 g of magnesium metal, is dissolved in about 200 ml of tetrahydrofuran (abbreviated hereinafter as THF). With stirring, a solution of 25 g of terephthalaldehyde in 200 ml of THF is added dropwise to the above solution in 30 minutes. After
l'addition, le mélange réactionnel est chauffé au reflux pen- addition, the reaction mixture is refluxed
dant 30 minutes avec agitation. Après refroidissement, une pe- 30 minutes with stirring. After cooling, one
tite quantité d'eau est ajoutée pour la décomposition, tout en 5. refroidissant la solution avec de la glace. De l'acétate d'éthyle est ajoutée au produit réactionnel, et les matières insolubles sont retirées par filtration.La couche d'acétate This amount of water is added for decomposition while cooling the solution with ice. Ethyl acetate is added to the reaction product, and the insoluble materials are removed by filtration. The acetate layer
d'éthyle est lavée avec de l'eau et puis concentrée pour obte- of ethyl is washed with water and then concentrated to obtain
nir 21 g du produit réactionnel sous forme d'une huile jaune clair. Le produit résultant est dissous dans 250 ml d'acétate d'éthyle, et, avec agitation, on ajoute 30 g de chlorure de thionyle. Apres l'addition, le mélange est chauffé au reflux 21 g of the reaction product as a light yellow oil. The resulting product is dissolved in 250 ml of ethyl acetate and 30 g of thionyl chloride are added with stirring. After the addition, the mixture is heated to reflux
pendant 2 heures. Après refroidissement, le produit réaction- during 2 hours. After cooling, the reaction product
nel est évaporé à sec sous pressionréduiteet la substance It is evaporated to dryness under reduced pressure and the substance
cristalline restante est recristallisée dans une petite quan- remaining crystalline is recrystallised in a small quantity
tité d'acétate d'éthyle. La quantité s'élevait à 15,8 g. Le ethyl acetate. The amount was 15.8 g. The
point de fusion du produit est 124-129 C. melting point of the product is 124-129 C.
De la moranoline (20 g) et 10 g de bicarbonate de sodium sont dissous et mis en suspension dans 200 ml de DMSO, Moranoline (20 g) and 10 g of sodium bicarbonate are dissolved and suspended in 200 ml of DMSO,
et, avec agitation, on ajoute 6,5 g de chlorure de benzène- and with stirring, 6.5 g of benzene chloride are added.
1,4-bis-allyle obtenu ci-dessus. Le mélange est agité entre 22 et 25 C pendant 4 heures. Les matières insolubles sont alors retirées par filtration. Le filtrat est dilué avec 1.000 ml d'eau, et puis lavé avec du chloroforme. On fait passer le produit à travers une colonne d'une résine échangeuse d'ions [produit dit Dowex 50 W x 4 (H), 400 ml]. La colonne est lavée 1,4-bis-allyl obtained above. The mixture is stirred at 22 ° to 25 ° C. for 4 hours. The insoluble materials are then removed by filtration. The filtrate is diluted with 1,000 ml of water, and then washed with chloroform. The product is passed through a column of an ion exchange resin [Dowex product 50 W x 4 (H), 400 ml]. The column is washed
avec de l'eau, et éluée avec de l'ammoniaque à 0,2 % pour ré- with water, and eluted with 0.2% ammonia to
cupérer la moranoline n'ayant pas réagi. Ensuite, le produit final souhaité est élué avec du méthanol contenant 50 % d'eau to collect unreacted moranoline. Then, the desired final product is eluted with methanol containing 50% water
et 2 % d'ammoniaque. L'éluat est séché jusqu'à fournir un soli- and 2% ammonia. The eluate is dried to provide a solid
de sous pression réduite,et les cristaux restants sont recris- under reduced pressure, and the remaining crystals are recreated
tallisés dans du méthanol à 50 %. Le point de fusion est 256- tallied in 50% methanol. The melting point is 256-
259 C (décomposition),[a]D = -61,1 (DMSO), la quantité obtenue 259 C (decomposition), [a] D = -61.1 (DMSO), the quantity obtained
s'élevant à 7,1 g; chlorhydrate: recristallisé dans du métha- amounting to 7.1 g; hydrochloride: recrystallized from methacrylate
nol. Point de fusion: 222-225 C, [a]24 = -25,9 (eau). nol. Melting point: 222-225 ° C, [α] 24 = -25.9 (water).
[aD[aD
EXEMPLE 2EXAMPLE 2
[Synthèse du composé (2)][Synthesis of the compound (2)]
De l'isophtaldéhyde est utilisé comme matière de dé- Isophthaldehyde is used as a
part, et mis à réagir tout à fait de la même manière que dans l'exemple 1 pour obtenir le composé (2). Le point de fusion on the other hand, and reacted in much the same way as in Example 1 to obtain the compound (2). The melting point
est 189-192 C (décomposition). [a] 4= _42,3o (DMSO). is 189-192 C (decomposition). [α] 4 = 42.3% (DMSO).
D 2474498 i 6.D 2474498 i 6.
EXEMPLE 3EXAMPLE 3
[Synthèse du composé (3)] grammes de naphtalène-2,6-dialdéhyde sont mis à réagir avec environ 18 g de bromure de vinylmagmésium de la même manière que dans l'exemple 1, pour obtenir 10,6 g du produit réactionnel sous forme d'huile marron jaunâtre. Le produit réactionnel résultant est mis à réagir avec 15 g de chlorure de thionyle dans 150 ml de chloroforme. Le produit [Synthesis of Compound (3)] Grams of naphthalene-2,6-dialdehyde are reacted with about 18 grams of vinylmagnesium bromide in the same manner as in Example 1, to obtain 10.6 grams of the reaction product under form of yellowish brown oil. The resulting reaction product is reacted with 15 g of thionyl chloride in 150 ml of chloroform. The product
réactionnel résultant est recristallisé dans l'acétate d'éthy- The resulting reaction mixture is recrystallized from ethyl acetate.
le pour obtenir du chlorure de naphtalène-2,6-bisallyle. Le point de fusion du produit est 151-158 C. La quantité obtenue to obtain naphthalene-2,6-bisallyl chloride. The melting point of the product is 151-158 C. The quantity obtained
s'élevait à 8,1 g.amounted to 8.1 g.
De la moranoline (20 g) est dissoute dans 200 ml de DMSO, et 10 g de bicarbonate de sodium et 8,0 g du produit réactionnel obtenu ci-dessus sont ajoutés. Ils sont mis à réagir de la même manière que ci-dessus. Après la réaction, le mélange réactionnel est dilué avec 800 ml d'eau et lavé avec du chloroforme. Ensuite, on ajoute du sulfate d'ammonium pour relarguer le produit. Par repos à la température ambiante, des cristaux précipitent. Les cristaux sont recristallisés dans Moranoline (20 g) is dissolved in 200 ml of DMSO, and 10 g of sodium bicarbonate and 8.0 g of the reaction product obtained above are added. They are reacted in the same way as above. After the reaction, the reaction mixture is diluted with 800 ml of water and washed with chloroform. Then ammonium sulphate is added to release the product. At rest at room temperature, crystals precipitate. The crystals are recrystallized in
du méthanol. Point de fusion: 268-273 C (décomposition). methanol. Melting point: 268-273 ° C (decomposition).
[a]D= _47,8 (DMSO),la quantité de produit obtenu s'élevant [a] D = 47.8 (DMSO), the amount of product obtained rising
à 8,1 g.at 8.1 g.
EXEMPLE 4EXAMPLE 4
[Synthèse du composé (4)][Synthesis of the compound (4)]
Du naphtalène-l,5-dialdéhyde est utilisé comme matiè- Naphthalene-1,5-dialdehyde is used as the material
re de départ et mis à réagir tout à fait de la même manière que dans l'exemple 3 pour obtenir le composé (4). Point de fusion re starting and reacted quite the same way as in Example 3 to obtain the compound (4). Fusion point
253-260 C (décomposition). [a]4 = -45,4 (DMSO). 253-260 ° C (decomposition). [a] 4 = -45.4 (DMSO).
[aD[aD
EXEMPLE 5EXAMPLE 5
[Synthèse du composé (5)][Synthesis of the compound (5)]
Du p-hydroxybenzaldéhyde (18 g), 10 g de 1,3-dibromo- P-Hydroxybenzaldehyde (18 g), 10 g of 1,3-dibromoaldehyde
propane et 21 g de carbonate de potassium anhydre sont chauf- propane and 21 g of anhydrous potassium carbonate are heated
fés à 80 C pendant 4 heures et demie avec agitation dans 100 ml de DMF. Le mélange réactionnel est dilué avec 900 ml d'eau et extrait avec de l'éther. L'extrait est concentré à sec, et les cristaux restants sont recristallisés dans du benzène. La 2474498 i 7. quantité obtenue s'élevait à 18 g. Les cristaux résultants sont dissous dans 50 ml de THF et la solution est ajoutée at 80 ° C. for 4 hours and a half with stirring in 100 ml of DMF. The reaction mixture is diluted with 900 ml of water and extracted with ether. The extract is concentrated to dryness, and the remaining crystals are recrystallized from benzene. The amount obtained was 18 g. The resulting crystals are dissolved in 50 ml of THF and the solution is added
goutte à goutte à une solution d'environ 30 g de bromure de vi- dropwise to a solution of approximately 30 g of bromide
nylmagnésium dans 200 ml de THF. Après l'addition, le mélange est chauffé à 40-50 C pendant 30 minutes avec agitation. Après nylmagnesium in 200 ml of THF. After the addition, the mixture is heated at 40-50 C for 30 minutes with stirring. After
refroidissement avec de la glace, on ajoute pour la décomposi- cooling with ice, add to the decomposition
tion une petite quantité d'eau. Les matières insolubles sont retirées par filtration, et le filtrat est séché pour former un solide sous pression réduite. Le résidu est extrait avec de l'éther. L'extrait est recristallisé dans du benzène. La a small amount of water. Insoluble materials are removed by filtration, and the filtrate is dried to form a solid under reduced pressure. The residue is extracted with ether. The extract is recrystallized from benzene. The
quantité s'élevait à 17 g.amount amounted to 17 g.
Le produit réactionnel résultant (6,0 g) est dissous dans 100 ml d'éther et on ajoute 4,2 g de chlorure de thionyle The resulting reaction product (6.0 g) is dissolved in 100 ml of ether and 4.2 g of thionyl chloride are added.
goutte à goutte avec agitation, tout en refroidissant la solu- dropwise with stirring while cooling the solution.
m5 tion avec de la glace. Alors, immédiatement, on fait évaporer à sec le produit réactionnel sous pression réduite,à moins de C. Dans le produit réactionnel résultant, on ajoute 50 ml m5 with ice. Then, immediately, the reaction product is evaporated to dryness under reduced pressure, to less than C. In the resulting reaction product, 50 ml is added.
de DMSO dans lesquels sont dissous 6 g de moranoline et on ajou- of DMSO in which 6 g of moranoline are dissolved and added
te 5,0 g de bicarbonate de sodium. Le mélange est agité toute 5.0 g of sodium bicarbonate. The mixture is stirred all
la nuit à la température ambiante. Ensuite, le produit est di- at night at room temperature. Then the product is di-
lué avec 500 ml d'eau, acidifié avec de l'acide acétique, lavé avec du chloroforme et on le fait passer à travers une colonne read with 500 ml of water, acidified with acetic acid, washed with chloroform and passed through a column
d'une résine échangeuse d'ions [dite Amberlite IR-120 (H),envi- ion exchange resin [Amberlite IR-120 (H)
ron 150 ml]. La colonne est lavée avec de l'eau et puis éluée avec de l'ammoniaque à 0,5 %. L'éluat est évaporé à sec sous 150 ml]. The column is washed with water and then eluted with 0.5% ammonia. The eluate is evaporated to dryness under
pression réduite, et la substance cristalline restante est ex- reduced pressure, and the remaining crystalline substance is ex-
traite avec de l'éthanol chaud. Les matières solubles dans l'éthanol chaud sont rassemblées et chromatographiées sur une treated with hot ethanol. The soluble materials in hot ethanol are collected and chromatographed on a
colonne de gel de silice en utilisant un mélange 3: 1 de chlo- silica gel column using a 3: 1 mixture of chlorine
roforme et de méthanol comme éluant. Le produit purifié est re- roform and methanol as eluent. The purified product is
cristallisé dans de l'éthanol. Point de fusion: 202-205 C. crystallized in ethanol. Melting point: 202-205 C.
24r a]4 = -33,6 (DMSO),la quantité de produit obtenu s'élevat [oD= 24r a] 4 = -33.6 (DMSO), the quantity of product obtained rises [oD =
à 1,9 g.at 1.9 g.
EXEMPLE 6EXAMPLE 6
[Synthèse du composé (6)] Du m-hydroxybenzaldéhyde et du 1,2dibromoéthane sont utilisés comme matières de départ et sont mis à réagir tout à 8. fait de la même manière que dans l'exemple 5 pour obtenir le [Synthesis of Compound (6)] m-hydroxybenzaldehyde and 1,2dibromoéthane are used as starting materials and are reacted to all 8 made in the same manner as in Example 5 to obtain the
composé (6). Le produit est recristallisé dans l'éthanol. compound (6). The product is recrystallized from ethanol.
Point de fusion 210-213C. [a]D =-29,8 (DMSO). Melting point 210-213C. [?] D = -29.8 (DMSO).
La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contrai- The present invention is not limited to the embodiments which have just been described, it is, on the contrary,
re susceptible de variantes et de modifications qui apparatrî- subject to variations and modifications which
tront à l'homme de l'art.to the man of the art.
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