FR2460671A1 - Nouvelles compositions pharmaceutiques a base d'un derive de l'indole et d'une benzodiazepine - Google Patents

Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET UNE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE DESTINEE AU TRAITEMENT DE L'ANXIETE ET CONTENANT COMME PRINCIPES ACTIFS: A. UN AGENT B-BLOQUEUR ADRENERGIQUE DERIVE DE L'INDOLE, ET B. UN TRANQUILLISANT MINEUR A BASE D'UNE BENZODIAZEPINE.

Description

La présente invention a pour objet de nouvelles

compositions pharmaceutiques à base d'un dérivé de l'in-

dole et d'une benzodiazépine.

L'association de 3-bloqueurs adrénergiques de différents types et de différentes classes de tranquilli- sants mineurs est connue (voir par exemple les brevets anglais no 1 305 644 et 1 315 450). De telles associations

sont utilisées pour le traitement des affections cardia-

ques ainsi que pour les troubles cardio-vasculaires

neuropathiques.

La demanderesse a maintenant trouvé que l'ad-

ministration simultanée,comme principe actif a), d'un agent p-bloqueur adrénergique à base d'un dérivé de l'indole et, comme principe actif b), d'un tranquillisant mineur

à base d'une benzodiazépine induit une nette action anxio-

lytique. Les propriétés anxiolytiques exercées par l'association des principesactifsa) et b) tels que cités ci-dessus résultent d'un mode d'action aussi bien central

que périphérique.

En outre, les essais cliniques tels que décrits ci-dessous, ont montré que l'association de ces deux types de principes actifs est particulièrement efficace dans le traitement de l'anxiété exogène (c'est- à-dire l'anxiété causée par des stimulus externes) par exemple telle qu'observée dans les états de stress. Dans ce dernier cas, l'efficacité de ces associations pour le traitement des aspects spécifiques du syndrome de l'anxiété, par exemple la tensionet l'agitation nerveuse, doit être

particulièrement soulignée.

On a trouvé que, pour ces aspects spécifiques, l'association d'un principe actif a) et d'un principe b),

exerce une action anxiolytique synergétique.

En outre, l'administration simultanée d'un prin-

cipe actif a) et d'un principe actif b) tels que spécifiés ci-dessus, exerce une action bénéfique sur les troubles du rythme du pouls et de la pression sanguine systolique causés par l'anxiété

ou associés à l'anxiété. Grâce à cette action, l'augmen-

tation progressive de l'anxiété induite par le système périphérique est réduite. Etant donné le profil anxiolytique particulier

de l'association des principes actifs a) et b), en parti-

culier leur action synergétique en soulageant la tension et l'agitation nerveuse, et les propriétés inhérentes

du principe actif a) en tant qu'agent p-bloqueur adréner-

gique, ces associations sont particulièrement indiquées pour le traitement de l'hypertension ou des troubles cardio-vasculaires fonctionnels, en particulier lorsque

de tels troubles sont liés à des syrpt&tes d'anxiété.

La présente invention concerne donc plus parti-

culièrement une composition pharmaceutique comprenant l'association, comme principe actif a), d'un p-bloqueur adrénergique dérivé de l'indole et, comme principe actif

b),d'untranquillisant mineur à base d'une benzodiazépine.

Comme agents 3-bloqueurs adrénergiques indoliques a) appropriés, on peut citer les composés répondant à la formule I - CH CliO CH2 - Ni - R

2 3

R2 N R H dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, cyano ou carbamoyle.ou un groupe alcoxycarbonyle dont le reste alcoxy contient de 1 à 4 atomes de carbone, R2 signifie un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe méthyle, R3 représente un groupe alkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone ou un reste de formule a)

R5

-A-X43 (a) R6 dans laquelle A représente un groupe alkylène contenant de 2 à 5 atomes de carbone, X signifie une liaison directe ou un atome d'oxygène ou de soufre, et R, et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et Y signifie un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone ou un groupe benzoyle éventuellement substitué par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, *2 devant signifier un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle lorsque R1 représente un groupe cyano, carbamoyle ou alcoxycarbonyle, R devant signifier un groupe méthyle et R3 un reste de formule a) lorsque R2 représente un atome de chloreet R devant signifier un groupe alkyle lorsque Y représente

un groupe alcanoyle ou un groupe benzoyle éventuelle-

ment substitué.

Les dérivés de l'indole de formule I sont connus; ils sont décrits par exemple dans les brevets anglais n0 1 138 968, 1 138 969, 1 260 907 et 1 268 960, et dans

les demandes de brevets allemands n0 2 635 209 et 2 830 211.

Les benzodiazépines b) appropriées sont les composés répondant à la formule II

R<R7 OR

R4 I'Ra

N R9

R5 I Z - B

R6

dans laquelle R4, R5 et R6 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy, nitro, cyano, acyle, trifluorométhyle, amino, acylamino,acyloxy, carboxy ou carbamoyle, un groupe alkylamino,dialkylamino,

alkylcarbamoyle, dialkylcarbamoyle, alkylthio, alkyl-

sulfinyle ou alkylsulfonyle dont les restes alkyle contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe alcoxycarbonyle dont le reste alcoxy contient de 1 à 4 atomes de carbone,

R7 signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle conte-

nant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe aralkyle contenant de 7 à 9 atomes de carbone, ou un groupe

aryle ou phénacyle.

R8 et R9 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,

B signifie un groupe polyméthylène éventuellement subs-

titué par un ou plusieurs groupes alkyle contenant de

1 à 4 atomes de carbone, par un ou plusieurs groupes hydroxy-

alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et/ou par un ou plusieurs groupes phényle, et

Z représente un atome d'oxygène ou de soufre.

Les composés de formule II sont également connus; ils sont décrits par exemple dans les brevets

anglais n 1 254 736 et 1 276 909.

Les groupes alkyle contenus dans les composés de formules I et II peuvent être linéaires ou ramifiés et peuvent signifier des groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec.-butyle ou tert.-butyle; R3 peut également représenter un groupe n-pentyle, n-hexyle

ou n-heptyle ou l'un de leurs analogues iso.

Par halogène, on entend le fluor, le chlore, le

brome ou l'iode.

Les groupes acyle peuvent être aliphatiques ou aromatiques et signifier par exemple un groupe formyle, acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, toluoyle ou naphtoyle. Ces groupes peuvent également représenter le reste acyle d'un groupe acylamino. Comme exemples de groupes acyloxy appropriés, on peut citer les groupes

acétoxy, propionyloxy, butyryloxy et benzoyloxy.

Comme exemples de groupes cycloalkyle appropriés, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclopentyle et cyclohexyle. Les groupes aryle appropriés sont les groupes

phényle ou naphtyle et, comme exemples de groupes aral-

kyle, on peut citer les groupes benzyle et phénéthyle.

Le groupe polyméthylène peut être par exemple un groupe

éthylène, propylène, triméthylène, 1,2-butylène, 1,3-

butylène, 2,3-butylène, tétraméthylène, 1-hydroxyméthyl-

éthylène ou 1-phényléthylène. A représente de préférence

un groupe éthylène ou propylène.

Les composés de formule I particulièrement préférés pour les compositions de l'invention sont: i) le 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-indole (connu également sous la dénomination de Pindolol);

ii) le 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-méthyl-

indole (également connu sous le nom de Mepindolol);

i i j.t, - '2-îlydroxy- ?- tertô. -bu Ly a.ri:no-propoxy. 1-2-

isopropoxycarbonyl-iJndole, et

-i s. tl- (2- b nzoyloxy'-3-tert. -butylamino-prcopoxy) -2-

nthlyl-i ndo le.

Les composés de formule il particuliî..rement pr; f rë s s ont:

J) la IU-chloro-lb--(2-chi.orophl-ény i)-2,3, 7,1 b-tétra-

hydro-oxazolo 3,2- djf l,4] benzodiaz(épine-6(5H)-one (éga]ement connue sous le nom de cloxazolarr,), et

< i ii) la 10-chló.ro--2,3,7,1lb-tdterahydro-2-mét:hy]-]..Ib-phc3nyl-

oxazolof3,2-d]rl,4]-benzodiaz4j:ine-6 (5H) -one ( égale-

mnent coinnue sous le nom d'oxazolam).

L' association preférée selon l'invention est,elle dl pirn-

dolol, cx-mie p-bloqueur adr(é-ergqi(que a) d6,rivé de l' indo e, et 1.5 du cloxazolam, comme tranquillisant mineur b) à base

d'une benzodiazépine.

Les principes actifs a) et b), en particulier les composés de formules I et II ci-dessus, peuvent être mis en jeu chacun sous la forme d'un isomère pur, par

exemple sous la forme d'un antipode optique.

Ces principes actifs peuvent également être

utilisés à l'état libre ou sous la forme d'un sel d'addi-

tion d'acides acceptable du point de vue pharmaceutique.

Ces sels d'addition d'acides sont connus; comme exemples

de sels appropriés, on peut citer ceux obtenus par réac-

tion avec des acides organiques ou minéraux tels que les acides halogé-

ndoydriques, l 'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide maléi-

que, l'acide.éthanesulfonique, l'acide succinique et les acides sulfo-

niques. L'activité des sels est du même ordre que celle des composés à l'état libre. Les quantités de substance

active mentionnées dans la description se réfèrent à la

base libre. Ceci vaut également pour les rapports en poids.

Pour préparer les compositions de l'invention, ornpeut procéder selon des méthodes connues. On peut par exemple préparer de tel les compositions en mélangeant

les principes actifs a) et b).

Les compositions de l'invention peuvent être mises sous forme de comprimés, de dragées, de solutions, d'émulsions, de poudres oude capsules ou sous des formes de dépôts et peuvent contenir1outre les principes actifs, les excipients généralement utilisés en pharmacie. Les compositions de l'invention se présentent de préférence sous forme de doses unitaires, en particulier destinées à l'administration par voie orale. Ces doses unitaires peuvent contenir les principes actifs a) et b) séparément,

par exemple en couches séparées, dans un comprimé multi-

couchesou comportant une couche externe.

Pour préparer les comprimés de l'invention, on

mélange par exemple les principes actifs avec des exci-

pients connus, par exemple des diluants inertes tels que le carbonate de calcium, le phosphate de calcium ou le lactose, des agents de désintégration tels que l'amidon de mals ou l'acide alginique, des liants tels que l'amidon ou la gélatine, des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc,et/ou des agents de conservation tels que le carboxylate de polyméthylène, la carboxyméthylcellulose ou l'acétate de polyvinyle. De tels comprimés peuvent comporter plusieurs couches, comme dans les comprimés à couche externe. Ces comprimés à couche externe peuvent être préparés de sorte que l'un des principes actifs a) ou b) soit présent dans le noyau et l'autre substance active soit comprisepartiellement

ou entièrement dans la couche externe.

De façon analogue, on peut préparer des dragées en enrobant des noyaux de dragées obtenus similairement aux comprimés, avec des agents d'enrobage connus, par exemple la polyvinylpyrolidone, la gomme laque, la gomme arabique, le talc, le dioxyde de titane ou le sucre. Afin

d'obtenir un effet de dépôt ou pour éviter l'incompati-

bilité des différents constituants, on peut préparer des dragées comportant plusieurs couches. De même, l'enrobage

de la dragée peut comprendre plusieurs couches.

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*8

Les compositions liquides destinées à l'adminis-

tration par voie orale peuvent contenir en outre des édulcorants tels que la saccharine, des cyclamates, de la glycérine ou du sucre, ainsi que des agents améliorant le goût, par exemple des aromatisants tels que la vanilline ou l'extrait d'oranges. Ces compositions peuvent contenir en outre des agents de suspension ou des épaississants tels que la carboxyméthylcellulose de sodium, des mouillants tels que les produits de condensation d'un alcool gras avec l'oxyde d'éthylène, ou des agents de

conservation tels que le p-hydroxy-benzoate.

Les solutions injectables peuvent être préparées selon des méthodes connues, par exemple par addition d'un agent de conservation tel que le.phydroxy-benzoate ou d'un stabilisant tel que le Complexon (commercialisé par la Sté Merck, RF d'Allemagne), puis introduites dans des ampoules.

L'invention comprend également un procédé de prépa-

ration d'une composition pharmaceutique telle que spécifiée ci-

dessus, procédé selon lequel on formule un principe actif a) tel que défini ci-dessus avec un principe actif b), tel que

défini ci-dessus.

Selon un autre aspect, l'invention comprend un condi-

ditionnement ou un dispositif de distribution contenant séparé-

ment le principe actif a) et le principe actif b) tels que spé-

cifiés ci-dessus, et approprié pour une administration simulta-

née des principes actifs a) et b). De préférence, le condition-

nèment ou le dispositif de distribution comporte les instruc-

tions relatives à l'administration simultanée d'une quantité prédéterminée de principes actifs a) et b). Les instructions peuvent par exemple être imprimées directement sur l'emballage

ou le système distributeur.

L'action anxiolytique exercée par l'association d'un agent G-bloqueur adrénergique dérivé de l'indole comme principe actif a) et d'un tranquillisant mineur à base d'une benzodiazépine comme principe actif b), a été mise en évidence par des essais standard effectués

sur les animaux ainsi que par des essais cliniques.

On a effectué un essai clinique sur 56 sujets masculins d'âge moyen de 23, 3 ans pour comparer l'action anxiolytique exercée par des doses unitaires comprenant a) 4 mg d'un 3-bloqueur adrénergique dérivé de l'indole,

comme par exemple le pindolol, et b) 1,5 mg d'un tran-

quillisant mineur à base d'une benzodiazépine, par exemple le cloxazolam, à celle des composants individuels a) et b) administrés aux mêmes doses, mais à raison d'un

principe actif par patient.

On procède à une série de 16 essais individuels, effectués pendant différents jours et comprenant de 7 à 9

sujets par essai.

Au début de chaque essai, on remet un question-

naire à chaque sujet lui permettant d'établir une nota-

tion subjective allant de 1 à 50 pour chaque symptôme de l'anxiété, à savoir "tension", "claustrophobie", "agitation nerveuse", "humeur" et "fatigue". Avant l'essai, on a procédé à la normalisation de l'échelle des

valeurs de chaque sujet en fonction des réponses sub-

jectives données face à des situations vécues.

On mesure la pression sanguine et le rythme du pouls. On administre à chaque sujet, comme dose d'essai, (i) un placébo, ou (ii) une dose unitaire comprenant 4 mg de principe actif a) et 1,5 mg de principe actif b), ou (iii) 4 mg de principe actif a) ou (iv) 1,5 mg de principe actif b) ,

- les doses étant administrées au hasard, à double insu.

On distribue ensuite un autre questionnaire à chaque sujet pour qu'il évalue les symptômes de l'anxiété

comme précédemment.

Environ 100 minutes après administration de la substance, on place les sujets dans un état de stress en leur demandant d'effectuer une addition mentale (addition de nombres à deux chiffres), de donner une réponse orale et de répéter un nombre comportant de 3 à 9 chiffres en

commençant par la droite puis par la gauche.

Pendant cet état de stress, on mesure la pression sanguine et le rythme du pouls et on distribue

immédiatement un autre questionnaire.

Environ 130 minutes après l'administration de la substance, on fait entendre aux malades une bande

magnétique comportant l'enregistrement de leur état de stress. -

On distribue un autre questionnaire et on mesure la

pression sanguine et le rythme du pouls.

On distribue un questionnaire final environ 180 minutes après l'administration de la substance et on mesure à nouveau la pression sanguine et le rythme du

pouls environ 195 minutes après l'administration.

On répète à nouveau cet essai après avoir traité régulièrement les sujets avec une dose unitaire pendant

une période de 3 semaines.

Les résultats obtenus au cours de ces essais cliniques et analysés selon des méthodes connues montrent que la dose (ii) comprenant l'association des principes actifs a) et b) exerce une action supérieure à celle observée dans les cas (iii) et (iv) ou un seul principe

actif est administré.

On obtient également de bons résultats avec la dose (ii) pour chaque critère de l'anxiété tel que "tension", "claustrophobie", "agitation nerveuse", "humeur" et "fatigue", en particulier pour les critères

"tension" et "agitation nerveuse".

De plus, on observe que la dose (ii) réduit l'augmentation de la pression sanguine systolique dans un

état de stress ainsi que l'augmentation du rythme du pouls.

Les principes actifs a) et b) ont été bien tolérés.

Grâce à ces propriétés, l'administration simul-

tanée des principes actifs a) et b) est donc indiquée pour le traitement de l'anxiété, en particulier de l'anxiété exogène, par exemple pour lénifier l'état de stress, et en particulier pour le traitement de la tension et de

l'agitation nerveuse.

Les principes actifs a) et b) sont de préférence

co-administrés par voie orale.

Les doses quotidiennes de principes actifs a) et b) à administrer peuvent varier; elles dépendent du P-bloqueur adrénergique indolique et du tranquillisant mineur à base de benzodiazépine utilisés ainsi que du

mode d'administration et de l'état à traiter.

La dose quotidienne à administrer est avanta-

geusement comprise entre environ 4 et environ 24 mg, de préférence entre environ 8 et environ 16 mg de principe actif a), par exemple le pindolol; plus particulièrement

cette dose est de l'ordre de 12 mg de principe actif a).

La dose quotidienne appropriée pour le principe actif b), par exemple le cloxazolam, est comprise entre environ 1,5 et environ 9 mg, de préférence entre environ 3 et environ 6 mg; plus particulièrement, elle est de l'ordre de

4,5 mg.

Les principes actifs a) et b) sont avantageuse-

ment administrés sous forme retard ou sous forme de plu-

sieurs doses unitaires appropriées par exemple pour l'administration par voie orale et contenant par exemple entre environ 2 et environ 6 mg, de préférence environ

4 mg de principe actif a).

Le rapport pondéral du principe actif a) au

principe actif b) est compris entre environ 10:1 et en-

viron 1:20, de préférence entre environ 5:1 et environ 1:3; plus particulièrement, ce rapport est de l'ordre de

4:1,5.

Les exemples de préparation suivants illustrent

la présente invention sans aucunement en limiter la portée.

Exemple 1 Préparation de 1000 comprimés On mélange intimement, jusqu'à obtention d'un mélange homogène, 4 g de pindolol, 1,5 g de cloxazolam, ,4 g de lactose, 0,04 g d'un pigment et 10 g d'amidon de mals. On humidifie ensuite ce mélange poudreux avec une solution contenant 2 g de gélatine en solution dans une solution aqueuse d'alcool, on le granule à travers un tamis, puis on le sèche. On ajoute au granulé séché 28 g de stéarate de magnésium et 0,06 g d'acide silicique collo!dal, ce qui donne 120 g d'une composition pour comprimés. On presse cette composition pour comprimés selon les techniques habituelles, ce qui donne 1000

comprimés de 120 mg chacun.

Exemple 2

Préparation de 1000 capsules

On mélange dans un mélangeur 4-g de.

pindolol, 1,5 g de cloxazolam, 104,44 g de lactose, 10 g d'amidon de mals et 0,06 g de silice colloldale. On tamise le mélange initial, puis on continue de le mélanger jusqu'à ce qu'il soit homogène. On remplit 1000 capsules

de gélatine dure avec le mélange en poudre ainsi obtenu.

Les capsules contiennent 120 mg de poudre chacune.

Claims (12)

REVENDICATIONS

1.- Une composition pharmaceutique, caracté-

risée en ce qu'elle contient, comme principes actifs a) un agent pbloqueur adrénergique dérivé de l'indole, et b) un tranquillisant mineur à base d'une benzodiazépine, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable-du

point de vue pharmaceutique.

2.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient, comme principe actif a), un dérivé de l'indole répondant à la formule I O - Y I 0 - Cil2 - CHl - CH2 - Nil - R3 i R2 (I) R1 H dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe mét] cyano ou carbamoyle ou un groupe alcoxycarbony: dont le reste alcoxy contient de 1 à 4 atomes carbone, R2 signifie un atome d'hydrogène ou de chlore ou v méthyle, R3 représente un groupe alkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone ou un reste de formule a) R5

A - X - R5

R6 hyle, le de un groupe (a) dans laquelle A représente un groupe alkylène contenant de 2 à 5 atomes de carbone, X signifie une liaison directe ou un atome d'oxygène ou de soufre, et R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et Y signifie un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone ou un groupe benzoyle éventuellement substitué par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, R2 devant signifier un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle lorsque R1 représente un groupe cyano, carbamoyle ou alcoxycarbonyle, R devant signifier un groupe méthyle et R un reste de formule a) lorsque R2 représente un atome de chlore,et R3 devant signifier un groupe alkyle lorsque Y représente

un groupe alcanoyle ou un groupe benzoyle éventuelle-

ment substitué, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du

point de vue pharmaceutique.

3.- Une composition pharmaceutique selon l'une

quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce

qu'elle contient, comme principe actif a) -un dérivé de l'indole choisi parmi i) le 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-indole (connu également sous la dénomination de Pindolol);

ii) le 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-méthyl-

indole (également connu sous le nom de Mepindolol);

iii) le 4-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-2-

isopropoxycarbonyl-indole, ou

iv) 1l4-(2-benzoyloxy -3-tert.-butylamino-propoxy)-2-

méthyl-indole, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point

de vue pharmaceutique.

4.- Une composition pharmaceutique selon l'une

quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce

qu'elle contient, comme principe actif b), une benzodia-

zépine répondant à la formule II

R4 R7 O

4 N C XR (I

R5 R9

Z - B R6 dans laquelle R4, R5 et R6 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy, nitro, cyano, acyle, trifluorométhyle, amino, acylamino,acyloxy, carboxy ou carbamoyle, un groupe alkylamino,dialkylamino,

alkylcarbamoyle, dialkylcarbamoyle, alkylthio, alkyl-

sulfinyle ou alkylsulfonyle dont les restes alkyle contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe alcoxycarbonyle dont le reste alcoxy contient de 1 à 4 atomes de carbone,

R7 signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle conte-

nant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe aralkyle contenant de 7 à 9 atomes de carbone, ou un groupe aryle ou phénacyle, R8 et R9 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,

B signifie un groupe polyméthylène éventuellement subs-

titué par un ou plusieurs groupes alkyle contenant de

1 à 4 atomes de carbone, par un ou plusieurs groupes hydroxy-

alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et/ou par un ou plusieurs gCroupes phényle, et Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point

de vue pharmaceutique.

5.- Une composition pharmaceutique selon l'une

quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en

ce qu'elle contient, comme principe actif b), une benzo-

diazepine choisie parmi

i) la 10-chloro-llb-(2-chlorophlnyl)-2,3,7,11lb-tètra-

hydro-oxazolo[3,2-d] [1,4]benzodiazépine-6(511)-one (également connue sous le nom de cloxazolam), ou

ii) la 10-chloro-2,3,7,11lb-tétrahydro-2-méthyl-llb-

phényloxazolo [3,2-d][1,4]-benrzodiazépine-6 (5H) -one (égale-

ment connue sous le nom d'oxazolamn), à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point

de vue pharmaceutique.

6.- Une composition pharmaceutique selon l'une

quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce

qu'elle contient, comme principes actifs, a) le 4-(2-hydroxy-3isopropylanino-propoxy)-indole, et

b) la 10-chloro-llb-(2-chlorophényl)-2,3,7,11b-têtrahydro-

oxazolo 3,2-d] [1,4]benzodiazépine-6(5H)-one, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point

de vue pharmaceutique.

7.- Une composition pharmaceutique selon l'une

quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce

que le rapport pondéral du principe actif a) au principe

actif b) est compris entre environ 10:1 et 1:20.

8.- Une composition pharmaceutique selon l'une

quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce

qu'elle contient les principes actifs a) et b) en associa-

tion avec des excipients et véhicules acceptables du point

de vue pharmaceutique.

9.- Une composition pharmaceutique selon l'une

quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce

qu'elle se présente sous forme de dose unitaire.

10.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle contient

environ de 2 à 6 mg de principe actif a).

11.- Une composition pharmaceutique selon l'une

quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en

ce qu'elle se présente sous une forme destinée à être

administrée par voie orale.

12.- Un conditionnement ou un système distri-

buteur, caractérisé en ce qu'il contient séparément les principes actifs a) et b) spécifiés à l'une quelconque

des revendications 1 à 6, ce conditionnement ou système

distributeur permettant toutefois l'administration

simultanée des principes actifs a) et b).