FI93949B - Process for the preparation of novel therapeutically useful salt compounds - Google Patents
Process for the preparation of novel therapeutically useful salt compounds Download PDFInfo
- Publication number
- FI93949B FI93949B FI891144A FI891144A FI93949B FI 93949 B FI93949 B FI 93949B FI 891144 A FI891144 A FI 891144A FI 891144 A FI891144 A FI 891144A FI 93949 B FI93949 B FI 93949B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- lysine
- mmol
- acid
- mixture
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/24—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one carboxyl group bound to the carbon skeleton, e.g. aspartic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/03—Monocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
9394993949
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten suola-yhdisteiden valmistamiseksi Tämä keksintö liittyy uusiin antiviraalisiin ja immuuni-järjestelmää stimuloiviin suoloihin. Etenkin esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä näiden suolojen valmistamiseksi .This invention relates to novel antiviral and immune system stimulating salts. In particular, the present invention relates to a process for the preparation of these salts.
ω-3-monityydyttymättömien rasvahappojen [5,8,11,14,17-eikosa-pentaeenihappo (seuraavassa EPÄ) ja 4,7,10,13,16,19-dokosa-heksaeenihappo (seuraavassa DHA)] edullinen antiviraalinen vaikutus on saanut huomattavasti huomiota osakseen. Szads [Antimicrobial Agents and Chemotherapy 12, 523 (1977)] on osoittanut in vitro-kokeissa, että monityydyttymättömät rasvahapot, esim. sekä EPÄ että DHA, pystyvät inhiboimaan vi-rusreplikaatiota. Tätä ovat tukeneet Reinhardt et ai. [J. of Virology 2jj, 479 (1978)] tutkimalla replikaation inhibointia PR 4-bakteriofagissa.The beneficial antiviral activity of ω-3-polyunsaturated fatty acids [5,8,11,14,17-eicosa-pentaenoic acid (hereinafter EPA) and 4,7,10,13,16,19-docosahexaenoic acid (hereinafter DHA)] has been considerable attention to their part. Szads [Antimicrobial Agents and Chemotherapy 12, 523 (1977)] has shown in in vitro experiments that polyunsaturated fatty acids, e.g. both EPA and DHA, are able to inhibit viral replication. This has been supported by Reinhardt et al. [J. of Virology 2 et al., 479 (1978)] by studying inhibition of replication in PR 4 bacteriophage.
Monityydyttymättömien rasvahappojen, myös EPÄ:n ja DHA:n antiviraalista vaikutusta on esitetty yksityiskohtaisesti US-patenttijulkaisussa 4 513 008. EPÄ:n ja DHA:n vaikutusta verrattiin eläinkokeissa hiirissä ja marsuissa asykloviriin (9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniini), joka on käytetyin antiviraalinen aine tällä hetkellä. On todettu, että koostu-: muksilla, jotka sisälsivät etenkin DHA:ta, oli edullisempi vaikutus herpes-virusta vastaan kuin asyklovirillä.The antiviral activity of polyunsaturated fatty acids, including EPA and DHA, is described in detail in U.S. Patent 4,513,008. The effect of EPA and DHA was compared in animal studies in mice and guinea pigs to acyclovir (9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine), which is the most widely used antiviral agent at present. It has been found that compositions containing especially DHA had a more beneficial effect against the herpes virus than acyclovir.
Kirjallisuudessa on esitetty useita artikkeleita DHA:n ja EPÄ:n antiviraalisesta vaikutuksesta, kuten: Whitaker et ai. [Proc. Natl. Acad. Sei. USA T6, 5919 (1979)] samoin kuin Goodnight et ai. [Arterioschlerosis, 2, 87 (1982)] ja Yo-shiaki [Biochimica et Biophysica Acta 793, 80 (1984)].Several articles on the antiviral effect of DHA and EPÄ have been reported in the literature, such as: Whitaker et al. [Proc. Natl. Acad. Sci. USA T6, 5919 (1979)] as well as Goodnight et al. [Arterioschlerosis, 2, 87 (1982)] and Yo-shiaki [Biochimica et Biophysica Acta 793, 80 (1984)].
Prickett et ai. [Immunology 4^>, 819 (1982)] ovat osoittaneet, että humoraalista immuunireaktiota stimuloidaan eiko-sapentaeenihapolla arakidonihappoanalogina. EPA-rikkaassa 2 93949 dieetissä spesifinen IgG:n ja IgE:n tuotanto reaktiona valkuaiselle kasvaa sukusiitetyissä Sprague-Dawley-rotissa 4-...8-kertaiseen arvoon verrattuna kontrolliin. Tämän julkaisun mukaisesti parannettu vasta-ainereaktio saadaan aikaan EPA-rikkaalla dieetillä. Edelleen tutkimuksilla osoitetaan, että EPÄ vaikuttaa inhiboimalla suppressiivistä prostaglandiini-järjestelmää, jolloin se voi inhiboida tai vastaavasti korjata ikääntymisestä ja muista patologisista prosesseista [autoimmuuniprosessit, tumorogeneesi (kasvaimien kehittyminen)] johtuvaa immuniteettijärjestelmän vajaatoimintaa. Näitä lausuntoja tukevat Kelley et ai. [J. of Immunol. 134, 1914 (1985)] samoin kuin Homey et ai. [Clin. Exp. Immunol. 6jj, 47 3 (1986)].Prickett et al. [Immunology 4, 819 (1982)] have shown that the humoral immune response is stimulated with eicosapentaenoic acid as an arachidonic acid analog. In the EPA-rich 2,93949 diet, specific IgG and IgE production in response to protein increases 4- to 8-fold in inbred Sprague-Dawley rats compared to controls. According to this publication, an improved antibody reaction is achieved with an EPA-rich diet. Further, studies show that EPA acts by inhibiting the suppressive prostaglandin system, which can inhibit or correct immune system failure due to aging and other pathological processes [autoimmune processes, tumorigenesis (tumor development)], respectively. These statements are supported by Kelley et al. [J. of Immunol. 134, 1914 (1985)] as well as Homey et al. [Clin. Exp. Immunol. 6jj, 47 3 (1986)].
Pearson'in et ai.: n [Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 79.' 4°9 (1952)] vivo-tutkimusten perusteella on ollut pitkään tunnettua, että L-lysiinillä on enkefalomyeliitti-virusta inhiboiva vaikutus. Myöhemmin Tankersley [J. Bact. QJ_, 609 (1964)] kiinnitti huomiota siihen seikkaan, että herpes simplex-viruksen (seuraavassa HSV) replikaatiota inhiboidaan lysiinillä ihmisen soluissa in vltro-olosuhteissa♦ Ihmisillä suoritettujen tutkimusten perusteella Kagan esitti [The Lancet 1^, 137 (1974)], että sekä oraalisesti että genitaali-sesti HSV-indusoidut vammat hävisivät nopeasti L-lysiini-käsittelyllä.Pearson et al., [Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 79. ' 4 ° 9 (1952)], it has long been known from studies in vivo that L-lysine has an inhibitory effect on encephalomyelitis virus. Later, Tankersley [J. Bact. QJ_, 609 (1964)] drew attention to the fact that herpes simplex virus (hereinafter HSV) replication is inhibited by lysine in human cells under in vitro conditions ♦ Based on human studies, Kagan reported [The Lancet 1 ^, 137 (1974)] that both orally and genitally, HSV-induced injuries rapidly resolved with L-lysine treatment.
Griffith et ai. [Dermatologica 156, 257 (1978)] tutkivat L-lysiinin terapeuttista vaikutusta 45 potilaassa, joilla oli HSV I- ja HSV II-infektio, eri annoksilla vaihtelevin käsit-telyjaksoin. Potilaiden ikä (pääasiassa naisia) oli 8-60 vuotta. Todettiin, että L-lysiinillä oli ainoastaan suppres-; siivinen, mutta ei parantavaa vaikutusta HSV:hen.Griffith et al. [Dermatologica 156, 257 (1978)] studied the therapeutic effect of L-lysine in 45 patients with HSV I and HSV II infection at different doses during varying treatment periods. The age of the patients (mainly women) was 8-60 years. It was found that L-lysine had only suppressive; winged but no curative effect on HSV.
Tämän keksinnön kohteena ovat uudet, terapeuttisesti tehokkaat suolat ja näiden suolojen käyttö farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, jotka yhdistävät ω-3-tyydyttymät-tömien rasvahappojen edulliset terapeuttiset vaikutuksetThe present invention relates to novel therapeutically effective salts and to the use of these salts for the preparation of pharmaceutical compositions combining the beneficial therapeutic effects of ω-3-unsaturated fatty acids.
IIII
3 93949 aminohappojen, etenkin lysiinin, ornitiinin ja histidiinin vaikutusten kanssa ja joilla on voimakkaampi vaikutus kuin millään tähän asti tunnetulla antiviraalisella aineella.3,93949 amino acids, especially lysine, ornithine and histidine, and have a stronger effect than any hitherto known antiviral agent.
Keksintö perustuu siihen havaintoon, että suoloilla, jotka saadaan muodostamalla suola ω-3-tyydyttymättömien rasvahappojen, etenkin EPÄ:n ja DHA:n, ja aminohappojen tai vastaavasti niiden johdannaisten, etenkin lysiinin kanssa, on voimakas antiviraalinen ja immunostimuloiva vaikutus.The invention is based on the finding that salts obtained by salt formation with ω-3-unsaturated fatty acids, in particular EPA and DHA, and amino acids or their derivatives, in particular lysine, have a strong antiviral and immunostimulatory effect.
Siten tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien, yleisen kaavan (I) R-COCTAH+ (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten antiviraalisten ja immunostimuloivien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R merkitsee vähintään kaksi kaksoissidosta sisältävää C18.24-alkyyliryhmää ja "A" merkitsee aminohappoa, kuten L-lysiiniä, L-tyrosii- nia tai näiden kaltaista elävissä organismeissa esiintyvää aminohappoa, ja/tai tämän C1-t-alkyylies-teriä tai amidia tai alkalimetallisuolaa, jonka menetelmä mukaan emäskomponenttina oleva, yleisessä kaavassa (I) määritelty aminohappo "A", jossa substituenteil-la on yllä esitetyt merkitykset, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (II) R-COOH (II) mukaisen hapon kanssa, jossa tähteellä R on yllä määritelty merkitys, polaarisessa liuottimessa.Thus, the present invention provides a process for the preparation of novel therapeutically useful antiviral and immunostimulatory salts of general formula (I) R-COCTAH + (I), wherein R represents at least two double-bonded C18.24 alkyl groups and "A" represents an amino acid such as L -lysine, L-tyrosine or a similar amino acid present in living organisms, and / or a C 1-4 alkyl ester or amide or alkali metal salt thereof, according to which the amino acid "A" as defined in general formula (I) as a base component, wherein the substituents having the meanings given above are reacted with an acid of general formula (II) R-COOH (II) in which the residue R has the meaning defined above in a polar solvent.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat etenkin suoloja, jotka on muodostettu ω-3-tyydyttymättömistä rasvahapoista, jotka sisältävät vähintään kaksi kaksoissidosta, emäksisten aminohappojen tai vastaavasti niiden johdannaisten kanssa.The compounds of general formula (I) are in particular salts formed from ω-3-unsaturated fatty acids containing at least two double bonds with basic amino acids or their derivatives, respectively.
4 939494,93949
Keksinnön mukaisten suolayhdisteiden mahdollista toksisuutta soluviljelyn suhteen tutkittiin suolalla, joka oli muodostettu (ύ-3-monityydyttymättömästä rasvahapposeoksesta (sisälsi 27,6 % EPA:ta ja 44,6 % DHA:ta) L-lysiinin kanssa, sen vaikutuksen perusteella Hep 2-solujen (ihmisperäinen epitee-lituumorisolukanta) lisääntymiseen ja morfologiaan. Nämä kokeet suoritettiin muovisilla kudosviljelylevyillä, jotka sisälsivät 6x4 onttoa tilaa (kolot, joiden pohjapinta-ala oli 1,9 cm2).The potential toxicity of the salt compounds of the invention to cell culture was studied with a salt formed from a mixture of ύ-3 polyunsaturated fatty acids (containing 27.6% EPA and 44.6% DHA) with L-lysine, based on its effect on Hep 2 cells. (human epithelial-tumor cell line) proliferation and morphology.These experiments were performed on plastic tissue culture plates containing 6x4 hollow space (wells with a bottom area of 1.9 cm 2).
Varastoliuos, joka sisälsi testiyhdistettä 10 mg/ml, valmistettiin Eagle MEM-väliaineeseen (valmistaja Serva GmbH Co., Heidelberg, Saksan Liittotasavalta). Määräerä varastoliuosta laimennettiin 10-kertaiseksi, saatu liuos laimennettiin 2-kertaiseksi ja sitten laimentamalla kahdesti viimeksi mainittu liuos 2-kertaiseksi valmistettiin testiyhdisteiden liuoksia, joissa oli asteittain pienempi konsentraatio (liuokset n:ot 1-5). Solut käsiteltiin 1 mlrlla liuosta, jolloin jokainen sisälsi aktiivista aineosaa seuraavissa konsentraatioissa:A stock solution containing 10 mg / ml of test compound was prepared in Eagle MEM medium (manufactured by Serva GmbH Co., Heidelberg, Federal Republic of Germany). An aliquot of the stock solution was diluted 10-fold, the resulting solution was diluted 2-fold, and then solutions of test compounds with progressively lower concentrations (solutions Nos. 1-5) were prepared by diluting the latter solution twice. The cells were treated with 1 ml of solution, each containing the active ingredient in the following concentrations:
Liuos Aktiivisen aineosan n:o_konsentraatio yq/ml 1 10.000 2 1.000 3 500 4 250 5 125 Käsittely kesti tunnin ajan, sitten viljelyt pestiin kahdesti puskuroidulla natriumkloridiliuoksella (fosfaatti-puskuroitu suolaliuos, seuraavassa PBS), sitten viljelyihin lisättiin ravintoväliainetta. 24 tunnin kuluttua ja metanolil-la suoritetun kiinnittämisen jälkeen viljelyt värjättiin etanolisella Giemsa-liuoksella (valmistaja Reanal, Budapest, Unkari) ja solujen morfologiaa arvioitiin valomikroskoopil-Solution No. concentration of active ingredient in yq / ml 1 10,000 2 1,000 3,500 4,250,525 The treatment lasted for one hour, then the cultures were washed twice with buffered sodium chloride solution (phosphate-buffered saline, hereinafter PBS), then the culture medium was added to the cultures. After 24 hours and after fixation with methanol, the cultures were stained with ethanolic Giemsa solution (manufactured by Reanal, Budapest, Hungary) and the cell morphology was assessed by light microscopy.
IIII
5 93949 la. Voitiin todeta, että testiyhdiste osoittautui toksiseksi ainoastaan yli 1000 pg/ml:n konsentraatiossa.5,93949 la. It was found that the test compound proved to be toxic only at a concentration above 1000 pg / ml.
Virus-replikaatiota inhiboivaa vaikutusta tutkittiin Hep 2-soluilla yllä esitetyllä tavalla. HSV I-virusta käytettiin infektointiin. Viruksen konsentraatio oli n. 1000 PFU (plakkia muodostava yksikkö = plaque forming unit). Käytettiin liuoksia, jotka sisälsivät testiyhdistettä 1000, 500 ja vast. 250 pg/ml, ja käsittelyä varten laimentamattomaan virussus-pensioon lisättiin 0,1 ml liuosta. Seosta inkuboitiin 37eC:ssa tunnin ajan. Sitten solut käsiteltiin viruksella, jota oli esi-inkuboitu testiyhdisteen kanssa, ja sytopatolo-gisten muutosten (seuraavassa CP) muutoksia tarkkailtiin 7 päivän ajan.The viral replication inhibitory effect was studied in Hep 2 cells as described above. HSV I virus was used for infection. The virus concentration was about 1000 PFU (plaque forming unit). Solutions containing test compound 1000, 500 and resp. 250 pg / ml, and 0.1 ml of solution was added to the undiluted virus suspension for treatment. The mixture was incubated at 37 ° C for one hour. The cells were then treated with virus preincubated with the test compound, and changes in cytopathological changes (hereinafter CP) were monitored for 7 days.
Voitiin todeta, että virus-replikaatio inhiboitiin suoraan testiyhdisteen 500 pg/ml:n tai 250 pg/ml:n annoksella ja sy-topatologisen annoksen (neg. log. CPD50) infektiivinen tiit-teriarvo oli 1,75 laskettuna 0,1 ml:lie verrattuna käsittelemättömän kontrollivirusviljelyn neg. log. CPDso-arvoon, joka oli 4,5. Virus-inhibiition arvo ylittää kahdella suuruusluokalla kontrollin arvon. Samoissa olosuhteissa EPÄ ja DHA eivät omanneet mitään arvokasta virus-inhibiitiota ja itse lysiini inhiboi virus-replikaation määrään, joka oli ainoastaan n. yhden suuruusluokan korkeampi kuin kontrollin.It was found that viral replication was directly inhibited by a dose of 500 pg / ml or 250 pg / ml of the test compound and the infectious titer of the cytopathological dose (neg. Log. CPD50) was 1.75 calculated from 0.1 ml: lie compared to untreated control virus culture neg. log. To a CPD 50 value of 4.5. The value of viral inhibition exceeds the value of the control by two orders of magnitude. Under the same conditions, EPÄ and DHA had no valuable viral inhibition, and lysine itself inhibited viral replication to an amount only about one order of magnitude higher than the control.
Vacciniavirus käsiteltiin myös in vitro-kokeessa, joka suoritettiin yllä esitetyllä tavalla. Testiyhdisteen vaccinia-viruksella mitattu infektiivinen tiitteriarvo (neg. log.Vaccinia virus was also treated in an in vitro experiment performed as described above. Infectious titer of the test compound measured with vaccinia virus (neg. Log.
CPD50) oli 1,75 verrattuna käsittelemättömän kontrolliviruk-sen arvoon 5,5, s.o. testi-yhdisteellä oli virusta inhiboiva vaikutus, joka oli kolme suuruusluokkaa vahvempi kuin kontrollin.CPD50) was 1.75 compared to 5.5 for the untreated control virus, i.e. the test compound had a viral inhibitory effect that was three orders of magnitude stronger than the control.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden in vitro-valkutusta immuuni-järjestelmään tutkittiin aktivoimalla lymfosyyttejä polyklo-naalisilla mitogeeneillä. Lymfosyyttien blasti-transformaa- 93949 6 tiota tutkittiin siten, että lymfosyyttisolupopulaatio, joka oli valmistettu Pico Uromiro-gradientissa [Scand. J. elin. Lab. Invest. 21, 97 (1968)], pipetoitiin laakapohjaisten levyjen reikiin ja sitten kuhunkin rinnakkaisviljelyyn lisättiin 25 g/ml Concanavaline A:ta (seuraavassa: Con A) (valmistaja Pharmacia, Uppsala, Ruotsi) ja sitten liuosta, joka sisälsi uutta keksinnön mukaista yhdistettä 0,1, 1,0 tai vast. 10 yg/ml. Kontrollina käytettiin viljelyä, joka sisälsi 25 yg/ml Con A:ta ilman testiyhdistettä. Levyt pidettiin ilman atmosfäärissä, joka sisälsi 5 % hiilidioksidia, 37eC:ssa 72 tunnin ajan ja sitten jokaiseen näytteeseen lisättiin 0,4 pCi ^H-tymidiiniä 64 tunnin kuluttua ennen viljelyn päättymistä. 72 tunnin kuluttua viljelyt suodatettiin lasisuodattimen läpi, suodokset laitettiin tuikekyvettiin ja radioaktiivisuus mitattiin 5 ml:ssa tolueeniliuosta käyttämällä beta-laskinlaitetta. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.The in vitro whitening of the compounds of the invention into the immune system was studied by activating lymphocytes with polyclonal mitogens. Blast transformation of lymphocytes was studied in such a way that the lymphocyte cell population prepared in the Pico Uromiro gradient [Scand. J. elin. Lab. Invest. 21, 97 (1968)], pipetted into the wells of flat-bottomed plates and then 25 g / ml Concanavaline A (hereinafter: Con A) (manufactured by Pharmacia, Uppsala, Sweden) was added to each co-culture and then a solution containing the novel compound of the invention. , 1, 1.0 or resp. 10 ug / ml. A culture containing 25 ug / ml Con A without test compound was used as a control. The plates were maintained in an atmosphere of 5% carbon dioxide at 37 ° C for 72 hours and then 0.4 pCi · H-thymidine was added to each sample 64 hours before the end of the culture. After 72 hours, the cultures were filtered through a glass filter, the filtrates were placed in a scintillation cuvette, and the radioactivity was measured in 5 ml of toluene solution using a beta counter. The results are shown in the following table.
Il 7 93949 n:o Yhdiste Aktiivisen aine- Laskuja/min Vaikutuksen osan konsentraa- cpm arviointi _tio ug/g_ 1. Kontrolli 25 8969±2984 (Con A) 2. L-tyrosiini 0,1 12915±2045 vähän merkit tävä kasvu 1.0 1231312003 3. L-lysiini 0,1 1106311528 ei merkit tävä 1.0 1183311823 vähän merkit tävä kasvu 4. ω-3-rasvahappo- 0,1 1233212235 ei merkit- seoksen (esim. 1 tävä koostumus)Il 7 93949 No. Compound Active substance- Calculations / min Concentration of effect component cpm Evaluation _thio ug / g_ 1. Control 25 8969 ± 2984 (Con A) 2. L-tyrosine 0.1 12915 ± 2045 slight increase 1.0 1231312003 3. L-lysine 0,1 1106311528 not significant 1.0 1183311823 little significant increase 4. ω-3 fatty acid 0,1 1233212235 not significant mixture (eg 1 composition)
Na-suola 1,0 1203911640 ei merkit tävä 5. Kontrolli 25 839612233 (Con A) 6. Esimerkin 16 0,1 1496512143 erittäin tuote merkittävä 1.0 1251712195 ei merkit tävä 7. Esimerkin 1 0,1 1598512102 erittäin tuote merkittävä « • kasvu 1.0 1406811665 merkittävä kasvu 93949 8 Näistä tutkimuksista nähdään, että keksinnön mukaiset yhdisteet ja etenkin lysiinin tai tyrosiinin suola, joka on muodostettu monityydyttymättömien rasvahappojen kanssa, omaavat merkittäviä testituloksia, s.o. niillä on voimakas immuno-stimuloiva vaikutus, kun taas itse erillisillä suolan muodostavilla komponenteilla ei näyttänyt olevan mitään biologista vaikutusta tai niillä oli ainoastaan heikko biologinen vaikutus.Na salt 1.0 1203911640 not significant 5. Control 25 839612233 (Con A) 6. Example 16 0.1 1496512143 very product significant 1.0 1251712195 not significant 7. Example 1 0.1 1598512102 very product significant «• growth 1.0 1406811665 significant increase 93949 8 These studies show that the compounds of the invention, and in particular the salt of lysine or tyrosine formed with polyunsaturated fatty acids, have significant test results, i.e. they have a strong immunostimulatory effect, whereas the individual salt-forming components themselves did not appear to have any biological effect or had only a weak biological effect.
Suolojen yhtenä komponenttina esiintyvien ω-3-tyydyttymättö-mien Cia_24~rasvahappojen lähtöaineena käytetään sopivasti ennen kaikkea öljyjä, jotka voidaan saada pohjoisten merien kaloista, kuten lohesta, turskasta, sardiinista tai niiden maksasta, mutta voidaan käyttää myös öljyjä, jotka saadaan makean veden kaloista, ω-3-monityydyttymättömät rasvahapot saadaan yllä mainituista öljyistä käyttämällä tunnettua menetelmää [J. Am. Chem. Soc. E59, 117 (1982)].Suitable starting materials for the ω-3-unsaturated Cia_24 fatty acids which are present as one component of the salts are, in particular, oils obtained from North Sea fish such as salmon, cod, sardines or their livers, but also oils obtained from freshwater fish. ω-3-polyunsaturated fatty acids are obtained from the above oils using a known method [J. Am. Chem. Soc. E59, 117 (1982)].
Yleisen kaavan , (I) mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan muuntaa kapseleiksi, tableteiksi, rakeiksi tai muiksi tunnetuiksi farmaseuttisiksi koostumuksiksi, jotka valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla käyttämällä kantoaineita ja/tai lisäaineita, kuten laktoosia, tärkkelystä, magnesiumstea-raattia ja vastaavia, joita käytetään yleisesti farmaseuttisessa teollisuudessa.The active compounds of general formula (I) can be converted into capsules, tablets, granules or other known pharmaceutical compositions prepared in a manner known per se using carriers and / or excipients such as lactose, starch, magnesium stearate and the like commonly used in the pharmaceutical industry. .
Koostumuksen hapettumisen estämiseksi on edullista käyttää α-tokoferolia (E-vitamiinia), glutationia tai tavanomaisia antioksidantteja, kuten butyylihydroksitolueenia.To prevent oxidation of the composition, it is preferred to use α-tocopherol (vitamin E), glutathione or conventional antioxidants such as butylated hydroxytoluene.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden ja niistä valmistettujen farmaseuttisten koostumusten pääetuina voidaan mainita seu-raavat: 1. Niitä voidaan käyttää akuutteja virus-infektioita vastaan, etenkin niitä voidaan käyttää herpes-virusinfektiossa infektion tukahduttamiseksi alkuvaiheessa.The main advantages of the compounds according to the invention and the pharmaceutical compositions prepared therefrom are the following: 1. They can be used against acute viral infections, in particular they can be used in herpes virus infection for the initial suppression of the infection.
Il 9 93949 2. Immunostimuloivan vaikutuksensa johdosta niitä voidaan käyttää edullisesti retro-viruksia, etenkin immuunikato-syndroomia (esim. AIDS) vastaan, jotka on indusoitu HTLV III- ja HTLV IV-viruksilla.Il 9 93949 2. Due to their immunostimulatory effect, they can be advantageously used against retro viruses, in particular immunodeficiency syndrome (e.g. AIDS), induced by HTLV III and HTLV IV viruses.
3. Ne sisältävät yksinomaan luonnollisia aktiivisia aineita, jotka ovat olennaisia biologiselta kannalta. Siten niitä voidaan käyttää profylaktiseen, pitkäaikaiseen, parantavaan hoitoon virusinfektiovaaran esiintyessä samoin kuin immuuni-järjestelmän sairauksissa.3. They contain exclusively natural active substances which are biologically relevant. Thus, they can be used for prophylactic, long-term, curative treatment in the presence of a risk of viral infection as well as in diseases of the immune system.
4. Ne vaikuttavat myös sisäisesti. Siten yleisesti antivi-raalisessa terapiassa käytetty epämukava ulkoinen käsittely voidaan välttää.4. They also have an internal effect. Thus, the uncomfortable external treatment commonly used in antiviral therapy can be avoided.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä ja koostumuksia ja niiden valmistusmenetelmää havainnollistetaan lähemmin seuraavissa ei-rajoittavissa esimerkeissä.The compounds and compositions of the invention and their method of preparation are further illustrated by the following non-limiting examples.
Esimerkki 1 164 g:aan (1 mooli) L-lysiini-monohydraattia, joka on liuotettu 500 ml:aan vettä huoneen lämpötilassa, lisätään tipoittaan 320 g (n. 1 moolia) ω-3-monityydyttymätöntä rasva-happoseosta (sisältää 27,6 % EPA:ta, 44,6 % DHA:ta ja 0,1 % E-vitamiinia). Seosta sekoitetaan, hieman lämmittäen (40eC:ssa) ja typpiatmosfäärissä 3 tunnin ajan ja sitten se haihdutetaan alennetussa paineessa (4 - 5,3 kPa), jolloin saadaan 465 g kiteistä suolaa, sp. 188 - 195eC (hajaantuen), jonka tyydyttymätön rasvahappokoostumus on identtinen lähtö-seoksen koostumuksen kanssa.Example 1 To 164 g (1 mole) of L-lysine monohydrate dissolved in 500 ml of water at room temperature is added dropwise 320 g (about 1 mole) of a ω-3-polyunsaturated fatty acid mixture (containing 27.6 % EPA, 44.6% DHA and 0.1% vitamin E). The mixture is stirred, with slight heating (at 40 ° C) and a nitrogen atmosphere for 3 hours, and then evaporated under reduced pressure (4 to 5.3 kPa) to give 465 g of crystalline salt, m.p. 188-195 ° C (decomposed) having an unsaturated fatty acid composition identical to that of the starting mixture.
. , Esimerkki 2 ♦ r » 155 g (1 mooli) L-histidiiniä liuotetaan 450 ml:aan vettä huoneen lämpötilassa ja sitten liuokseen lisätään tipoittain 5 minuutin kuluessa 320 g (n. 1 mooli) ω-3-monityydyttymä-töntä rasvahapposeosta (sisältää 27,6 % EPÄ:ta ja 44,6 % DHA:ta). Muutoin noudatetaan esimerkin 1 menetelmää, jolloin saadaan 471 g kiteistä ainetta, sp. 192 - 200eC (hajaan tuen) .. , Example 2 ♦ r »155 g (1 mol) of L-histidine are dissolved in 450 ml of water at room temperature and then 320 g (about 1 mol) of a ω-3-polyunsaturated fatty acid mixture (containing 27 g) are added dropwise over 5 minutes. , 6% EPA and 44.6% DHA). Otherwise, the procedure of Example 1 is followed to give 471 g of crystalline material, m.p. 192 - 200eC (scattered support).
10 9394910 93949
Esimerkki 3Example 3
Noudatetaan esimerkin 2 menetelmää sillä erotuksella, että käytetään 133 g L(+)-ornitiiniä L-histidiinin sijasta, jolloin saadaan 449 g kiteistä tuotetta, sp. 189 - 195°C (ha-j aantuen).The procedure of Example 2 is followed, except that 133 g of L (+) - ornithine are used instead of L-histidine to give 449 g of crystalline product, m.p. 189-195 ° C (ha).
Esimerkki 4 164 g (0,01 moolia) L-lysiini-monohydraattia liuotetaan 5 ml:aan vettä huoneen lämpötilassa ja sitten liuokseen lisätään pieninä annoksina 3,02 g (0,01 moolia) eikosapenteeni-happoa [valmistaja Sigma Co., St. Louis, USA, luettelonumero E-7006 (1987)]. Seos pidetään 40*C:ssa typpiatmosfäärissä 3 tunnin ajan, sitten se haihdutetaan 4-5,3 kPa:n paineessa, jolloin saadaan 4,9 g kellertävänruskeaa kiteistä suolaa, sp. 194 - 196eC (hajaantuen).Example 4 164 g (0.01 mol) of L-lysine monohydrate are dissolved in 5 ml of water at room temperature, and then 3.02 g (0.01 mol) of eicosapentenoic acid [manufactured by Sigma Co., St. Petersburg] are added in small portions to the solution. Louis, USA, catalog number E-7006 (1987)]. The mixture is kept at 40 ° C under a nitrogen atmosphere for 3 hours, then evaporated at a pressure of 4-5.3 kPa to give 4.9 g of a yellowish-brown crystalline salt, m.p. 194-196 ° C (decomposed).
Esimerkki 5Example 5
Noudatetaan esimerkin 4 menetelmää sillä erotuksella, että käytetään 3,28 g (0,01 moolia) dokosahekseenihappoa [valmistaja Sigma Co., St. Louis, USA, luettelonumero D-6508 (1987)] eikosapenteenihapon sijasta, jolloin saadaan 4,85 g kiteistä suolaa, sp. 195 - 198eC (hajaantuen).The procedure of Example 4 is followed except that 3.28 g (0.01 mol) of docosahexaenoic acid [manufactured by Sigma Co., St. Louis, USA, catalog number D-6508 (1987)] is used instead of eicosapentaenoic acid to give 4.85 g of crystalline salt, m.p. 195-198 ° C (decomposed).
Esimerkki 6Example 6
Noudatetaan esimerkin 4 menetelmää sillä erotuksella, että käytetään 1,55 g (0,01 moolia) L-histidiiniä L-lysiini-mono-hydraatin sijasta, jolloin saadaan 4,8 g kiteistä suolaa, sp. 196 - 200°C (hajaantuen).The procedure of Example 4 is followed except that 1.55 g (0.01 mol) of L-histidine are used instead of L-lysine monohydrate to give 4.8 g of crystalline salt, m.p. 196-200 ° C (decomposed).
Il 11 93949Il 11 93949
Esimerkki 7Example 7
Noudatetaan esimerkin 4 menetelmää sillä erotuksella, että käytetään 1,55 g (0,01 moolia) L-histidiiniä L-lysiini-mono-hydraatin sijasta ja 3,28 g (0,01 moolia) DHA:ta EPÄ:n sijasta, jolloin saadaan 3,78 g kiteistä suolaa, sp. 196 -199eC (hajaantuen).The procedure of Example 4 is followed except that 1.55 g (0.01 moles) of L-histidine is used instead of L-lysine monohydrate and 3.28 g (0.01 moles) of DHA are used instead of EPA. 3.78 g of crystalline salt are obtained, m.p. 196-199 ° C (decomposed).
Esimerkki 8Example 8
Noudatetaan esimerkin 4 menetelmää sillä erotuksella, että käytetään 1,32 g (0,01 moolia) L(+)-ornitiiniä L-lysiini-mo-nohydraatin sijasta, jolloin saadaan 4,6 g kiteistä suolaa, sp. 190 - 193eC (hajaantuen).The procedure of Example 4 is followed except that 1.32 g (0.01 mol) of L (+) - ornithine are used instead of L-lysine monohydrate to give 4.6 g of crystalline salt, m.p. 190-193 ° C (decomposed).
Esimerkki 9Example 9
Noudatetaan esimerkin 4 menetelmää sillä erotuksella, että käytetään 1,32 g (0,01 moolia) L(+)-ornitiiniä L-lysiini-mo-nohydraatin sijasta ja 3,28 g (0,01 moolia) DHA:ta EPÄ:n sijasta, jolloin saadaan 4,55 g kiteistä suolaa, sp. 191 -195eC (hajaantuen).The procedure of Example 4 is followed, except that 1.32 g (0.01 mol) of L (+) - ornithine are used instead of L-lysine monohydrate and 3.28 g (0.01 mol) of DHA are used for instead of giving 4.55 g of crystalline salt, m.p. 191-195 ° C (decomposed).
Esimerkki 10 2 g (22 mmoolia) L-alaniiniä liuotetaan sekoittaen huoneen lämpötilassa liuokseen, jossa on 0,88 g (22 mmoolia) nat-*| riumhydroksidia 20 ml:ssa vettä, sitten tähän liuokseen li sätään tipoittain 40°C:ssa 7,5 g (22 mmoolia ω-3-monityydyt-tymätöntä rasvahapposeosta (sisältää 27,6 % EPÄ:ta, 44,6 % DHA:ta ja 0,1 % E-vitamiinia). Seosta sekoitetaan typpiat-mosfäärissä 40*C:ssa 2 tunnin ajan ja sitten liuotin tislataan pois alennetussa, 4-5,3 kPa:n paineessa, jolloin saa-daan 10,4 g vaaleanruskeaa tahnamaista kiinteää tuotetta, sp. 210 - 220eC.Example 10 2 g (22 mmol) of L-alanine are dissolved with stirring at room temperature in a solution of 0.88 g (22 mmol) of nat- * | rium hydroxide in 20 ml of water, then 7.5 g (22 mmol of a ω-3-polyunsaturated fatty acid mixture (containing 27.6% of EPA, 44.6% of DHA) are added dropwise to this solution at 40 ° C. and 0.1% vitamin E. The mixture is stirred under a nitrogen atmosphere at 40 ° C for 2 hours and then the solvent is distilled off under reduced pressure of 4-5.3 kPa to give 10.4 g of a light brown paste. solid product, mp 210-220 ° C.
Seuraavissa esimerkeissä 11 - 14 noudatetaan esimerkin 10 menetelmää sillä erotuksella, että L-alaniinin sijasta käytetään vastaavaa aminohappoa.The following Examples 11 to 14 follow the procedure of Example 10, except that the corresponding amino acid is used instead of L-alanine.
12 9394912,93949
Esimerkki 11 L-proliinia 1,5 g (13,0 mmoolia) vettä 40,0 ml natriumhydroksidia 0,52 g (13,0 mmoolia) ω-3-rasvahapposeosta 4,35 g (13,0 mmoolia) (esimerkin 10 mukainen)Example 11 L-proline 1.5 g (13.0 mmol) water 40.0 ml sodium hydroxide 0.52 g (13.0 mmol) ω-3 fatty acid mixture 4.35 g (13.0 mmol) (according to Example 10) )
Saadaan 6,3 g ruskeaa öljyistä tuotetta.6.3 g of a brown oily product are obtained.
Esimerkki 12 L-leusiinia 1,0 g (7,6 mmoolia) vettä 5,0 ml natriumhydroksidia 0,3 g (7,6 mmoolia) ω-3-rasvahappoa 2,54 g (7,6 mmoolia)Example 12 L-leucine 1.0 g (7.6 mmol) water 5.0 ml sodium hydroxide 0.3 g (7.6 mmol) ω-3 fatty acid 2.54 g (7.6 mmol)
Saadaan 3,70 g ruskeaa kiteistä tuotetta, joka muuttuu nesteeksi ilmassa.3.70 g of a brown crystalline product are obtained, which is converted into a liquid in air.
Esimerkki 13 L-treoniiniä 0,5 g (4,2 mmoolia) vettä 10,0 ml natriumhydroksidia 0,16 g (4,2 mmoolia) ω-3-rasvahappoa 1,4 g (4,2 mmoolia)Example 13 L-threonine 0.5 g (4.2 mmol) water 10.0 ml sodium hydroxide 0.16 g (4.2 mmol) ω-3 fatty acid 1.4 g (4.2 mmol)
Saadaan 1,95 g keltaista kiteistä tuotetta, sp. 204 - 213°C (haj aantuen).1.95 g of a yellow crystalline product are obtained, m.p. 204-213 ° C (dec.).
Esimerkki 14 L-asparagiinihappoa 1,0 g (7,5 mmoolia) vettä 40,0 ml natriumhydroksidia 0,6 g (15,0 mmoolia) ω-3-rasvahappoa 2,5 g (7,5 mmoolia)Example 14 L-aspartic acid 1.0 g (7.5 mmol) water 40.0 ml sodium hydroxide 0.6 g (15.0 mmol) ω-3 fatty acid 2.5 g (7.5 mmol)
Saadaan 3,97 g keltaista kiteistä suolaa, sp. 200eC (hajaantuen ).3.97 g of a yellow crystalline salt are obtained, m.p. 200eC (decomposed).
lili
Esimerkki 15 13 93949 7,1 mmoolia natriummetallia liuotetaan 20 ml:aan vedetöntä etanolia, sitten liuos jäähdytetään 0 - 10eC:seen ja siihen lisätään 1,5 g (7,1 mmoolia) L-arginiini-hydrokloridia. Sekoitetaan huoneen lämmössä 20 minuutin ajan, sitten seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Haihdutusjäännös liuotetaan liuokseen, jossa on 0,28 g (7,1 mmoolia) natriumhydroksidia 15 ml:ssa vettä, ja sitten lisätään 2,37 g (7,1 mmoolia) ω-3-monityydyttymätöntä rasvahap-poseosta (sisältää 27,6 g EPA:ta, 44,6 % DHA:ta ja 0,1 % E-vitamiinia). Seosta sekoitetaan 40°C:ssa typpiatmosfäärissä 2 tunnin ajan ja sitten liuotin tislataan pois alennetussa, 4-5,3 kPa:n paineessa, jolloin saadaan 4,05 g keltaista kiteistä suolaa, sp. 207 - 211eC (hajaantuen).Example 15 93949 7.1 mmol of sodium metal are dissolved in 20 ml of anhydrous ethanol, then the solution is cooled to 0-10 ° C and 1.5 g (7.1 mmol) of L-arginine hydrochloride are added. Stir at room temperature for 20 minutes, then filter the mixture and evaporate the filtrate under reduced pressure. The evaporation residue is dissolved in a solution of 0.28 g (7.1 mmol) of sodium hydroxide in 15 ml of water and then 2.37 g (7.1 mmol) of ω-3-polyunsaturated fatty acid mixture (containing 27.6 g) are added. EPA, 44.6% DHA and 0.1% vitamin E). The mixture is stirred at 40 ° C under a nitrogen atmosphere for 2 hours and then the solvent is distilled off under reduced pressure of 4-5.3 kPa to give 4.05 g of a yellow crystalline salt, m.p. 207-211 ° C (decomposed).
Esimerkki 16 2,0 g (11,0 mmoolia) L-tyrosiiniä liuotetaan huoneen lämpötilassa liuokseen, jossa on 0,44 g (11,0 mmoolia) natriumhydroksidia 20 ml:ssa vettä ja 20 ml:ssa metanolia, sitten tähän liuokseen lisätään tipoittain 40eC:ssa 3,68 g (11,0 mmoolia) ω-3-monityydyttymätöntä rasvahapposeosta (sama koostumus kuin esimerkissä 1). Reaktioseosta sekoitetaan typpiatmosfäärissä 40eC:ssa 2 tunnin ajan ja sitten liuottimet haihdutetaan alennetussa, 4-5,3 kPa:n paineessa, jol-: loin saadaan kellertävä, kiinteä jauhemainen kiteinen suola- jäännös, saanto 6,18 g, sp. 150*C (hajaantuen osittain).Example 16 2.0 g (11.0 mmol) of L-tyrosine are dissolved at room temperature in a solution of 0.44 g (11.0 mmol) of sodium hydroxide in 20 ml of water and 20 ml of methanol, then to this solution is added dropwise At 40 ° C 3.68 g (11.0 mmol) of a ω-3 polyunsaturated fatty acid mixture (same composition as in Example 1). The reaction mixture is stirred under a nitrogen atmosphere at 40 ° C for 2 hours and then the solvents are evaporated off under reduced pressure of 4-5.3 kPa to give a yellowish solid powdery crystalline salt residue, yield 6.18 g, m.p. 150 * C (partially dispersed).
Seuraavissa esimerkeissä 17 ja 18 noudatetaan esimerkin 16 menetelmää sillä erotuksella, että suola muodostetaan käyttämällä vastaavaa aminohappoa L-tyrosiinin sijasta.The following Examples 17 and 18 follow the procedure of Example 16, except that the salt is formed using the corresponding amino acid instead of L-tyrosine.
Esimerkki 17 93949 L-seriiniä 1,0 g (9,5 mmoolia) metanolia 10,0 ml vettä 15,0 ml natriumhydroksidia 0,38 g (9,5 mmoolia) ω-3-rasvahapposeosta 3,17 g (9,5 mmoolia) (esimerkin 1 mukainen)Example 17 93949 L-serine 1.0 g (9.5 mmol) methanol 10.0 ml water 15.0 ml sodium hydroxide 0.38 g (9.5 mmol) ω-3 fatty acid mixture 3.17 g (9.5 mmol) mmol) (according to Example 1)
Haihduttamisen jälkeen saadaan 4,5 g vaaleanruskeaa kiteistä tuotetta, joka hajaantuu yli 175eC:ssa.After evaporation, 4.5 g of a light brown crystalline product are obtained, which decomposes above 175 ° C.
Esimerkki 18 glutamiinia 2,0 g (13,77 mmoolia) metanolia 20,0 ml vettä 105,0 ml natriumhydroksidia 0,55 g (13,77 mmoolia) ω-3-rasvahapposeosta 4,60 g (13,77 mmoolia)Example 18 glutamine 2.0 g (13.77 mmol) methanol 20.0 ml water 105.0 ml sodium hydroxide 0.55 g (13.77 mmol) ω-3 fatty acid mixture 4.60 g (13.77 mmol)
Saadaan 7,11 g ruskehtavaa jauhemaista kiteistä suolaa, sp. 181 - 190eC.7.11 g of a brownish powdery crystalline salt are obtained, m.p. 181-190 ° C.
Esimerkki 19Example 19
Farmaseuttisen koostumuksen valmistus kapselin muodossaPreparation of a pharmaceutical composition in the form of a capsule
Esimerkissä l valmistettu suolaseos täytetään käyttämällä tunnettua kapselointimenetelmää koviin gelatiinikapseleihin, joihin mahtuu 500 mg aktiivista aineosaa.The salt mixture prepared in Example 1 is filled into hard gelatin capsules containing 500 mg of active ingredient using a known encapsulation method.
Esimerkki 20 Tablettien valmistusExample 20 Preparation of tablets
Esimerkissä 1 valmistetusta suolaseoksesta valmistetaan tabletteja, jotka sisältävät seuraavia komponentteja: 93949 esim. 1 mukaista suolaseosta 500 mg laktoosia 120 mg tärkkelystä 63 mg polyvinyylipyrrolidonia 3,5 mg magnesiumstearaattia 3,5 mgThe salt mixture prepared in Example 1 is prepared into tablets containing the following components: 93949 e.g. salt mixture according to 1 500 mg lactose 120 mg starch 63 mg polyvinylpyrrolidone 3.5 mg magnesium stearate 3.5 mg
Haluttaessa tabletit voidaan päällystää sokeripäällysteellä käyttämällä päällystyskonetta (= panning machine).If desired, tablets may be sugar coated using a panning machine.
tt
Claims (4)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU881131A HU199775B (en) | 1988-03-09 | 1988-03-09 | Process for production of formed by fatty acids salts of amin acids and medical compositions containing them |
| HU113188 | 1988-03-09 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI891144A0 FI891144A0 (en) | 1989-03-09 |
| FI891144A FI891144A (en) | 1989-09-10 |
| FI93949B true FI93949B (en) | 1995-03-15 |
| FI93949C FI93949C (en) | 1995-06-26 |
Family
ID=10952971
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI891144A FI93949C (en) | 1988-03-09 | 1989-03-09 | Process for the preparation of novel therapeutically useful salt compounds |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2751068B2 (en) |
| KR (1) | KR0140993B1 (en) |
| AT (1) | AT398073B (en) |
| BE (1) | BE1003663A3 (en) |
| CA (1) | CA1339147C (en) |
| CH (1) | CH678851A5 (en) |
| DE (1) | DE3907688C2 (en) |
| ES (1) | ES2010439A6 (en) |
| FI (1) | FI93949C (en) |
| FR (1) | FR2628419B1 (en) |
| GB (1) | GB2216522B (en) |
| HU (1) | HU199775B (en) |
| IT (1) | IT1229563B (en) |
| LU (1) | LU87470A1 (en) |
| NL (1) | NL8900573A (en) |
| SE (1) | SE508603C2 (en) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04279523A (en) * | 1991-01-11 | 1992-10-05 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | Fatty oil processed product for stimulating immunity |
| DE69231592T2 (en) * | 1991-06-24 | 2001-06-21 | Womens & Childrens Hospital | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING MALARIA AND OTHER DISEASES |
| WO1995009622A1 (en) * | 1993-10-06 | 1995-04-13 | Peptide Technology Limited | Polyunsaturated fatty acids and uses thereof |
| NL9401743A (en) * | 1994-10-20 | 1996-06-03 | Prospa Bv | Salts of amino alcohols and pharmaceutical formulations containing them. |
| AUPM906594A0 (en) * | 1994-10-26 | 1994-11-17 | Peptide Technology Limited | Synthetic polyunsaturated fatty acid analogues |
| US5639858A (en) * | 1995-03-22 | 1997-06-17 | Tularik, Inc. | Human signal transducer and binding assays |
| HU227588B1 (en) * | 2004-12-03 | 2011-09-28 | Sinnex Mueszaki Fejlesztoe Es Tanacsado Kft | Antiviral and immunostimulant pharmaceutical composition containing polyunsaturated fatty acid esters |
| EP1978971A4 (en) | 2005-12-30 | 2012-03-28 | Revance Therapeutics Inc | Arginine heteromers for topical administration |
| DK3236782T3 (en) * | 2014-12-23 | 2020-04-27 | Evonik Operations Gmbh | PROCEDURE FOR INCREASING STABILITY OF A COMPOSITION CONTAINING MULTI-Saturated OMEGA-3 FAT ACIDS |
| EP3248467A1 (en) * | 2016-05-25 | 2017-11-29 | Evonik Technochemie GmbH | Method for preparing a composition containing omega-3-fatty acid-l-lysin-salts |
| CA3072658C (en) * | 2017-08-15 | 2023-01-24 | Evonik Operations Gmbh | Tablets with high active ingredient content of omega-3 fatty acid amino acid salts |
| AU2021213078A1 (en) * | 2020-01-30 | 2022-09-08 | Silicycle Inc. | Process for manufacturing solid neutral amino acid salts of polyunsaturated fatty acids |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU5183673A (en) * | 1972-02-04 | 1974-08-08 | The Regents Ofthe Universityof Minnesota | Method of regulating virus growth |
| US4513008A (en) * | 1982-07-30 | 1985-04-23 | The Vinoxen Company, Inc. | Virucidal compositions and therapy |
| GB8327911D0 (en) * | 1983-10-19 | 1983-11-23 | Ciba Geigy Ag | Salts as corrosion inhibitors |
| US4537772A (en) * | 1984-05-02 | 1985-08-27 | Merck & Co., Inc. | Enhancing absorption of drugs from gastrointestinal tract using acylcarnitines |
| FR2587900B1 (en) * | 1985-10-01 | 1988-10-07 | Morelle Jean | BASIC FATTY-AMINO ACID ASSOCIATIONS WITH EMOLLIENT, EMULSIFIING AND ANTIOXIDANT PROPERTIES FOR COSMETICS, DERMATOLOGY AND FOOD |
| JPS63230632A (en) * | 1987-03-20 | 1988-09-27 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | Agent for stimulating lipoxygenase metabolism |
| DE3726299A1 (en) * | 1987-06-26 | 1989-02-23 | Dietl Hans | Fat emulsion for intravenous use |
-
1988
- 1988-03-09 HU HU881131A patent/HU199775B/en not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-03-06 CH CH820/89A patent/CH678851A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-07 AT AT0050989A patent/AT398073B/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-09 BE BE8900253A patent/BE1003663A3/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-09 JP JP1055241A patent/JP2751068B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-09 NL NL8900573A patent/NL8900573A/en not_active Application Discontinuation
- 1989-03-09 FR FR898903084A patent/FR2628419B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-09 IT IT8919705A patent/IT1229563B/en active
- 1989-03-09 ES ES8900861A patent/ES2010439A6/en not_active Expired
- 1989-03-09 FI FI891144A patent/FI93949C/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-09 GB GB8905384A patent/GB2216522B/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-09 LU LU87470A patent/LU87470A1/en unknown
- 1989-03-09 SE SE8900827A patent/SE508603C2/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-09 DE DE3907688A patent/DE3907688C2/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-09 CA CA000593269A patent/CA1339147C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-09 KR KR1019890002919A patent/KR0140993B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR890014451A (en) | 1989-10-23 |
| GB2216522B (en) | 1992-01-02 |
| SE8900827D0 (en) | 1989-03-09 |
| JPH024746A (en) | 1990-01-09 |
| GB2216522A (en) | 1989-10-11 |
| BE1003663A3 (en) | 1992-05-19 |
| FI891144A (en) | 1989-09-10 |
| AT398073B (en) | 1994-09-26 |
| SE8900827L (en) | 1989-09-10 |
| LU87470A1 (en) | 1990-10-02 |
| FI93949C (en) | 1995-06-26 |
| JP2751068B2 (en) | 1998-05-18 |
| IT8919705A0 (en) | 1989-03-09 |
| IT1229563B (en) | 1991-09-04 |
| FR2628419B1 (en) | 1992-02-14 |
| ATA50989A (en) | 1994-01-15 |
| HU199775B (en) | 1990-03-28 |
| NL8900573A (en) | 1989-10-02 |
| FR2628419A1 (en) | 1989-09-15 |
| ES2010439A6 (en) | 1989-11-01 |
| CA1339147C (en) | 1997-07-29 |
| SE508603C2 (en) | 1998-10-19 |
| GB8905384D0 (en) | 1989-04-19 |
| KR0140993B1 (en) | 1998-07-01 |
| CH678851A5 (en) | 1991-11-15 |
| HUT49564A (en) | 1989-10-30 |
| FI891144A0 (en) | 1989-03-09 |
| DE3907688A1 (en) | 1989-09-21 |
| DE3907688C2 (en) | 1996-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI94591C (en) | Method for preparing antiviral and immunostimulatory pharmaceutical compositions | |
| FI93949B (en) | Process for the preparation of novel therapeutically useful salt compounds | |
| RU95108332A (en) | Indole derivatives and their tautomeric forms, mixtures of their isomers and pharmaceutical composition exhibiting antitumor activity or activity inhibiting protein tyrosine kinase and method of inhibition of protein tyrosine kinase-depending disease or struggle against aberrant cell growth in mammalian or human | |
| GB1591229A (en) | Substituted acyl derivatives of amino acids | |
| WO1996012696A1 (en) | Salts of omega-3-polyunsaturated fatty acids and pharmaceutical formulations containing them | |
| KR20220128361A (en) | Synthesis of compounds to promote hair growth | |
| AU662411B2 (en) | Novel lipophilic oligopeptides with immunomodulating activity | |
| JP4976307B2 (en) | Novel antiviral and immunostimulatory pharmaceutical compositions | |
| DE3243370A1 (en) | BENZOYLTHIO COMPOUNDS, THEIR PRODUCTION AND USE AS MEDICINAL PRODUCTS | |
| JPS641474B2 (en) | ||
| FR2680508A1 (en) | NOVEL AMIDE COMPOUNDS OF 1- (ALCOXYBENZYL) PIPERAZINES, PROCESSES FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME | |
| US5286715A (en) | New adamantyl comprising tripeptides, derivatives and hydrochlorides thereof, their preparation and use | |
| Parham et al. | The Reaction of Myleran with L-Cysteine Ethyl Ester1, 2 | |
| CH637374A5 (en) | Substituted amino acids | |
| CA2083507A1 (en) | Nicotinylalanine as a therapeutic agent acting on the central nervous system | |
| CA1138776A (en) | Process for producing d-penicillamine and preparation containing same | |
| Otani et al. | N-benzoyl Derivatives of Amino Acids and Amino Acid Analogs as Growth Inhibitors in Microbial Antitumor Screen | |
| WO2024086777A2 (en) | Compounds and methods for treating diseases caused by viruses and bacteria | |
| JPH11130672A (en) | Lipid peroxidation inhibitor | |
| HU208156B (en) | Process for producing /n-(gamma-glutamyl)-glycyl/-alanine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPS58208225A (en) | Antitumor agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BIOREX KFT |