FI96113B - Menetelmä ergoliinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä ergoliinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI96113B FI96113B FI914458A FI914458A FI96113B FI 96113 B FI96113 B FI 96113B FI 914458 A FI914458 A FI 914458A FI 914458 A FI914458 A FI 914458A FI 96113 B FI96113 B FI 96113B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- methyl
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
96113
Menetelmä ergoliinijohdannaisten valmistamiseksi -Förfarande för framställning av ergolinderivat
Tämä keksintö koskee menetelmää tunnettujen ergoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
fCHoJ^Y0 (ΓΑγ^ '
|Y
^n—s,, i jossa R tarkoittaa vetyatomia tai C1-C3-alkyyliryhmää/ tarkoittaa vety-, kloori- tai bromiatomia tai metyyliryh-mää, joko R2 ja R3 tarkoittavat vetyatomeja tai R2 ja R3 yhdessä tarkoittavat kemiallista sidosta, R4 tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää hiilivetyryhmää, jokainen tähteistä Rg, Rg, Rg ja R9 tarkoittaa toisista riippumatta vetyatomia tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, R7 tarkoittaa vetyatomia, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, fenyyliryhmää tai 3-7 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliryhmää ja n on 0, 1 tai 2.
Tähteen R4 määritelmässä 1-4 hiiliatomia sisältävä hii-livetyryhmä tarkoittaa alkyyli- sykloalkyyli- ja tyydytty-mättömiä (sekä etyleenisesti että asetyleenisesti) ryhmiä.
Tyypillisiä ryhmiä ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, iso-propyyli, butyyli, t-butyyli, isobutyyli, metyylisyklopro-pyyli, allyyli ja propargyyli.
« 2 96113
Keksintö koskee menetelmää, jossa (i) kaavan II mukainen ergoliini saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisten α-halogeenijohdannaisten kanssa kaavan IV mukaisten ergoliinijohdannaisten saamiseksi /‘ *rf~C 0R’0 V8
Aor„
II III
n-t /-coR10 vJk r^\<or" frS<r: ’
IV
joissa kaavoissa n, R, R1# R2/ R3, R5/ R6' R8 3a R9 ^ar“ koittavat samaa kuin edellä, Rj_q ja R11 ovat toisistaan 11 3 96113 riippumatta C1-C4-alkoksiryhmä, kuten etoksi- tai metoksi-ryhmä, tai aminoryhmä NH-Ry, jossa Ry tarkoittaa samaa kuin edellä, X on halogeeniatomi, kuten kloori tai bromi, ja R'4 tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää hiilivety-ryhmää tai N-suojaryhmää, kuten asetyyli-, tert.-butyyli-oksikarbonyyli- tai trikloorietyylioksikarbonyyliryhmää; (ii) jos R14 on muodostuneessa, kaavan IV mukaisessa yhdisteessä N-suojaryhmä, mainittu yhdiste muutetaan poistamalla suojaryhmä ja alkyloimalla vastaavaksi kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R'4 on C1-C4-hiilivetyryhmä; (iii) jos R10 ja R^ molemmat tarkoittavat alkoksiryhmiä muodostuneessa, kaavan IV mukaisessa yhdisteessä, mainittu yhdiste muutetaan ammonolyysillä vastaavaksi kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R10 ja R^ ovat molemmat ami-noryhmiä, ja (iv) syklisoidaan mainittu, kaavan IV mukainen yhdiste, jossa ainakin toinen tähteistä R10 ja R13^ tarkoittaa aminoryhmää NHRy, jossa Ry tarkoittaa samaa kuin edellä.
Aaltoviiva (γ^/ν/v) kaavoissa I, II ja IV tarkoittaa, että 8-asemassa oleva substituentti voi olla a-konfiguraatios-sa, t.s. renkaan tason alapuolella, β-konfiguraatiossa, t.s. renkaan tason yläpuolella tai molemmissa, t.s. kaavan I, II tai IV mukaisten johdannaisten seoksessa esiintyy johdannaisia, joissa 8-aseman substituentti on a-konfigu-raatiossa ja loput 8-aseman substituenteista ovat β-konfiguraatiossa (diastereoisomeerinen seos).
Kondensaatiomenetelmä (i) suoritetaan orgaanisessa liuot-timessa, kuten tolueenissa, asetonitriilissä tai dimetyy-liformamidissa, käyttäen mukana hapon poistajaa, kuten epäorgaanista karbonaattia tai trietyyliamiinia. Kun reaktio on tapahtunut kokonaan, liuotin poistetaan ja jäännös 4 96113 puhdistetaan kiteyttämällä tai kromatografoimalla hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Tarvittaessa kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R'4 on N-suojaryhmä, voidaan muuttaa toiseksi, kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R'4 on C1-C4-hiilivetyryhmä, poistamalla suojaryhmä emäksellä, muurahaishapolla tai Zn-jauheella, jonka jälkeen suoritetaan alkylointi sopivalla haloge-nidijohdannaisella (R4-Hal) käyttäen mukana hapon poistajaa.
Kaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa R'4 on N-suojaryhmä, ovat edullisia lähtöaineita, silloin kun n on 1 ja 8-ase-man substituentti on a-konfiguraatiossa.
Tarvittaessa kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R10 ja R^ ovat molemmat alkoksiryhmiä, voidaan muuttaa toiseksi, kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R10 ja R11 ovat molemmat aminoryhmiä, ammonolysoimalla sopivassa liuotti-messa, kuten metanolissa, etanolissa tai dimetyyliformami-dissa.
Tämän keksinnön mukaisesti kaavan IV mukaiset välituote-johdannaiset syklisoidaan sen jälkeen kaavan I mukaisten johdannaisten saamiseksi. Erityisesti silloin, kun R10 ja R1X ovat molemmat aminoryhmiä, syklisointi, joka tuottaa kaavan I mukaisen ergoliinijohdannaisen, jossa R7 on vety-atomi, voidaan suorittaa kuumentamalla sopivissa liuotti-missa, kuten fenolissa, ksylenolissa tai kresolissa, lämpötilassa, joka vaihtelee 100 eC:sta - 200 eC:seen.
..... Kun R10 on alkyylioksiryhmä ja RX1 on aminoryhmä NH-R7, syklisointi, joka tuottaa kaavan I mukaisen ergoliinijohdannaisen, voidaan suorittaa kuumentamalla tyhjössä kaavan IV mukaisen yhdisteen sulamispisteessä tai hydrolysoimalla CORio-ryhmä ja käsittelemällä sen jälkeen sopivalla kon-
II
5 96113 densoivalla aineella, kuten asetanhydridillä, alkyylikloo-rikarbonaatllla tai di-imidatsolikarbonyylillä, liuotti-messa, kuten tetrahydrofuraanissa, 1,4-dioksaanissa tai dimetyyliformamidissa, lämpötilassa, joka on 50 eC:sta -150 eC:seen.
Kaavojen II ja III mukaiset lähtöaineet, joita keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään, ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa vakiintuneiden menetelmien mukaisesti lähtemällä tunnetuista yhdisteistä. Esimerkiksi kaavan II mukaiset yhdisteet ja niiden valmistaminen on kuvattu julkaisussamme EP-A-0126968.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat käyttökelpoisia anksiolyyttisinä, antipsykoottisina ja anti-Parkinson-aineina, kuten kuvataan julkaisuissa EP-A-197,241, US-A-4,847,253 ja WO 90/ 04396.
Kaavan I mukaiset ergoliinijohdannaiset, jotka on valmistettu tämän menetelmän mukaisesti, voidaan siten formuloida farmaseuttisina koostumuksina. Koostumukset sisältävät myös farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen tai laimennus aineen.
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus on kuvattu edellä mainitussa julkaisussa EP-A-0197,241. Vaikka siinä kuvattu menetelmä on käyttökelpoinen yleisen kaavan I mukaisten johdannaisten valmistamiseksi, tässä kuvattu menetelmä on paljon monipuolisempi, jolla synteesi voidaan suorittaa käyttäen useampia yleisen kaavan I mukaisia johdannaisia, erityisesti sellaisia, joissa R2 ja R3 yhdessä tarkoittavat kemiallista sidosta.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
m 6 96113
Esimerkki 1 l-fenyyll-4-(6-metyyll-9,10-erqolen-8g-vvll)-metyyli-plperatsllnl-2,6-dlonl
Liuosta, jossa oli 5,08 g (0,015 moolia) N-[(6-metyyli- 9,10-ergolen-8p-yyli)metyyli]-glysiinietyyliesteriä j a 1,03 g (0,0085 moolia) kaliumkarbonaattia ja 3,85 g (0,018 moolia) N-fenyylibromiasetamidia 200 ml:ssa dimetyyliform-amidia, sekoitettiin 50 eC:ssa 4 tuntia.
Muodostunut liuos kaadettiin suolaliuokseen ja sakka uutettiin etyyliasetaatilla. Liuotin poistettiin ja kiteytettiin etanolista, saatiin 6,5 g N-fenyylikarbamoyylime-tyyli-N-[(6-metyyli-9,10-ergolen-8p-yyli)metyyli]-glysiinietyyliesteriä, sul.p. 196-197 *C.
Liuokseen, jossa oli 6,5 g (0,013 moolia) tätä esteriä 50 ml:ssa etanolia, lisättiin 17,9 ml 1 M natriumhydroksidia ja muodostunutta liuosta kuumennettiin 80 eC:ssa 30 minuuttia. Hapotettiin 179 ml:11a 1 M kloorivetyhappoa, muodostunut liuos kaadettiin jääveteen. Sakka suodatettiin pois, jonka jälkeen pestiin vedellä, asetonilla ja kuivattiin, saatiin 5,1 g N-fenyylikarbamoyylimetyyli-N-[(6-me-tyyli-9,10-ergolen-8P-yyli)metyyli]-glysiiniä, sul.p. 252-255 eC.
Suspensioon, jossa oli 5 g (0,011 moolia) N-fenyylikarba-moyy1imetyy1i-N-[(6-metyyli-9,10-ergolen-8 β-yy1i)metyy1i]-glysiiniä 50 ml:ssa vedetöntä dioksaania, lisättiin annoksittain 1,96 g (0,121 moolia) N,N'-di-imidatsolikarbonyy-I liä. Muodostunutta liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Liuotin poistettiin, jonka jälkeen jäännös kaadettiin kloroformiin ja uutettiin 10%:isella ammoniumhyd-roksidiliuoksella. Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella, jonka jälkeen kuivattiin haihduttamalla kuiviin. Ase-
II
7 96113 tonista kiteyttämisen jälkeen saatiin 4,1 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 240-245 °C.
Esimerkki 2 4-(6-metyyli-9,10-erqolen-8p-yyll)metyyll-piperatsilni-2,6-dionl
Työskentelemällä esimerkissä 1 esitetyllä tavalla mutta käyttämällä bromiasetamidia N-fenyylibromiasetamidin sijasta, saatiin N-karbamoyylimetyyli-N-[(6-metyyli-9,10-ergolen-8p-yyli)metyyli]-glysiinietyyliesteri, sul.p. 172-174 °C. Tästä saatiin N-karbamoyylimetyyli-N-[(6-metyyli- 9,10-ergolen-8p-yyli)metyyli]-glysiini, sul.p. 242-243 °C. Lopuksi saatiin otsikossa mainittu yhdiste 75 %:n saannolla, sulp. 224-225 eC.
Esimerkki 3 4-(1,6-dlmetyyli-9,10-erqolen-8P-yyll)metyyli-plperatsiinl-2,6-dloni
Työskentelemällä esimerkissä 2 kuvatulla tavalla mutta käyttämällä N-[(1,6-dimetyyli-9,10-ergolen-8P-yyli)metyy-li]-glysiinietyyliesteriä N-[(6-metyyli-9,10-ergolen-80-yyli)metyyli]-glysiinietyyliesterin sijasta saatiin N-kar-bamoyylimetyyli-N-[(1,6-dimetyyli-9,10-ergolen-8p-yyli)metyyli ]-glysiinietyyliesteri, sul.p. 180-183 *C. Tästä saatiin N-karbamoyylimetyyli-N-[(1,6-dimetyyli-9,10-ergolen-θβ-yyli)metyyli]-glysiini ja lopuksi otsikossa mainittu yhdiste 55 %:n saannolla, sul.p. 216-218 eC.
θ 96113
Esimerkki 4 4-(2-bromi-6-metyyll-9,10-erqolen-8p-yyll)metyyll-piperatslinl-2,6-dloni
Työskentelemällä esimerkissä l esitetyllä tavalla mutta käyttäen etyylibromiasetaattia N-fenyylibromiasetamidin sijasta ja N-[(2-bromi-6-metyyli-9,10-ergolen-8p-yyli(metyyli ]-glysiinietyyliesteriä N-[(6-metyyli-9,10-ergolen-8P-yyli)metyyli]-glysiinietyyliesterin sijasta, saatiin N-etoksikarbonyylimetyyli-N-[(2-bromi-6-metyyli-9,10-ergo-len-8β-yyli)metyyli]-glysiinietyyliesteri, sul.p. 93-96 °C.
Liuosta, jossa oli 10 g tätä esteriä 100 ml:ssa metanolia ja joka oli kyllästetty kaasumaisella ammoniakilla, pidettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Konsentroimalla seos saatiin N-karbamoyylimetyyli-N-[(2-bromi-6-metyyli-9,10-ergolen-8p-yyli)metyyli]-glysiiniamidi 85 %:n saannolla, sul.p. 218-221 ®C.
Seosta, jossa oli 5 g N-karbamoyylimetyyli-N-[(2-bromi-6-metyyli-9,10-ergolen-8p-yyli)metyyli]-glysiiniamidia j a 30 g fenolia, kuumennettiin typpiatmosfäärissä 160 “C:ssa 30 minuuttia. Jäähdytettiin, jonka jälkeen reaktioseos otettiin talteen dietyylieetteriin ja sakka kiteytettiin kaksi kertaa asetonista, saatiin 3,9 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 242-245 eC.
>
II
Claims (4)
1. Menetelmä ergoliinijohdannaisen valmistamiseksi, jonka kaava I on (CH2)n-N>Y (TTH (i) Τλ R Ri jossa R tarkoittaa vetyatomia tai C^-C-j-alkyyliryhmää, R-^ tarkoittaa vety-, kloori-, bromiatomia tai metyyliryhmää, joko R2 ja R3 tarkoittavat vetyatomeja tai R2 ja R3 yhdessä tarkoittavat kemiallista sidosta, R4 tarkoittaa 1 -4 hiiliatomia sisältävää hiilivetyryhmää, joka on alkyy-li-, sykloalkyyli- tai etyleenisesti tyydyttymätön tai asetyleenisesti tyydyttymätön ryhmä, jokainen tähteistä R5, R6, Rq ja Rg tarkoittaa toisista riippumatta vetyato-:* mia tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, R7 tarkoittaa vetyatomia, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, fenyyliryhmää tai 3-7 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliryhmää ja n on 0, 1 tai 2 tunnettu siitä, että kaavan II mukainen ergoliini > saatetaan reagoimaan orgaanisessa liuottimessa käyttäen mukana hapon poistajaa kaavan III mukaisen α-halogeenijohdannaisen kanssa 96113 10 «e RsV^°Rio (CH2)n-Ns H UyH v I_ll X CORu n Ri (π) (ffl) joissa kaavoissa n, R, R^, R2, R3, Rg, R6, Rg ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, R10 ja R^^ ovat toisistaan riippumatta C1-C4-alkoksiryhmä tai aminoryhmä NHR7, jossa R7 tarkoittaa samaa kuin edellä, X tarkoittaa halogeeni-atomia, R'4 tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää hiili-vetyryhmää tai N-suojaryhmää, ja tarvittaessa muodostunut kaavan IV mukainen yhdiste Re R$ / CORjo (CHsto-N I FU-^V00"»' R· yyji-iT, (iv> rN r. jossa R, Rx, R2, R3, R5, R6, Rg, Rg ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja R'4 on N-suojaryhmä, muutetaan kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R'4 on mainittu C1-C4-hiilivetyryhmä, poistamalla suojaryhmä käyttäen emästä, II 11 96113 muurahaishappoa tai Zn-jauhetta ja alkyloimalla halogeni-dijohdannaisella R4~Hal käyttäen mukana hapon poistajaa, tarvittaessa kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R10 ja Rj^ molemmat tarkoittavat alkoksiryhmiä, muutetaan ammonolyy-sillä kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R10 ja R^ molemmat ovat aminoryhmiä, ja syklisoidaan mainittu, kaavan IV mukainen yhdiste, jossa joko a) Rio ja Rn kumpikin ovat aminoryhmä NHR7, jossa R7 tarkoittaa samaa kuin edellä, kuumentamalla liuottimessa 100-200 °C:n lämpötilassa, tai b) R10 on alkoksiryhmä ja R11 on aminoryhmä NHR7, jossa R7 tarkoittaa samaa kuin edellä, kuumentamalla tyhjössä kaavan IV mukaisen yhdisteen sulamispisteessä tai hydrolysoimalla COR10-karboksylaattiryhmä ja käsittelemällä sen jälkeen kondensoivalla aineella liuottimessa lämpötilassa, joka on 50 °C:sta - 150 eC:seen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaaninen liuotin on tolueeni, asetonitriili tai dimetyyliformamidi ja hapon poistaja on epäorgaaninen karbonaatti tai trietyyliamiini.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin, jota käytetään syklisoi-maan kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R10 ja R^ ovat kumpikin aminoryhmä, on fenoli, ksylenoli tai kresoli.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kondensoiva aine, jota käytetään syklisoimaan kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R10 on alkoksiryhmä ja R11 on aminoryhmä NHR7, on asetanhydridi, alkyylikloorikarbonaatti tai di-imidatsolikarbonyyli ja liuotin on tetrahydrofuraani, 1,4-dioksaani tai dimetyyliformamidi. 96113 12
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909001774A GB9001774D0 (en) | 1990-01-25 | 1990-01-25 | Process for preparing ergoline derivatives |
| GB9001774 | 1990-01-25 | ||
| GB909025849A GB9025849D0 (en) | 1990-11-28 | 1990-11-28 | Process for preparing ergoline derivatives |
| GB9025849 | 1990-11-28 | ||
| PCT/EP1991/000104 WO1991011447A1 (en) | 1990-01-25 | 1991-01-21 | Process for preparing ergoline derivatives |
| EP9100104 | 1991-01-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI914458A0 FI914458A0 (fi) | 1991-09-23 |
| FI96113B true FI96113B (fi) | 1996-01-31 |
| FI96113C FI96113C (fi) | 1996-05-10 |
Family
ID=26296553
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI914458A FI96113C (fi) | 1990-01-25 | 1991-09-23 | Menetelmä ergoliinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5210194A (fi) |
| EP (1) | EP0464178B1 (fi) |
| JP (1) | JPH04504582A (fi) |
| KR (1) | KR920701205A (fi) |
| AT (1) | ATE131167T1 (fi) |
| AU (1) | AU644625B2 (fi) |
| CA (1) | CA2049053A1 (fi) |
| DE (1) | DE69115138T2 (fi) |
| DK (1) | DK0464178T3 (fi) |
| ES (1) | ES2083564T3 (fi) |
| FI (1) | FI96113C (fi) |
| GR (1) | GR3019125T3 (fi) |
| HU (1) | HU208971B (fi) |
| IE (1) | IE72142B1 (fi) |
| IL (1) | IL96996A (fi) |
| MY (1) | MY106383A (fi) |
| NO (1) | NO178373C (fi) |
| NZ (1) | NZ236852A (fi) |
| PT (1) | PT96557B (fi) |
| RU (1) | RU2074857C1 (fi) |
| WO (1) | WO1991011447A1 (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4033496A1 (de) * | 1990-10-20 | 1992-04-23 | Sandoz Ag | Neue ergolinderivate, ihre herstellung und verwendung |
| CA2125288C (en) * | 1992-12-24 | 2004-11-23 | Sergio Mantegani | Serotoninergic ergoline derivatives |
| GB9407637D0 (en) | 1994-04-18 | 1994-06-08 | Erba Carlo Spa | Serotoninergic abeo-ergoline derivatives |
| GB9603226D0 (en) * | 1996-02-15 | 1996-04-17 | Pharmacia Spa | Heterocyclyl-ergoline derivatives |
| US6060483A (en) * | 1996-06-27 | 2000-05-09 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Antineurodegenerative ergoline derivatives |
| ES2325880T3 (es) | 2001-06-08 | 2009-09-23 | Ipsen Pharma | Analogos quimericos de somatostatina-dopamina. |
| CN104768565B (zh) | 2012-11-01 | 2017-04-26 | 益普生制药股份有限公司 | 促生长素抑制素类似物及其二聚体 |
| TWI523863B (zh) | 2012-11-01 | 2016-03-01 | 艾普森藥品公司 | 體抑素－多巴胺嵌合體類似物 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3763161A (en) * | 1970-07-13 | 1973-10-02 | Du Pont | Tetrasubstituted dicyanopyrazines and related compounds |
| JPS58172012A (ja) * | 1982-04-01 | 1983-10-08 | Clarion Co Ltd | 同一放送識別受信機 |
| PH21123A (en) * | 1983-04-28 | 1987-07-27 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| US4806538A (en) * | 1984-11-02 | 1989-02-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine compound as PAF-antagonist |
| GB8501078D0 (en) * | 1985-01-16 | 1985-02-20 | Erba Farmitalia | Piperazin-1-yl-ergo-line derivatives |
| DE3517247A1 (de) * | 1985-05-13 | 1986-11-13 | Gerhard Prof. Dr.-Ing. 8012 Ottobrunn Flachenecker | Antennendiversity-empfangsanlage zur elimination von empfangsstoerungen |
| US4871736A (en) * | 1986-11-25 | 1989-10-03 | The Ohio State University | Stereoisomeric tricyclic bis(dioxopiperazines) and pharmaceutical compositions |
| US4733402A (en) * | 1987-04-23 | 1988-03-22 | Signatron, Inc. | Adaptive filter equalizer systems |
| DE3814899A1 (de) * | 1988-05-03 | 1989-11-16 | Hirschmann Richard Gmbh Co | Empfangsverfahren und empfangs-antennensystem fuer mobilen empfang |
| NO175659C (no) * | 1988-07-06 | 1994-11-09 | Sumitomo Electric Industries | Kommunikasjonssystem med multippelmottagning og mottagerapparat for diversitetssignaler |
| DE3926336C2 (de) * | 1989-08-09 | 2001-03-29 | Heinz Lindenmeier | Antennendiversity-Empfangsanlage zur Elimination von Empfangsstörungen beim mobilen Empfang von Fernsehsignalen |
-
1991
- 1991-01-21 AU AU70788/91A patent/AU644625B2/en not_active Ceased
- 1991-01-21 RU SU915001733A patent/RU2074857C1/ru active
- 1991-01-21 DK DK91902706.0T patent/DK0464178T3/da active
- 1991-01-21 WO PCT/EP1991/000104 patent/WO1991011447A1/en active IP Right Grant
- 1991-01-21 DE DE69115138T patent/DE69115138T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-21 US US07/761,977 patent/US5210194A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-21 EP EP91902706A patent/EP0464178B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-21 ES ES91902706T patent/ES2083564T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-21 KR KR1019910701178A patent/KR920701205A/ko active IP Right Grant
- 1991-01-21 HU HU913121A patent/HU208971B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-01-21 JP JP3503074A patent/JPH04504582A/ja active Pending
- 1991-01-21 CA CA002049053A patent/CA2049053A1/en not_active Abandoned
- 1991-01-21 AT AT91902706T patent/ATE131167T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-01-22 MY MYPI91000103A patent/MY106383A/en unknown
- 1991-01-22 IL IL9699691A patent/IL96996A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-22 NZ NZ236852A patent/NZ236852A/en unknown
- 1991-01-23 PT PT96557A patent/PT96557B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-01-24 IE IE24491A patent/IE72142B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-16 NO NO913647A patent/NO178373C/no unknown
- 1991-09-23 FI FI914458A patent/FI96113C/fi not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-02-28 GR GR960400549T patent/GR3019125T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE72142B1 (en) | 1997-03-26 |
| NO913647D0 (no) | 1991-09-16 |
| ATE131167T1 (de) | 1995-12-15 |
| IL96996A0 (en) | 1992-03-29 |
| RU2074857C1 (ru) | 1997-03-10 |
| EP0464178A1 (en) | 1992-01-08 |
| HU208971B (en) | 1994-02-28 |
| FI914458A0 (fi) | 1991-09-23 |
| IL96996A (en) | 1994-11-28 |
| AU644625B2 (en) | 1993-12-16 |
| GR3019125T3 (en) | 1996-05-31 |
| EP0464178B1 (en) | 1995-12-06 |
| DE69115138T2 (de) | 1996-05-09 |
| MY106383A (en) | 1995-05-30 |
| CA2049053A1 (en) | 1991-07-26 |
| AU7078891A (en) | 1991-08-21 |
| NO178373B (no) | 1995-12-04 |
| PT96557B (pt) | 1998-07-31 |
| NZ236852A (en) | 1992-05-26 |
| US5210194A (en) | 1993-05-11 |
| WO1991011447A1 (en) | 1991-08-08 |
| FI96113C (fi) | 1996-05-10 |
| JPH04504582A (ja) | 1992-08-13 |
| DE69115138D1 (de) | 1996-01-18 |
| NO913647L (no) | 1991-09-16 |
| HUT58092A (en) | 1992-01-28 |
| PT96557A (pt) | 1991-10-15 |
| DK0464178T3 (da) | 1996-01-02 |
| ES2083564T3 (es) | 1996-04-16 |
| IE910244A1 (en) | 1991-07-31 |
| KR920701205A (ko) | 1992-08-11 |
| NO178373C (no) | 1996-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100442717B1 (ko) | 세프디니르의 결정성 아민 염 | |
| FI96113B (fi) | Menetelmä ergoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0070562B1 (en) | Ergoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI59099C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-1,4-diazepiner | |
| US20030208065A1 (en) | Process for purification of a cephalosporin derivative | |
| US3814765A (en) | 8,9-didehydro-10-alkoxy-ergolenes and process of preparation thereof | |
| US4057560A (en) | 1,2,2A,3,4,5 Hexahydrobenz[c,d]indol-1-yl-2-guanidines | |
| SU627752A3 (ru) | Способ получени стереооднородных цис- или транс-5,6-алкилен-5,6-дигидропиримидин-4(3н)онов | |
| EP0644192B1 (en) | A process for making a benzothiadiazole derivative | |
| FI84825C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av piperazin-1-ylergolinderivat. | |
| Hermkens et al. | Intramolecular Pictet-Spengler reaction of N-alkoxytryptophans and tryptamines. 2. Synthesis of Corynanthe alkaloid derivatives containing a tetrahydro-1, 2-oxazine as the D ring | |
| GB2256195A (en) | Preparation of 6,7-dichloro- 1, 5-dihydroimidazo (2,1-b) quinazolin-2 (3h) -one | |
| FI102748B (fi) | Menetelmä N-(2,6-dialkyylifenyyli)-2-(2-okso-1-pyrrolidinyyli)asetamid ijohdannaisen valmistamiseksi | |
| SU999967A3 (ru) | Способ получени 6-N-замещенных 6-амино-3-пиридазинилгидразинов или их солей | |
| US5994557A (en) | Method of acylating amines using N,N'-diacylimidazolone derivatives | |
| CA2468542C (en) | Synthesis of 2-cyanoaziridine-1-carboxamide | |
| US3887577A (en) | Process for the preparation of 2-imino derivatives of substituted imidazoles | |
| Tietz et al. | A Novel Isocyanate Reaction− The Formation and Structure of Unexpected Cycloadducts | |
| HU188354B (en) | Process for producing hydrogenchlorid-acid additional salts of 1-/chloro alkyl/-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolines | |
| Da Settimo et al. | Synthesis of a novel purine‐containing heterocyclic ring system: 8, 10‐Dimethylindolo [2′, 3′: 5, 6][1, 2, 4] triazino [4, 3‐f] purine‐9, 11 (8H, 10H, 13H)‐dione | |
| WO2004083202A1 (en) | A process for the preparation of indolymaleimides | |
| JPH04334365A (ja) | Ｎ‐第３ブトキシカルボニル‐マレインイミドの製法 | |
| WO2014126954A1 (en) | Regioselective synthesis of substituted pyrimidines | |
| Ivanov | Synthesis of crown containing imidazo [4, 5-e] and-[5, 4-e][1, 4] diazepines | |
| WO1992011256A1 (en) | Process for the preparation of benzoxazinyltetrahydropyridazines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |