FI98455C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten indolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten indolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI98455C FI98455C FI930150A FI930150A FI98455C FI 98455 C FI98455 C FI 98455C FI 930150 A FI930150 A FI 930150A FI 930150 A FI930150 A FI 930150A FI 98455 C FI98455 C FI 98455C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- compounds
- formula
- groups
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
98455 ί
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten indolijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien eksitatii-5 visten aminohappojen antagonistien valmistamiseksi. Tarkemmin sanottuna tämä keksintö koskee menetelmää 4,6-di-substituoitujen 2,3-dikarboksyylisten indolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava
10 Y
^T-CO-R-,
JoOC
X-^^N^CO-R
H
15 jossa T tarkoittaa C^-alkyleeniryhmää; X ja Y tarkoittavat kumpikin itsenäisesti halogeeniatomia; R ja R! tarkoittavat kumpikin itsenäisesti ryhmää -0-(CH2)p-NR5R6, jossa p on kokonaisluku 1 - 4 ja R5 ja Re ovat kumpikin itsenäises-20 ti C1.4-alkyyliryhmiä tai muodostavat yhdessä viereisen typ-piatomin kanssa piperidinyyli-, morfolinyyli- tai pyrroli-dinyyliryhmän, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolojen valmistamiseksi, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että yhdisteessä, jolla on kaava 25
Y
X .T-COO-Pr'
JoTjC
C00-Pr
30 H
jossa X, Y ja T ovat edellä määritellyt ja Pr ja Pr’ merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai C1.4-alkyyliä tai muuta aktiivisen esterin lohkeavaa ryhmää, muutetaan ryh-35 mät OPr ja OPr' halutuiksi ryhmiksi R ja Rx sinänsä tun- 98455 2 netulla tavalla, esimerkiksi esteröimällä tai vaihtoeste-röimällä.
Tässä käytettynä a) termi "halogeeni” tarkoittaa fluori-, kloori-5 tai bromiatomia; b) ilmaisut "alempi alkyyliryhmä" ja "C^-alkyyli-ryhmä" tarkoittavat haarautunutta tai suoraketjuista al-kyyliryhmää, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, 10 n-butyyli- ja isobutyyliryhmää jne.; c) ilmaisut "alempi alkoksyyliryhmä" ja "C1.4-alkok-syyliryhmä" tarkoittavat suoraketjuista tai haarautunutta alkoksyyliryhmää, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metoksyyli-, etoksyyli-, n-propoksyyli-, iso- 15 propoksyyli-, n-butoksyyli- ja isobutoksyyliryhmää jne.; d) ilmaisu "C1.4-alkyleeniryhmä" tarkoittaa haarau tunutta tai suoraketjuista alkyleeniryhmää, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyleeni-, etylee-ni-, n-propyleeni-, isopropyleeni-, n-butyleeni- ja isobu- 20 tyleeniryhmää jne.; e) ilmaisu "aminoesteri" tarkoittaa substituenttia -(CH2)p-NR5R6; f) ilmaisu "funktionalisointireaktio" tarkoittaa esteröintiä, amidointia jne.; ja 25 g) ilmaisu "farmaseuttisesti hyväksyttävä additio- suola" tarkoittaa joko emäsadditiosuolaa tai happoadditio-suolaa.
Ilmaisulla "farmaseuttisesti hyväksyttävät emäsad-ditiosuolat" tarkoitetaan mitä tahansa kaavan I esittämien 30 yhdisteiden tai niiden välituotteiden myrkyttömiä additio-suoloja orgaanisten tai epäorgaanisten emästen kanssa. Esimerkkejä emäksistä, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat alkalimetalli- ja maa-alkalimetallihydroksidit, kuten esimerkiksi natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- ja ba- 35 riumhydroksidi, ammoniakki ja alifaattiset, alisykliset 98455 3 tai aromaattiset orgaaniset amiinit, kuten esimerkiksi metyyliamiini, dimetyyliamiini, trimetyyliamiini ja piko-liini. Kyseisten emästen kanssa voidaan muodostaa joko mono- tai diemässuoloja.
5 Ilmaisulla "farmaseuttisesti hyväksyttävät happo- additiosuolat" tarkoitetaan mitä tahansa kaavan I esittämien emäksisten yhdisteiden tai niiden välituotteiden myrkyttömiä additiosuoloja orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa. Esimerkkejä epäorgaanisista hapoista, 10 jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat vetykloridi, vety-bromidi, rikkihappo, fosforihappo ja happamat metallisuo-lat, kuten esimerkiksi natriummonovetyortofosfaatti ja kaliumvetysulfaatti. Esimerkkejä orgaanisista hapoista, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat mono-, di- ja tri-15 karboksyylihapot. Esimerkkejä sellaisista hapoista ovat esimerkiksi etikka-, glykoli-, maito-, palorypäle-, meloni-, meripihka-, glutaari-, fumaari-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, hydroksimaleiini-, bent-soe-, hydroksibentsoe-, fenyylietikka-, kaneli-, salisyy-20 li-, 2-fenoksibentsoe- ja p-tolueenisulfonihappo sekä sul-fonihapot, kuten metaanisulfonihappo ja 2-hydroksietaani-sulfonihappo. Kyseiset suolat voivat olla joko hydratoitu-neessa tai suurin piirtein vedettömässä muodossa. Mainittujen yhdisteiden happoadditiosuolat ovat yleensä veteen 25 ja erilaisiin hydrofHiisiin orgaanisiin liuottimiin liukenevia, ja vapaaseen emäsmuotoonsa verrattuna niillä on yleensä korkeampi sulamispiste.
Jotkut kaavan I mukaisista yhdisteistä esiintyvät optisina isomeereinä. Jokaisen tässä patenttihakemuksessa 30 olevan viittauksen johonkin kaavan I esittämistä yhdisteistä on tarkoitus sulkea sisäänsä joko määrätty optinen isomeeri tai optisten isomeerien seos. Tietty optinen isomeeri voidaan erottaa ja saada talteen alalla tunnetuin menettelytavoin, kuten esimerkiksi kromatografisesti ki-35 raalisilla stationaarisilla faaseilla, kiraalisen suolan 4 98455 muodostuksen kautta tapahtuvalla resoluutiolla ja sitä seuraavalla erotuksella, joka tehdään selektiivisesti kiteyttämällä, tai entsymaattisella hydrolyysilla alalla tunnettuja stereoselektiivisiä esteraaseja käyttäen.
5 Kuten substituenttien X ja Y läsnäolo osoittaa, indolirenkaan 4- ja 6-aseman tulisi olla substituoitu halogeeniatomilla. 4- ja 6-asema voivat olla samalla ha-logeeniatomilla tai eri halogeeniatomeilla substituoitu-ja (ts. patenttivaatimusten piiriin tulisi katsoa kuuluit) van 4,6-dikloorijohdannainen, 4-bromi-6-kloorijohdannainen jne.).
Indolirenkaan 2- ja 3-asema ovat joko karboksyyli-hapolla tai karboksyylihappojohdannaisella substituoituja. Kuten edellä mainittiin, ainakin toisen mainituista ase-15 mistä täytyy olla substituoitu aminoesterillä (so. ryhmällä -0-(CH2 )p-NR5R6). Toinenkin asema voi olla substituoitu aminoesterillä tai se voi olla substituoitu jollakin muulla karbonyylijohdannaisella.
T tarkoittaa C^-alkyleeniryhmää. Kyseinen C^-al-20 kyleeniryhmä voi olla lineaarinen tai haarautunut. R3 ja R4 voivat tarkoittaa samaa substituenttia tai eri substi-tuentteja. Myös R5 ja R6 voivat tarkoittaa samaa substituenttia tai eri substituentteja.
Havainnollistavia esimerkkejä kaavan I piiriin kuu-25 luvista yhdisteistä ovat a) 2-dimetyyliaminoetyyli-3-[2-(2-dimetyyliamino-etoksikarbonyyli)-4,6-dikloori-indol-3-yyli]propionaatti, b) 2-dietyyliaminoetyyli-3- [2-(2-dietyyliaminoetok-sikarbonyyli)-4,6-dikloori-indol-3-yyli]propionaatti, 30 c) 2-(4-morfolinyyli)etyyli-3-{2-[2-(4-morfolinyy- li )etoksikarbonyyli] -4,6-dikloori-indol-3-yyli}propionaat-ti, d) 2-(4-pipritsinyyli)etyyli-3-{2-[2-(4-pipritsi-nyyli Jetoksikarbonyyli]-4,6-dikloori-indol-3-yyli}propio-35 naatti, 5 98455 e) 2-( 1-pyrrolidinyyli)etyyli-3-{2-[2-( 1-pyrrolidi-nyyli)etoksikarbonyyli]-4,6-difluori-indol-3-yyli}propio-naatti, f) 3-[2-(2-dimetyyliaminoetoksikarbonyyli)-4,6-di-5 kloori-indol-3-yyli]propionihappo ja g) 2-dimetyyliaminoetyyli-3-( 2-karboksi-4, 6-dikloo-ri-indol-3-yyli)propionaatti.
Ryhmän T on edullista olla etyleeniryhmä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 10 käyttämällä hyväksi menettelytapoja, jotka ovat alalla tunnettujen menettelytapojen kanssa analogisia. Keksinnön mukaista menetelmää valaistaan tarkemmin reaktiokaaviolla I:
Reaktiokaavio I
15
Y
Ä T-COO-Pr' * COO-Pr
Rakenne 1 N. Funktionalisointi 25 \
Y
30 JL T-CO-Ri
Ojf
/V/XN/\o-R
Λ
Kaava I
35 98455 6
Kuten reaktiokaaviossa I on esitetty, kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla 4,6-di-substituoidut indolit, joilla on rakenne 1, sopivaan funktionalisointireaktioon, joka tuottaa indoliytimen 5 2- ja/tai 3-asemaan asianmukaisen funktionaalisen ryhmän, jolloin muodostuu jokin halutuista kaavan I mukaisista yhdisteistä. X, Y ja T ovat rakenteessa 1 samoja kuin kaavassa I, ja Pr ja Pr' tarkoittavat kumpikin itsenäisesti sellaisia ryhmiä kuin vety ja C^-alkyyliryhmä tai muita 10 irtoavia aktiivisia esteriryhmiä. Sopiva indoli, jolla on rakenne 1, käytettäväksi lähtöaineena on sellainen, jossa X, Y ja T ovat samoja substituentteja kuin halutussa kaavan I mukaisessa lopputuotteessa. Irtoavien ryhmien Pr ja Pr' tarkka identiteetti ei ole olennaista, koska ne eivät 15 säily lopullisessa tuotteessa.
Funktionalisointireaktiot voidaan toteuttaa alalla tunnettuja menettelytapoja käyttäen. Esimerkiksi funktionaalisia esteriryhmiä voidaan liittää rakenteessa 1 esiintyvän indoliytimen 2- ja/tai 3-asemaan monia erilaisia 20 esteröintimenettelytapoja käyttäen. Yksi sopiva esteröin- timenettelytapa on saattaa asianmukainen yhdiste, jolla on rakenne 1, jossa Pr ja Pr' ovat funktionaalisia C1.4-alkyy-liryhmiä, kosketukseen ylimäärän kanssa alkoholia, jonka kaava on RÖH, jossa R on sama kuin kaavassa I ja tarkoit-25 taa samaa funktionaalista ryhmä, joka halutaan lopulliseen tuotteeseen (esteröintitekniikka nro 1). Reaktio toteutetaan tyypillisesti ylimäärän emästä, kuten esimerkiksi kaliumkarbonaattia, ollessa läsnä. Reaktio toteutetaan tyypillisesti huoneenlämpötilan ja palautusjäähdytyslämpö-30 tilan välillä olevassa lämpötilassa reaktioajan ollessa 1-24 tuntia. Reaktion mentyä loppuun haluttu kaavan I mukainen yhdiste voidaan saada talteen orgaanisella liuottimena uuttamalla. Se voidaan sitten puhdistaa flash-kro-matografisesti ja/tai uudelleen kiteyttämällä alalla tun-35 netulla tavalla. Sopiviin kromatografialiuottimiin kuuluu 98455 7 5 % metanolia sisältävä dikloorimetaani. Sopiviin uudel-leenkiteytysliuottimiin kuuluu etyyliasetaatti-heksaani-seos.
Toinen sopiva esteröintimenettelytapa käsittää yh-5 disteen, jolla on rakenne 1, jossa Pr ja Pr' ovat vetyjä, saattamisen kosketukseen ylimäärän kanssa alkoholia, jonka kaava on RÖH, jossa R on sama kuin kaavassa I ja tarkoittaa samaa funktionaalista ryhmä, joka halutaan lopulliseen tuotteeseen (esteröintitekniikka nro 2). Reaktio toteute-10 taan tyypillisesti ylimäärän trifenyylifosfiinia ja yli määrän dietyylidiatsodikarboksylaattia (DEAD) ollessa läsnä. Reaktio toteutetaan tyypillisesti lämpötilassa 25 -35 eC reaktioajan ollessa 1-6 tuntia. Haluttu kaavan I mukainen tuote voidaan saada talteen ja puhdistaa edellä 15 kuvatulla tavalla.
Amideja voidaan myös valmistaa helposti saattamalla yhdiste, jolla on rakenne 1, jossa Pr ja Pr' ovat C1.4-al-kyyliryhmiä, kosketuksiin ylimäärän kanssa ammoniakkia tai mono- tai dialkyyliamiinia, joka vastaa haluttua R- tai 20 R1-substituenttia, jossakin inertissä liuottimessa, kuten
esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, lämpötilassa 0 - 100 eC reaktioajan ollessa 1-48 tuntia. Tulokseksi saatavat amidijohdannaiset, jotka vastaavat kaavaa I, voidaan sitten eristää ja puhdistaa alalla tunnetuin menettelytavoin. 25 Kuten ammattimiehille on ilman muuta selvää, jos R
ja Ri eivät molemmat ole samoja funktionaalisia ryhmiä kuin lopputuotteessa, funktionalisointireaktiot on välttämätöntä toteuttaa perätysten käyttäen hyväksi sopivia suojaus-ryhmiä, kuten esimerkiksi ryhmiä, joita T. Greene on ku-30 vannut teoksessa Protecting Groups in Organic Synthesis. Se voidaan toteuttaa ammattimiehille tuttuja menettelytapoja käyttäen.
Yksi sopiva peräkkäisesteröintimenettelytapa on esitetty alla reaktiokaaviossa II.
98455 δ
Reaktiokaavio II Υ
5 JL T-COOH
©CT
y N ^CO-OEt Λ 10
Rakenne 1 Vaihe A
RÖH, K2C03 Z\
15 Y
T-COOH
(önr
^ N ^COR
20
Kaava I Vaihe B
RlOH,PPh3, DEAD
25 Y
λ T-CORi
Onr
^ N ^COR
30 X
Kaava I
98455 9
Vaiheessa A indolijohdannainen, jolla on rakenne I, jossa X, Y ja T ovat edellä kuvatun kaltaisia ja Pr on etyyliryhmä, kun taas Pr' on H, kuten kaaviossa on esitetty, alistetaan esterinvaihtoreaktioon, joka tuottaa indo-5 liytimen 2-asemaan halutun esteriryhmän. Kyseinen esterin-vaihtoreaktio toteutetaan samalla tavalla, joka esitettiin edellä esteröintitekniikan nro 1 yhteydessä. Tulokseksi saatava tuote voidaan saada talteen ja puhdistaa reaktio-kaaviossa 1 esitetyllä tavalla. Vaiheessa B indoliytimen 10 3-asemaan muodostetaan haluttu esteriryhmä. Se voidaan toteuttaa alistamalla vaiheen A tuote esteröintireaktioon edellä esteröintitekniikan nro 2 yhteydessä esitettyjä menettelytapoja käyttäen. Tulokseksi saatava tuote voidaan myös saada talteen ja puhdistaa reaktiokaaviossa I esite-15 tyllä tavalla. Myös muut peräkkäiset reaktiot, jotka ovat ammattimiehille tuttuja, soveltuvat yhtä hyvin.
4,6-disubstituoitu indolilähtöaine, jolla on rakenne 1, voidaan valmistaa alalla tunnettuja menettelytapoja käyttäen. Tutustukaa esimerkiksi seuraaviin lähteisiin: 20 1) T. Nagasaka, S. Ohki, Chem. Pharm. Bull. 25 (11) (1977) 3023 - 3033 2) R. E. Bowman, T. G. Goodburn, A. A. Reynolds, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1972) 1121 - 1123 3) M. D. Meyer, L. I. Kruse, J. Org. Chem. 49 25 (1984) 3195 - 3199 4) GB-patenttijulkaisu 1 004 661, 15. syyskuuta 1965 5) M. Rensen, Bull. Soc. Chim. Beiges 68 (1959) 258 - 269 30 6) W. Reid, A. Kleemann, Justus Liebigs Ann. Chem.
713 (1968) 127 - 138
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat eksitatiivisten aminohappojen antagonisteja. Ne ovat antagonistisia niiden vaikutusten suhteen, joita eksitatiivisilla aminohapoilla 35 on NMDA-reseptorikompleksiin. Ne sitoutuvat ensisijaisesti 98455 10 NMDA-reseptorin yhteydessä olevaan glysiininsitoutumiskoh-taan, joka ei ole herkkä strykniinille. Ne ovat käyttökelpoisia monien tautitilojen hoidossa.
Yhdisteillä on kouristuksia estäviä ominaisuuksia 5 ja ne ovat käyttökelpoisia epilepsian hoidossa. Ne ovat käyttökelpoisia grand mal -kohtausten, petit mal -kohtausten, psykomotoristen kohtausten, autonomisten kohtausten jne. hoidossa. Yksi menetelmä yhdisteiden antiepileptisten ominaisuuksien havainnollistamiseksi on käyttää hyväksi 10 niiden kykyä estää kohtauksia, joita saadaan aikaan kino-liinihappoa antamalla. Kyseinen testi voidaan toteuttaa seuraavalla tavalla:
Yhdelle 10 hiirtä käsittävälle ryhmälle annetaan intraperitoneaalisesti 0,01 - 100 pg testattavaa yhdistet-15 tä 5 pl:ssa fysiologista suolaliuosta. Toiselle ryhmälle, vertailuryhmälle, joka käsittää yhtä monta hiirtä, annetaan vertailuliuoksena tilavuudeltaan yhtä suuri määrä fysiologista suolaliuosta. Noin 5 minuutin kuluttua kummallekin ryhmälle annetaan 7,7 pg kinoliinihappoa intrape-20 ritoneaalisesti 5 plrssa fysiologista suolaliuosta. Eläimiä tarkkaillaan sen jälkeen 15 minuuttia merkkien klooni-sista kohtauksista havaitsemiseksi. Vertailuryhmällä kloo-nisten kohtausten aste on tilastollisesti suurempi kuin testiryhmällä.
25 Yksi menetelmä mainittujen yhdisteiden antiepilep tisten ominaisuuksien havainnollistamiseksi on käyttää hyväksi niiden kykyä estää audiogeenisia kouristuksia DBA/2-hiirillä. Kyseinen testi tehdään seuraavalla tavalla: Tyypillisesti yhdelle 6-8 DBA/2J-hiiren ryhmälle, 30 jotka eläimet ovat audiogeenisesti herkkiä, annetaan noin 0,01 - 10 pg testattavaa yhdistettä. Testiyhdiste annetaan intraserebraalisesti lateraaliseen aivokammioon. Toiselle ryhmälle hiiriä annetaan samaa tietä käyttäen tilavuudeltaan yhtä suuri määrä fysiologista suolaliuosta vertailu-35 liuoksena. 5 minuutin kuluttua hiiret sijoitetaan kukin 98455 11 eri lasiastlaan ja saatetaan alttiiksi ääniärsykkeelle, jonka voimakkuus on 110 desibeliä, 30 minuutin ajaksi. Kutakin hiirtä tarkkaillaan äänialtistuksen aikana merkkien kohtausaktiivisuudesta havaitsemiseksi. Vertailuryhmällä 5 kohtausten esiintyminen on tilastollisesti suurempi kuin testiyhdistettä saavalla ryhmällä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet sovveltuvat sellaisen vaurion estämiseen tai minimoimiseen, jonka keskushermoston hermokudokset kärsivät joutuessaan alttiiksi joko is-10 keemisille, traumaattisille, hypoksisille tai hypoglykee-misille olosuhteille. Tyypillisiä esimerkkejä sellaisista iskeemisistä, traumaattisista, hypoksisista tai hypogly-keemisistä tiloista ovat aivohalvaukset tai aivoverisuoni-vammat, tärähdykset, veren liiallinen insuliinipitoisuus, 15 sydämen pysähdys, hukkuminen, tukehtuminen ja hapenpuutteesta aiheutuva vastasyntyneen vamma. Yhdisteitä tulisi antaa potilaalle 24 tunnin kuluessa hypoksisen, iskeemi-sen, traumaattisen tai hypoglykeemisen tilan syntymisestä, jotta yhdisteet minimoivat tehokkaasti sen keskushermoston 20 vaurioitumisen, joka potilasta kohtaa.
Yhdisteet ovat käyttökelpoisia myös hermostollisten rappeutumissairauksien hoidossa, kuten esimerkiksi Huntingtonin taudin, Alzheimerin taudin, vanhuuden tylsistymisen, tyyppiä I olevan veren liiallisen glutaarihappo-25 pitoisuuden, monesta infarktista aiheutuvan dementian ja kontrolloimattomiin kohtauksiin liittyvän hermosoluvaurion hoidossa. Mainittujen yhdisteiden antaminen potilaalle, jota on kohdannut sellainen tila, joko estää potilasta kokemasta lisää hermostollista rappeutumista tai alentaa 30 tapahtuvan hermostollisen rappeutumisen astetta.
Ammattimiehille on selvää, että yhdisteet eivät korjaa mitään sellaista keskushermoston vaurioitumista, joka on jo tapahtunut joko sairauden, fyysisen vamman tai hapen- tai sokerinpuutteen johdosta. Tässä patenttihake-35 muksessa käytettynä sana "hoitaa" viittaa yhdisteiden ky- 98455 12 kyyn estää lisävaurioituminen tai hidastaa lisävaurioitu-mi sen tapahtumista.
Yhdisteillä on ahdistusta lievittävä vaikutus ja ne ovat siten käyttökelpoisia ahdistuksen hoidossa. Mainittu-5 ja ahdistusta lievittäviä ominaisuuksia voidaan havainnollistaa käyttämällä hyväksi niiden kykyä estää hätä-ääntelyjä rotan poikasilla. Kyseinen testi perustuu siihen ilmiöön, että otettaessa rotan poikanen pois kuivikkeiltaan se päästää ultraäänialueella olevia ääniä. Ahdistusta lie-10 vittävien aineiden on havaittu estävän kyseisiä ääntelyjä. Testausmenetelmiä ovat kuvanneet C. R. Gardner, Distress vocalization in rat pups: a simple screening method for anxiolytic drugs, J. Pharmacol Methods 14 (1985) 181 -187, ja Insel et al., Rat pup ultrasonic isolation calls: 15 Possible medioation by the benzodiazepine receptor complex, Pharmacol. Biochem. Behav. 24 (1986) 1263 - 1267.
Yhdisteillä on myös analgeettinen vaikutus, ja ne ovat käyttökelpoisia kivun estossa.
Jotta yhdisteillä olisi mainittuja terapeuttisia 20 ominaisuuksia, niitä täytyy antaa riittävä määrä sen vaikutuksen estämiseksi, joka eksitatiivisilla aminohapoilla on NMDA-reseptorikompleksiin. Se annostusalue, jolla mainituilla yhdisteillä on kyseinen antagonistinen vaikutus, voi vaihdella suuresti kulloinkin hoidettavan sairauden, 25 potilaan sairauden vakavuuden, itse potilaan, kulloinkin annettavan yhdisteen, antotien ja potilaalla taustalla esiintyvien muiden tautitilojen jne. mukaan. Tyypillisesti yhdisteillä on terapeuttinen vaikutuksensa suunnilleen annostusalueella 0,1 - 50 mg/kg vuorokaudessa minkä tahan-30 sa edellä luetellun sairauden tai tilan tapauksessa. Toistuva päivittäinen anto saattaa olla toivottavaa ja vaih-telee edellä esitettyjen tilojen mukaan.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa monia eri teitä hyväksi käyttäen. Ne ovat 35 tehokkaita, jos ne annetaan suun kautta. Yhdisteet voidaan 98455 13 antaa myös parenteraalisesti (so. ihonalaisesti, laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti, vatsaontelonsisäisesti tai suoraan selkäydinnesteeseen).
Farmaseuttiset koostumukset voidaan valmistaa alal-5 la tunnettuja menettelytapoja hyväksi käyttäen. Tyypillisesti antagonistinen määrä yhdistettä sekoitetaan jonkin farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa.
Suun kautta antamista varten yhdisteistä voidaan muodostaa kiinteitä tai nestemäisiä valmisteita, kuten 10 esimerkiksi kapseleita, pillereitä, tabletteja, pastilleja, sulatteita, pulvereita, suspensioita tai emulsioita. Kiinteät yksikköannosmuodot voivat olla tavanomaista gelatiini tyyppiä olevia kapseleita, jotka sisältävät esimerkiksi pinta-aktiivisia aineita, liukastusaineita ja inert-15 tejä täyteaineita, kuten laktoosia, sakkaroosia ja maissi-tärkkelystä, tai ne voivat olla hitaasti vapauttavia valmisteita.
Toisessa suoritusmuodossa kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan tabletoida käyttämällä tavanomaisia tabletti-20 pohjia, kuten esimerkiksi laktoosia, sakkaroosia ja maissi tärkkelystä, yhdistettyinä sideaineisiin, kuten esimerkiksi arabikumiin, maissitärkkelykseen tai gelatiiniin, hajottaviin aineisiin, kuten esimerkiksi perunatärkkelykseen tai algiinihappoon, ja liukastusaineisiin, kuten esi-25 merkiksi steariinihappoon tai magnesiumstearaattiin. Nestemäisiä valmisteita valmistetaan liuottamalla vaikuttava aineosa vettä sisältävään tai vedettömään, farmaseuttisesti hyväksyttävään liuottimeen, joka voi sisältää myös sus-pendoivia aineita, makeutteita, mautteita ja säilytteitä, 30 jotka ovat alalla tunnettuja.
Parenteraalista antoa varten yhdisteet voidaan liuottaa fysiologisesti hyväksyttävään farmaseuttiseen kantaja-aineeseen, ja ne voidaan antaa joko liuoksena tai suspensiona. Esimerkkejä sopivista farmaseuttisista kanta-35 ja-aineista ovat vesi, fysiologinen suolaliuos, dekstroo- 98455 14 siliuokset, fruktoosiliuokset, etanoli ja öljyt, jotka voivat olla eläinperäisiä, kasviperäisiä tai synteettistä alkuperää. Farmaseuttinen kantaja-aine voi sisältää myös alalla tunnettuja säilytteitä, puskuriaineita jne. Annet-5 taessa yhdisteitä suoraan selkäydinnesteeseen ne voidaan liuottaa selkäydinnesteeseen, mikä on alalla tunnettua.
Tässä patenttihakemuksessa käytettynä a) sana "potilas" tarkoittaa tasalämpöisiä eläimiä, kuten esimerkiksi marsuja, hiiriä, rottia, kissoja, kane- 10 ja, koiria, apinoita, simpansseja ja ihmisiä; b) sana "hoitaa" viittaa yhdisteiden kykyyn, joko helpottaa tai lievittää potilaan sairautta tai hidastaa sen etenemistä; c) ilmaisu "hermostollinen rappeutuminen" tarkoit-15 taa hermosolupopulaation progressiivista kuolemista ja häviämistä, joka tapahtuu määrätylle tautitilalle karakteristisella tavalla ja johtaa aivovaurioon.
Voidaan myös sekoittaa kaavan I mukaiset yhdisteet jonkin inertin kantaja-aineen kanssa ja käyttää niitä hy-20 väksi laboratoriotesteissä yhdisteiden pitoisuuden määrittämiseksi potilaan seerumista, virtsasta jne., mikä on alalla tunnettua.
Hermostolliset rappeutumissairaudet liittyvät tyyp-pillisesti NMDA-reseptorien häviämiseen. Kaavan I mukaisia 25 yhdisteitä voidaan siten käyttää diagnostisissa menetelmissä auttamaan lääkereitä hermostollisten rappeutumissairauksien diagnosoinnissa. Yhdisteet voidaan leimata alalla tunnetuilla kuvausaineilla, kuten esimerkiksi isotooppi-ioneilla, ja antaa potilaalle sen määrittämiseksi, onko 30 NMDA-reseptorien määrä potilaalla pienentynyt ja millä nopeudella häviäminen tapahtuu.
Seuraavat esimerkit esitetään tämän keksinnön valaisemiseksi tarkemmin. Niitä ei tulisi käsittää keksinnön piiriä millään tavalla rajoittaviksi.
is 98455
Esimerkki 1 2-dimetyyliaminoetyyli-3-[2-(2-dimetyyliaminoetok-sikarbonyyli ) -4,6-dikloori-indol-3-yyli ] propionaat-ti 5 Etyyli-2-(2-karboksietyyli-4,6-dikloori-indol-3- yyli)propionaatti (0,4 g, 1,12 nunol) liuotettiin dimetyy-liaminometanoliin (2 ml). Tähän liuokseen lisättiin kaliumkarbonaattia (2,31 g, 2,24 mmol). Reaktiopullo suljettiin ja sitä kuumennettiin lämpötilassa 70 °C samalla voi-10 makkaasti sekoittaen. 24 tunnin kuluttua reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, suodatettiin ja laimennettiin etyyliasetaatilla (75 ml). Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kylläisellä NaCl:lla, kuivattiin (MgS0<) ja vä-kevöitiin alipaineessa. Jäännös laitettiin silikageeliä 15 sisältävään flash-kromatografiapylvääseen ja eluoitiin 5 % CH3OH:a sisältävällä CHCl3:lla. Eristetyn tuotteen uudel-leenkiteytys (etyyliasetaatti-heksaaniseos) sen jälkeen antoi tulokseksi värittömiä kiteitä (220 mg, 44 %), sp. 95 - 97 °C.
20 NMR (CDC13): S 2,29 (s, 6 H), 2,32 (s, 6 H), 2,55 - 2,65 (m, 4 H), 2,71 (t, J = Hz, 2 H), 3,55 - 3,65 (m, 2 H), 4,19 (t, J * 7 Hz, 2 H), 4,44 (t, J = 7 Hz, 2 H), 7,08 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 10,3 (leveä m, 1 H). Yhdisteen C20H27Cl2N3O4 analyysi: 25 laskettu: C 54,06; H 6,12; N 9,46 todettu: C 53,97; H 6,07; N 9,38
Esimerkki 2 2-(4-morfolinyyli)etyyli-3-{2-[2-(4-morfolinyyli)-etoksikarbonyyli] -4,6-dikloori-indol-3-yyli}propio-30 naatti
Seokseen, joka sisälsi 0,65 g (4,97 mmol) 2-(N-mor-folinyyli)etanolia ja 0,96 g (3,64 mmol) trifenyylifos-fiinia 10 ml:ssa kuivaa THF:a, lisättiin pisaroittain 0,50 g (1,66 mmol) 3-(2-karboksi-4,6-dikloori-indol-3-35 yyli)propionihappoa ja 0,63 g (3,64 mmol) dietyyliatsodi- 16
984 f E
karboksylaattia (DEAD) 10 ml:ssa THF:a. 5 tunnin kuluttua THF haihdutettiin ja tulokseksi saatu väritön öljy liuotettiin 50 mitään CH2Cl2:a. Liuokseen lisättiin silikagee-liä ja haihdutettaessa liuotin saatiin silikageeliin ab-5 sorboitunut raakatuote. Se lisättiin flash-kromatografia- pylvääseen ja eluoitiin 1 % metanolia sisältävällä kloro-formiliuoksella, jolloin tuloksena oli 2-(4-morfolinyyli)-etyyli-3-{2-[2-(4-morfolinyyli )etoksikarbonyyli] -4, 6-di-kloori-indol-3-yyli}propionaatin erottuminen trifenyyli-10 fosfiinioksidista ja dihydrodietyyliatsodikarboksylaatis- ta. Liuottimen haihdutus antoi tulokseksi 6,08 g (saanto 78 %) 2-(4-morfolinyyli)etyyli-3-{2-[2-(4-morfolinyyli)- etoksikarbonyyli]-4,6-dikloori-indol-3-yyli}propionaattia valkeana kiinteänä aineena. Tämä aine kiteytettiin uudel-15 leen etyyliasetaatti-heksaaniseoksesta, jolloin saatiin 0,54 g (saanto 62 %) 2-(4-morfolinyyli)etyyli-3-{2-[2-(4-morfolinyyli )etoksikarbonyyli] -4, 6-dikloori-indol-3-yyli}-propionaattia valkeana kiteisenä aineena, sp. 110 -112 eC. 1H-NMR (CDC13, ppm): 2,50 (2 H, t), 2,55 - 20 2,75 (10 H, m), 2,8 (2 H, t), 3,65 - 3,80 (10 H, m), 4,25 (2 H, t, CH2-0-C0), 4,50 (2 H, t, CH2-0-C0), 7,15 (1 H, s, ArH), 7,35 (1 H, s, ArH), 9,45 (1 H, leveä s, NH).
Esimerkki 3 2-dietyyliaminoetyyli-3-[2-(2-dietyyliaminoetoksi-25 karbonyyli)-4,6-dikloori-indol-3-yyli]propionaatti 2-dietyyliaminoetyyli-3-[2-(2-dietyyliaminoetoksi-karbonyyli)-4,6-dikloori-indol-3-yyli]propionaatin valmistuksessa, jossa käytettiin 0,21 g (2,40 mmol) dietyyliami-noetanolia, 0,46 g (1,76 mmol) trifenyylifosfiinia, 0,24 g 30 (0,80 mmol) 3-(2-karboksi-4,6-dikloori-indol-3-yyli)pro- pionihappoa ja 0,31 g (1,76 mmol) DEAD:tä, käytettiin hyväksi 2-(4-morfolinyyli)etyyli-3-{2-[2-(4-morfolinyyli)-etoksikarbonyyli] -4,6-dikloori-indol-3-yyli}propionaatin valmistuksessa kuvattua menetelmää. Flash-kromatografiakä-35 sittelyn jälkeen saatiin eristetyksi 0,24 g (61 %) 2-di- 98455 17 etyyliaminoetyyli-3-[2-(2-dietyyliaminoetoksikarbonyyli)- 4,6-dikloori-lndol-3-yyli]propionaattia vaaleankeltaisena öljynä.
1H-NMR (CDC13, ppm): 1,10 (12 H, t, -CH3), 2,50 -5 2,75 (12 H, m), 2,89 (2 H, t, -CH2-NEt2), 2,70 (2 H, t, CH2), 4,15 (2 H, t, CH2-0-C0), 4,45 (2 H, t, CH2-0-C0), 7,05 (1 H, s, ArH), 7,25 (1 H, s, ArH), 10,35 (1 H, s, -NH).
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten indolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 5 Y ^T-CO-R-l jgrX N^^CO-R 10 h jossa T tarkoittaa C1.4-alkyleeniryhmää; X ja Y tarkoittavat kumpikin itsenäisesti halogeeniatomia; R ja tarkoittavat kumpikin itsenäisesti ryhmää -0-(CH2)p-NR5R6, jossa p 15 on kokonaisluku 1 - 4 ja R5 ja R6 ovat kumpikin itsenäisesti C^-alkyyliryhmiä tai muodostavat yhdessä viereisen typ-piatomin kanssa piperidinyyli-, morfolinyyli- tai pyrroli-dinyyliryhmän, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, 20 että yhdisteessä, jolla on kaava Y ^X^ /T-COO-Pr' ΓοιΧ
25 KK x C00-Pr H jossa X, Y ja T ovat edellä määritellyt ja Pr ja Pr' merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai C^-alkyyliä tai 30 muuta aktiivisen esterin lohkeavaa ryhmää, muutetaan ryhmät OPr ja OPr' halutuiksi ryhmiksi R ja Rj sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi esteröimällä tai vaihtoeste-röimällä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-35 n e t t u siitä, että T on etyleeniryhmä. 9845^
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US55605790A | 1990-07-16 | 1990-07-16 | |
US55605790 | 1990-07-16 | ||
US9104253 | 1991-06-17 | ||
PCT/US1991/004253 WO1992001670A1 (en) | 1990-07-16 | 1991-06-17 | Excitatory amino acid antagonists |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI930150A FI930150A (fi) | 1993-01-14 |
FI930150A0 FI930150A0 (fi) | 1993-01-14 |
FI98455B FI98455B (fi) | 1997-03-14 |
FI98455C true FI98455C (fi) | 1997-06-25 |
Family
ID=24219725
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI930150A FI98455C (fi) | 1990-07-16 | 1993-01-14 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten indolijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5106847A (fi) |
EP (1) | EP0539503B1 (fi) |
JP (1) | JP3058688B2 (fi) |
KR (1) | KR0178469B1 (fi) |
AT (1) | ATE136295T1 (fi) |
AU (1) | AU646686B2 (fi) |
CA (1) | CA2087091C (fi) |
DE (1) | DE69118539T2 (fi) |
DK (1) | DK0539503T3 (fi) |
ES (1) | ES2088011T3 (fi) |
FI (1) | FI98455C (fi) |
GR (1) | GR3019689T3 (fi) |
HU (1) | HU216787B (fi) |
NO (1) | NO179249C (fi) |
WO (1) | WO1992001670A1 (fi) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5189054A (en) * | 1990-11-02 | 1993-02-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 3-amidoindolyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
US5318985A (en) * | 1991-12-20 | 1994-06-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Potentiation of NMDA antagonists |
GB9208492D0 (en) * | 1992-04-16 | 1992-06-03 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
US5321012A (en) * | 1993-01-28 | 1994-06-14 | Virginia Commonwealth University Medical College | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance |
USRE39300E1 (en) | 1993-01-28 | 2006-09-19 | Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on an addictive substance |
US5519048A (en) * | 1993-05-27 | 1996-05-21 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | 3-(indol-3-yl)-propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
TW280819B (fi) * | 1993-11-17 | 1996-07-11 | Sumitomo Pharma | |
US5696148A (en) * | 1994-03-14 | 1997-12-09 | Novo Nordisk A/S | Indole compounds and their use in treating diseases of the central nervous system |
US5783575A (en) * | 1994-03-14 | 1998-07-21 | Novo Nordisk A/S | Antagonists, their preparation and use |
US5563157B1 (en) * | 1994-10-31 | 1999-02-02 | Hoecst Marion Roussel Inc | Heterocycle substituted propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
GB9502695D0 (en) * | 1995-02-11 | 1995-03-29 | Glaxo Spa | Pharmaceutical composition |
EP0843660A1 (en) * | 1995-07-31 | 1998-05-27 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds, their preparation and use |
EP0929521B1 (en) * | 1996-09-30 | 2005-11-09 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Nmda (n-methyl-d-aspartate) antagonists |
EP1018878B1 (en) * | 1997-03-14 | 2004-10-06 | SmithKline Beecham Corporation | Novel indolecarboxamides, pharmaceutical compositions and methodsof inhibiting calpain |
US5922752A (en) * | 1997-06-11 | 1999-07-13 | Hoechst Marion Roussell, Inc. | NMDA (n-methyl-d-aspartate) antagonists |
WO2002072542A2 (en) * | 2001-03-08 | 2002-09-19 | Emory University | Ph-dependent nmda receptor antagonists |
WO2003039540A2 (en) * | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Sepracor Inc. | D-amino acid oxidase inhibitors for learning and memory |
US7884124B2 (en) | 2006-06-30 | 2011-02-08 | Sepracor Inc. | Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase |
KR20100045983A (ko) * | 2007-06-29 | 2010-05-04 | 에모리 유니버시티 | 신경보호를 위한 nmda 수용체 길항물질 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4960786A (en) * | 1989-04-24 | 1990-10-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Excitatory amino acid antagonists |
PT93943A (pt) * | 1989-05-05 | 1991-02-08 | Searle & Co | Processo para a preparacao de composicoes contendo compostos indole-2-carboxilato para tratamento de perturbacoes do snc |
JP3334087B2 (ja) * | 1990-09-10 | 2002-10-15 | アヴェンティス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 選択的ロイコトリエンb▲4▼拮抗剤活性を示す置換された二環式アリール化合物 |
WO1993005020A1 (en) * | 1991-09-06 | 1993-03-18 | Merck & Co., Inc. | Indoles as inhibitors of hiv reverse transcriptase |
-
1991
- 1991-06-17 JP JP3512894A patent/JP3058688B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-17 AT AT91913891T patent/ATE136295T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-17 DK DK91913891.7T patent/DK0539503T3/da active
- 1991-06-17 HU HU9300100A patent/HU216787B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-06-17 AU AU82908/91A patent/AU646686B2/en not_active Ceased
- 1991-06-17 WO PCT/US1991/004253 patent/WO1992001670A1/en active IP Right Grant
- 1991-06-17 CA CA002087091A patent/CA2087091C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-17 KR KR1019930700112A patent/KR0178469B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-06-17 DE DE69118539T patent/DE69118539T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-17 ES ES91913891T patent/ES2088011T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-17 EP EP91913891A patent/EP0539503B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-01 US US07/742,146 patent/US5106847A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-01-07 NO NO930035A patent/NO179249C/no unknown
- 1993-01-14 FI FI930150A patent/FI98455C/fi active
-
1996
- 1996-04-19 GR GR960401068T patent/GR3019689T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO930035L (no) | 1993-01-07 |
HUT67237A (en) | 1995-03-28 |
AU646686B2 (en) | 1994-03-03 |
FI98455B (fi) | 1997-03-14 |
CA2087091C (en) | 2001-09-11 |
GR3019689T3 (en) | 1996-07-31 |
KR0178469B1 (ko) | 1999-03-20 |
EP0539503A1 (en) | 1993-05-05 |
HU9300100D0 (en) | 1993-04-28 |
NO930035D0 (no) | 1993-01-07 |
JPH05508857A (ja) | 1993-12-09 |
EP0539503A4 (fi) | 1994-03-23 |
US5106847A (en) | 1992-04-21 |
AU8290891A (en) | 1992-02-18 |
ES2088011T3 (es) | 1996-08-01 |
HU216787B (hu) | 1999-08-30 |
CA2087091A1 (en) | 1992-01-17 |
FI930150A (fi) | 1993-01-14 |
DK0539503T3 (da) | 1996-05-13 |
ATE136295T1 (de) | 1996-04-15 |
WO1992001670A1 (en) | 1992-02-06 |
NO179249C (no) | 1996-09-04 |
JP3058688B2 (ja) | 2000-07-04 |
DE69118539T2 (de) | 1996-09-19 |
FI930150A0 (fi) | 1993-01-14 |
NO179249B (no) | 1996-05-28 |
EP0539503B1 (en) | 1996-04-03 |
DE69118539D1 (de) | 1996-05-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI98455C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten indolijohdannaisten valmistamiseksi | |
US5104880A (en) | Huperzine a analogs as acetylcholinesterase inhibitors | |
FI95795B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminohappoantagonistien valmistamiseksi | |
DE69120899T2 (de) | Neue N-Benzoylprolin-Derivate, Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
FI78087B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya n-dihydrotiazolyl-3-kinolinkarboxamidderivat, vilka har anxiolytisk aktivitet. | |
EP0526478B1 (en) | 3-indolyl thioacetate derivatives | |
JP3168566B2 (ja) | Nmda拮抗剤 | |
US3976660A (en) | Pyrrolidine derivatives | |
US4778812A (en) | 2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-amines and derivatives thereof | |
EP0389425B1 (de) | Neue Benzothiopyranylamine | |
EP0338989B1 (en) | Heterotetracyclic lactam derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
DE69011602T2 (de) | Substituierte 4-Aminochinoline. | |
JPH09504014A (ja) | カルシウムチャネル拮抗薬としてのアミン誘導体類 | |
US5015645A (en) | Tetracyclic pyrrole lactam derivatives | |
US5112821A (en) | Excitatory amino acid antagonists which are certain thienopyridives | |
WO2001014385A1 (fr) | Derives de dihydrobenzofuran, leur procede de preparation et agents | |
US4360680A (en) | Therapeutically active 3-amino-1-phenyl and substituted phenyl-2-pyrazolines | |
US5472968A (en) | Spiro[cycloalkylbenzene-1,1'-(1',2',3',4'-tetrahydro-isoquinolines)] having neuroprotective properties | |
EP0213080A2 (de) | Hydropyridin-Derivate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application |