FR2460671A1 - NOVEL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS BASED ON AN INDOLE DERIVATIVE AND BENZODIAZEPINE - Google Patents

Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET UNE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE DESTINEE AU TRAITEMENT DE L'ANXIETE ET CONTENANT COMME PRINCIPES ACTIFS: A. UN AGENT B-BLOQUEUR ADRENERGIQUE DERIVE DE L'INDOLE, ET B. UN TRANQUILLISANT MINEUR A BASE D'UNE BENZODIAZEPINE.THE SUBJECT OF THE INVENTION IS A PHARMACEUTICAL COMPOSITION INTENDED FOR THE TREATMENT OF ANXIETY AND CONTAINING AS ACTIVE INGREDIENTS: A. A B-ADRENERGIC BLOCKER DERIVED FROM INDOLE, AND B. A MINOR TRANQUILLIZER BASED ON A BENZODIAZEPINE.

Description

La présente invention a pour objet de nouvellesThe subject of the present invention is new

compositions pharmaceutiques à base d'un dérivé de l'in-  pharmaceutical compositions based on a derivative of the

dole et d'une benzodiazépine.dole and a benzodiazepine.

L'association de 3-bloqueurs adrénergiques de différents types et de différentes classes de tranquilli- sants mineurs est connue (voir par exemple les brevets anglais no 1 305 644 et 1 315 450). De telles associations  The combination of adrenergic 3-blockers of different types and classes of minor tranquilizers is known (see, for example, British Patents Nos. 1,305,644 and 1,315,450). Such associations

sont utilisées pour le traitement des affections cardia-  are used for the treatment of cardiac diseases.

ques ainsi que pour les troubles cardio-vasculaires  as well as for cardiovascular disorders

neuropathiques.neuropathic.

La demanderesse a maintenant trouvé que l'ad-  The Applicant has now found that the ad-

ministration simultanée,comme principe actif a), d'un agent p-bloqueur adrénergique à base d'un dérivé de l'indole et, comme principe actif b), d'un tranquillisant mineur  simultaneous administration, as active principle a), of a p-adrenergic agent based on an indole derivative and, as active principle b), of a minor tranquilizer

à base d'une benzodiazépine induit une nette action anxio-  based on a benzodiazepine induces a clear anxious action

lytique. Les propriétés anxiolytiques exercées par l'association des principesactifsa) et b) tels que cités ci-dessus résultent d'un mode d'action aussi bien central  lytic. The anxiolytic properties exerted by the combination of the active principles a) and b) as mentioned above result from a central mode of action.

que périphérique.than peripheral.

En outre, les essais cliniques tels que décrits ci-dessous, ont montré que l'association de ces deux types de principes actifs est particulièrement efficace dans le traitement de l'anxiété exogène (c'est- à-dire l'anxiété causée par des stimulus externes) par exemple telle qu'observée dans les états de stress. Dans ce dernier cas, l'efficacité de ces associations pour le traitement des aspects spécifiques du syndrome de l'anxiété, par exemple la tensionet l'agitation nerveuse, doit être  In addition, clinical trials as described below have shown that the combination of these two types of active ingredients is particularly effective in the treatment of exogenous anxiety (ie, anxiety caused by external stimuli) for example as observed in stress states. In the latter case, the efficacy of these associations for the treatment of specific aspects of the anxiety syndrome, for example nervous tension and agitation, should be

particulièrement soulignée.particularly emphasized.

On a trouvé que, pour ces aspects spécifiques, l'association d'un principe actif a) et d'un principe b),  It has been found that, for these specific aspects, the combination of an active ingredient a) and a principle b),

exerce une action anxiolytique synergétique.  exerts a synergistic anxiolytic action.

En outre, l'administration simultanée d'un prin-  In addition, the simultaneous administration of a prin-

cipe actif a) et d'un principe actif b) tels que spécifiés ci-dessus, exerce une action bénéfique sur les troubles du rythme du pouls et de la pression sanguine systolique causés par l'anxiété  active ingredient a) and an active ingredient b) as specified above, has a beneficial effect on disorders of pulse rhythm and systolic blood pressure caused by anxiety

ou associés à l'anxiété. Grâce à cette action, l'augmen-  or associated with anxiety. Thanks to this action, the increase

tation progressive de l'anxiété induite par le système périphérique est réduite. Etant donné le profil anxiolytique particulier  Progressive tation of peripheral-induced anxiety is reduced. Given the particular anxiolytic profile

de l'association des principes actifs a) et b), en parti-  of the combination of active ingredients (a) and (b), in parti-

culier leur action synergétique en soulageant la tension et l'agitation nerveuse, et les propriétés inhérentes  their synergistic action by relieving tension and nervous agitation, and the inherent properties

du principe actif a) en tant qu'agent p-bloqueur adréner-  of the active ingredient a) as a p-blocker adrenerate-

gique, ces associations sont particulièrement indiquées pour le traitement de l'hypertension ou des troubles cardio-vasculaires fonctionnels, en particulier lorsque  However, these combinations are particularly indicated for the treatment of hypertension or functional cardiovascular disorders, particularly when

de tels troubles sont liés à des syrpt&tes d'anxiété.  such disorders are related to anxiety symptoms.

La présente invention concerne donc plus parti-  The present invention thus relates more particularly to

culièrement une composition pharmaceutique comprenant l'association, comme principe actif a), d'un p-bloqueur adrénergique dérivé de l'indole et, comme principe actif  a pharmaceutical composition comprising the combination, as active principle a), of an adrenergic p-blocker derived from indole and, as active principle

b),d'untranquillisant mineur à base d'une benzodiazépine.  b), a minor tranquilizer based on a benzodiazepine.

Comme agents 3-bloqueurs adrénergiques indoliques a) appropriés, on peut citer les composés répondant à la formule I - CH CliO CH2 - Ni - R  Suitable indole-3 adrenergic blocking agents a) are the compounds corresponding to the formula I-CH CliO CH 2 -Ni -R

2 32 3

R2 N R H dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, cyano ou carbamoyle.ou un groupe alcoxycarbonyle dont le reste alcoxy contient de 1 à 4 atomes de carbone, R2 signifie un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe méthyle, R3 représente un groupe alkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone ou un reste de formule a)  R 2 NRH wherein R 1 represents a hydrogen atom, a methyl, cyano or carbamoyl group or an alkoxycarbonyl group, the alkoxy residue of which contains 1 to 4 carbon atoms, R 2 signifies a hydrogen or chlorine atom or a group methyl, R3 represents an alkyl group containing from 3 to 7 carbon atoms or a radical of formula a)

R5R5

-A-X43 (a) R6 dans laquelle A représente un groupe alkylène contenant de 2 à 5 atomes de carbone, X signifie une liaison directe ou un atome d'oxygène ou de soufre, et R, et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et Y signifie un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone ou un groupe benzoyle éventuellement substitué par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, *2 devant signifier un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle lorsque R1 représente un groupe cyano, carbamoyle ou alcoxycarbonyle, R devant signifier un groupe méthyle et R3 un reste de formule a) lorsque R2 représente un atome de chloreet R devant signifier un groupe alkyle lorsque Y représente  -A-X43 (a) R6 wherein A represents an alkylene group containing from 2 to 5 carbon atoms, X represents a direct bond or an oxygen or sulfur atom, and R1 and R6 each independently represent one of the other, a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or an alkoxy group containing from 1 to 4 carbon atoms, and Y signifies a hydrogen atom, an alkanoyl group containing from 2 to 5 carbon atoms, carbon atoms or a benzoyl group optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or by an alkyl or alkoxy group each containing from 1 to 4 carbon atoms, * 2 being intended to mean a hydrogen atom or a methyl group when R1 is cyano, carbamoyl or alkoxycarbonyl, R is methyl and R3 is a radical of formula a) when R2 is chlorine and R is alkyl when Y is

un groupe alcanoyle ou un groupe benzoyle éventuelle-  an alkanoyl group or a benzoyl group optionally

ment substitué.substituted.

Les dérivés de l'indole de formule I sont connus; ils sont décrits par exemple dans les brevets anglais n0 1 138 968, 1 138 969, 1 260 907 et 1 268 960, et dans  The indole derivatives of formula I are known; they are described for example in British Patent Nos. 1,138,968, 1,138,969, 1,260,907 and 1,268,960, and in US Pat.

les demandes de brevets allemands n0 2 635 209 et 2 830 211.  German Patent Applications Nos. 2,635,209 and 2,830,211.

Les benzodiazépines b) appropriées sont les composés répondant à la formule II  The appropriate benzodiazepines b) are the compounds corresponding to formula II

R<R7 ORR <R7 OR

R4 I'RaR4 I'Ra

N R9N R9

R5 I Z - BR5 I Z - B

R6R6

dans laquelle R4, R5 et R6 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy, nitro, cyano, acyle, trifluorométhyle, amino, acylamino,acyloxy, carboxy ou carbamoyle, un groupe alkylamino,dialkylamino,  in which R4, R5 and R6 each independently represent a hydrogen or halogen atom, an alkyl or alkoxy group each containing from 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy, nitro, cyano, acyl group; trifluoromethyl, amino, acylamino, acyloxy, carboxy or carbamoyl, alkylamino, dialkylamino,

alkylcarbamoyle, dialkylcarbamoyle, alkylthio, alkyl-  alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, alkylthio, alkyl-

sulfinyle ou alkylsulfonyle dont les restes alkyle contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe alcoxycarbonyle dont le reste alcoxy contient de 1 à 4 atomes de carbone,  sulfinyl or alkylsulphonyl whose alkyl radicals contain from 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxycarbonyl group whose alkoxy radical contains from 1 to 4 carbon atoms,

R7 signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle conte-  R7 means a hydrogen atom, an alkyl group containing

nant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe aralkyle contenant de 7 à 9 atomes de carbone, ou un groupe  1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group containing 3 to 6 carbon atoms, an aralkyl group containing 7 to 9 carbon atoms, or a group

aryle ou phénacyle.aryl or phenacyl.

R8 et R9 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,  R8 and R9 are each, independently of each other, a hydrogen atom or an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms,

B signifie un groupe polyméthylène éventuellement subs-  B means a polymethylene group which may

titué par un ou plusieurs groupes alkyle contenant de  by one or more alkyl groups containing

1 à 4 atomes de carbone, par un ou plusieurs groupes hydroxy-  1 to 4 carbon atoms, with one or more hydroxyl groups

alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et/ou par un ou plusieurs groupes phényle, et  alkyl containing 1 to 4 carbon atoms and / or one or more phenyl groups, and

Z représente un atome d'oxygène ou de soufre.  Z represents an oxygen or sulfur atom.

Les composés de formule II sont également connus; ils sont décrits par exemple dans les brevets  The compounds of formula II are also known; they are described for example in patents

anglais n 1 254 736 et 1 276 909.English Nos. 1,254,736 and 1,276,909.

Les groupes alkyle contenus dans les composés de formules I et II peuvent être linéaires ou ramifiés et peuvent signifier des groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec.-butyle ou tert.-butyle; R3 peut également représenter un groupe n-pentyle, n-hexyle  The alkyl groups contained in the compounds of formulas I and II may be linear or branched and may be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl; R3 may also be n-pentyl, n-hexyl

ou n-heptyle ou l'un de leurs analogues iso.  or n-heptyl or one of their iso analogues.

Par halogène, on entend le fluor, le chlore, le  Halogen means fluorine, chlorine,

brome ou l'iode.bromine or iodine.

Les groupes acyle peuvent être aliphatiques ou aromatiques et signifier par exemple un groupe formyle, acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, toluoyle ou naphtoyle. Ces groupes peuvent également représenter le reste acyle d'un groupe acylamino. Comme exemples de groupes acyloxy appropriés, on peut citer les groupes  The acyl groups may be aliphatic or aromatic and may be, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, toluoyl or naphthoyl. These groups may also represent the acyl residue of an acylamino group. Examples of suitable acyloxy groups include groups

acétoxy, propionyloxy, butyryloxy et benzoyloxy.  acetoxy, propionyloxy, butyryloxy and benzoyloxy.

Comme exemples de groupes cycloalkyle appropriés, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclopentyle et cyclohexyle. Les groupes aryle appropriés sont les groupes  Examples of suitable cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl groups. The appropriate aryl groups are the groups

phényle ou naphtyle et, comme exemples de groupes aral-  phenyl or naphthyl and, as examples of aral-

kyle, on peut citer les groupes benzyle et phénéthyle.  Examples include benzyl and phenethyl groups.

Le groupe polyméthylène peut être par exemple un groupe  The polymethylene group can be for example a group

éthylène, propylène, triméthylène, 1,2-butylène, 1,3-  ethylene, propylene, trimethylene, 1,2-butylene, 1,3-

butylène, 2,3-butylène, tétraméthylène, 1-hydroxyméthyl-  butylene, 2,3-butylene, tetramethylene, 1-hydroxymethyl

éthylène ou 1-phényléthylène. A représente de préférence  ethylene or 1-phenylethylene. A preferably represents

un groupe éthylène ou propylène.an ethylene or propylene group.

Les composés de formule I particulièrement préférés pour les compositions de l'invention sont: i) le 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-indole (connu également sous la dénomination de Pindolol);  The compounds of formula I which are particularly preferred for the compositions of the invention are: i) 4- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -indole (also known under the name Pindolol);

ii) le 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-méthyl-  ii) 4- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -2-methyl-

indole (également connu sous le nom de Mepindolol);  indole (also known as Mepindolol);

i i j.t, - '2-îlydroxy- ?- tertô. -bu Ly a.ri:no-propoxy. 1-2-  2-hydroxy-4-hydroxypropionate. -bu Ly ari: no-propoxy. 1-2-

isopropoxycarbonyl-iJndole, etisopropoxycarbonyl-ijndole, and

-i s. tl- (2- b nzoyloxy'-3-tert. -butylamino-prcopoxy) -2-  -i s. 1- (2-B-N-yloxy-3-tert.-butylamino-propoxy) -2-

nthlyl-i ndo le.nthlyl-i ndo the.

Les composés de formule il particuliî..rement pr; f rë s s ont:  The compounds of the formula are particularly suitable; f have their:

J) la IU-chloro-lb--(2-chi.orophl-ény i)-2,3, 7,1 b-tétra-  J) IU-chloro-1b- (2-chlorophenyl) -2,3,7,1b-tetra-

hydro-oxazolo 3,2- djf l,4] benzodiaz(épine-6(5H)-one (éga]ement connue sous le nom de cloxazolarr,), et  hydro-oxazolo 3,2- [1,4] benzodiaz (6-spine (5H) -one (also known as cloxazolarr), and

< i ii) la 10-chló.ro--2,3,7,1lb-tdterahydro-2-mét:hy]-]..Ib-phc3nyl-  ii) 10-chloro-2,3,7,1bb-terthhydro-2-metylbiphenylbiphenyl

oxazolof3,2-d]rl,4]-benzodiaz4j:ine-6 (5H) -one ( égale-  oxazolof3,2-dl], 4] -benzodiaz4j: ine-6 (5H) -one (also

mnent coinnue sous le nom d'oxazolam).  become coined under the name of oxazolam).

L' association preférée selon l'invention est,elle dl pirn-  The preferred association according to the invention is, it dl pirn-

dolol, cx-mie p-bloqueur adr(é-ergqi(que a) d6,rivé de l' indo e, et 1.5 du cloxazolam, comme tranquillisant mineur b) à base  dolol, cx-mie p-adr blocker (e-ergqi (that a) d6, riveted indo e, and 1.5 cloxazolam, as a minor tranquilizer b) based

d'une benzodiazépine.benzodiazepine.

Les principes actifs a) et b), en particulier les composés de formules I et II ci-dessus, peuvent être mis en jeu chacun sous la forme d'un isomère pur, par  The active ingredients a) and b), in particular the compounds of formulas I and II above, can each be used in the form of a pure isomer, for example

exemple sous la forme d'un antipode optique.  example in the form of an optical antipode.

Ces principes actifs peuvent également être  These active ingredients can also be

utilisés à l'état libre ou sous la forme d'un sel d'addi-  used in the free state or in the form of an additive salt

tion d'acides acceptable du point de vue pharmaceutique.  tion of pharmaceutically acceptable acids.

Ces sels d'addition d'acides sont connus; comme exemples  These acid addition salts are known; as examples

de sels appropriés, on peut citer ceux obtenus par réac-  suitable salts are those obtained by reaction with

tion avec des acides organiques ou minéraux tels que les acides halogé-  with organic or inorganic acids such as halogens

ndoydriques, l 'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide maléi-  nitric, sulfuric acid, phosphoric acid, maleic acid,

que, l'acide.éthanesulfonique, l'acide succinique et les acides sulfo-  that ethanesulphonic acid, succinic acid and sulpho

niques. L'activité des sels est du même ordre que celle des composés à l'état libre. Les quantités de substance  picnics. The activity of the salts is of the same order as that of the compounds in the free state. Quantities of substance

active mentionnées dans la description se réfèrent à la  mentioned in the description refer to the

base libre. Ceci vaut également pour les rapports en poids.  free base. This also applies to weight ratios.

Pour préparer les compositions de l'invention, ornpeut procéder selon des méthodes connues. On peut par exemple préparer de tel les compositions en mélangeant  To prepare the compositions of the invention, it is possible to proceed according to known methods. For example, it is possible to prepare such compositions by mixing

les principes actifs a) et b).the active ingredients a) and b).

Les compositions de l'invention peuvent être mises sous forme de comprimés, de dragées, de solutions, d'émulsions, de poudres oude capsules ou sous des formes de dépôts et peuvent contenir1outre les principes actifs, les excipients généralement utilisés en pharmacie. Les compositions de l'invention se présentent de préférence sous forme de doses unitaires, en particulier destinées à l'administration par voie orale. Ces doses unitaires peuvent contenir les principes actifs a) et b) séparément,  The compositions of the invention may be in the form of tablets, lozenges, solutions, emulsions, powders or capsules or in the form of deposits and may contain, in addition to the active ingredients, the excipients generally used in pharmacy. The compositions of the invention are preferably in unit dose form, in particular for oral administration. These unit doses may contain the active ingredients a) and b) separately,

par exemple en couches séparées, dans un comprimé multi-  for example in separate layers, in a multi-tablet

couchesou comportant une couche externe.  layers or having an outer layer.

Pour préparer les comprimés de l'invention, on  To prepare the tablets of the invention,

mélange par exemple les principes actifs avec des exci-  mixing, for example, the active ingredients with exciters

pients connus, par exemple des diluants inertes tels que le carbonate de calcium, le phosphate de calcium ou le lactose, des agents de désintégration tels que l'amidon de mals ou l'acide alginique, des liants tels que l'amidon ou la gélatine, des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc,et/ou des agents de conservation tels que le carboxylate de polyméthylène, la carboxyméthylcellulose ou l'acétate de polyvinyle. De tels comprimés peuvent comporter plusieurs couches, comme dans les comprimés à couche externe. Ces comprimés à couche externe peuvent être préparés de sorte que l'un des principes actifs a) ou b) soit présent dans le noyau et l'autre substance active soit comprisepartiellement  known ingredients, for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrating agents such as mal starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or preservatives such as polymethylene carboxylate, carboxymethylcellulose or polyvinyl acetate. Such tablets may have several layers, as in the outer layer tablets. These outer layer tablets may be prepared so that one of the active ingredients a) or b) is present in the core and the other active substance is partially included

ou entièrement dans la couche externe.  or entirely in the outer layer.

De façon analogue, on peut préparer des dragées en enrobant des noyaux de dragées obtenus similairement aux comprimés, avec des agents d'enrobage connus, par exemple la polyvinylpyrolidone, la gomme laque, la gomme arabique, le talc, le dioxyde de titane ou le sucre. Afin  Similarly, dragees can be prepared by coating drone cores obtained similarly to the tablets with known coating agents, for example polyvinylpyrrolidone, shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or the like. sugar. To

d'obtenir un effet de dépôt ou pour éviter l'incompati-  to obtain a deposit effect or to avoid incompatibility

bilité des différents constituants, on peut préparer des dragées comportant plusieurs couches. De même, l'enrobage  bility of the various constituents, it is possible to prepare dragees comprising several layers. Similarly, the coating

de la dragée peut comprendre plusieurs couches.  of the dragee can comprise several layers.

24-6067 124-6067 1

*8* 8

Les compositions liquides destinées à l'adminis-  Liquid compositions intended for administration

tration par voie orale peuvent contenir en outre des édulcorants tels que la saccharine, des cyclamates, de la glycérine ou du sucre, ainsi que des agents améliorant le goût, par exemple des aromatisants tels que la vanilline ou l'extrait d'oranges. Ces compositions peuvent contenir en outre des agents de suspension ou des épaississants tels que la carboxyméthylcellulose de sodium, des mouillants tels que les produits de condensation d'un alcool gras avec l'oxyde d'éthylène, ou des agents de  Alternatively, the oral route may contain sweeteners such as saccharin, cyclamates, glycerin or sugar, as well as flavor enhancers, for example flavoring agents such as vanillin or orange extract. These compositions may further contain suspending agents or thickeners such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents such as the condensation products of a fatty alcohol with ethylene oxide, or

conservation tels que le p-hydroxy-benzoate.  such as p-hydroxy-benzoate.

Les solutions injectables peuvent être préparées selon des méthodes connues, par exemple par addition d'un agent de conservation tel que le.phydroxy-benzoate ou d'un stabilisant tel que le Complexon (commercialisé par la Sté Merck, RF d'Allemagne), puis introduites dans des ampoules.  Injectable solutions may be prepared by known methods, for example by the addition of a preservative such as benzo-benzoate or a stabilizer such as Complexon (marketed by Merck, RF of Germany), then introduced into ampoules.

L'invention comprend également un procédé de prépa-  The invention also comprises a prepa-

ration d'une composition pharmaceutique telle que spécifiée ci-  ration of a pharmaceutical composition as specified below.

dessus, procédé selon lequel on formule un principe actif a) tel que défini ci-dessus avec un principe actif b), tel que  method according to which an active ingredient a) as defined above is formulated with an active ingredient b), such as

défini ci-dessus.defined above.

Selon un autre aspect, l'invention comprend un condi-  In another aspect, the invention includes a

ditionnement ou un dispositif de distribution contenant séparé-  packaging or a distribution device containing

ment le principe actif a) et le principe actif b) tels que spé-  the active substance (a) and the active substance (b), such as

cifiés ci-dessus, et approprié pour une administration simulta-  above, and appropriate for simultaneous administration

née des principes actifs a) et b). De préférence, le condition-  from active ingredients a) and b). Preferably, the condition

nèment ou le dispositif de distribution comporte les instruc-  the distribution system includes the instruc-

tions relatives à l'administration simultanée d'une quantité prédéterminée de principes actifs a) et b). Les instructions peuvent par exemple être imprimées directement sur l'emballage  relating to the simultaneous administration of a predetermined quantity of active ingredients a) and b). Instructions can for example be printed directly on the packaging

ou le système distributeur.or the dispensing system.

L'action anxiolytique exercée par l'association d'un agent G-bloqueur adrénergique dérivé de l'indole comme principe actif a) et d'un tranquillisant mineur à base d'une benzodiazépine comme principe actif b), a été mise en évidence par des essais standard effectués  The anxiolytic action exerted by the combination of an adrenergic G-blocker agent derived from indole as the active ingredient a) and a minor tranquilizer based on a benzodiazepine as active principle b) has been demonstrated. by standard tests performed

sur les animaux ainsi que par des essais cliniques.  on animals as well as clinical trials.

On a effectué un essai clinique sur 56 sujets masculins d'âge moyen de 23, 3 ans pour comparer l'action anxiolytique exercée par des doses unitaires comprenant a) 4 mg d'un 3-bloqueur adrénergique dérivé de l'indole,  A clinical trial of 56 male subjects of 23.3 years of age was performed to compare the anxiolytic action of unit doses comprising a) 4 mg of a 3-adrenergic blocker derived from indole,

comme par exemple le pindolol, et b) 1,5 mg d'un tran-  such as pindolol, and b) 1.5 mg of a

quillisant mineur à base d'une benzodiazépine, par exemple le cloxazolam, à celle des composants individuels a) et b) administrés aux mêmes doses, mais à raison d'un  Benzodiazepine minor quillizer, eg cloxazolam, to that of the individual components a) and b) administered at the same doses, but at a rate of

principe actif par patient.active ingredient per patient.

On procède à une série de 16 essais individuels, effectués pendant différents jours et comprenant de 7 à 9  A series of 16 individual tests, carried out over different days and consisting of 7 to 9

sujets par essai.subjects by test.

Au début de chaque essai, on remet un question-  At the beginning of each test, a question-

naire à chaque sujet lui permettant d'établir une nota-  each subject allowing him to establish a

tion subjective allant de 1 à 50 pour chaque symptôme de l'anxiété, à savoir "tension", "claustrophobie", "agitation nerveuse", "humeur" et "fatigue". Avant l'essai, on a procédé à la normalisation de l'échelle des  subjective level, ranging from 1 to 50 for each symptom of anxiety, namely "tension", "claustrophobia", "nervous agitation", "mood" and "fatigue". Before the test, the standardization of the scale of

valeurs de chaque sujet en fonction des réponses sub-  values of each subject according to the sub-

jectives données face à des situations vécues.  given vis-à-vis lived situations.

On mesure la pression sanguine et le rythme du pouls. On administre à chaque sujet, comme dose d'essai, (i) un placébo, ou (ii) une dose unitaire comprenant 4 mg de principe actif a) et 1,5 mg de principe actif b), ou (iii) 4 mg de principe actif a) ou (iv) 1,5 mg de principe actif b) ,  Blood pressure and pulse rate are measured. Each subject is given, as a test dose, (i) a placebo, or (ii) a unit dose comprising 4 mg of active ingredient a) and 1.5 mg of active ingredient b), or (iii) 4 mg of active ingredient a) or (iv) 1.5 mg of active ingredient b),

- les doses étant administrées au hasard, à double insu.  - the doses being administered randomly, double-blind.

On distribue ensuite un autre questionnaire à chaque sujet pour qu'il évalue les symptômes de l'anxiété  Then another questionnaire is distributed to each subject to evaluate the symptoms of anxiety.

comme précédemment.like before.

Environ 100 minutes après administration de la substance, on place les sujets dans un état de stress en leur demandant d'effectuer une addition mentale (addition de nombres à deux chiffres), de donner une réponse orale et de répéter un nombre comportant de 3 à 9 chiffres en  About 100 minutes after administration of the substance, the subjects are placed in a state of stress by asking them to perform a mental addition (addition of two-digit numbers), to give an oral answer and to repeat a number of 3 to 9 digits in

commençant par la droite puis par la gauche.  starting with the right then the left.

Pendant cet état de stress, on mesure la pression sanguine et le rythme du pouls et on distribue  During this state of stress, blood pressure and pulse rate are measured and

immédiatement un autre questionnaire.  immediately another questionnaire.

Environ 130 minutes après l'administration de la substance, on fait entendre aux malades une bande  About 130 minutes after the administration of the substance, patients are

magnétique comportant l'enregistrement de leur état de stress. -  magnetic recording of their state of stress. -

On distribue un autre questionnaire et on mesure la  We distribute another questionnaire and measure the

pression sanguine et le rythme du pouls.  blood pressure and pulse rate.

On distribue un questionnaire final environ 180 minutes après l'administration de la substance et on mesure à nouveau la pression sanguine et le rythme du  A final questionnaire is distributed approximately 180 minutes after the administration of the substance and the blood pressure and the rhythm of the drug are measured again.

pouls environ 195 minutes après l'administration.  pulse about 195 minutes after administration.

On répète à nouveau cet essai après avoir traité régulièrement les sujets avec une dose unitaire pendant  This test is repeated again after regularly treating the subjects with a unit dose during

une période de 3 semaines.a period of 3 weeks.

Les résultats obtenus au cours de ces essais cliniques et analysés selon des méthodes connues montrent que la dose (ii) comprenant l'association des principes actifs a) et b) exerce une action supérieure à celle observée dans les cas (iii) et (iv) ou un seul principe  The results obtained in these clinical trials and analyzed according to known methods show that the dose (ii) comprising the combination of the active ingredients a) and b) exerts an action greater than that observed in the cases (iii) and (iv). ) or a single principle

actif est administré.active is administered.

On obtient également de bons résultats avec la dose (ii) pour chaque critère de l'anxiété tel que "tension", "claustrophobie", "agitation nerveuse", "humeur" et "fatigue", en particulier pour les critères  Good results are also obtained with the dose (ii) for each criterion of anxiety such as "tension", "claustrophobia", "nervous agitation", "mood" and "fatigue", in particular for the criteria

"tension" et "agitation nerveuse"."tension" and "nervous agitation".

De plus, on observe que la dose (ii) réduit l'augmentation de la pression sanguine systolique dans un  In addition, it is observed that the dose (ii) reduces the increase in systolic blood pressure in a

état de stress ainsi que l'augmentation du rythme du pouls.  state of stress as well as increased pulse rate.

Les principes actifs a) et b) ont été bien tolérés.  Active ingredients a) and b) were well tolerated.

Grâce à ces propriétés, l'administration simul-  Thanks to these properties, simul-

tanée des principes actifs a) et b) est donc indiquée pour le traitement de l'anxiété, en particulier de l'anxiété exogène, par exemple pour lénifier l'état de stress, et en particulier pour le traitement de la tension et de  Thus, the active ingredients a) and b) are indicated for the treatment of anxiety, in particular exogenous anxiety, for example to alleviate the state of stress, and in particular for the treatment of blood pressure and stress.

l'agitation nerveuse.nervous agitation.

Les principes actifs a) et b) sont de préférence  Active ingredients a) and b) are preferably

co-administrés par voie orale.co-administered orally.

Les doses quotidiennes de principes actifs a) et b) à administrer peuvent varier; elles dépendent du P-bloqueur adrénergique indolique et du tranquillisant mineur à base de benzodiazépine utilisés ainsi que du  Daily doses of active ingredients a) and b) to be administered may vary; they depend on the indolic adrenoceptor-blocker and the benzodiazepine-based minor tranquilizer used as well as the

mode d'administration et de l'état à traiter.  mode of administration and the state to be treated.

La dose quotidienne à administrer est avanta-  The daily dose to be administered is

geusement comprise entre environ 4 et environ 24 mg, de préférence entre environ 8 et environ 16 mg de principe actif a), par exemple le pindolol; plus particulièrement  preferably between about 4 and about 24 mg, preferably between about 8 and about 16 mg of active ingredient a), for example pindolol; more particularly

cette dose est de l'ordre de 12 mg de principe actif a).  this dose is of the order of 12 mg of active ingredient a).

La dose quotidienne appropriée pour le principe actif b), par exemple le cloxazolam, est comprise entre environ 1,5 et environ 9 mg, de préférence entre environ 3 et environ 6 mg; plus particulièrement, elle est de l'ordre de  The appropriate daily dose for active ingredient b), for example cloxazolam, is from about 1.5 to about 9 mg, preferably from about 3 to about 6 mg; more particularly, it is of the order of

4,5 mg.4.5 mg.

Les principes actifs a) et b) sont avantageuse-  Active ingredients a) and b) are advantageously

ment administrés sous forme retard ou sous forme de plu-  administered in a delayed or multiple form.

sieurs doses unitaires appropriées par exemple pour l'administration par voie orale et contenant par exemple entre environ 2 et environ 6 mg, de préférence environ  appropriate unit doses for example for oral administration and containing for example between about 2 and about 6 mg, preferably about

4 mg de principe actif a).4 mg of active ingredient a).

Le rapport pondéral du principe actif a) au  The weight ratio of the active ingredient a) to

principe actif b) est compris entre environ 10:1 et en-  active ingredient b) is between about 10: 1 and

viron 1:20, de préférence entre environ 5:1 et environ 1:3; plus particulièrement, ce rapport est de l'ordre de  about 1:20, preferably about 5: 1 to about 1: 3; In particular, this report is of the order of

4:1,5.4: 1,5.

Les exemples de préparation suivants illustrent  The following examples of preparation illustrate

la présente invention sans aucunement en limiter la portée.  the present invention without in any way limiting its scope.

Exemple 1 Préparation de 1000 comprimés On mélange intimement, jusqu'à obtention d'un mélange homogène, 4 g de pindolol, 1,5 g de cloxazolam, ,4 g de lactose, 0,04 g d'un pigment et 10 g d'amidon de mals. On humidifie ensuite ce mélange poudreux avec une solution contenant 2 g de gélatine en solution dans une solution aqueuse d'alcool, on le granule à travers un tamis, puis on le sèche. On ajoute au granulé séché 28 g de stéarate de magnésium et 0,06 g d'acide silicique collo!dal, ce qui donne 120 g d'une composition pour comprimés. On presse cette composition pour comprimés selon les techniques habituelles, ce qui donne 1000  EXAMPLE 1 Preparation of 1000 Tablets 4 g of pindolol, 1.5 g of cloxazolam, 4 g of lactose, 0.04 g of a pigment and 10 g of dye are mixed intimately until a homogeneous mixture is obtained. starch malt. This powdery mixture is then moistened with a solution containing 2 g of gelatin dissolved in an aqueous alcohol solution, granulated through a sieve, and then dried. 28 g of magnesium stearate and 0.06 g of colloidal silicic acid are added to the dried granules to give 120 g of a tablet composition. This tablet composition is pressed according to the usual techniques, which gives 1000

comprimés de 120 mg chacun.120 mg tablets each.

Exemple 2Example 2

Préparation de 1000 capsulesPreparation of 1000 capsules

On mélange dans un mélangeur 4-g de.  4-g blender is mixed in a blender.

pindolol, 1,5 g de cloxazolam, 104,44 g de lactose, 10 g d'amidon de mals et 0,06 g de silice colloldale. On tamise le mélange initial, puis on continue de le mélanger jusqu'à ce qu'il soit homogène. On remplit 1000 capsules  pindolol, 1.5 g of cloxazolam, 104.44 g of lactose, 10 g of mal starch and 0.06 g of collold silica. The initial mixture is sieved and then blended until homogeneous. We fill 1000 capsules

de gélatine dure avec le mélange en poudre ainsi obtenu.  hard gelatin with the powder mixture thus obtained.

Les capsules contiennent 120 mg de poudre chacune.  The capsules contain 120 mg of powder each.

Claims (12)

REVENDICATIONS 1.- Une composition pharmaceutique, caracté-  1.- A pharmaceutical composition, characterized risée en ce qu'elle contient, comme principes actifs a) un agent pbloqueur adrénergique dérivé de l'indole, et b) un tranquillisant mineur à base d'une benzodiazépine, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable-du  in that it contains, as active ingredients: (a) an adrenergic blocking agent derived from indole, and (b) a benzodiazepine-based minor tranquilizer, in the free state or in the form of an acceptable salt. of point de vue pharmaceutique.pharmaceutical point of view. 2.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient, comme principe actif a), un dérivé de l'indole répondant à la formule I O - Y I 0 - Cil2 - CHl - CH2 - Nil - R3 i R2 (I) R1 H dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe mét] cyano ou carbamoyle ou un groupe alcoxycarbony: dont le reste alcoxy contient de 1 à 4 atomes carbone, R2 signifie un atome d'hydrogène ou de chlore ou v méthyle, R3 représente un groupe alkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone ou un reste de formule a) R5  2. A pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it contains, as active ingredient a), a derivative of indole corresponding to the formula IO-YI 0 -Cil2-CHl-CH2-Nil-R3 i R2 (I) R1 H wherein R1 represents a hydrogen atom, a met] cyano or carbamoyl group or an alkoxycarbonyl group: the alkoxy residue of which contains 1 to 4 carbon atoms, R2 represents a hydrogen or chlorine atom; or methyl, R3 represents an alkyl group containing from 3 to 7 carbon atoms or a radical of formula a) R5 A - X - R5A - X - R5 R6 hyle, le de un groupe (a) dans laquelle A représente un groupe alkylène contenant de 2 à 5 atomes de carbone, X signifie une liaison directe ou un atome d'oxygène ou de soufre, et R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et Y signifie un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone ou un groupe benzoyle éventuellement substitué par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, R2 devant signifier un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle lorsque R1 représente un groupe cyano, carbamoyle ou alcoxycarbonyle, R devant signifier un groupe méthyle et R un reste de formule a) lorsque R2 représente un atome de chlore,et R3 devant signifier un groupe alkyle lorsque Y représente  R6 is a group of (a) in which A represents an alkylene group containing from 2 to 5 carbon atoms, X represents a direct bond or an oxygen or sulfur atom, and R5 and R6 each independently represent one of the other, a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or an alkoxy group containing from 1 to 4 carbon atoms, and Y signifies a hydrogen atom, an alkanoyl group containing from 2 to 5 carbon atoms or a benzoyl group optionally substituted with a fluorine, chlorine or bromine atom or with an alkyl or alkoxy group each containing from 1 to 4 carbon atoms, R2 being a hydrogen atom or a methyl group when R1 is cyano, carbamoyl or alkoxycarbonyl, R is methyl and R is a radical of formula a) when R2 is chloro, and R3 is alkyl when Y is un groupe alcanoyle ou un groupe benzoyle éventuelle-  an alkanoyl group or a benzoyl group optionally ment substitué, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du  substituted, in the free state or in the form of an acceptable salt of point de vue pharmaceutique.pharmaceutical point of view. 3.- Une composition pharmaceutique selon l'une  3. A pharmaceutical composition according to one quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce  any of claims 1 and 2, characterized in that qu'elle contient, comme principe actif a) -un dérivé de l'indole choisi parmi i) le 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-indole (connu également sous la dénomination de Pindolol);  it contains, as active principle a) a derivative of the indole chosen from i) 4- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -indole (also known under the name of Pindolol); ii) le 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-méthyl-  ii) 4- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -2-methyl- indole (également connu sous le nom de Mepindolol);  indole (also known as Mepindolol); iii) le 4-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-2-  iii) 4- (2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy) -2- isopropoxycarbonyl-indole, ouisopropoxycarbonyl-indole, or iv) 1l4-(2-benzoyloxy -3-tert.-butylamino-propoxy)-2-  iv) 1- [4- (2-Benzoyloxy-3-tert.-butylamino-propoxy) -2- méthyl-indole, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point  methyl-indole, in the free state or in the form of an acceptable salt from the point de vue pharmaceutique.pharmacy. 4.- Une composition pharmaceutique selon l'une  4.- A pharmaceutical composition according to one quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce  any of claims 1 to 3, characterized in that qu'elle contient, comme principe actif b), une benzodia-  it contains, as active ingredient (b), a benzodiazepine zépine répondant à la formule IIzepine corresponding to formula II R4 R7 OR4 R7 O 4 N C XR (I4 N C XR (I R5 R9R5 R9 Z - B R6 dans laquelle R4, R5 et R6 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy, nitro, cyano, acyle, trifluorométhyle, amino, acylamino,acyloxy, carboxy ou carbamoyle, un groupe alkylamino,dialkylamino,  In which R4, R5 and R6 are each, independently of one another, a hydrogen or halogen atom, an alkyl or alkoxy group each containing from 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group, a nitro group, cyano, acyl, trifluoromethyl, amino, acylamino, acyloxy, carboxy or carbamoyl, alkylamino, dialkylamino, alkylcarbamoyle, dialkylcarbamoyle, alkylthio, alkyl-  alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, alkylthio, alkyl- sulfinyle ou alkylsulfonyle dont les restes alkyle contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe alcoxycarbonyle dont le reste alcoxy contient de 1 à 4 atomes de carbone,  sulfinyl or alkylsulphonyl whose alkyl radicals contain from 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxycarbonyl group whose alkoxy radical contains from 1 to 4 carbon atoms, R7 signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle conte-  R7 means a hydrogen atom, an alkyl group containing nant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe aralkyle contenant de 7 à 9 atomes de carbone, ou un groupe aryle ou phénacyle, R8 et R9 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,  of 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group containing 3 to 6 carbon atoms, an aralkyl group containing 7 to 9 carbon atoms, or an aryl or phenacyl group, R 8 and R 9 each independently represent one on the other, a hydrogen atom or an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, B signifie un groupe polyméthylène éventuellement subs-  B means a polymethylene group which may titué par un ou plusieurs groupes alkyle contenant de  by one or more alkyl groups containing 1 à 4 atomes de carbone, par un ou plusieurs groupes hydroxy-  1 to 4 carbon atoms, with one or more hydroxyl groups alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et/ou par un ou plusieurs gCroupes phényle, et Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point  alkyl containing from 1 to 4 carbon atoms and / or by one or more phenyl groups, and Z represents an oxygen or sulfur atom, in the free state or in the form of a salt acceptable from the point de vue pharmaceutique.pharmacy. 5.- Une composition pharmaceutique selon l'une  5. A pharmaceutical composition according to one quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en  any of claims 1 to 4, characterized in that ce qu'elle contient, comme principe actif b), une benzo-  what it contains, as active ingredient (b), a benzo diazepine choisie parmidiazepine selected from i) la 10-chloro-llb-(2-chlorophlnyl)-2,3,7,11lb-tètra-  i) 10-chloro-11b- (2-chlorophenyl) -2,3,7,11b-tetra- hydro-oxazolo[3,2-d] [1,4]benzodiazépine-6(511)-one (également connue sous le nom de cloxazolam), ou  hydro-oxazolo [3,2-d] [1,4] benzodiazepine-6 (511) -one (also known as cloxazolam), or ii) la 10-chloro-2,3,7,11lb-tétrahydro-2-méthyl-llb-  ii) 10-chloro-2,3,7,11b-tetrahydro-2-methyl-11b- phényloxazolo [3,2-d][1,4]-benrzodiazépine-6 (5H) -one (égale-  phenyloxazolo [3,2-d] [1,4] -benrzodiazepine-6 (5H) -one (also ment connue sous le nom d'oxazolamn), à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point  oxazolam), in the free state or in the form of a salt acceptable from the point de vue pharmaceutique.pharmacy. 6.- Une composition pharmaceutique selon l'une  6. A pharmaceutical composition according to one quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce  any of claims 1 to 5, characterized in that qu'elle contient, comme principes actifs, a) le 4-(2-hydroxy-3isopropylanino-propoxy)-indole, et  that it contains, as active ingredients, a) 4- (2-hydroxy-3-isopropylaninopropoxy) indole, and b) la 10-chloro-llb-(2-chlorophényl)-2,3,7,11b-têtrahydro-  b) 10-chloro-11b- (2-chlorophenyl) -2,3,7,11b-tetrahydro- oxazolo 3,2-d] [1,4]benzodiazépine-6(5H)-one, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point  oxazolo 3,2-d] [1,4] benzodiazepine-6 (5H) -one, in the free state or in the form of a salt acceptable from the point de vue pharmaceutique.pharmacy. 7.- Une composition pharmaceutique selon l'une  7.- A pharmaceutical composition according to one quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce  any of claims 1 to 6, characterized in that que le rapport pondéral du principe actif a) au principe  the weight ratio of the active substance to the principle actif b) est compris entre environ 10:1 et 1:20.  active b) is between about 10: 1 and 1:20. 8.- Une composition pharmaceutique selon l'une  8.- A pharmaceutical composition according to one quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce  any of claims 1 to 7, characterized in that qu'elle contient les principes actifs a) et b) en associa-  it contains active ingredients (a) and (b) in association with tion avec des excipients et véhicules acceptables du point  with acceptable excipients and vehicles from the point de vue pharmaceutique.pharmacy. 9.- Une composition pharmaceutique selon l'une  9. A pharmaceutical composition according to one quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce  any of claims 1 to 8, characterized in that qu'elle se présente sous forme de dose unitaire.  that it is in the form of a unit dose. 10.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle contient  10. A pharmaceutical composition according to claim 9, characterized in that it contains environ de 2 à 6 mg de principe actif a).  about 2 to 6 mg of active ingredient a). 11.- Une composition pharmaceutique selon l'une  11. A pharmaceutical composition according to one quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en  any of claims 1 to 10, characterized in ce qu'elle se présente sous une forme destinée à être  what it comes in a form intended to be administrée par voie orale.administered orally. 12.- Un conditionnement ou un système distri-  12.- A packaging or a dispensing system buteur, caractérisé en ce qu'il contient séparément les principes actifs a) et b) spécifiés à l'une quelconque  scorer, characterized in that it contains separately the active ingredients a) and b) specified in any one des revendications 1 à 6, ce conditionnement ou système  Claims 1 to 6, this package or system distributeur permettant toutefois l'administration  distributor allowing, however, the administration simultanée des principes actifs a) et b).  simultaneous active ingredients a) and b).