FR2474497A1 - EPOXYSUCCINIC ACID DERIVATIVE, PROCESS FOR PREPARING THE SAME AND THERAPEUTIC APPLICATION THEREOF - Google Patents

EPOXYSUCCINIC ACID DERIVATIVE, PROCESS FOR PREPARING THE SAME AND THERAPEUTIC APPLICATION THEREOF Download PDF

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FR2474497A1 FR8101330A FR8101330A FR2474497A1 FR 2474497 A1 FR2474497 A1 FR 2474497A1 FR 8101330 A FR8101330 A FR 8101330A FR 8101330 A FR8101330 A FR 8101330A FR 2474497 A1 FR2474497 A1 FR 2474497A1
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Toshiro Kamishiro
Morio Hirano
Masahiko Arai
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Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET UN NOUVEAU DERIVE D'ACIDE EPOXYSUCCINIQUE AINSI QUE LES SELS NON TOXIQUES D'UN TEL DERIVE. LE DERIVE REPOND A LA FORMULE I: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR (METHYLE, ETHYLE, N-PROPYLE, N-BUTYLE OU ISOBUTYLE); UN EXEMPLE D'UN TEL DERIVE EST UN ESTER ALKYLIQUE INFERIEUR DE N-(DL-3-TRANS-CARBOXYOXIRANE-2-CARBONYL)-L-LEUCINE. UTILISATION DE CE DERIVE OU DE SON SEL SOUS UNE FORME MEDICALE APPROPRIEE POUR LE TRAITEMENT DES INFARCTUS DU MYOCARDE.THE SUBJECT OF THE INVENTION A NEW DERIVATIVE OF EPOXYSUCCINIC ACID AS WELL AS THE NON-TOXIC SALTS OF SUCH DERIVATIVE. THE DERIVATIVE MEETS FORMULA I: (CF DRAWING IN BOPI) IN WHICH R REPRESENTS A LOWER RADICAL ALKYL (METHYL, ETHYL, N-PROPYL, N-BUTYL OR ISOBUTYL); AN EXAMPLE OF SUCH A DERIVATIVE IS A LOWER ALKYL ESTER OF N- (DL-3-TRANS-CARBOXYOXIRANE-2-CARBONYL) -L-LEUCINE. USE OF THIS DERIVATIVE OR ITS SALT IN AN APPROPRIATE MEDICAL FORM FOR THE TREATMENT OF MYOCARDAL INFARCT.

Description

La présente invention concerne un ester alkylique inférieur de N-(dl-3-The present invention relates to a lower alkyl ester of N- (dl-3-

transcarboxyoxirane-2-carbonyl)-L-leucine, un sel non toxique de celui-ci, un procédé de production de cet ester et un médicament contre les  transcarboxyoxirane-2-carbonyl) -L-leucine, a nontoxic salt thereof, a process for producing this ester and a drug against

infarctus du myocarde qui contient un tel ester ou sel.  myocardial infarction that contains such an ester or salt.

L'infarctus du myocarde est provoqué par la mort partielle du myocarde par suite d'une diminution de l'arrivée du sang, comme cela est décrit dans "Terms Used in Cardiovascular Diseases" (U.S. Department of Health, Education  Myocardial infarction is caused by partial death of the myocardium due to a decrease in blood flow, as described in "Terms Used in Cardiovascular Diseases" (U.S. Department of Health, Education

and Welfare, Public Health Service, 196h).  and Welfare, Public Health Service, 196h).

L'infarctus du myocarde, comme le esncer et l'hypertension, est une maladie typique des personnes âgées, son traitement médical étant une question  Myocardial infarction, such as esncer and hypertension, is a typical disease of the elderly, its medical treatment being an issue

de grande importance. On ne connaît aucun médicament capable de guérir direc-  of great importance. There is no known drug that can heal

tement l'infarctus du myocarde, bien qu'il existe différents médicaments destinés à supprimer les maladies annexes telles que l'insuffisance cardiaque, l'arythmie ou la maladie ischémique du coeur. On voit donc qu'il continue à exister la nécessité de la mise au point d'un médicament efficace contre les  Myocardial infarction, although there are different drugs to suppress side diseases such as heart failure, arrhythmia or ischemic heart disease. So we see that there continues to exist the need for the development of an effective drug against

infarctus du myocarde.myocardial infarction.

A là suite de recherches poussées concernant un médicament efficace contre les infarctus du myocarde, la Demanderesse a établi que certains esters alkyliques inférieurs de N-(dl-3-transcarboxyoxirane-2-carbonyl)-Lleucine nouveaux et leurs sels non toxiques font preuve d'un effet inhibiteur très important contre les infarctus du myocarde et cette découverte est à l'origine  Following extensive research on a drug effective against myocardial infarction, the Applicant has established that certain lower alkyl esters of N- (dl-3-transcarboxyoxirane-2-carbonyl) -Lleucine new and their non-toxic salts show a very important inhibitory effect against myocardial infarction and this discovery is at the origin

de la présente invention.of the present invention.

Certains dérivés de N-(dl-3-trans-carboxyoxirane-2-carbonyl)-L-leucine  Certain derivatives of N- (dl-3-trans-carboxyoxirane-2-carbonyl) -L-leucine

ont déjà été décrits dans la demande de brevet japonais publiée no 53-108 923.  have already been described in published Japanese Patent Application No. 53-108,923.

Cependant, ces composés sont décrits comme ne possédant que des effets médicaux pour la suppression de l'activité des enzymes protéolytiques et aucune mention n'est faite au sujet de leur effet contre les infarctus du myocarde. Parmi les composés décrits dans le document ci-dessus, l'ester éthylique de N-( dl-3-trans-éthoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-L-leucine et la N-(dl-3-trans-carboxyyoxirane-2-carbonyl)-L-leucine ont les structures les plus proches de celles des composés objet de la présente invention. Il a toutefois été confirmé qu'en dépît de cette similarité de structure, les composés connus  However, these compounds are described as having only medical effects for suppressing the activity of proteolytic enzymes and no mention is made of their effect against myocardial infarction. Among the compounds described in the above document, N- (dl-3-trans-ethoxycarbonyloxirane-2-carbonyl) -L-leucine ethyl ester and N- (dl-3-trans-carboxyoxirane-2- carbonyl) -L-leucine have the structures closest to those of the compounds that are the subject of the present invention. However, it has been confirmed that, in view of this similarity of structure, the known compounds

sont peu efficaces dans le traitement de l'infarctus du myocarde.  are not very effective in the treatment of myocardial infarction.

En conséquence, les principaux buts de l'invention sont de fournir:  Accordingly, the main objects of the invention are to provide:

- certains esters alkyliques inférieurs de N-( dl-3-trans-carboxyoxirane-  certain lower alkyl esters of N- (dl-3-trans-carboxyoxirane)

2-carbonyl)-L-leucine nouveaux et leurs sels non toxiques; - un procédé de production de ces esters alkyliques inférieurs de N-(dl-3-transcarboxyoxirane-2-carbonyl)-L-leucine et de leurs sels non toxiques; et un médicament nouveau pour le traitement des infarctus du myocarde,  2-carbonyl) -L-leucine new and their non-toxic salts; a process for producing these lower alkyl esters of N- (dl-3-transcarboxyoxirane-2-carbonyl) -L-leucine and their non-toxic salts; and a new drug for the treatment of myocardial infarction,

contenant un ester alkylique inf6rieur de N-(dl-3-trans-carboxyoxirane-2-  containing an alkyl ester lower than N- (dl-3-trans-carboxyoxirane-2

carbonyl)-I-eucine ou un sel non toxique de celui-ci.  carbonyl) -I-eucin or a non-toxic salt thereof.

On pr6pare un ester alkylique inférieur de N-( dl-3-trans-carboxyo-  A lower alkyl ester of N- (dl-3-trans-carboxy) is prepared.

xirane-2-carbonyl)-L-leucine répondant à la formule (I):  xiran-2-carbonyl) -L-leucine corresponding to formula (I):

CH CONHCHCOORCH CONCHCHOR

HOOC O- H CH 2HOOC O-H CH 2

CHCH

CH3 CH3 (I)CH3 CH3 (I)

dans laquelle R représente un radical aikyle inférieur choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle et isobutyle, en protégeant l'un des groupes carboxyliques de l'acide trans-6poxysuccinique, en faisant réagir un tel acide trans-époxysuccinique avec un ester alkylique inf6rieur de L-leucine répondant à la formule (II):  wherein R represents a lower alkyl radical selected from methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl and isobutyl, protecting one of the carboxylic groups of trans-6-oxysuccinic acid by reacting such a trans-acid. epoxysuccinic acid with an alkyl ester lower than L-leucine corresponding to formula (II):

CH3 CHCH3 CH

3CH CH -CH CH CH - COOR (II)3CH CH CH CH - COOR (II)

CH' 2CH 2

NH2 dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, et en enlevant le  NH2 in which R has the same meaning as above, and removing the

groupe protecteur du groupe carboxylique après la réaction.  protecting group of the carboxylic group after the reaction.

Selon une variante, le composé de formule (I) peut tre préparé par condensation directe de l'acide trans-époxysuccinique sur un ester alkylique  According to one variant, the compound of formula (I) can be prepared by direct condensation of trans-epoxysuccinic acid on an alkyl ester

inférieur de L-leucine.lower L-leucine.

Iereste ester du mono-ester de l'acide trans-époxysuccinique peut être un radical t-butyle ou un radical benzhydryle. Le reste mono-ester doit être un radical susceptible d'enlèvement par l'acide trifluoroacétique ou un composé analogue, étant donné que ce reste doit être enlevé sans faire disparaître le radical ester alkylique inférieur de L-leucine ou son groupe alkylique inférieur. Le groupe alkyle inférieur peut être le radical méthyle,  The ester ester of the mono-ester of trans-epoxysuccinic acid may be a t-butyl radical or a benzhydryl radical. The monoester residue should be a radical capable of removal by trifluoroacetic acid or a similar compound, since this residue must be removed without removing the lower alkyl ester radical of L-leucine or its lower alkyl group. The lower alkyl group may be the methyl radical,

éthyle, n-propyle, n-butyle ou isobutyle.  ethyl, n-propyl, n-butyl or isobutyl.

On peut préparer le mono-ester de l'acide trans-époxysuccinique en faisant réagir l'acide trans-époxysuccinique avec un dérivé -t-butyle activé, comme par exemple la pseudo-urée O-(t-butyl)-N,N'-diisopropylique dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le chloroforme ou le benzène, à une température  The trans-epoxysuccinic acid mono-ester can be prepared by reacting trans-epoxysuccinic acid with an activated t-butyl derivative, such as, for example, O- (t-butyl) -N, N pseudourea. diisopropyl in an organic solvent such as tetrahydrofuran, methylene chloride, ethylene chloride, chloroform or benzene, at a temperature of

2474497.2474497.

de O à 50 C et, de préférence, à la température ambiante, pendant une durée  from 0 to 50 ° C and preferably at room temperature for a period of

de 5 à 20 heures.from 5 to 20 hours.

On effectue la réaction du mono-ester de l'acide trans-époxysuccinique avec l'ester alkylique inférieur de L-leucine en présence d'un agent de condensation tel que la N-hydroxy-succinimide et la N,N'-dicyclohexylcarbodiimide ou la N-hydroxyphtalimide et la N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, au sein d'un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le chloroforme ou le benzène, à une température de O à 50 C, de préférence à la température ambiante, pendant  The trans-epoxysuccinic acid mono-ester reaction is reacted with the lower alkyl ester of L-leucine in the presence of a condensing agent such as N-hydroxy-succinimide and N, N'-dicyclohexylcarbodiimide or N-hydroxyphthalimide and N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, in an organic solvent such as tetrahydrofuran, methylene chloride, ethylene chloride, chloroform or benzene, at a temperature of 0 to 50 ° C , preferably at room temperature, during

une durée de 5 à 20 heures.a duration of 5 to 20 hours.

La réaction de condensation directe de l'acide trans-époxysuccinique avec l' ester alkylique inférieur de L-leucine est effectuée en présence d'un agent de condensation tel que la N-hydroxysuccinimide et la N,N'dicyclohexyl carbodiimide, ou la N-hydroxyphtalimide et la N,N'dicyclohexyl carbodiimide, dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide, à une température de O à 50 C, de préférence à une température ambiante pendant  The direct condensation reaction of trans-epoxysuccinic acid with the lower alkyl ester of L-leucine is carried out in the presence of a condensing agent such as N-hydroxysuccinimide and N, N'dicyclohexyl carbodiimide, or N and N, N'dicyclohexyl carbodiimide, in an organic solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide, at a temperature of 0 to 50 C, preferably at a room temperature for

une durée de 5 à 20 heures.a duration of 5 to 20 hours.

On effectue l'enlèvement du reste mono-ester, par exemple du groupe tbutyle ou benzhydryle, du composé de départ ou du mono-ester de l'acide trans-époxysuccinique en faisant réagir le produit de réaction de condensation avec, par exemple, l'acide trifluoracétique à une température de -10 à 50 C  Removal of the mono-ester residue, for example t-butyl or benzhydryl, starting material or trans-epoxysuccinic acid mono-ester by reacting the condensation reaction product with, for example, trifluoroacetic acid at a temperature of -10 to 50 ° C

pendant 0,5 à 5 heures.for 0.5 to 5 hours.

On peut convertir l'ester alkylique inférieur de N-(dl-3-trans-carboxyoxi-  The lower alkyl ester of N- (dl-3-trans-carboxyoxi-

rane-2-carbonyl)-L-leucine ainsi obtenu en un sel non toxique correspondant par une technique traditionnelle, si on le juge nécessaire. Les sels non toxiques appropriés sont les sels de métaux alcalins, par exemple, de sodium et de  rane-2-carbonyl) -L-leucine thus obtained in a corresponding nontoxic salt by a conventional technique, if deemed necessary. Suitable non-toxic salts are the alkali metal salts, for example, of sodium and

potassium, et les sels de calcium.potassium, and calcium salts.

Pour déterminer l'efficacité dans le traitement des infarctus du myocarde ainsi que la toxicité aigrie de certains composés selon l'invention, on a fait appel aux méthodes suivantes: on a étudié l'efficacité contre les infarctus du myocarde sur un infarctus-du myocarde expérimental provoqué chez des lapins. En même temps, on a étudié l'efficacité du chlorhydrate de Vérapamile et du chlorhydrate de propanolol, qui sont des médicaments connus de suppression de la maladie ischémique du coeur. On a étudié la toxicité  To determine the efficacy in the treatment of myocardial infarction as well as the acute toxicity of certain compounds according to the invention, the following methods have been used: the efficacy against myocardial infarction on a myocardial infarction has been studied. experimental provoked in rabbits. At the same time, the efficacy of verapamil hydrochloride and propanolol hydrochloride, which are known drugs for the suppression of ischemic heart disease, has been studied. Toxicity has been studied

aigUe sur les souris.acute on mice.

On indique ci-dessous le type d'infarctus du myocarde, le procédé  The following is the type of myocardial infarction, the procedure

expérimental de détermination de la toxicité aigUe et les résultats obtenus.  experimental determination of acute toxicity and the results obtained.

Test expérimental 1 On a anesthésié des lapins blancs mâles pesant environ 2 kg en utilisant  Experimental Test 1 Male white rabbits weighing approximately 2 kg were anesthetized using

2474497 J2474497 J

du pentobarbital sadique (3,5 mg/kg, i.v.). On a ouvert le thorax tout en appliquant la respiration artificielle et on a ligaturé l'artère coronaire antérieure descendante gauche (environ à 7 mm au-dessous de son point d'origine). Au bout de 24 heures, on a sorti le coeur et on a découpé le myocarde en tranches en parant du sommet du coeur jusqu'à la portion ligaturée pour obtenir ainsi un échantillon ayant 2 mm d'épaisseur.. On a teint la portion morte par le procédé de Lake et al Histochemical-J., 2441 (1970) et on a calculé le rapport de cette portion à la surface du ventricule gauche. On a administré des substances médicinales 3 minutes après la ligature (5 mg/kg, i.v.) pendant 1 heure à compter immédiatement après la ligature (10 mg/kg/h, infusion au goutte à goutte), 8 heures après la ligature (Smg/kg, i.p.) et 20 heures après la ligature (5 mg/kg, i.p.), respectivement. A un groupe d'animaux témoins, on a administré une solution de 0,9 % de chlorure de sodium avec les mêmes intervalles de temps que ceux  sadistic pentobarbital (3.5 mg / kg, i.v.). The chest was opened while applying artificial respiration and the left anterior descending coronary artery was ligated (approximately 7 mm below its point of origin). After 24 hours, the heart was removed and the myocardium sliced from the top of the heart to the ligated portion to obtain a sample having a thickness of 2 mm. The dead portion was dyed. by the method of Lake et al Histochemical-J., 2441 (1970) and the ratio of this portion to the left ventricular surface was calculated. Medicinal substances were administered 3 minutes after ligation (5 mg / kg, iv) for 1 hour immediately after ligation (10 mg / kg / h, infusion drip), 8 hours after ligation (Smg / kg, ip) and 20 hours after ligation (5 mg / kg, ip), respectively. To a group of control animals, a solution of 0.9% sodium chloride was administered with the same time intervals as those

pour les animaux recevant les substances médicinales.  for animals receiving medicinal substances.

Les résultats obtenus sont répertoriés dans le tableau I. Animaux Essai  The results obtained are listed in Table I. Animals Test

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TABLEAU ITABLE I

% de mortalité A(25 mg/kg) B (3,5mg/kg)  % mortality A (25 mg / kg) B (3.5 mg / kg)

11,8 19,611.8 19.6

,5 11,2, 11.2

0 10,90 10.9

3,8 15,13.8 15.1

4,9 9,24.9 9.2

Moyenne + erreurs normalisées 5,2+1,9  Mean + standardized errors 5.2 + 1.9

13,2+1,913.2 1.9

A: Sel de potassium de l'ester éthylique de carbonyl)-L-leucine (en dissolution dans  A: Potassium salt of the ethyl ester of carbonyl) -L-leucine (dissolved in

chlorure de sodium).sodium chloride).

B: Chlorhydrate de Vérapamile (dissous dans  B: Verapamil Hydrochloride (dissolved in

chlorure de sodium). -sodium chloride). -

C: Chlorhydrate de propanolol [on a utilisé  C: Propanolol hydrochloride [used

(marque déposée)].(trademark)].

14,9+1,9 16,5+2,014.9 + 1.9 16.5 + 2.0

N-(dl-3-trans-carboxyoxirane-2-N- (dl-3-trans-carboxyoxirane-2-

une solution physiologique de une solution physiologique de une injection d"'Indéral" Test expérimental 2 Détermination de la--oxicité aigie: On a utilisé des souris du type ddN pesant de 20 à 28 g. On a administré C (Smg/kg) 18,3 16,7 9,1 11,9 18,5 Témoins 19,8 19,3 9,1 ,5 18,9  A physiological solution of a physiological solution of an "Inderal" injection Experimental test 2 Determination of the acute toxicity: ddN-type mice weighing 20 to 28 g were used. C (Smg / kg) 18.3 16.7 9.1 11.9 18.5 Controls 19.8 19.3 9.1, 5 18.9

les médicaments par voie intraveineuse par les queues des animaux.  intravenous medications through the tails of animals.

Comme on peut le voir dans le tableau II, on a administré l'agent médicinal selon l'invention jusqu'à une dose de 1 g/kg. Les résultats  As can be seen in Table II, the medicinal agent according to the invention was administered up to a dose of 1 g / kg. The results

obtenus apparaissent dans le tableau II.  obtained appear in Table II.

TABLEAU IITABLE II

Composés testés DL 50 (mg/kg, .v.)  Compounds tested LD 50 (mg / kg, v)

A MDL > 1 000A MDL> 1,000

B 15B 15

C 28C 28

A, B et C ont les mêmes significations que ci-dessus.  A, B and C have the same meanings as above.

A l'examen des résultats des tests expérimentaux 1 et 2, on peut constater que lorsqu'on administre 25 mg/kg du composé selon l'invention ou d'un sel non toxique de celui-ci, on obtient un effet inhibiteur extrêmement efficace contre l'infarctus expérimental du myocarde chez les lapins, l'effet étant supérieur de près de 70 % à celui obtenu sans une telle administration d'autre part dans le test de toxicité aigrtchez les souris, on n'a constaté aucune mortalité même avec administration de 1 000 mg/kg, pas plus d'ailleurs qu'aucun autre sympt8me nuisible. On peut donc s'attendre à ce que les composés selon l'invention et leurs sels non toxiques constituent des médicaments d'une sécurité très élevée et particulièrement efficaces contre les infarctus du myocarde. La dose du composé selon l'invention peut varier selon les sympt8mes de l'infarctus du myocarde. Cependant l'administration usuelle à un patient peut aller de 100 mg à 1 g par jour environ. La voie d'administration peut être intraveineuse, intramusculaire, orale ou hypodermique ou du type perfusion ou goutte à goutte. On peut administrer le produit sous une forme appropriée quelconque, par exemple sous forme d'injection, de poudre, de gélule, de comprimé ou de granulés. Pour préparer les compositions, on peut les combiner avec un véhicule minéral tel que le carbonate de magnésium, l'anhydride d'acide silicique, le silicate d'aluminium synthétique ou le phosphate de calcium ou un véhicule organique tel que le lactose, l'amidon de mais ou la cellulose, ou tout autre véhicule d'usage courant. En outre, dans le cas de l'injection, le produit peut être dissous dans un milieu d'usage courant, tel que l'eau distillée, une solution physiologique de chlorure de sodium ou une solution  On examining the results of experimental tests 1 and 2, it can be seen that when 25 mg / kg of the compound according to the invention or of a non-toxic salt thereof is administered, a highly effective inhibitory effect is obtained. against experimental myocardial infarction in rabbits, the effect being nearly 70% greater than that obtained without such an administration on the other hand in the toxicity test to kill mice, there was no mortality even with administration of 1000 mg / kg, no more than any other harmful symptom. It can therefore be expected that the compounds according to the invention and their non-toxic salts are drugs of a very high safety and particularly effective against myocardial infarction. The dose of the compound according to the invention may vary according to the symptoms of myocardial infarction. However, the usual administration to a patient can range from about 100 mg to about 1 g per day. The route of administration can be intravenous, intramuscular, oral or hypodermic or infusion or drip type. The product can be administered in any suitable form, for example as an injection, powder, capsule, tablet or granule. To prepare the compositions, they can be combined with a mineral vehicle such as magnesium carbonate, silicic acid anhydride, synthetic aluminum silicate or calcium phosphate or an organic carrier such as lactose, corn starch or cellulose, or any other commonly used vehicle. In addition, in the case of the injection, the product can be dissolved in a commonly used medium, such as distilled water, a physiological solution of sodium chloride or a solution

de lidocaine pour injections.lidocaine for injections.

Les exemples suivants servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée:  The following examples serve to illustrate the invention without in any way limiting its scope:

EXEMPLE 1EXAMPLE 1

Ester éthylique de N-(dl-3-trans-carboxyoxirane-2-carbonyl)-L-leucine.  N- (dl-3-trans-carboxyoxirane-2-carbonyl) -L-leucine ethyl ester.

Dans 15 ml d'une solution de tétrahydrofuranne contenant 709 mg d'ester  In 15 ml of a solution of tetrahydrofuran containing 709 mg of ester

mono-t-butylique d'acide trans-époxysuccinique et 434 mg de Nhydroxysuccini-  trans-epoxysuccinic acid mono-t-butyl and 434 mg of N-hydroxysuccinin

mide, on introduit 777 mg de N,N-dicyclohexyl-carbodiimide et on agite à température ambiante pendant 3 heures. Séparément, dans 15 ml d'une suspension  mide, 777 mg of N, N-dicyclohexylcarbodiimide are introduced and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. Separately, in 15 ml of a suspension

dans le tétrahydrofuranne de 737 mg de chlorhydrate d'ester éthylique de L-  in tetrahydrofuran of 737 mg L-ethyl ester hydrochloride

leucine, on introduit 0,53 ml de triéthylamine. A ce mélange, on ajoute la solution de tétrahydrofuranne décrite plus haut tout en filtrant pour séparer les substances insolubles. On agite le mélange pendant une nuit à température ambiante, puis on élimine le solvant par distillation et on ajoute de l'acétate d'éthyle. On lave la solution organique résultante avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution normale d'acide chlorhydrique, puis on sèche sur du sulfate de sodium. On élimine le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: benzène/ acétate d'éthyle = 10/1), de sorte qu'on obtient 472 mg d'ester éthylique de N-(dl-3-trans-t-butoxy carbonyloxirane-2-carbonyl)-L-leucine sous forme d'une  leucine, 0.53 ml of triethylamine is introduced. To this mixture is added the tetrahydrofuran solution described above while filtering to separate insoluble substances. The mixture is stirred overnight at room temperature and then the solvent is distilled off and ethyl acetate is added. The resulting organic solution is washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a standard solution of hydrochloric acid and then dried over sodium sulfate. The solvent is removed and the residue is purified by column chromatography on silica gel (eluent: benzene / ethyl acetate = 10/1), so that 472 mg of N-ethyl ester are obtained. 3-trans-t-butoxycarbonyloxirane-2-carbonyl) -L-leucine in the form of a

substance huileuse incolore (rendement 38 %).  colorless oily substance (yield 38%).

nature -1 IR max cm: 1735, 1670, 1520, 1150, 895 max RMN (CDCt3): 0,95 (6H, d, J=5Hz, CH3) 1,28 (3H, t, J=7Hz, CH2CH3  nature -1 IR max cm: 1735, 1670, 1520, 1150, 895 NMR (CDCl3): 0.95 (6H, d, J = 5Hz, CH3) 1.28 (3H, t, J = 7Hz, CH2CH3

22

1,52 (9H, s, t-butyle) 1,64 (3H, m, -CH2CH 2) 3,32 (0,5H, d, J=2 Hz, 7'H) 0- 3,42 (0,5H, d, J=2Hz, O'H) 0 - 3,61 (1H, d, J=2 Hz, 7 H) 4,16 (1H, q, J=7Hz, 0-CH2) 4,18 (1H, q, J=7Hz, O-CH2) 4,58 (1H, m, NHCHOO) ,37 (1H, m, NH)  1.52 (9H, s, t-butyl) 1.64 (3H, m, -CH 2 CH 2) 3.32 (0.5H, d, J = 2Hz, 7H) O-3.42 (0); , 5H, d, J = 2Hz, O'H) 0 - 3.61 (1H, d, J = 2Hz, 7H) 4.16 (1H, q, J = 7Hz, O-CH 2) 4.18 (1H, q, J = 7Hz, O-CH 2) 4.58 (1H, m, NHCHO), 37 (1H, m, NH)

A 472 mg de l'ester éthylique de N-(dl-3-trans-t-butoxy-carbonyloxirane-  To 472 mg of N- (dl-3-trans-t-butoxycarbonyloxirane) ethyl ester

2-carbonyl)-L-leucine, ainsi obtenu, on ajoute 5 ml d'acide trifluoracétique et on agite pendant 1 heure tout en refroidissant à la glace. On élimine l'acide trifluoracétique par distillation et on ajoute une solution aqueuse saturée  2-carbonyl) -L-leucine, thus obtained, is added 5 ml of trifluoroacetic acid and stirred for 1 hour while cooling with ice. The trifluoroacetic acid is distilled off and a saturated aqueous solution is added

2474497 J2474497 J

de bicarbonate de sodium. On lave la solution aqueuse avec du chloroforme, on acidifie avec HC1 1N, on extrait avec de l'acétate d'éthyle, on sèche sur du sulfate de sodium et on élimine le solvant, de sorte qu'on obtient 375 g d'ester éthylique de N-(dl-3-trans-carboxyoxirane-2-carbonyl)-Lleucine sous forme d'une substance huileuse incolore (rendement 95 %). IR nature max  of sodium bicarbonate. The aqueous solution is washed with chloroform, acidified with 1N HCl, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and the solvent removed, whereby 375 g of ester are obtained. N- (dl-3-trans-carboxyoxirane-2-carbonyl) -Lleucine ethyl ester as a colorless oily substance (95% yield). IR nature max

RMN (CDCI 3)NMR (CISC 3)

-l cm-1 cm

: 1730, 1660, 1540, 1200, 895: 1730, 1660, 1540, 1200, 895

: 0,94: 0.94

1,27 (6H, d, J=5Hz, CH3) (3H, t, J=7Hz, CH2CH3) 1,61 (3H, m, -CH CH c) 3, 54 (0,5H, s, H) 3,60 (0,5H, s, V H) 3,78 (1H, s, 1H) 4,16 (2H, q, J=7Hz, C-CH2) 4,56 (1H, m, NCHCO) 6,88 (0,5H, d, J=8Hz, NH) 7,09 (0,5H, d, J=8Hz, NH) EXEMPLE 2 10,18 (1H, large, COOH)  1.27 (6H, d, J = 5Hz, CH 3) (3H, t, J = 7Hz, CH 2 CH 3) 1.61 (3H, m, -CH CH c) 3.54 (0.5H, s, H) 3.60 (0.5H, s, VH) 3.78 (1H, s, 1H) 4.16 (2H, q, J = 7Hz, C-CH 2) 4.56 (1H, m, NCHCO) 6, 88 (0.5H, d, J = 8Hz, NH) 7.09 (0.5H, d, J = 8Hz, NH) EXAMPLE 2 10.18 (1H, broad, COOH)

A une solution de 39,6 g d'acide trans-époxysuccinique dans 100 ml de diméthyl-  To a solution of 39.6 g of trans-epoxysuccinic acid in 100 ml of dimethyl

formamide et 300 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 34,5 g de Nhydroxysuccinimide, puis on ajoute lentement une solution de tétrahydrofuranne (100 ml) de 61,8 g de dicydohexl carbodiimide, le mélange obtenu étant agité à température ambiante pendant 2 heures. A ce mélange, on ajoute 48,8 g d'ester éthylique  formamide and 300 ml of tetrahydrofuran, 34.5 g of N-hydroxysuccinimide are added, then a solution of tetrahydrofuran (100 ml) of 61.8 g of dicydohexl carbodiimide is slowly added, the resulting mixture being stirred at room temperature for 2 hours. To this mixture is added 48.8 g of ethyl ester

de L-leucine et on agite le tout à température ambiante pendant une nuit.  L-leucine and stirred at room temperature overnight.

On élimine les substances insolubles par filtration et on concentre le filtrat. Au résidu, on ajoute de l'acétate d'éthyle et on extrait la solution organique résultante avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée. On acidifie l'extrait aqueux avec une solution d'acide chlorhydrique 1N, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On répète l'extraction de la solution d'acétate d'éthyle avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on acidifie l'extrait avec de l'acide chlorhydrique 1N et on extrait à nouveau au moyen d'acétate d'éthyle. On lave deux fois la solution d'acétate d'éthyle avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de sodium. L'élimination du solvant conduit à 30 g d'ester éthylique de N-(dl-3-trans-carboxyoxirane2-carbonyl)-L-leucine, qui se présente sous  Insoluble substances are removed by filtration and the filtrate is concentrated. To the residue, ethyl acetate is added and the resulting organic solution is extracted with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The aqueous extract is acidified with 1N hydrochloric acid solution and then extracted with ethyl acetate. The extraction of the ethyl acetate solution with an aqueous solution of sodium bicarbonate is repeated, the extract is acidified with 1N hydrochloric acid and extracted again with ethyl acetate. The ethyl acetate solution is washed twice with an aqueous solution of sodium chloride and dried over sodium sulfate. Removal of the solvent gives 30 g of N- (dl-3-trans-carboxyoxirane-2-carbonyl) -L-leucine ethyl ester, which is

la forme d'une substance huileuse incolore (rendement 37 %).  the form of a colorless oily substance (yield 37%).

2474497 j2474497 j

EXEMPLE 3EXAMPLE 3

Sel de potassium de l'ester éthylique de N-(dl-3-trans-carboxyoxirane-  Potassium salt of N- (dl-3-trans-carboxyoxirane) ethyl ester

2-carbonyl)-L-leucine. A une solution aqueuse (1 ml) contenant 137 mg d'hydrogénocarbonate de potassium, on ajoute une solution d'acétate d'éthyle (10 ml) contenant 375 mg d'ester éthylique de N-(dl-3-transcarbôxyoxirane-2-carbonyl)-L-leucine, on agite pendant 10 minutes, on sèche complètement sous pression réduite et  2-carbonyl) -L-leucine. To an aqueous solution (1 ml) containing 137 mg of potassium hydrogencarbonate is added a solution of ethyl acetate (10 ml) containing 375 mg of ethyl ester of N- (dl-3-transcarboxoxirane-2- carbonyl) -L-leucine, stirred for 10 minutes, dried completely under reduced pressure and

on obtient ainsi 462mg d'un sel de potassium d'ester éthylique de N-(dl-3trans-  462 mg of a potassium salt of ethyl ester of N- (dl-3trans-

carboxkiorane-2-carbonyl)-L-leucine sous forme d'une poudre hygroscopique  carboxkiorane-2-carbonyl) -L-leucine in the form of a hygroscopic powder

blanche (rendement quantitatif).white (quantitative yield).

KBr IRKQB cm 1: 1730, 1670, 1610, 1540, 1380, 1200, 895 Max RMN (DMSO-d6) : o,84 (6H, m, CH3) 1,15 (3H, t, J=7Hz, CH2CH3) 1,52 (3H, m, CH2CH_=) 2, 94 (1H, m, - /H) O 3,24 (1H, m, 77'\H) O 4,01 (2H, q, J=7Hz, 0-CH2) 4,20 (1H, m, NHCHC0) 8,25 (1H, d, J=8Hz, NH)  KBr IRKQB cm 1: 1730, 1670, 1610, 1540, 1380, 1200, 895 NMR (DMSO-d6): o, 84 (6H, m, CH3) 1.15 (3H, t, J = 7Hz, CH2CH3) 1.52 (3H, m, CH 2 CH 2) = 2.94 (1H, m, -H) O 3.24 (1H, m, 77%) O 4.01 (2H, q, J = 7Hz, m.p. 0-CH 2) 4.20 (1H, m, NHCHCO) 8.25 (1H, d, J = 8Hz, NH)

EXEMPLE 4EXAMPLE 4

Sel de sodium d'ester éthylique de N-(dl-3-trans-carboxyoxirane-2-carbo-  N- (dl-3-trans-carboxyoxirane-2-carbohydrate) ethyl ester sodium salt

nyl)-L-leucine.nyl) -L-leucine.

A une solution aqueuse (%ml) contenant 27 mg d'hydrogénocarbonate de sodium, on ajoute une solution d'acétate d'éthyle (5ml) contenant 87mg d'ester éthylique de N-(dl-3-trans-carboxyoxirane-2-carbonyl)-L-leucine, on agite pendant 10 minutes à température ambiante, on sèche complètement sous pression réduite et on obtient ainsi 94 mg d'un sel de sodiumd'ester éthylique de N-(dl-3-trans-carboxyoxirane-2-carbonyl)-L-leucine, sous forme d'une poudre  A solution of ethyl acetate (5 ml) containing 87 mg of carbonyl) -L-leucine, stirred for 10 minutes at room temperature, dried completely under reduced pressure to give 94 mg of a sodium salt of ethyl ester of N- (dl-3-trans-carboxyoxirane-2 -carbonyl) -L-leucine, in the form of a powder

hygroscopique blanche (rendement quantitatif).  hygroscopic white (quantitative yield).

KBr -1 IRVmax cm: 1730, 1650, 1615, 1540, 1380, 1200, 895 RMN (DMS0-d6): 0,86(6H, m, CH3) 1,16(3H, t, J= 7Hz, CH2CH3) 1,55(3H, m, CH2CH) 2,99(1H, m, V-7'-H) 3,28(1H, m, 0 H) o 2474497 i 4,01(2H, q, J=7Hz, O-CH2) 4,20(lH, m, NHCHCO) 8,28(lH, d, J=7Hz, NH)  KBr -1 IRVmax cm: 1730, 1650, 1615, 1540, 1380, 1200, 895 NMR (DMSO-d6): 0.86 (6H, m, CH3) 1.16 (3H, t, J = 7Hz, CH2CH3) 1.55 (3H, m, CH 2 CH) 2.99 (1H, m, V-7'-H) 3.28 (1H, m, 0H) o 2474497 i 4.01 (2H, q, J = 7Hz , O-CH 2) 4.20 (1H, m, NHCHCO) 8.28 (1H, d, J = 7Hz, NH)

EXEMPLE 5EXAMPLE 5

Composition (comprimés) On prépare des comprimés avec pellicules d'enrobage et contenant les ingrédients suivants par comprimé (220 mg):  Composition (tablets) Tablets with coating films and containing the following ingredients per tablet (220 mg) are prepared:

Sel de potassium de N-(dl-3-trans-carboxyoxirane-  N- (dl-3-trans-carboxyoxirane) potassium salt

2-carbonyl)-L-leucine 50 mg Lactose 100 mg Cellulose cristalline 50 mg Stéarate de magnésium 1 mg Hydroxypropylméthylcellulose 15 mg Hydroxypropylcellulose h mg  2-carbonyl) -L-leucine 50 mg Lactose 100 mg Crystalline cellulose 50 mg Magnesium stearate 1 mg Hydroxypropyl methylcellulose 15 mg Hydroxypropylcellulose h mg

EXEMPLE 6EXAMPLE 6

Composition (forme granulaire) Dans chaque gramme de la composition granulaire sont incorporés les ingrédients suivants:  Composition (granular form) In each gram of the granular composition are incorporated the following ingredients:

Ester éthylique de N-(dl-3-trans-carboxyoxirane-  N- (dl-3-trans-carboxyoxirane) ethyl ester

2-carbonyl)-L-leucine 200 mg Lactose 500 mg Amidon de mais 300 mg  2-carbonyl) -L-leucine 200 mg Lactose 500 mg Corn starch 300 mg

Claims (12)

REVENDICATIONS 1.- Dérivé d'acide époxysuccinique, caractérisé en èqu'il répond à la formule (I)  1. Derivative of epoxysuccinic acid, characterized in that it corresponds to formula (I) H CONHCHCOORH CONCHCHOR CHCH HOQ O H CH21HOQ O H CH21 HOOC 0 |HOOC 0 | CH (I)CH (I) /\/ \ CH3 CH3CH3 CH3 dans laquelle R représente un radical alkyle inférieur choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle et isobutyle, ou un sel  in which R represents a lower alkyl radical chosen from methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl and isobutyl radicals, or a salt non toxique de ce dérivé.non-toxic of this derivative. 2.- Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est  2. Derivative according to claim 1, characterized in that it is un ester alkylique inférieur de N-(dl-3-trans-carboxyoxirane-2-carbonyl)L-  a lower alkyl ester of N- (dl-3-trans-carboxyoxirane-2-carbonyl) L- leucine, dont le radical alkyle inférieur est choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle et isobutyle, ou un sel non toxique  leucine, the lower alkyl radical of which is chosen from methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl and isobutyl radicals, or a non-toxic salt de ce dérivé.of this derivative. 3.- Dérivé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le  3. Derivative according to claim 1 or 2, characterized in that the radical alkyle inférieur est le radical éthyle.  lower alkyl radical is the ethyl radical. 4.- Procédé de préparation d'un dérivé d'acide époxysuccinique de formule (I) telle que définie dans la revendication 1 ou d'un sel non toxique de ce dérivé, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un ester aLkylique inférieur de leucine de formule (II) CH3  4. A process for preparing an epoxysuccinic acid derivative of formula (I) as defined in claim 1 or a non-toxic salt of said derivative, characterized in that it consists in reacting an alkyl ester lower leucine of formula (II) CH3 CH-CH - CH2 - CH - COOR (II)CH-CH - CH2 - CH - COOR (II) CH3 1CH3 1 NH2 o R a la meme signification que dans la revendication 1, avec un mono-ester d'acide trans-époxysuccinique; à éliminer ledit reste monoester après la réaction; et à convertir éventuellement le dérivé ainsi obtenu en son sel  NH 2 o R has the same meaning as in claim 1, with a trans-epoxysuccinic acid mono-ester; removing said monoester residue after the reaction; and optionally converting the derivative thus obtained into its salt non toxique par un procédé connu.non-toxic by a known method. 5.- Procédé de préparation d'un ester alkylique inférieur de N-(dl-3-  5.- Process for preparing a lower alkyl ester of N- (dl-3- trans-carboxyoxirane-2-carbonyl)-L-leucine selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir un ester alkylique inférieur de Lleucine avec un  trans-carboxyoxirane-2-carbonyl) -L-leucine according to claim 4, characterized in that a lower alkyl ester of leucine is reacted with a mono-ester d'acide dl-trans-époxysuccinique.  mono-ester of d1-trans-epoxysuccinic acid. 6.- Procédé de préparation d'un ester éthylique de N-(dl-3-trans-carboxy-  6. A process for the preparation of an ethyl ester of N- (dl-3-trans-carboxy) 2474497 1'2474497 1 ' oxirane-2-carbonyl)-L-leucine selon la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'ester éthylique de L-leucine avec un mono-ester d'acide dl-trans-époxysuccinique.  oxirane-2-carbonyl) -L-leucine according to claim 4 or 5, characterized in that the L-leucine ethyl ester is reacted with a dl-trans-epoxysuccinic acid mono-ester. 7.- Procédé de préparation des dérivés de formule (I) tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un ester alkylique inférieur de leucine avec l'acide trans-époxysuccinique,7. A process for the preparation of the derivatives of formula (I) as defined in claim 1, characterized in that it consists in reacting a lower alkyl ester of leucine with trans-epoxysuccinic acid, puis éventuellement à convertir le dérivé obtenu en son sel non toxique.  then eventually converting the resulting derivative into its non-toxic salt. 8.- Procédé de préparation d'un ester alkylique inférieur de N-(dl-3-  8. Process for preparing a lower alkyl ester of N- (dl-3- trans-carboxyoxirane-2-carbonyl)-L-leucine selon la revendication 7, caracté-  trans-carboxyoxirane-2-carbonyl) -L-leucine according to claim 7, characterized risé en ce qu'il consiste à faire réagir un ester alkylique inférieur de  in that it consists in reacting a lower alkyl ester of L-leucine avec l'acide dl-trans-époxysuccinique.  L-leucine with d1-trans-epoxysuccinic acid. 9.- Procédé de préparation de l'ester éthylique de N-(dl-3-trans-  9. Process for the preparation of the ethyl ester of N- (dl-3-trans- carboxyoxirane-2-carbonyl)-L-leucine selon la revendication 7 ou 8, caracté-  carboxyoxirane-2-carbonyl) -L-leucine according to claim 7 or 8, characterized risé en ce qu'il consiste à faire réagir l'ester éthylique de L-leucine avec  in that it consists in reacting the ethyl ester of L-leucine with 1 'acide dl-trans-époxysuccinique.D1-trans-epoxysuccinic acid. 10.- Médicament pour le traitement des infarctus du myocarde, caractérisé en ce qu'il contient un dérivé d'acide époxysuccinique tel que défini dans  10.- medicament for the treatment of myocardial infarction, characterized in that it contains an epoxysuccinic acid derivative as defined in l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou un sel non toxique d'un tel  any one of claims 1 to 3 or a non-toxic salt of such derive.  derivative. 11.- Médicament selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il11. Drug according to claim 10, characterized in that contient un ester alkylique inférieur de N-(dl-3-trans-carboxyoxirane-2-  contains a lower alkyl ester of N- (dl-3-trans-carboxyoxirane-2- carbonyl)-L-leucine ou son sel non toxique, le groupe alkyle inférieur étant  carbonyl) -L-leucine or its non-toxic salt, the lower alkyl group being choisi parmi les suivants: méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, isobutyle.  selected from the following: methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl. 12.- Médicament selon la revendication 10 ou 11, caractérisé en ce que  12. Drug according to claim 10 or 11, characterized in that le dérivé est l'ester éthylique de N-(dl-3-trans-carboxyoxirane-2carbonyl)-L-  the derivative is N- (dl-3-trans-carboxyoxirane-2-carbonyl) -L- leucine ou un sel non toxique de celui-ci.  leucine or a non-toxic salt thereof.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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FR2382447A1 (en) * 1977-03-03 1978-09-29 Taisho Pharmaceutical Co Ltd PROCESS FOR PREPARATION OF EPOXYSUCCINIC ACID DERIVATIVES, NEW PRODUCTS THUS OBTAINED AND THEIR USE IN PARTICULAR FOR THEIR ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY

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