FR100F - Nouveau médicament doué notamment d'activité antimitotique. - Google Patents
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Description
RÉPUBLIQUE FRANÇAISE
MINISTÈRE DE L'INDUSTRIE
SERVICE de la PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE
2e ADDITION
AU BREVET SPÉCIAL DE MÉDICAMENT
N° 2.653 M pris le 10/1/63 P.V. n° 949.222 N° 100 CAM
Classification internationale : A 61 k // C 07 c
Nouveau médicament doué notamment d'activité antimitotique. gI^QTH££k
Société dite : ROUSSEL-UCLAF résidant en France (Seine).
2 if M FI 1967
Demandée le 1er octobre 1963, à 15 10m, à Paris. —---—
Délivrée par arrêté du 13 décembre 1965.
(Bulletin officiel de la Propriété industrielle [B.S.M.], n° 3 du 17 janvier 1966.)
lTe addition n° 64 CAM.
Dans sa demande principale, en date du 10 janvier 1963, de brevet spécial de médicament, la Société demanderesse a décrit et revendiqué l'emploi en tant que nouveau médicament doué notamment d'activité antimitotique des 4-hydroxyméthyl colchicines de formule :
CH20R
HsCO.
H3CO
H3CO
/-<
/Ri SR2
0
Dans une première addition du 1er mars 1963, la Société demanderesse a décrit un nouveau dérivé de la 4 -hydroxy-méthyl colchicine, la 4-acétoxymé-thyl colchicine de formule :
HsCO.
w rn/V\_/
H3CO ! y ^ H3CO
OCHs dérivant de la formule précédente avec les définitions suivantes :
Ri représente de l'hydrogène;
R2 représente un groupe acétyle;
R représente un groupe acétyle;
et Z représente un groupe méthoxy.
La présente addition a pour objet, à titre de nouveau médicament, doué notamment d'activité sta-thmocinétique, la 4-formyloxyméthyl colchicine de formule :
0
CH2-O-C-H
H3CO.
HaCO ]' y-*. HsCO
V\>
och3
pour laquelle R = — C
y
0
H
Ri = H;
R2 représente un groupe acétyle;
Z représente un groupe méthoxy.
conditionnée en vue de l'usage au poids médicinal et les préparations en renfermant.
Le squelette fondamental du dérivé colchicique, est numéroté ici d'après le système RRJ 3923 de Ring Index, 2e édition, 1960.
La 4-formyloxyméthyl colchicine se présente sous forme d'un produit cristallisé en aiguilles incolores, soluble dans l'alcool, l'acétone, le benzène, et le chloroforme, peu soluble dans l'éther, insoluble dans l'eau, les acides et les alcalis dilués aqueux.
Son point de fusion, déterminé sur le bloc de Kofler, est de F. = 194 °C.
66 2191 0 73 938 3
Prix du fascicule : 2 francs
{100 CAM/2.653 M] —2
Son pouvoir rotatoire est de / a./o" — — 83° àz 2 (c — 0,5 %, chloroforme).
On prépare la 4-formyloxyméthyl colchicine comme il a été montré dans la première addition à la demande de brevet déposée en France le 4 décembre 1962 par la Société demanderesse et intituCH2OH
H3COS
H3ccr t h3co
H 0
I I
-N-C-CHs
OCHs
La préparation du produit de départ, la 4-hydro-xyméthyl colchicine, a été décrite dans le brevet spécial de médicament déposé le 10 janvier 1963 par la Société demanderesse et intitulé « Nouveau médicament doué notamment d'activité stathmo-cinétique ».
Ainsi qu'il a été indiqué dans la demande de brevet susmentionnée, le produit est doté de propriétés pharmacologiques intéressantes. Il possède notamment une action stathmocinétique puissante.
Il peut être utilisé pour le traitement des leucémies myéloïdes, néoplasies cutanées, tumeurs di-gestives, et des carcinomes en général.
La 4-formyloxyméthyl colchicine est utilisée par voie buccale, transcutanée, ou en applications locales.
Elle peut se présenter sous forme de solutions ou de suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples; de solutions ou suspensions à préparer au moment de l'emploi à partir d'une poudre stérile; de comprimés, de comprimés enrobés et de pommades.
La posologie utile s'échelonne entre 5 et 50 mg par jour chez l'adulte en fonction de la voie d'administration.
Les formes pharmaceutiques telles que solutions ou suspensions injectables, poudres stériles, comprimés, comprimés enrobés et pommades sont préparées selon les procédés usuels.
Étude pharmacologique du médicament objet de l'invention : Activité antimitotique.
L'activité antimitotique du médicament, objet de l'invention, a été étudiée selon la méthode décrite par H. Jequier, D. Branceni et M. Peterfalvi (Arch. Int. pharmacodyn. 1955, 103, 243).
Cette méthode est basée sur les faits suivants :
Chez le rat, l'index mitotique de la moelle osseuse fémorale (cellules en mitose/nombre total de cellules) est sensiblement le même sur des frottis pratiqués en diverses régions et sur plusieurs champs lée « Dérivés de la colchicine et de la thiocolchicine et procédé de préparation ».
Le principe de la préparation consiste en ce quf l'on fait réagir l'acide formique sur la 4-hydroxy-méthyi colchicine, selon le schéma suivant :
O
CH2-O-C-H
H8COn
HsCO'
HsCO
\
HO
I II -N-C-CHs
XjX\Q
OCHs d'un même frottis; cet index mitotique est normale ment compris entre 10 et 20 °/0oî
Après .injection sous-cutanée d'un colchiciqu antimitotique tel que, par exemple, la colchicin qui bloque la division des cellules à un stace intei médiaire de la mitose, cet index s'élève et atteir son maximum vers la sixième heure.
L'augmentation observée est fonction de la dos administrée; la corrélation se traduit nettement pa une courbe en forme de S dont le point d'inflexio se situe autour de l'index mitotique 100 °/00.
On choisit donc comme mesure de l'activil stathmocinétique d'un produit, la dose antimitotiqi 100 (DAM 100) définie comme étant celle qui fou nit 100 cellules en mitose pour 1 000 cellules. La technique standard utilisée est la suivante 1° Injection sous-cutanée de plusieurs doses c la substance à étudier à des groupes de 2 ou 3 rat le volume injecté étant toujours de 0,2 cm3 poi 100 g du poids corporel;
2° Sacrifice des animaux, six heures après l'i: jection; prélèvement de la moelle fémorale, prép ration de frottis et coloration par le May Griinwal Giemsa; numération de 1 000 cellules sur chaqi préparation;
3° Détermination de la DAM 100 d'après graphique représentant les index mitotiques trouv en fonction du logarithme de la dose.
La DAM100 de la 4-formyloxyméthyl colchicii est de 14 mg/kg. Dans les mêmes conditions la do antimitotique (DAM100) est de 0,7 mg/kg pour colchicine.
Détermination de la toxicité :
L'essai de toxicité a été effectué sur des souris 1 souche Rockland, pesant entre 18 et 22 g.
La 4-formyloxyméthyl colchicine, mise en. si; pension aqueuse, a été administrée par voie inti péritonéale, à des groupes de souris, à des dos croissantes.
— 3
Les animaux ont été gardés en observation pendant une semaine.
La dose léthale (DL50) est d'environ 250 mg/kg. A titre comparatif la DL50 de la colchicine est égale à 2 mg/kg.
La comparaison des doses actives (DAM100) et des doses toxiques (DL50) de la 4-formyloxyméthyl colchicine et de la colchicine fait apparaître pour le
— [100 CAM/2.653 M]
composé objet du brevet une marge thérapeutique nettement plus favorable que celle de la colchicine.
RESUME
La présente addition a pour objet, à titre de nouveau médicament, doué notamment d'activité stathmocinétique, la 4 - formyloxyméthyl colchicine de formule :
0
CH2-O-C-H
H3CO
H3CO | A HsCO
H O
--N-C-CHs
\
y\
och3
F = 194 oc.
/oc/;,0 = — 83° ± 2 (c = 0,5 %, chloroforme) conditionnée en vue de l'usage au poids médicinal.
La 4-formyloxyméthyl colchicine présentée, notamment sous forme de solutions ou suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons
à prises multiples; solutions ou suspensions à préparer au moment de l'emploi à partir d'une poudre stérile; comprimés, comprimés enrobés et pommades.
Société dite : ROUSSEL-UCLAF
AVIS DOCUMENTAIRE SUR LA NOUVEAUTÉ
Documents susceptibles de porter atteinte à la nouveauté du médicament : néant.
Documents illustrant l'état de la technique en la matière :
— Comptes rendus de VAcadémie des Sciences, n° 22, 255, p. 2983, Formylation en série colchici-nique, M.-L. Velluz.
Pour la vente des fascicules, s'adresser à I'Imprimerie Nationale, 27,'rue de la Convention, Paris (15e).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR949222A FR100F (fr) | 1963-01-10 | 1963-10-01 | Nouveau médicament doué notamment d'activité antimitotique. |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR921005A FR2653M (fr) | 1962-10-11 | 1963-01-10 | Nouveau médicament doué notamment d'activité antimitotique. |
| FR926512A FR64F (fr) | 1962-12-04 | 1963-03-01 | Nouveau médicament doué notamment d'activité antimitotique. |
| FR949222A FR100F (fr) | 1963-01-10 | 1963-10-01 | Nouveau médicament doué notamment d'activité antimitotique. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR100F true FR100F (fr) | 1966-01-14 |
Family
ID=8813457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR949222A Expired FR100F (fr) | 1963-01-10 | 1963-10-01 | Nouveau médicament doué notamment d'activité antimitotique. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR100F (fr) |
-
1963
- 1963-10-01 FR FR949222A patent/FR100F/fr not_active Expired
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