FR2458546A1 - Procede de fabrication d'aryl-5 hydantoines racemiques et produits nouveaux en resultant - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION CONCERNE UN PROCEDE DE FABRICATION D'ARYL-5 HYDANTOINES ET LES PRODUITS NOUVEAUX EN RESULTANT. CE PROCEDE CONSISTE A FAIRE REAGIR, A CHAUD, EN MILIEU ACIDE, L'ALLANTOINE SUR UN DERIVE AROMATIQUE POSSEDANT AU MOINS UN PROTON NUCLEAIRE. APPLICATION DE CE PROCEDE A L'OBTENTION D'ARYL-5 HYDANTOINES NOUVELLES.
Description
1. La présente invention concerne un procédé de fabrication
d'aryl-5 hydantoînes racémiques à partir de l'allantoine et les produits nou-
veaux en résultant.
Les aryl-5 hydantoines sont des substances chimiques précieu-
ses possédant de nombreuses applications, soit en synthèse chimique pour accé- der à certains alpha-aminoacides racémiques ou dédoublés (FR 2 310 986), soit en phytopharmacie pour combattre divers troubles de croissance des végétaux (US 2 891 069), soit enfin en thérapeutique humaine ou animale (L.M. Werbel
et collaborateurs, J. Med. Chem. 20, 1569-72 (1977)).
Selon l'art antérieur, on peut accéder à des aryl-5 hydan-
tonnes racémiques, soit par cyclisation d'arylmalonamides selon C.K. Ingold et
collaborateurs, J. Chem. Soc., 121, 1190 (1922), ou d'arylcyanacétamides se-
lon T.J. Thompson et collaborateurs, J. Amer. Chem. Soc., 47, 875 (1925), ou
d'acides aryl-2 hydanto ques racémiques issus de l'action d'un cyanate alca-
lin ou de l'urée sur des alpha-arylglycines racémiques selon E.C. Wagner et
collaborateurs, J. Chem. Educ. 13, 266 (1936) ou d'alpha-aryl alphauréidoacé-
tonitriles selon S.L. Ruskin et collaborateurs, J. Amer. Chem. Soc., 60, 1471 (1938), soit par action de l'urée sur un arylglyoxal selon M.J. Fisher et collaborateurs, J. Amer. Chem. Soc., 64, 1434 (1942), soit par action d'un cyanure alcalin en présence de carbonate d'ammonium sur des benzaldéhydes selon la méthode de Bergs-Bucherer ou sur leurs combinaisons bisulfitiques selon J. Klosa, Arch. Pharm., 285, 278 (1952) ou sur leur cyanhydrine selon GB 936 664, soit par alkylation d'un aromatique par une alkoxy-5 hydantoine
racémique selon D. Ben Ishai et collaborateurs, Tetrahedron 1970, 1289-83.
Certaines méthodes particulières sont décrites pour prépa-
rer la parahydroxyphényl-5 hydantoine racémique, soit par action de l'urée
sur l'acide parahydroxymandélique racémique selon la demande de brevet fran-
çais 78/22 989, soit par action de l'urée etde l'acide glyoxylique sur le
phénol selon BE 865 027.
Ces méthodes exigent soit la manipulation de cyanure alcalin, soit la disponibilité de matières premières d'accès difficile, telles que certains benzaldéhydes substitués ou des alkoxy-5 hydantoines, inconvénients
gênants pour une fabrication industrielle.
Or, la Demanderesse a découvert fortuitement que l'allan-
tonne (uréido-5 hydantoîne racémique), en milieu acide, réagit avec diverses structures aromatiques pour fournir des aryl-5 hydantoines racémiques. La
substitution en milieu acide du groupe uréido de l'allantoine par un groupe-
ment aromatique est inattendue et n'a jamais été signalée dans la littérature 2.
chimique à la connaissance de la Demanderesse. Cette arylation du noyau dioxo-
2,4-imidazolidine est d'autant plus surprenante qu'il est bien connu que l'al-
lantoine est stable en milieu acide, puisqu'on peut l'obtenir dans ce milieu
selon DE AS I 939 924.
Au surplus, l'invention permet d'accéder à de nouvelles hy- dantoines qui n'ont jamais été décrites dans la littérature à la connaissance
de la Demanderesse.
Selon le procédé de l'invention, on fait réagir, à chaud, l'allantoine en milieu acide sur un dérivé aromatique possédant au moins un proton nucléaire, en excès ou non, en présence si nécessaire d'un solvant
organique. Cette réaction généralement conduite dans des acides minéraux con-
centrés tels que l'acide chlorhydrique concentre, l'acide sulfurique, l'acide de Nordhausen (acide sulfurique fumant) est générale aussi bien avec des
structures aromatiques sensibles aux attaques électrophiles qu'avec des struc-
tures aromatiques désactivées par des groupements électro-accepteurs. Si né-
cessaire, et plus particulièrement lorsque le dérivé aromatique utilisé est un solide à haut point de fusion, on préfère effectuer cette condensation au
sein d'un solvant organique classique tel que les alcools de Cl à C4 ou l'aci-
de acétique. Selon le procédé de l'invention, le dérivé aromatique peut être le phénol, les alkylphénols tels que les crésols; les diphénols tels que le
résorcinol, le pyrocatéchol, l'hydroquinone; les triphénols tels que le py-
rogallol ainsi que leurs éthers tels que l'anisole, le gaïacol, le métamétho-
xyphénol, l'hydroquinone monométhyléther; les phénols halogénés tels que
le parachlorophénol, le dichloro-2,3 phénol, le dichloro-2,5 phénol, le di-
chloro-2,4 phénol, le dichloro-3,5 phénol, les nitrophénols; les aromatiques tels que le benzene, le thiophène ou leurs dérivés alkylés comme, par exemple,
le toluène, les xylènes, le mésitylène; les acides benzoïques comme par exem-
ple, l'acide gallique, l'acide syringique, l'acide triméthoxy-3,4,5 benzoïque; les aromatiques halogénés tels que le chlorobenzène, les dichlorobenzènes,
l'acétanilide, et analogues.
Plus précisément, le procédé de l'invention consiste à conden-
ser à chaud, entre 50 C et 100 C, pendant 6 à 48 heures, l'allantoine sur un excès de dérivé aromatique possédant au moins un proton nucléaire en présence d'une solution aqueuse concentrée d'acide minéral fort choisie parmi l'acide chlorhydrique concentré d = 1,18; l'acide sulfurique d = 1, 83; l'acide de Nordhausen ou acide sulfurique fumant d = 1,88 et, si nécessaire, en présence d'un solvant organique tel que l'acide acétique ou l'isopropanol, puis en fin de réaction à isoler le produit cherché selon des méthodes connues en soi, soit par concentration sous vide du milieu réactionnel et reprise à l'eau lorsqu'on 3. travaille dans l'acide chlorhydrique concentré, soit par reprise du milieu
réactionnel à l'eau glacée en maintenant le pH vers 4 - 0,5 par addition si-
multanée de lessive de soude lorsqu'on travaille en présence d'acide sulfu-
rique, ensuite à filtrer le produit cherché lorsqu'il cristallise d'emblée dans l'eau ou à l'extraire avec un solvant organique non miscible à l'eau et
enfin, à le purifier pour recristallisation dans un solvant convenable.
Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et nul-
lement limitatif de l'invention.
EXEMPLE 1
On chauffe 18 heures à 80 C, 0,5 mole (79 g) d'allantoine et
1 mole (124 g) de gaïacol dans 50 g d'isopropanol et 400 g d'acide chlorhydri-
que concentré d = 1,18. Puis on reprend par 100 cm3 d'eau le milieu réaction-
nel concentré sous vide. On isole ainsi 55 g d'(hydroxy 4-méthoxy3'phényl)-
hydantoine racémique présentant après recristallisation dans trois volumes d'eau un point de fusion de 200 C (P.F. littérature 276 C avec décomposition,
H.R. Henze et collaborateurs, J. Amer. Chem. Soc., 64, 522-3 (1942)).
Micro-analyse CioH10N204
P.M. = 222,20 -
Dosage d'eau selon la méthode de K. Fischer 0,8 %
C, % H, % N, %
calculés avec 0,8 % d'eau 53,61 4,59 12,51
trouvés 53,3 4,6 12,5.
EXEMPLE 2
On opère comme dans l'exemple 1 mais on remplace le ga{acol par 1 mole de phénol. On obtient ainsi après recristallisation dans l'eau la parahydroxyphényl-5 hydantoine racémique possédant un point de fusion de 265 - 30C avec un rendement de 70 % de la théorie calculée par rapport à
l'allantoine mise en oeuvre (P.F. littérature 269-270 C, E.K. Harvil et col-
laborateurs, J. Org. Chem., 9, 21-30 (1944)).
Micro-analyse C9H8N203
P.M. = 192,17
C, % H, % N, %
calculés 56,25 4,19 14,58
trouvés 56,15 4,30 14,40.
EXEMPLE 3
On opère comme dans l'exemple I mais on remplace le gaïacol par I mole de paracrésol. On obtient ainsi, après recristallisation dans un mélange eauisopropanol 9-1 (v/v), l'(hydroxy-2-méthyl-5 phényl)-5 hydantoine 4. racémique possédant un point de fusion de 258 - 3 C avec un rendement de 70 %
de la théorie calculée par rapport à l'allantoine mise en oeuvre. A la con-
naissance de la Demanderesse, ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Micro-analyse C10H10N203
P.M. = 206,20
C, % H, % N, %
calculés 58,24 4,89 13,59
trouvés 58,3 4,9 13,5.
EXEMPLE 4
]0 On opère comme dans l'exemple I mais on remplace le gaïacol par I mole de métacrésol. On obtient ainsi, après recristallisation dans un
mélange eau-acetone 9-1 (v/v) l'(hydroxy-2 méthyl-4 phényl)-5 hydantoine ra-
cémique possédant un point de fusion de 244 - 3 C avec un rendement de 75 %
de la théorie calculée par rapport à l'allanto ne mise en oeuvre. A la con-
naissance de la Demanderesse, ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Micro-analyse C 0HlON203
P.M. = 206,20
C, % H, % N, %
calculés 58,24 4,89 13,59
trouvés 57,8 5,0 13,45.
EXEMPLE 5
On opère comme dans l'exemple I mais on remplace le gaZacol par I mole d'orthocrésol. On obtient ainsi, après recristallisation dans un mélange eau-isopropanol 1-4 (v/v), l'(hydroxy-4 méthyl 3-phényl)-5 hydantoine racémique possédant un point de fusion de 242 C avec un rendement de 90 %
de la théorie calculée par rapport à l'allantoine mise en oeuvre. A la con-
naissance de la Demanderesse, ce produit n'est pas-décrit dans la littérature.
Micro-analyse C 0H10N203
P.M. = 206,20
C, % H, % H, %
calculés 58,24 4,89 13,59 trouvés 57,9 5,2 13,0
EXEMPLE 6
On opère comme dans l'exemple 1, mais on remplace le gaZacol par I mole d'hydroquinone. On obtient ainsi, après recristallisation dans un
mélange acétone-eau 1-1 (v/v), la (dihydroxy-2,5 phényl)-5 hydantoine racé-
mique se décomposant à 170 C avec un rendement de 90 % de la théorie calcu-
lée par rapport à l'allantoine mise en oeuvre. A la connaissance de la Deman-
5.
deresse, ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Micro-analyse C9H8N204,H20
P.M. = 226,19
bc, % H, % N,% H2, calculés 47,78 4,45 12,38 7,96 trouvés 47,8 4,3 12,3 8, 4
*déterminés par la méthode de K. Fischer.
EXEMPLE 7
On opère comme dans l'exemple 1, mais on remplace le galacol par I mole de résorcinol. On obtient ainsi, après recristallisation dans un
mélange acetone-eau 1-1 (v/v), la (dihydroxy-2,4 phényl)-5 hydantoîne racé-
mique possédant un point de fusion d'environ 300 C avec un rendement de 50 %
de la théorie calculée par rapport à l'allantoine mise en oeuvre. A la con-
naissance de la Demanderesse, ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
EXEMPLE 8
On opère comme dans l'exemple 1, mais on remplace le galacol par I mole de pyrocatéchol. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'eau, la (dihydroxy-3,4 phényl)-5 hydantoine racémique possédant un point de fusion de 240 C - I C avec un rendement de 70 % de la théorie calculée par rapport à l'allantolne mise en oeuvre (P.F. littérature 231-232 C, R. Kuhn et
collaborateurs, Annalen 662, 67-71 (1963)).
Micro-analyse C9H8N204
P.M. = 208,18
C, % H, % N, %
calculés 51,92 3,88 13,46
trouvés 52,0 4,0 13,4.
EXEMPLE 9
On opère comme dans l'exemple 1, mais on remplace le ga;acol par I mole de diméthyl-2,6 phénol. On obtient ainsi, après recristallisation
dans l'eau, l'(hydroxy-4 diméthyl-3,5 phényl)-5 hydantoine racémique possé-
dant un point de fusion de 248 - 1 C avec un rendement de 90 % de la théorie calculée par rapport à l'allantoine mise en oeuvre. A la connaissance de la
Demanderesse, ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Micro-analyse C lH12N203
P.M. = 220,23
C, % H, % N, %
calculés 59,99 5,49 12,72 trouvés 59,9 5,4 12,5 6.
EXEMPLE 10
On opère comme dans l'exemple 1, mais on remplace le gaïacol
par I mole d'hydroquinone monométhyléther. On obtient ainsi, après recristal-
lisation dans un mélange eau-diméthylformamide 1-1 (v/v), 1'(hydroxy-2 méthoxy-
5-phényl)-5 hydantoine racémique se décomposant vers 260 C avec un rendement de 50 % de la théorie calculée par rapport à l'allantoine mise en oeuvre. A
la connaissance de la Demanderesse, ce produit n'est pas décrit dans la lit-
térature. Micro-analyse C 10H10N204
P.M. = 222,20
C, % H, % N, %
calculés 54,05 4,54 12,61
trouvés 53,9 4,6 12,6.
EXEMPLE 11
On opère comme dans l'exemple 1, mais on remplace le ga!acol par I mole de pyrogallol. On obtient ainsi, après recristallisation dans un
mélange éthanol-eau 1-1 (v/v), la (trihydroxy-2,3,4 phényl)-5 hydanto ne ra-
cémique possédant un point de fusion de 300 - 30C avec un rendement de 50 %
de la théorie calculée par rapport à l'allantoine mise en oeuvre. A la con-
naissance de la Demanderesse, ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Micro-analyse C9H8N205
P.M. = 224,18
C, % H, % N, %
calculés 48,22 3,6 12,5 trouvés 48,0 4,1 11,6
EXEMPLE 12
On opère comme dans l'exemple 1, mais on remplace le gaZacol par I mole de diméthoxy-2,6 phénol. On obtient ainsi, après recristallisation
dans l'eau l'(hydroxy-4 diméthoxy-3,5 phényl)-5 hydantoine racémique possé-
dant un point de fusion voisin de 265 C avec un rendement de 40 % de la théo-
rie calculée par rapport à l'allantoine mise en oeuvre (P.F. littérature 261-
261 C, G. Schmidt et collaborateurs, Annalen 1976, 126-39).
Micro-analyse CIlH12N205
P.M. = 252,23
C, % H, % N, %
calculés 52,38 4,8 11,11
trouvés 52,2 4,9 11,1.
7.
EXEMPLE 13
On opère comme dans l'exemple 1, mais on remplace le galacol par I mole d'orthochlorophénol. On obtient ainsi, après recristallisation
dans un mélange éthanol-eau 1-2 (v/v) la (chloro-3 hydroxy-4-phényl)-5 hydan-
tolme racémique possédant un point de fusion de 222 3 C avec un rendement
de 80 % de la théorie caleulée par rapport à l'allantoine mise en oeuvre.
(P.F. littérature 240-242 C, B. Bognar et collaborateurs, Antibiotiki, 9, 875-
(1964)).
Micro-analyse C9H7C1N203
P.M. = 226,63
C, % H, % Ci, % N, % calculés 47,70 3,11 15,65 12,36
trouvés 47,8 3,1 15,5 12,25.
EXEMPLE 14
On opère comme dans l'exemple I mais on remplace le gamacol par 1 mole de dichloro-2,6 phénol. On obtient ainsi, après recristallisation dans un mélange éthanol-eau 1-2 (v/v), la (dichloro-3,5hydroxy-4-phényl)-5 hydantoine racémique possédant un point de fusion voisin de 264 C avec un rendement de 50 % de la théorie calculée par rapport à l'allantoine mise en oeuvre. A la connaissance de la Demanderesse, ce produit n'est pas décrit dans
la littérature.
Micro-analyse C9H6C12N205 PoM. = 261,07 C, % H, % Ci, % N, % calculés 41, 4 2,32 27,16 10,73
trouvés 41,4 2,5 27,05 10,8.
EXEMPLE 15
On opère comme dans l'exemple 1, mais on remplace le galacol par I mole de béta-naphtol. On obtient ainsi, après recristallisation dans un mélange éthanol-eau 1-2 (v/v) l'(hydroxy-2 naphtyl-1)-5 hydantoine racémique
possédant un point de fusion (avec décomposition) vers 300 C avec un rende-
ment de 60 % de la théorie calculée par rapport à l'allantoine mise en oeuvre.
A la connaissance de la demanderesse, ce produit n'est pas connu dans la lit-
térature. Micro-analyse C13H10N203
P.M. = 242,23
C, % H, % N, %
calculés 64,45 4,16 11,57
trouvés 64,5 4,3 11,5.
8. Analyse physique RMN du proton à 60 MHz dans le DMSO deutéré (TMS référence interne) ,9 ppm 1H singulet CH 7,6 ppm 6H massif aromatique 10, 3 ppm 1H singulet OH 8,0-10,8 ppm 2H massif NH
EXEMPLE 16
On opère comme dans l'exemple 1, mais on remplace le galacol
par I mole d'anisole. On obtient ainsi, après recristallisation dans un mé-
lange eau-méthanol 9-1 (v/v) la paraméthoxyphényl-5-hydantoine racémique pos-
sédant un point de fusion de 196 C avec un rendement de 50 % de la théorie calculée par rapport à l'allantoine mise en oeuvre (P.F. littérature 195 C,
E.K. Harvill et collaborateurs, J. Org. Chem., 9, 21-30 (1944)).
Micro-analyse C10H1oN203
P.M. = 206,20
C, % H. % N, %
calculés 58,20 4,89 13,59
trouvés 58,3 5,0 13,6.
EXEMPLE 17
On chauffe 24 heures à 80 C, 0,5 mole (79 g) d'allantoine, g de thiophène dans 50 g d'acide acétique et 200 g d'acide sulfurique concentré d = 1,83. En fin de réaction, on verse le milieu réactionnelsur 500 g de glace pilée en maintenant-le pH vers 4 - 0,5 par addition simultanée de lessive de soude puis on extrait la suspension obtenue avec de l'acétate d'éthyle. On lave ensuite les phases organiques d'extraction à l'eau, puis on
élimine le solvant sous vide. On recristallise le résidu obtenu dans le di-
chloro-1,2 éthane. On isole ainsi la (thiényl-2)-5 hydantoine racémique pos-
sédant un point de fusion de 78-80 C avec un rendement de 70 % de la théorie calculée par rapport à l'allantoine mise en oeuvre (produit décrit: U.S.
3 198 804).
Micro-analyse C7H6N202S,H20
P.M. = 200,21
C, % H, % N, % S, % 2' %
calculés 41,99 4,03 14,00 16,01 9,00 trouvés 42,0 3,95 13,95 16,1 8,9
*déterminés selon la méthode de K. Fischer.
EXEMPLE 18
On opère comme dans l'exemple 17, mais on remplace le thiophène 9. par 200 g de parachlorophénol. On obtient ainsi, après recristallisation dans un mélange éthanol-eau 2-1 (v/v) la (chloro-5 hydroxy-2 phényl)-5 hydantoine racémique possédant un point de fusion de 280 C avec décomposition avec un rendement de 60 % de la théorie calculée par rapport à l'allantoine mise en oeuvre (P.F. littérature 255-257 C, U.S. 3 410 865). Micro-analyse C9H7ClN203
P.M. = 226,63
C, % H, % Ci, % N, % calculés 47,7 3,11 15,65 12,36
trouvés 47,9 3,2 15,7 12,3.
EXEMPLE 19
On opère selon l'exemple 17 mais on remplace le thiophène par 200 g de dichloro-2,4-phénol. On obtient ainsi, après recristallisation
dans un mélange éthanol-eau 4-1 (v/v), la (dichloro-3,5 hydroxy-2 phényl)-
5-hydantoine racémique possédant un point de fusion de 300 - 5 C avec décom-
position avec un rendement de 80 % de la théorie calculée par rapport à l'allantolne mise en oeuvre. A la connaissance de la Demanderesse, ce produit
n'est pas décrit dans la littérature.
Micro-analyse C9H6C12N203
C9 6 2 2 3
P.M. = 261,07
C, % H,% Ci, % N, % calculés 41,40 2,32 27,16 10,73
trouvés 41,4 2,35 26,9 10,7.
EXEMPLE 20
On opère selon l'exemple 17, mais on remplace le thiophène par 200 g de dichloro-3,5-phénol. On obtient ainsi, après recristallisation dans
un mélange acétone-eau 2-1 (v/v), la (dichloro-2,6 hydroxy-4 phényl)-5 hydan-
toine possédant un point de fusion avec décomposition vers 300 C avec un ren-
dement de 60 % de la théorie calculée par rapport à l'allantolne mise en oeu-
vre. A la connaissance de la Demanderesse, ce produit n'est pas décrit dans
la littérature.
EXEMPLE 21
* On opère selon l'exemple 17, mais on remplace le thiophène par 200 g de dichloro-2,3 phénol. On obtient ainsi, après recristallisation dans un mélange éthanol-eau 1-1 (v/v), la (dichloro-3,4-hydroxy-2-phényl)-5 hydantoine possédant un point de fusion avec décomposition vers 260 C avec un rendement de 70 % de la théorie calculée par rapport à l'allantoine mise en oeuvre. A la connaissance de la Demanderesse, ce produit n'est pas décrit
dans la littérature.
10. Micro-analyse C9H6C12N203
P.M. = 261,07
C, % H,% Cl, % N, % calculés 41,40 2,32 27,16 10,73 trouvés 40,9 2,5 26,4 10,7.
EXEMPLE 22
On opère selon l'exemple 17 mais on remplace le thiophène par 200 g de benzene. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'eau contenant 10 % d'isopropanol, la phényl-5-hydantoine racémique possédant un point de fusion de 170 - 1 C avec un rendement de 88 % de la théorie calculée par rapport à l'allantoine mise en oeuvre, (P.F. littérature 179-180 C, D.
Ben Ishal, Chem. Comm., 1969, 376).
Micro-analyse C9H8N202
P.M. = 176,18
C, % H, % N, %
calculés 61,35 4,58 15,90
trouvés 61,5 4,7 15,9.
EXEMPLE 23
Cn opère selon l'exemple 17, mais on remplace le thiophène par 200 g de dichloro-2,5 phénol. On obtient ainsi, après recristallisation dans un mélange diméthylformamide-eau 1-2 (v/v), la (dichloro-2,5-hydroxy-4 phényl)-5- hydantoine racémique possédant un point de fusion avec décomposition vers 270qC avec un rendement de 80 % de la théorie calculée par rapport à l'allantoine mise en oeuvre. A la connaissance de la Demanderesse, ce produit
n'est pas décrit dans la littérature.
Micro-analyse C9H6C12N203
P.M. = 261,07
C, % H, % Cl, % N, % calculés 41,40 2,32 27,16 10,73
trouvés 41,o 2,6 26,8 10,5.
EXEMPLE 24
On opère selon l'exemple 17, mais on remplace le thiophène
par 200 g de toluène. On obtient ainsi, après recristallisation dans un mé-
lange acétone-eau 1-1 (v/v), la paratolyl-5 hydantoine racémique possédant un point de fusion de 180 C (tube capillaire) avec un rendement de 80 % de
la théorie calculée par rapport à l'allantoine mise en oeuvre.(P.F. litté-
rature 155 C, F.P. Doyle, J. Chem. Soc., 1962, 1440).
Micro-analyse C1 0H10N202
P.M. = 190,20
II.
C, % H, % N, %
calculés 63,15 5,30 14,73
trouvés 62,7 5,4 14,6.
EXEMPLE 25
On opère selon l'exemple 17, mais on remplace le thiophène par 200 g de mésitylène. On obtient ainsi, après recristallisation dans un mélange méthanol-eau 1-2 (v/v), la mésityl-5 hydantoine racémique possédant un point de fusion de 218 C avec un rendement de 90 % de la théorie calculée
par rapport à l'allantoine mise en oeuvre. A la connaissance de la Demande-
resse, ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Micro-analyse C12H14N202
P.M. = 218,25
C, % H, % N, %
calculés 66,04 6,46 12,84
trouvés 65,8 6,6 12,65.
EXEMPLE 26
On chauffe 48 heures à 70 C, 0,5 mole (79 g) d'allantoine et 500 g de chlorobenzène dans 200 g d'acide sulfurique concentré d = 1,83 et
g d'acide sulfurique fumant de Nordhausen d = 1,88. Puis on verse le mi-
lieu réactionnel sur 500 g de giace pilée en maintenant le pH vers 4 - 0, 5 par addition simultanée de lessive de soude. On essore ensuite le produit
cristallisé obtenu. Après séchage à poids constant, sous vide à 60 C et re-
cristallisation dans un mélange méthanol-eau, on obtient la parachlorophényl-
hydantoine'possédant un point de fusion de 142 C avec un rendement de 88 %
de la théorie calculée par rapport à l'allantoine mise en oeuvre (P.F. litté-
rature 142-144 C, D. Ben Ishai et collaborateurs, J. Heterocyclic Chem., 7,
1289-93, (1970)).
Micro-analyse C9H7C1N202
P.M. = 210,63
C, % H. % Cl, % N, % calculés2 51,32 3,35 16,84 13,30
trouvés 51,4 3,1 16,9 13,0.
EXEMPLE 27
On opère selon l'exemple 26, mais on remplace le chloroben-
zène par 500 g d'acide parahydroxybenzoique. On obtient ainsi, après recris-
tallisation dans un mélange acide acétique-eau 2-3 (v/v), l'acide hydroxy4 (dioxo-2,4 imidazolidinyl-5)-3 benzoïque racémique avec un rendement de 40 % de la théorie calculée par rapport à l'allantoine mise en oeuvre. A la 12.
connaissance de la Demanderesse,ce produit n'est pas décrit dans la littéra-
ture. Micro-analyse C10H8N205
P.M. = 236,19
C, % H, % N, % H20, %t calculés 50,85 3,42 11,86 trouvés 49,8 3,6 11,4 1, 2 calculés dans 1,2 Z d'eau 50,24 3,51 11,72 1,2
*déterminés par la méthode K. Fischer.
EXEMPLE 28
On opère selon l'exemple 26, mais on remplace le chloroben-
zène par 500 g d'acétanilide. On obtient ainsi, après recristallisation dans
un mélange éthanol-eau 1-1 (v/v), l'(acétamido-4-phényl)-5-hydantoine racé-
mique possédant un point de fusion supérieur à 300 C avec un rendement de
40 % de la théorie calculée par rapport à l'allantoine mise en oeuvre (P. F.
littérature 2500C, R. Kuhn et collaborateurs, Annalen, 662, 67-71 (1963)).
EXEMPLE 29
On opère selon l'exemple 27, mais on remplace le chloroben-
zène par 500 g de paranitrophénol. On obtient ainsi, après recristallisation
dans un mélange diméthylformamide-eau 2-1 (v/v), la (nitro-5 hydroxy-2 phényl)-
hydantoine racémique possédant un point de fusion avec décomposition vers
250 C avec un rendement de 50 % de la théorie calculée par rapport à l'allan-
to'ne mise en oeuvre. A la connaissance de la Demanderesse, ce produit n'est
pas décrit dans la littérature.
EXEMPLES 30, 31 et 32
On opère selon l'exemple 26, mais on remplace le chloroben-
zène par 500 g d'acide triméthoxy-3,4,5 benzoique. On obtient ainsi, après
recristallisation dans un mélange méthanol-eau 10-1 (v/v), l'acide (dioxo2,4-
imidazolidinyl-5)-2 triméthoxy-3,4,5 benzoique racémique possédant un point de fusion de 230 - 3 C avec décomposition avec un rendement de 90 % de la
théorie calculée par rapport à l'allanto{ne mise en oeuvre. A la connaissan-
ce de la Demanderesse, ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Micro-analyse C13H14N207
P.M. = 310,26
C, % H, % N, %
calculés 50,32 4,55 9,03
trouvés 50,3 4,5 9,1.
De la même manière, on utilisant l'acide syringique, on 13.
obtient avec un rendement de 71 %, l'acide (dioxo-2,4-imidazolidinyl-5)-2-
diméthoxy-3,5 hydroxy-4 benzoique racémique possédant un point de fusion avec
décomposition vers 250 C après recristallisation dans un mélange diméthylfor-
mamide-acide acétique 1-1 (v/v).
De la même manière, en utilisant l'acide gallique, on obtient
avec un rendement de 70 %, l'acide (dioxo-2,4-imidazolidinyl-5)-2 trihydroxy-
3,4,5 benzoique racémique possédant un point de fusion peu net vers 250 C
après recristallisation dans l'eau.
A la connaissance de la Demanderesse, ces produits ne sont
pas décrits dans la littérature.
Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre purement explicatif et nullement limitatif et que toute modification utile pourra y être apportée sans sortir de son cadre tel que défini par les
revendications ci-après.
24585 4<6
14.
Claims (8)
1. - Procédé de fabrication d'aryl-5-hydantoines racémiques,
caractérisé par le fait que l'on fait réagir, à chaud, en milieu acide, l'al-
lantoine sur un dérivé aromatique, possédant au moins un proton nucléaire.
2. - Procédé de fabrication d'aryl-5 hydantoines racémiques selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir à chaud,
au sein d'un acide minéral fort en solution aqueuse et éventuellement en pré-
sence d'un solvant organique, l'allantoine sur un dérivé aromatique possédant
au moins un proton nucléaire.
3. - Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que l'acide minéral fort est l'acide chlorhydrique concentre, l'acide sulfurique concentré, l'acide sulfurique fumant de Nordhausen ou un mélange
de ces acides.
4. - Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le
fait que le solvant organique aliphatique éventuellement présent dans le mi-
lieu réactionnel est l'acide acétique ou des alcools aliphatiques contenant
de! à 4 atomes de carbone.
5. - Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le
fait que la réaction est effectuée à une température non inférieure à 50 C.
6. - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à
, caractérisé en ce que le derivé aromatique est choisi parmi les suivants: le phénol, les alkylphénols tels que les crésols; les diphénols tels que le
résorcinol, le pyrocatéchol, l'hydroquinone; les triphénols tels que le pyro-
gallol, ainsi que leiurs éthers tels que l'anisole, le galacol, le métaméthoxy-
phénol, l'hydroquinone monométhyléther; les phénols halogénés tels que le
parachlorophénol, le dichloro-2,3 -phénol, le dichloro-2,5 phénol, le dichloro-
2,4-phénol, le dichloro-3,5-phénol, les nitrophénols; les aromatiques tels que le benzène, le thiophène ou leurs dérivés alkylés comme par exemple le toluene, les xylènes, le mésitylène, les acides benzoiques comme par exemple, l'acide gallique, l'acide syringique, l'acide triméthoxy-3,4,5 benzolque; les aromatiques halogénés tels que le chlorobenzène, les dichlorobenzènes,
1' acetanilide, et analogues.
7 - Aryl-5 hydantoines racémiques, caractérisées par le fait
qu'elles sont ohtenues par le procédé selon l'une quelconque des revendica-
tions 1 à 7.
8. - Nouvelles aryl-5 hydantoines racémiques selon la revendication 7, caractérisées par le fait que ce sont les: - (hydroxy-2 méthyl-5 phényl)5 hydantoine, 15. - (hydroxy-2 méthyl-4 phényl)-5 hydantoine, - (hydroxy4 méthyl-3 phényl)-3 hydantoine, - (dihydroxy-2,5 phényl)-5 hydantoine, (dihydroxy-2,4 phényl)-5 hydantoine, - (hydroxy-4 diméthyl-3,5 phényl)-5 hydantoine, - (hydroxy-2 méthoxy-5 phényl)-5 -hydantoine, - (trihydroxy-2, 3,4 phényl)-5 hydantoine, - (dichloro-3,5 hydroxy-4 phényl)-5 hydantobne, - (hydroxy-2 naphtyl-1)-5 hydantoine, - (dichloro-3,5 hydroxy-2 phényl)-5 hydantoine, - (dichloro-2,6 hydroxy-4 phényl)-5 hydantoine, - (dihhloro-3, 4 hydroxy-2 phényl)-5 hydantoine, - (dichloro-2,5 hydroxy-4 phényl)-5 hydantoine, - mésityl-5 hydantoîne, - acide hydroxy-4 (dioxo-2,4 imidazolidinyl-5)-3 benzoique, - (nitro-5-hydroxy-2 phényl)-5 hydantoine, - acide (dioxo-2,4 -imidazolidinyl-5)-2 triméthoxy-3,4,5-benzo que, acide (dioxo-2,4 imidazolidinyl-5)-2 diméthoxy-3,5 hydroxy-4 benzoique,
- acide (dioxo-2,4 imidazolidinyl-5)-2 trihydroxy-3,4,5 benzoique.
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| FR1326693A (fr) * | 1961-05-08 | 1963-05-10 | Spencer Chem Co | Nouvelles compositions contenant des herbicides et un agent antagoniste de ces derniers et méthode pour le traitement des graines à l'aide desdites compositions |
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1979
- 1979-06-07 FR FR7914562A patent/FR2458546A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-06-06 GB GB8018699A patent/GB2053206B/en not_active Expired
Patent Citations (3)
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