FR2418M - - Google Patents

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/757—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing —CHO groups

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

RÉPUBLIQUE FRANÇAISE
MINISTÈRE DE L'INDUSTRIE
SERVICE de la PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE
BREVET SPÉCIAL DE MÉDICAMENT
P.y. n° 923.184 Classification internationale :
N° 2.418 M A 61 k — C 07 c
Nouveaux médicaments doués notamment d'activité antimitotique.
Société dite : ROUSSEL-UCLAF résidant en France (Seine).
Demandé le 30 janvier 1963, à 15h 41m, à Paris.
Délivré par arrêté du 23 mars 1964.
(Bulletin officiel de la Propriété industrielle [5.S.M.], n° 17 de 1964.) (Brevet résultant de la division de la demande de brevet d'invention, P.V. n" 913.881, déposée le 30 octobre 1962.)
La présente invention a pour objet, à titre de nouveaux médicaments, ies dérivés 1-cyano col-chiciques, de formule générale :
C=N
N^So dans laquelle Z = un 0-alcoyle ou un S-alcoyle; et notamment la 1-cyano colchicine et la 1-cyano thiocolchicine.
La 1-cyano colchicine se présente sous forme d'un produit cristallisé incolore, soluble dans le chloroforme, le benzène, l'alcool et l'acétone, insoluble dans l'éther.
Son point de fusion déterminé sur bloc de Kofler est de F. = 258 °C.
Son pouvoir rotatoire est de /a= — 50° db 10 (chloroforme).
La 1-cyano thiocolchicine se présente sous forme de cristaux prismatiques jaunes, solubles dans l'alcool, le chloroforme, le benzène et l'acétone, insolubles dans l'eau et l'éther.
Son point de fusion, déterminé sur bloc de Kofler est de F. = 220 °C.
Son pouvoir rotatoire est de /«/1° = — 100° zb 10 (chloroforme).
Spectre infrarouge : bande-CN vers 2 210 cm-1.
On prépare les dérivés 1-cyano colchiciques comme il a été montré dans la demande de brevet déposée en France le 30 octobre 1962 par la société demanderesse et intitulée : « Dérivés de la colchicine et de la thiocolchicine et procédé de préparation », le principe de la préparation consistant en ce que l'on fait réagir le chlorhydrate d'hydroxylamine sur un 1-formyl colchicique, obtient ainsi une oxime qui, traitée par l'anhydride acétique, donne le dérivé 1-cyané correspondant par déshydratation, selon le schéma suivant :
H-C-0
CH30.
CH.CK -y S-/ CHsO f 1
CH3OS
ch3o
H-C=N-OH
I
C=N
H O
CH30.
Chlorhydrate
V\> hydroxyiamine Z
ch3o s
<
-N—C—CH3 J.y ch3o
Anhydride V\) acétique
Y>>
z
Z gardant le signification précitée.
1° Préparation de l'oxime de la 1-formyl colchicine. — On introduit à température ambiante dans une solution de 650 mg de soude dans 6 cm3 d'eau :
1,1 g de chlorhydrate d'hydroxylamine; 14,5 cm3 d'éthanol;
5 g de 1-formyl colchicine,
et abandonne la solution jaune obtenue pendant quatre heures à température ambiante. On verse
65 2191 0 73 203 3
Prix du fascicule: 2 francs
[2.418 M] —
ensuite, dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide.
On redâssout le résidu dans l'acétate d'éthyle, ajoute de l'éther, abandonne à 0 °C pendant une heure, essore, lave à l'acétate d'éthyle-éther et sèche.
On obtient 4,11 g d'oxime de la 1-formyl colchicine soit un rendement de 81 %.
Le produit se présente sous forme de cristaux jaunes, solubles dans le chloroforme, l'acétone, l'éthanol, les acides et les alcalis dilués aqueux, très peu solubles dans l'éther, le benzène et l'eau. F. = 190-200 °C.
2° Préparation de la 1-cyano colchicine. — On introduit 700 mg d'oxime de la 1-formyl colchicine dans 5,5 cm3 d'anhydride acétique, chauffe au reflux pendant deux heures, refroidit, puis ajoute de l'eau.
On chauffe doucement le mélange aqueux pour hydrolyser l'excès d'anhydride, neutralise ensuite à la lessive de soude et extrait au chlorure de méthylène. On lave les extraits à l'eau salée et sèche sur sulfate de magnésium. On chromatographie sur alumine, élue avec du chlorure de méthylène à 1 % de méthanol et obtient ainsi 440 mg de 1-cyano colchicine qu'on cristallise dans l'acétate d'éthyle. Après recristallisation, on obtient 400 mg de cristaux incolores, soit un rendement de 60 %.
Le produit est soluble dans le chloroforme, le benzène, les alcools et l'acétone, insoluble dans l'éther. F. =258 °C,/a/§° = — 50° ± 10 (chloroforme).
Analyse : C23H24O6N2 = 424,44.
Calculé : C = 65,08 %; H = 5,70 %; N = 6,60 %
Trouvé : C = 64,9 %;H = 5,7 %; N = 6,4 %.
3° Préparation de l'oxime de la 1-formyl thiocolchicine. — On chauffe 2 g d'acétate de sodium anhydre dans 30 cm3 d'éthanol au reflux. On ajoute 1 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, puis 500 mg de 1-formyl thiocolchicine brute précédemment obtenue et maintient au reflux pendant une heure trente.
On refroidit à la température ambiante, ajoute de l'eau et extrait au chlorure de méthylène, lave les extraits à l'eau, filtre et distille à sec sous vide.
On dissout le résidu obtenu dans le chlorure de méthylène, réduit à petit volume et ajoute de 'acétate d'éthyle.
On obtient 400 mg d'oxime de 1-formyl thiocol-hicine, F. 210 °C avec décomposition, dont les constantes ne changent plus par cristallisation.
Le produit se présente sous forme de cristaux jaunes, solubles dans le chloroforme, peu solubles dans l'acétate d'éthyle et insolubles dans l'eau et l'éther.
Analyse : C23H26O6N2S = 458,53.
Calculé :
C = 60,24 %; H - 5,72 %; N = 6,11 %; S = 6,99 %.
Trouvé :
C = 60,5 %; H = 5,9 %; N = 5,9 %; S =
6,9 %•
La préparation ci-dessus a été décrite dans la demande de brevet français déposée le 18 mai 1962 au nom de la société demandxeesse, intitulée : « Nouveaux dérivés de la colchicine et de la thiocolchicine et procédé de préparation ».
4° Préparation de la 1-cyano thiocolchicine. — On introduit 1 g de l'oxime de la 1-formyl thiocolchicine dans 6 cm3 d'anhydride acétique et chauffe au reflux pendant trois heures.
On hydrolyse l'excès d'anhydride acétique en ajoutant de l'eau et en chauffant doucement, refroidit, neutralise au bicarbonate de sodium et extrait au chlorure de méthylène. On lave les extraits successivement au bicarbonate de sodium et à l'eau salée, sèche et distille à sec sous vide.
On chauffe le produit obtenu dans l'éther iso-propylique jusqu'à cristallisation spontanée et obtient 0,910 g de 1-cyano thiocolchicine (soit un rendement de 95 %).
Le produit recristallisé dans l'éthanol absolu se présente sous forme de cristaux prismatiques jaunes, solubles dans le chloroforme, le benzène, l'acétone et les alcools, insolubles dans l'eau et l'éther. F. = 220 °C,/«/|° (solvaté) = — 100° ±10 (chloroforme).
Le produit obtenu est identique à celui qui a été décrit dans la demande de brevet français déposée le 30 octobre 1962 au nom de la société demanderesse et intitulée : « Nouveaux dérivés de la colchicine et de la thiocolchicine et procédé de préparation ».
Les cyano colchiciques sont dotés de propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils possèdent notamment une action antimitotique remarquable.
Ils peuvent être utilisés pour le traitement des leucémies myéloïdes, lymphosarcomes, néoplasies cutanées, tumeurs digestives, et des carcinomes en général.
Les 1-cyano colchiciques sont utilisés par voie buccale, transcutanée, ou en applications locales.
Ils peuvent se présenter sous forme de solutions injectables, de suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, de poudres stériles à préparer au moment de l'emploi dans un solvant approprié, de comprimés de comprimés enrobés et de pommades.
La posologie utile s'échelonne entre 1 et 25 mg par jour chez l'adulte en fonction de la voie d'administration, et du produit utilisé.
Les formes pharmaceutiques telles que solutions et suspensions injectables, poudres stériles, comprimés, comprimés enrobés et pommades, sont préparées selon les procédés usuels.
Étude pharmacologique du médicament objet de l'invention. — Activité antimitotique. L'activité antimitotique du médicament, objet de l'invention, a été étudiée selon la méthode décrite par R. Jequier, D. Branceni et M. Peterfalvi (Arch. Int. pharmacodyn., 1955, 103, 243).
Cette méthode est basée sur les faits suivants :
Chez le rat, l'index mitotique de la moelle osseuse fémorale (cellules en mitose/nombre total de cellules) est sensiblement le même sur des frottis pratiqués en diverses régions et sur plusieurs champs d'un même frottis; cet index mitotique est normalement compris entre 10 et 20 °/00;
Après injection sous-cutanée d'un colchicique antimitotique tel que, par exemple la colchicine qui bloque la division des cellules à un stade intermédiaire de la mitose, cet index s'élève et atteint son maximum vers la sixième heure;
L'augmentation observée est fonction de la dose administrée; la corrélation se traduit nettement par une courbe en forme de S dont le point d'inflexion se situe autour de l'index mitotique 100.
On choisit donc comme mesure de l'activité stathmocinétique d'un produit, la dose antimitotique 100 (DAM 100) définie comme étant celle qui fournit 100 mitoses pour 1 000 cellules.
La technique standard utilisée est la suivante :
1° Injection sous-cutanée de plusieurs doses de la substance à étudier à des groupes de 2 ou 3 rats, le volume injecté étant toujours de 0,2 cm3 pour 100 g du poids corporel;
2° Sacrifice des animaux, six heures après l'injection; prélèvement de la moelle fémorale, préparation de frottis et coloration par le May Grunwald-Giemsa; numération de 1 000 cellules sur chaque préparation ;
3° Détermination de la DAM 100 d'après le graphique représentant les index mitotiques trouvés en fonction du logarithme de la dose.
La DAM 100 de la 1-cyano colchicine, déterminée dans ces conditions expérimentales, est de 2 à 2,5 mg/kg; celle de la 1-cyano thiocolchicine de 0,9 mg/kg.
A titre comparatif, la DAM 100 de la colchicine est de 0,5 mg/kg.
Détermination de la toxicité. ■—• L'essai de toxicité a été effectué sur des souris de souche Rockland, pesant entre 18 et 22 g.
Les composés étudiés mis en suspension aqueuse
3 — [2.418 M]
ont été administrés par voie intrapéritonéale, à des groupes de souris, à des doses croissantes.
Les animaux ont été gardés en observation pendant une semaine.
La dose léthale (DL50) déterminée selon la méthode graphique de Miller et Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol., 1944, 57, 261) est pour la 1-cyano colchicine d'environ 130 mg/kg, pour la 1-cyano thiocolchicine d'environ 40 mg/kg, alors que la DL50 de la colchicine est de 2 mg/kg.
La comparaison des doses actives (DAM 100) et des doses toxiques de ces deux composés fait apparaître par rapport à la colchicine une marge thérapeutique nettement plus favorable.
RÉSUMÉ
L'invention a pour objet, à titre de nouveaux médicaments, notamment pour le traitement des leucémies myéloïdes, lymphosarcom.es, néoplasies cutanées, tumeurs digestives, et des carcinomes en général, les dérivés 1-cyano colchiciques de formule générale :
C=N
CHaO
yy
CH'0O'">-\
CHaO
"V
\
H O
I II
N-C-CHa
O Z = O-alcoyle ou S-alcoyle
1-cyano colchicine 1-cyano thiocolchicine
F. = 258 °C 220 «C
hl o = —50° ±10 (chloroforme) —100° ±10 (chloroforme)
z=och3 z=sch3
les 1-cyano colchiciques répondant à la formule générale ci-dessus, conditionnés en vue d.e l'usage médicinal, notamment sous forme de solutions ou suspensions injectables, présentées en ampoules, en flacons à prises multiples, de poudres stériles à préparer au moment de l'emploi dans un solvant approprié, comprimés, comprimés enrobés et pommades.
Société dite : ROUSSEL-UCLAF
AVIS DOCUMENTAIRE SUR LA NOUVEAUTÉ
Documents susceptibles de porter atteinte à la nouveauté du médicament : néant.
Documents illustrant l'état de la technique en la matière : néant.
Pour la vente des fascicules, s'adresser à I'Imprimerie Nationale, 27, rue de la Convention, Paris (15*).
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