FI96480B - Menetelmä pitkävaikutteisen moniraetabletin valmistamiseksi - Google Patents

Description

96480

Menetelmä pitkävaikutteisen moniraetabletin valmistamiseksi Tekniikan ala Tämä keksintö kohdistuu menetelmään pitkävaikutteisen moni-5 raetabletin valmistamiseksi, joka on käyttökelpoinen hoidon alalla. Tarkemmin määriteltynä tämä keksintö kohdistuu sellaisen moniyksikkötyyppiseen tabletin valmistukseen, joka sisältää pitkävaikutteisia rakeita yhtenä yksikkönä.

10 Tekniikan taso

Pitkävaikutteisten tablettien valmistemuoto on tarkoitettu lieventämään potilaiden kärsimyksiä pidentämällä annosväliä ja samanaikaisesti parantamalla lääkkeen hyödyllisyys maksimiin, mitä tulee sekä edullisiin vaikutuksiin että lääkkeen 15 sivuvaikutusten vähenemiseen. Pitkävaikutteisten tablettien tietty tyyppi on ns. moniyksikkömuoto. Lääke on nimittäin ensin sopivalla menetelmällä saatettava pitkävaikutteiseen hiukkasmaiseen tai rakeiseen muotoon. Sitten sekoitetaan joukkoon jauhemainen tai hiukkasmainen aine, joka koostuu 20 yhdestä tai useammasta formulaation apuaineesta. Lopuksi saatu seos puristusmuotoillaan tai puristetaan haluttuun painoon, muotoon ja kokoon. Moniyksikkötyyppisessä lääkeval misteessa lääke on jaettu lukuisiin rakeisiin ja vapautetaan aktiivisena aineena sopivalla nopeudella ruoansulatus-25 kanavaan, niin että jokaisen potilaan kohdalla sekä yksit täisten potilaiden joukossa tasapainottomuus lääkkeen ab-sorptiossa vähenee, suurimman mahdollisen biohyötyosuuden saavuttamiseksi. Tyypillisinä valmistemuotoina tunnetaan esimerkiksi spansule-tyyppiset kapselit, joissa jokaiseen 30 kapseliin on suljettu mikropillereitä, sekä moniyksikkötyyp piset tabletit. Tämän keksinnön kohteena on menetelmä viimeksi mainitun tyyppisen valmistemuodon valmistamiseksi. Moniyksikkötyyppisten tablettien epäkohtina on usean vuoden ajan esitetty seuraavat kaksi ongelmaa. Ensin mainitaan 35 laadun vaihtelu. Puristusmuotoilun tapauksessa tunnetaan yleisesti että epätasaista sekoitusta tapahtuu, johtuen sekoitussuhteiden eroista sekoitustoiminnoissa, erottumisesta joka johtuu rakeiden lukumäärän tai muodon eräkohtaisista eroista, jne. Valmistettaessa pitkävaikutteisista rakeista 2 96480 moniyksikkötyyppisiä tabletteja syntyy vaihtelua pitkävaikutteisten rakeiden ja apurakeiden määrissä ja niiden välisessä suhteessa.

Koskien edellä mainittua ongelmaa Dr. Shigeo Miwa on tehnyt 5 tutkimuksen ["Introduction to Chemical Engineering II", luku "Mixing" (Asakura Shoten)]. Teoreettisesta käyrästä, joka esittää annettujen lääkerakeiden lukumäärän ja vaihteluker-toimen välistä suhdetta kun aktiivista aineosaa sisältävien rakeiden seossuhdetta vaihdellaan eri tavoin, ilmenee että 10 vaihtelu pienenee kuin aktiivista aineosaa sisältävien rakei den osuus kasvaa, ja annettujen rakeiden lukumäärä kasvaa. Tarkastelkaamme nyt vaihtelun vähentämistä soveltamalla edellä mainittua teoriaa moniyksikkötyyppisiin lääkevalmisteisiin. Jos aktiivista aineosaa sisältävien rakeiden osuutta 15 lisätään, rakeet agglomeroituvat kuitenkin yhteen niitä puristusmuotoiltaessa ja tämän vuoksi rakeista tulee vaikeasti dispergoituvia tabletin hajotessa, mikä johtaa moniyk-sikölle ominaisen toiminnan menetykseen. Jos rakeiden lukumäärää toisaalta lisätään, siitä aiheutuu toinen epäkohta 20 koska valmisteen koko kasvaa.

Toinen ongelma on, että rakeissa tapahtuu muodonmuutoksia tai hajoamista suurpainepuristuksen vaikutuksesta puristusmuo-toilun aikana, niin että jokaisen yksikkörakeen pitkävaikutteinen toiminta menetetään. Tätä voidaan tietyssä mielessä 25 pitää moniyksikkötablettien suurimpana epäkohtana.

! Keksinnön yhteenveto Tämän keksinnön tekijät ovat suorittaneet laajoja tutkimuksia tavoitteena sellaisten moniyksikkötablettien formulaatiomene-30 telmä, joissa ei esiinny agglomeraattien muodostusta puris-tusmuotoilun aikana, jotka ovat pienikokoisia ja joissa aktiivisen aineosan pitoisuuden vaihtelu on pienempi. Tulok • sena on todettu että moniyksikkötyyppisiä pieniä tabletteja, joissa aktiivisen aineosan pitoisuuden vaihtelu on pienempi, 35 voidaan aikaansaada päällystämällä ytimiksi pitkävaikutteisia rakeita formulaatioapuaineen kerroksilla ja/tai formulaatio apuaineen ja aktiiviaineen seoksen kerroksilla, ja sitten puristusmuotoilemalla näin päällystetyt rakeet.

Keksinnön erään sovellusmuodon mukaan näin on aikaansaatu 96480 3 pitkävaikutteinen moniraetabletti, joka on saatu puristus-muotoilemalla pitkävaikutteisia rakeita, jotka sisältävät aktiiviaineen ja formulaation apuaineen. Jokainen rae on etukäteen päällystetty kerroksella apuainetta ja/tai kerroksella 5 apuaineen ja aktiiviaineen seosta. Päällystämällä pitkävai kutteisten rakeiden ulkopinta apuaineella tai sen tapaisella, muodostaen siihen suojaavia kalvoja, jokaisen rakeen yksilönä säilymistä voidaan edistää, niin että niiden agglomeraatio puristusmuodostuksessa tai niiden deformaatio tai hajoaminen 10 voidaan välttää.

Piirustusten lyhyt selostus

Kuvio 1 esittää kaaviona päällystysmenetelmällä saatujen tablettien A, B ja C hajoamiskokeiden tuloksia, verrattuina 15 jauhetta lisäämällä saadun tabletin hajoamiskokeiden tulok siin.

Kuvio 2 on myös kaaviomainen esitys tablettien A, B ja C hajoamiskokeiden tuloksista verrattuna rakeita lisäämällä saadun tabletin hajoamiskokeen tuloksiin.

20 Kuvio 3 esittää kaaviona tablettien D, E ja F hajoamisko keiden tuloksia, verrattuina tablettien A, B ja C hajoamiskokeiden tuloksiin.

Kuvio 4 esittää kaaviona tablettien G, H ja I hajoamiskokeiden tuloksia.

25

Keksinnön ia eräiden edullisten sovellusmuotoien yksityiskohtainen kuvaus

Havainnollisina esimerkkeinä tämän keksinnön mukaisista 30 formulaation apuaineista voidaan mainita täyteaineet, sideaineet, desintegraattorit jne. Esimerkkeinä käyttökelpoisista täyteaineista keksintöä sovellettaessa mainittakoon Avicel ! 101, Avicel 301 ja Avicel 102 (kaikki kauppanimiä, kiteinen selluloosa), laktoosi, mannitoli, sakkaroosi, maissitärkke-35 lys, dekstriini, piihappo, magnesiumsilikaatti, alumiini- silikaatti jne. Esimerkkejä sideaineista ovat HPC-L (kauppanimi, hydroksipropyyliselluloosa), PVPK30 ja PVPK90 (molemmat kauppanimiä, polyvinyylipyrrolidoni), PEG6000 (kaup-' panimi, polyetyleeniglykoli), metyyliselluloosa jne. Esimerk- 4 96480 keinä desintegraattoreista voidaan mainita CMC,CMC-Ca, nat-rium-crosscalmeroosia ja sen tapaisia.

Keksinnön mukaisesti pitkävaikutteisten rakeiden valmistus, päällystys ja tabletointi voidaan suorittaa tavanomaisin 5 menetelmin, kuten jäljempänä on kuvattu.

i) Perusrakeiden (ydinrakeiden) valmistus käytettäviksi yti-minä Käyttäen tavallista rakeistinta, perusrakeet valmistetaan 10 lieriörakeistusmenetelmällä.

ii) Päällystys Päällystys suoritetaan vieritysrakeistusmenetelmällä. Ydinra-keet ja täyteaine sekoitettiin vakiosekoittimessa, kuten 15 supersekoittimes^a tai Henschel-sekoittimessa.

Yhtä tai useampaa apuainetta, kuten sideaineita, desinte- graattoreita tai voiteluainetta voidaan päällystettäessä myös lisätä tarpeen mukaan.

20 iii) Tabletointi

Tabletointi suoritetaan käyttäen tavallista tablettikonetta. On olemassa märkätablettimenetelmä ja kuivatablettimenetelmä. Tabletointi voidaan suorittaa kummallakin näistä.

25 Tämän keksinnön perustaa ja sen edullisia vaikutuksia kuva taan yksityiskohtaisesti seuraavilla esimerkeillä. Kuitenkin on pidettävä mielessä, että keksintö ei millään tavalla rajoitu seuraaviin esimerkkeihin.

30 Esimerkki 1:

Pitkävaikutteisia rakeita, jotka oli saatu granuloimalla lieriörakeistuskoneessa, joka oli varustettu 0,5 mm:n seulalla (malli HV-G; valmistaja Hata Tekkosho K.K.) ja sitten seulomalla saadut rakeet kokoon 16-60 mesh, panostettiin 1 35 litran Henschel-sekoittimeen. Sekoitettaessa rakeita lisäten ajoittain pieniä määriä maissitärkkelystä ja PVP K30:n etanoliliuosta; pitkävaikutteiset rakeet päällystettiin kerroksittain jolloin muodostuivat taulukossa 1 esitetyt : suhteet.

5

9648V

Taulukko 1 (Kaikki arvot esittävät painosuhteita)

Tabletti ABC

Pitkävaikutteisia rakeita 25 25 25 5 Maissitärkkelystä 5 12,5 25 PVP K30 0,1 0,25 0,5

Maissitärkkelys/pitkä- 20/100 50/100 100/100 vaikutteisia rakeita 10 100 mg:n erät näin saatuja näytteitä punnittiin erikseen tarkasti ja sitten puristusmuotoiltiin arvossa 400 kg/e = 8 mm aineenkoestuskoneessa (valmistaja Shimadzu Corp.), jolloin saatiin erillisiä tabletteja.

15 Muuten edellä esitetyllä tavalla, paitsi käyttämättä PVP

K30:n etanoliliuosta, saatiin lisäksi tabletteja lisäämällä maissitärkkelystä sellaisenaan, s.o. jauheen muodossa tai rakeiden muodossa samalla maissitärkkelys/raesuhteella. Hajo-amiskokeet suoritettiin sitten kerrospäällystystableteilla 20 (keksinnön mukaisilla), jauheella tehdyillä tabletteina ja rakeilla tehdyillä tableteilla. Tulokset on esitetty kaavioina kuvioissa 1 ja 2.

Kummassakin piirustuksessa maissitärkkelyksen suhde pitkävaikutteisiin rakeisiin on merkitty X-akselille ja hajoamisaika 25 minuutteina Y-akselille. Merkityillä pisteillä on seuraavat merkitykset: 0 ........ kerrospäällysmenetelmällä valmistetut tabletit (tämän keksinnön mukainen menetelmä) - 30 □ ........ jauheella valmistetut tabletit Δ ........ rakeilla valmistetut tabletit Ä tarkoittavat merkittyjä arvoja tai suurempia 35 1 6 96480

Lisäksi suoritettiin agglomeroitumiskokeita näille tableteille. Jokaiseen tablettiin lisättiin 10 ml vettä punni-tuspullossa. 24 tuntia myöhemmin hajoamisjäännös kerättiin suodattamalla. Sitten hajoamisjäännöksen aggloroeroioitunut 5 aines (muodostunut agglomeroitumalla kahdesta tai useammasta rakeesta) punnittiin. Tulokset on esitetty taulukossa 2.

Taulukko 2 (Kaikki arvot esittävät paino-%)

Maissitärkkelys/pitkä- 20/100 50/100 100/100 10 vaikutteiset rakeet

Kerrospäällystetty tab- 000 letti (keksinnön muk.)

Jauheesta tehty tabletti 77,4 18,9 6,0

Rakeista tehty tabletti 76,3 67,4 34,2 15 Näistä tuloksista ilmenee, että tabletit, jotka on saatu pulverilisäysmenetelmällä ja raelisäysmenetelmällä eivät eroa hajoamisajan suhteen sellaisista tableteista, jotka on valmistettu pelkästään pitkävaikutteisista rakeista ainakaan 20 maissitärkkelys/pitkävaikutteisrakeiden suhteeseen 50/100, mutta merkittävä hajoamisajan vähennys on huomattavissa niin pienessä maissitärkkelys/pitkävaikutteisrakeiden suhteessa kuin 20/100 keksinnön mukaisella kerrospäällystysmenetelmällä saatujen tablettien tapauksessa. Viitteitä on myös siitä, 25 että kerrospäällystysmenetelmällä voidaan formuloida tab letteja, joissa ei esiinny pitkävaikutteisten rakeiden ag-glomeroitumista.

Esimerkki 2: Tabletit D, E ja F saatiin erikseen muuten 30 samalla tavalla kuin esimerkissä 1, paitsi että osa maissi- tärkkelyksestä esimerkkiä l vastaavissa seoksissa korvattiin desintegraattorilla CMC-Ca, kuten on esitetty taulukossa 3. Hajoamis- ja agglomeroitumiskokeet suoritettiin näille tableteille. Hajoamiskokeiden tuloksia verrataan esimerkin 1 35 mukaisten tablettien A, B ja C kokeisiin.

Taulukko 3 (Kaikki arvot esittävät painosuhteita) 96480 7 =ssB=sa:=assssB=^si^Bsa&^==ssssssas==ss==^=SB=s^B:i^=s;

Tabletti D E F

Pitkävaikutteiset rakeet 25 25 25

Maissitärkelys 4,75 11,875 23,75 CMC-Ca 0,25 0,625 1,25 5 PVP K30 0,1 0,25 0,5

Hajoamis- ja agglomeroitumiskokeiden tulokset on esitetty vastaavasti kuviossa 3 ja taulukossa 4. Kuviossa 3 o:11a mer-10 kityt kohdat vastaavat tabletteja D, E ja F ja t:lla merkityt kohdat vastaavat esimerkin 1 tabletteja A, B ja C, johin ei lisätty CMC-Ca:ta. Pitkävaikutteisten rakeiden hajoamisaika lyheni lisäksi lisäämällä desintegraattoria, kuten CMC-Ca:ta, kerrospäällystettyihin rakeisiin ja lisäksi mitään agglome-15 roitumista ei todettu hajoamisen jälkeen.

Taulukko 4 (Kaikki arvot ovat paino-%)

Tabletti D E F 1

Agglomeroituneen aineksen osuus 0 0 Ö | 20 8 96480

Esimerkki 3: Tabletit G, H ja I saatiin muuten esimerkin 2 mukaisella koostumuksella, paitsi että maissitärkkelys ja CMC-Ca vaihdettiin laktoosiin ja natriumcrosscalmeroosiin.

5 Hajotus- ja agglomeroitumiskokeet suoritettiin näillä table teillä. Tulokset on esitetty vastaavasti kuviossa 4 ja taulukossa 5.

Taulukko 5 (Kaikki arvot ovat paino-%)

10 Tabletti G H I

Agglomeroituneen aineksen osuus 000

Esimerkki 4: Natriumcrosscalmeroosia, erästä desintegraatto 15 ria, päällystettiin vaihtelevia määriä erikseen pitkävaikut teisten rakeiden pinnalle. Puristuksen jälkeen rakeiden agglomeroitumistilaa tutkittiin jokaisesta tabletista. Natriumcrosscalmeroosia päällystettiin kerroksina pitkävaikutteisten rakeiden pinnalle samalla tavalla kuin esimerkissä 20 1-3. Sitten näin saaduista eristä 200 mg:n näytteitä punnit tiin tarkasti erikseen ja puristusmuotoiltiin 200 kg:n ja 400 g/o = 8.0 mm puristuspaineessa aineenkoestuskoneessa (valm. Shimadzu Corp).

Agglomeroitumis- ja hajoamiskokeet suoritettiin sitten 25 erikseen näin saaduille tableteille. Koostumukset ja koetu lokset on esitetty taulukossa 6.

• · <1 ' LH:k UH Iji.l:** : : 96480 9

Taulukko 6 (Kaikki arvot ovat paino-osia ellei muuta ole erityisesti ilmoitettu)

5 Tabletti J K L M N

Pitkävaikutteiset rakeet 25 25 25 25 25

Natriumcrosscalmeroosi 0 0,24 0,48 0,72 1,20 PVP K30 0 0.01 0,02 0,03 0,05 Päällystetty kerros/pitkä- vaikutteiset rakeet (paino-%) 01235

Puristuspaine Agglomeroitu- 200 kg neen aineksen osuus (paino-%) 100 0 0 0 0

Hajoamisaika (min) >60 53 34 21 10

Puristuspaine Agglomeroitu- 400 kg neen aineksen osuus (paino-%) 100 12 0 0 0

Hajoamisaika (min) >60 >60 >42 25 18 6060 10 Taulukon 6 näyte, joka saatiin puristusmuotoilemalla pitkä vaikutteisista rakeista yksinään (tabletti J) ei hajonnut vielä 24 tunninkaan kuluttua. Toisaalta, kun näytteet oli päällystetty natriumcrosscalmeroosin kerroksilla, ei havaittu pitkävaikutteisten rakeiden agglomeroitumista esimerkiksi 15 päällystekerrosten osuuden ollessa 1 paino-% ja yli, kun puristuspaine oli 200 kg/e = 8.0 mm.

Tabletin G tapauksessa, 20 %:n laktoosilisäyksellä laskettuna pitkävaikutteisista rakeista, tabletti ei hajonnut täydelli sesti ja noin kaksi kolmannesta pysyi hajoamattomana vielä 60 20 minuutin kuluttua hajotuskokeen aloittamisen jälkeen. Kui tenkaan mitään agglomeroitumista pitkävaikutteisten rakeiden kesken ei agglomeroitumiskokeessa havaittu. Tästä voidaan • päätellä, että kun laktoosia lisätään pieni määrä, hajoamis 10

9648P

aika pitenee, mutta agglomeroitumista tapahtuu pitkävaikutteisten rakeiden kesken, ja tabletin hajoaminen tapahtuu moniyksikön tapaan.

5 Esimerkki 5: Käyttäen 2 0 litran Henschel-sekoitinta, erä pitkävaikutteisia rakeita kerrospäällystettiin erikseen jolloin saatin taulukon 7 mukaisia painoon perustuvia seossuhteita. Esimerkkien 1-3 mukaisia formulaatiomenetelmiä noudatettiin. Jokainen pitkä 10 vaikutteisten rakeiden erä panostettiin sekoittimeen. Sen jälkeen täyteaineet, desintegraattori ja sideaine päällystettiin kerroksiksi pitkävaikutteisten rakeiden pinnalle, lisäämällä vähitellen niiden etanoliliuosta pitkävaikutteisiin rakeisiin. Hajoamis- ja agglomeraatiokokeiden tulokset 15 on myös esitetty taulukossa 7.

Taulukko 7 (Kaikki numerot ovat paino-osia ellei muuta ole erikseen ilmoitettu)

Tabletti P Q

20 Pitkävaikutteiset rakeet 1000 1000

Avicel lääke- ja ruoka-ainekäyttöön 475

Mannitoli - 950 CMC-Ca 25 50 ·; PVP K30 10 20 25 Hajoamisaika (minuutteja) 36,0 19,5

Agglomeroituneen aineksen osuus (p—%) 0 0 * « 96480 11

Esimerkki 6: Tabletteja, jotka pystyivät esittämään samanlaisen dispersion kuin moniyksikkötabletit, formuloitiin käyttämällä pitkävaikutteisia rakeita, jotka sisälsivät akttivisena aineena bunatsosiinihydrokloridia. Nämä pitkävai-5 kutteiset rakeet ovat lieriömäisiä ja ne valmistettiin käyt tämällä seulaa, jonka aukot olivat halkaisijaltaan 0,5 mm. Kun pitkävaikutteiset rakeet puristusmuotoiltiin sellaisenaan, ne eivät liittyneet yhteen, eivätkä osoittaneet samanlaista dispersiota kuin moniyksikkötabletit. Käyttäen 10 leijupeti- keskipakogranulaattoria CF 360 (kauppanimi, valm.

Freund Sangyo K.K.), apuaineita jotka oli suspendendoitu 2400 ml:aan etanolia, lisättiin vähitellen siten että ne saatiin saostumaan kerroksiksi bunatsosiinihydrokloridia sisältävien pitkävaikutteisten rakeiden pinnalle, jolloin saatiin seu- 15 raavanlainen koostumus:

Koostumus (oaino-osial

Jatkuvavaikutteiset rakeet 750 (bunatsosiinihydrokloridin pitoisuus 10 %) 20 Laktoosi 705 CMC-Ca 30 HPC-L 15 Näin saadut kerrospäällystetyt rakeet lisättiin kalsium-25 stearaatin kanssa suhteessa 0,2 paino-%. Puristusolosuhteiden ollessa pyörimisnopeus 30 kierrosta/min ja puristuspaine ;· 0,6-0,7 tonnia/muotti, syntynyt massa muodostettiin sitten tableteiksi nopeudella 75 mg/tabletti muoteilla, joiden läpimitta oli 5,5 mm. Hajoamis- ja agglomeraatiokokeiden tu 30 lokset ovat seuraavat.

5 12 9 6 4 8 Γ'

Koetulokset

Hajoamisaika (6 tablettia) 2.6 - 9.3 min

Agglomeroituneen aineen osuus 0 paino-%

Lisäksi suoritettiin myös liukoisuuskoe melasekoitinmenetel mällä. Tulokset on esitetty alla. Koe suoritettiin seuraa-vissa olosuhteissa: Tabletteja liuotettiin 2 tuntia Japanin farmakopean ensimmäisellä liuoksella ja pH:n säädön jälkeen 10 liuotusta jatkettiin Japanin farmakopean toisella liuoksella.

Liukoisuuskokeiden tulokset:

Aika (tunteja) 12468

Painoprosentteja 7,9 21,4 46,1 67,5 83,2 15

Esimerkki 7: Päällystyskerrosten käyttämiseksi perusmassan nopeavaikutteisena osana lisättiin bunatsosiinihydrokloridia aktiiviseksi aineeksi päällystettyihin kerroksiin. Tabletit valmistettiin samalla formulaatiomenetelmällä ja samoissa 20 muodostusolosuhteissa kuin mitä käytettiin esimerkissä 5.

Koostumukset ja vastaavat koetulokset on esitetty seuraa-vassa.

Koostumus (paino-osia) 25 Pitkävaikutteiset rakeet 750 (bunatsosiinihydrokloridin pitoisuus 8 %) Bunatsosiinihydrokloridi 15

Laktoosi 690 CMC-Ca 30 30 HPC-L 15 96480 13

Hajoamis- ja agglomeroitumiskokeiden tulokset

Desintegraatioaika 9,4 - 11,8 min

Agglomeroituneen aineen määrä 0 paino-% 5

Liukenemiskokeiden tulokset:

Aika (tunteja) 24 6 8

Painoprosentteja 44,1 63,4 79,3 90,5 10

Vaikka keksintö on nyt kuvattu tyhjentävästi, on alan ämmät timiehelle ilmeistä, että siihen voidaan tehdä monta muutosta ja muunnelmaa poikkeamatta kuvatun keksinnön piiristä ja hengestä.

»

Claims (3)

14 96480

1. Menetelmä parannetun oraalisen pitkävaikutteisen moniraetabletin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää olennaisesti seuraavat vaiheet: 5 valmistetaan ydinrakeiksi pitkävaikutteisia rakeita, jotka sisältävät aktiivista ainetta; päällystetään jokainen rae ainakin yhdellä kerroksella muodostuapuainetta tai kerroksella muodostusapuaineen ja aktiivisen aineen seosta, jolloin muodostusapuaine on yksi 10 tai useampi aine, joka on valittu joukosta joka koostuu kiteisestä selluloosasta, laktoosista, mannitolista, sakkaroosista, maissitärkkelyksestä, dekstriinistä, piihaposta, magnesiumsilikaatista ja alumiinisilikaatista; ja puristetaan rakeet jolloin saadaan pitkävaikutteisia 15 moniraetabletteja. «

1. Förfarande för framställning av en förbättrad oral multi granulat-depottablett, kännetecknad därav att förfarandet 20 väsentligen omfattar följande skeden: som kärnkorn framställs granulat av korn med depotegens-kaper vilka innehäller aktiv substans; varje korn ytbeläggs med minst ett lager hjälpsubstans eller ett lager av en blandning av hjälpsubstans och aktiv 25 substans, varvid hjälpsubstansen är ett eller flere ur grup pen bestäende av kristallin cellulosa, laktos, mannitol, sackaros, majsstärkelse, dextrin, kiselsyra, magnesiumsilikat och aluminiumsilikat; och granulatet pressas, s k multigranulattabletter med depote-30 gen-skaper erhälls.