FI93547B - Menetelmä optisesti aktiivisten 2-alkyyli-2,5-diatsabisyklo/2,2,1/heptaanien valmistamiseksi - Google Patents

Description

93547

Menetelmä optisesti aktiivisten 2-alkyyli-2,5-diatsabi-syklo[2,2,l]heptaanien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee optisesti aktiivisen 2-alkyy-5 li-2,5-diatsabisyklo[2,2, l]heptaanin valmistamiseksi, jon ka suhteellinen tai absoluuttinen stereokemiallinen kaava on 10 >Ä / \ (viii)

I 2 S02R

15 jossa R on alempi alkyyli; R2 on alempi alkyyli tai alempi alkyyli-fenyyli. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia valmistettaessa bakteerien vastaisia kinoloneja kuten niitä, joita on kuvattu US-patentissa nro 4 775 668.

20 Menetelmää 2,5-diatsabisyklo[2,2,l]heptaanien syn- tesoimiseksi ovat selostaneet Portoghese ym., J. Org.

Chem., 31, 1059 (1966). Tämän menetelmän mukaisesti hyd-roksi-L-proliini muutetaan tritosyyli-hydroksi-L-prolino-liksi, jonka annetaan reagoida ensin bentsyyliamiinin , 25 kanssa ja sitten jodivedyn, fosforin ja etikkahapon kans- < · sa, jolloin muodostuu N-bentsyyli-2,5-diatsabisyklo- [2,2,l]heptaani-dihydrojodidia. US-patentti nro 3 947 445 noudattaa samanlaista menetelmää ja sen jälkeen dihydrojo-didi muutetaan kolmivaiheisella menetelmällä 2-metyyli-30 2,5-diatsabisyklo[2,2,l]heptääniksi.

Aikaisemmassa vireillä olevassa patenttihakemuksessamme sarjanumero 350 423, jätetty toukokuun 11 päivänä 1989, selostamme toista menetelmää mainittujen optisesti aktiivisten alla olevan kaavan (IX) mukaisten 2,5-diatsa-35 2-alkyylibisyklo[2,2,l]heptaanien valmistamiseksi alla 2 93547 olevan kaavan (I) mukaisista trans-4-hydroksi-propiineis-ta.

Keksinnölle on tunnusomaista, että optisesti aktiivinen sulfoniamidi, jonka suhteellinen tai absoluuttinen 5 stereokemiallinen kaava on x:h.nhso,r2 RN-^ 2 3

Ly (VII) 10 A 3

OSOjR

jossa R ja R2 ovat edellä määriteltyjä ja R3 on C^.e-alkyy-li, saatetaan kosketukseen ainakin yhden mooliekvivalentin 15 kanssa alkalimetallikarbonaattia reaktion suhteen inertis- sä liuottimessa kunnes haluttu konversio on oleellisesti täydellinen.

Kokona!smenetelmät optisesti aktiivisten 2,5-diat-sa-2-alkyylibisyklo[2,2,l]heptaanien (IX) valmistamiseksi 20 4-hydroksiproliinista (I) on esitetty kaavioissa I ja II. Näissä kaavioissa kaikki kuvatut yhdisteet ovat kiertäviä ja optisesti aktiivisia. Katseltaessa kaavoina, jotka kuvaavat absoluuttista stereokemiaa, ne kuvaavat, esimerkiksi kaavan (I) mukaista trans-4-hydroksi-L-proliinia, tun-. 25 nettu yksinkertaisesti hydroksipropiinina, ja kaavan (IX) v mukaisia (lS,4S)-2-alkyyli-2,5-diatsa[2,2,l]heptaaneja.

Katseltaessa kaavioina, jotka kuvaavat suhteellista stereokemiaa, ne kuvaavat myös vastaavia enantiomeereja, esimerkiksi, trans-4-hydroksi-D-proliinia (I) ja (lR,4R)-2-30 alkyyli-diatsa[2,2,l]heptaaneja (IX).

' « · • · 1

II

I I

3 93547

Kaavio I

_1<COOH ~Γ>°» m—f°°11

ä O

5 Äh S^Sa Äh h® Äh (Il <«> l1tt} 10 7—f0"1

O -ί- V

O» is mv. <IV> 5 / V. „3 -2 R2S02C1 / 1 3 emäs / tert.amiini^V^R SOjCl / vedetöi 20 |^:h2nhso2r2 n^:h2whso2r o Ä O,;1

OH tert.amiini, OSOjR

25 vedetön (VI) <v“> /K2C03 I I 2

H S02R

35 (IX) <Vm’ 93547 4

Kaavio II

1 ^COOR1 *COOR r2SO-N' -fr 5 R1OH^> T \ - S°2C1^, / \

(I) L) — Y

H \r2“ r4 / (xi) (X) N\R2S02Cl /r4S0,C1 10 \ / 2 emäs / emäs U, COOR1 CONHR 24? Αο1-4 15 2A) 4 1 SsO,R4 $so2r 2 (XII) (XIII) 20 I ^ — i 1ch2hhr /s°2r4 r2S° 2?—t __ ? [~y\ ^XVIII)-►dX) Q = I iso/ K12 _ (XIV) • ·

II

« 5 93547

Tarkemmin keksintö koskee kaavan (VIII) mukaisen 2,5-diatsabisyklo[2,2,l)heptaanin valmistamista kaavan (VII) mukaisesta sulfoniamidista ainakin yhden alkalime-tallikarbonaattiekvivalentin läsnäollessa reaktion suhteen 5 inertissä liuottimessa.

Ilmaisutapa "reaktion suhteen inertti liuotin" tarkoittaa yhtä tai monikomponenttista liuotinta, joka komponentti (komponentit) ei (eivät) vaikuta lähtöaineisiin, reagensseihin, välituotteisiin tai tuotteisiin tavalla, 10 jolla olisi haitallisia vaikutuksia halutun tuotteen saantoon.

Konversiossa (VII) -» (VIII) ensisijainen reagenssi on K2C03 ja ensisijainen liuotin on alempi alkoholi, erityisesti metanoli.

15 Näissä menetelmissä ensisijainen R:n ja R3:n merki tys on metyyli; R1 on metyyli tai etyyli; ja R2 ja R4 kumpikin on metyyli tai 4-metyylifenyyli. Jotta vaiheiden lukumäärä saataisiin pienemmäksi, ensisijaista on, että R2 ja R3 tai R4 ovat merkitykseltään samoja.

20 Kaavion I mukaiseen alkuvaiheeseen sisältyy trans- hydroksiproliinin (I) tavanomainen pelkistysalkylointi (C^Jalifaattisen aldehydin tai ketonin kanssa, joka soveltuu halutun N-alkyyli-substituentin saamiseksi (esim. formaldehydi -» metyyli, heksanaali -» heksyyli, asetoni -» 25 isopropyyli). Tämä pelkistysalkylointi suoritetaan tyypil- < lisissä hydrausolosuhteissa, parhaiten jalometalli-katalyytillä, ensisijaisesti palladiumilla. Katalyytti voi olla jalometalli sellaisenaan, tai oksidi tai suola, joka on pelkistetty aktiiviseksi metalli-katalyytiksi hydraus-30 olosuhteissa tai kantajalla kuten hiilellä tai alumiinioksidilla oleva jalometalli-katalyytti. Tässä tapauksessa ensisijaisin katalyytti on Pd/C. Reaktion suhteen inertti 6 93547 liuotin on vesi, orgaaninen liuotin kuten etanoli tai liuotinseos kuten vesipitoinen alkoholi. Kun R on metyyli, ensisijainen formaldehydi-lähde on yksinkertaisesti formaldehydin vesiliuos ja tässä tapauksessa pelkkä vesi on 5 ensisijainen liuotin. Tavallisesti käytetään vähintään yksi mooli ekvivalentti aldehydiä tai ketonia, ja kun tätä reagenssia (kuten formaldehydiä) on helposti saatavissa, sitä voidaan käyttää suurin ylimäärin reaktioajan lyhentämiseksi ja stökiömetrisen saannon maksimoimiseksi tavalli-10 sesti arvokkaammasta hydroksiproliinista. Lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä, välillä 0 - 50 °C olevien lämpötilojen ollessa yleensä tyydyttäviä, ja ympäristön lämpötila, vältyttäessä lämmitys- tai jäähdytyskustannuksil-ta, on ensisijaisin. Samoin paineella ei ole ratkaisevaa 15 merkitystä, joskin alhaiset - kohtuulliset paineet (esim.

1-8 ilmakehää) ovat ensisijaisia jotta vältyttäisiin kalliiden suuripaineisten reaktorien tarpeelta.

Toiseen vaiheeseen kaaviossa (II -» III) sisältyy tavallinen karboksyylihapporyhmän muuttaminen (C1.6)karbok-20 sylaattiesteriksi, joka suoritetaan ensisijaisesti yksinkertaisen vahvan hapon katalysoiman esteröinnin avulla alkoholin kanssa käyttämällä tätä suurin ylimäärin ja myös liuottimena. Sopivia vahvoja happoja ovat sellaiset kuten HC1, H2S04, ja R2S03H, jossa R2 on edellä määritelty, joita 25 käytetään yleensä vedettöminä tai miltei vedettöminä, to- ' i dellisesta katalyyttisestä määrästä alkaen (esim., 10 moo-li-%), mutta yleensä tavallisesti 100 mooli-% yli määrän, joka tarvitaan tertiäärisen amiiniryhmän neutraloimiseksi. Lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä, 0 - 50 °C:n 30 lämpötilan ollessa yleensä tyydyttävä ja huoneen lämpötilan ollessa erityisen tarkoituksenmukainen.

• - ' Kaavion I kolmannessa vaiheessa (III -» IV) alempi- alkyyliesteriryhmä muutetaan tavanomaisesti karboksiamidi-ryhmäksi antamalla ammoniakin vaikuttaa reaktion suhteen 35 inertissä liuottimessa. Kun liuottimena on vesi, laimenta- « ·

II

7 93547 maton väkevä ammoniakki on ensisijainen. Kun liuotin on alempi alkoholi kuten metanoli, vedetön ammoniakki, kyllästettynä liuottimessa, on ensisijainen. Lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä, 0-50 °C:n ollessa yleensä 5 tyydyttävä, ympäristön lämpötilojen ollessa erityisen tarkoituksenmukaisia .

Kaavion 1 neljännessä vaiheessa karbamoyyli-ryhmä yhdisteessä (IV) pelkistetään hydridi-pelkistysaineella aminometyyli-ryhmäksi yhdisteessä (V). Hydridi-pelkistys-10 aineet, kuten di-isobutyylialuminiumhydridi tai litiumalu-miniumhydridi, joiden aktiivisuus amidien pelkistämiseksi amiineiksi on korkeatasoinen, ovat ensisijaisia reagens-seja tässä pelkistyksessä. Näitä reagensseja suositellaan käytettäväksi ylimäärin, esim. niinkin paljon kuin 6 moo-15 lia di-isobutyylialuminiumhydridiä tai 1, 5 moolia litium-aluminiumhydridiä moolia kohden amidia. Pelkistys suoritetaan reaktion suhteen inertissä liuottimessa, tavallisesti eetterissä kuten dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraa-nissa. Lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä, 0 -20 50 °C:n ollessa yleensä tyydyttävä ja ympäristön lämpötilo jen ensisijaisimpia.

Kaavioissa I, R2:n ja R3:n ollessa erilaisia, yhdisteen (V) muuttaminen yhdisteeksi (VII) vaatii kaksi vaihetta. Ensimmäisessä näistä, sulfoniamidia muodostuu par-25 haiten selektiivisesti asyloimalla amiini pääasiallisesti yhdellä mooliekvivalentilla sopivaa sulfonyylikloridia siten, että läsnä on riittävä määrä emästä (kuten n-butyyli-litiumia) neutraloimaan samanaikaisesti muodostuneen kloorivedyn, reaktion suhteen inertissä liuottimessa, sopivas-30 ti eetterissä kuten tetrahydrofuraanissa. Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti alennetussa lämpötilassa (esim. -50 - +15 °C:ssa), tämän alueen keskivälillä olevan lämpötilan (esim. -10 - -15 °C) ollessa erityisen tyydyttävä. Tässä tapauksessa seuraava O-sulfonylointi (VI -» VII) suo-35 ritetaan helposti käyttämällä ainakin yksi mooliekeiva- » · 8 93547 lentti yhdistettä R2S02Ci siten, että läsnä on ainakin yksi mooliekvivalentti tertiääristä amiinia kuten trietyyli-amiinia, yleensä aproottisessa liuottimessa kuten eetterissä (esim. tetrahydrofuraanissa). Lämpötilalla ei ole 5 ratkaisevaa merkitystä tässä toisessa vaiheessa, alueella 0 - 50 °C olevan lämpötilan ollessa yleensä tyydyttävä ja ympäristön lämpötilan tavallisesti ensisijainen.

Kuten edellä on mainittu ensisijaisissa teissä R2 ja R3 ovat samoja, jossa tapauksessa rinnakkain N- ja 0-10 sulfonylointi suoritetaan helposti jälkimmäisissä olosuhteissa, paitsi että käytetään ainakin kaksi ekvivalenttia sulfonyylikloridia (R3S02C1) ja tertiääristä amiinia kumpaakin .

Tämän keksinnön ydinkohtana on bis-sulfonyloidun 15 johdannaisen (VII) syklisointi 2-alkyyli-5-(aikaani- tai bentseeni-)sulfonyyli-johdannaisen (VIII) muodostamiseksi. Tämä syklisointi suoritetaan helposti ainakin yhden mooli-ekvivalentin kanssa alkalimetallikarbonaattia (esim. K2C03 on erityisen hyvin sopiva) reaktion suhteen inertissä 20 liuottimessa kuten alemmassa alkoholissa (esim. metanoli on erityisen hyvin sopiva).

Kaavion II ensimmäisessä vaiheessa hydroksiproliini (I) muutetaan esteriksi (X), mikä suoritetaan parhaiten menetelmin, joita on selostettu edellä N-alkyylihydroksi-25 di-proliinien esteröimiseksi (II -» III). Yhdisteen (X) bis-sulfonylointi kaavan (XII) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi ja sen ammonolyysi amidiksi (XIII) suoritetaan myöskin edellä selostetuin menetelmin, paitsi että NH3 korvataan amiinilla RNH2.

30 Kuitenkin, selvänä vastakohtana kaaviolle I, kaa- viossa II karbamoyyli-ryhmän hydridi-pelkistys alkyyliami-no-ryhmäksi ja syklisointi suoritetaan nyt yhdessä vaiheessa, nimittäin, hydridi-pelkistysaineen vaikutuksesta edellä selostetulla tavalla, odotetun tuotteen, (XIV), 35 syklisoituessa spontaanisesti, jolloin muodostuu haluttua • > · lii 9 93547 2-alkyyli-5-alkaani- tai bentseenisulfonyyli-johdannaista (VIII).

Lopuksi, amiinin (IX) muodostamiseksi, jommankumman kaavion mukaisesti, N-sulfonyyli-ryhmä poistetaan ta-5 vallisin pelkistävin tai hydrolyyttisin menetelmin. Tämä suoritetaan parhaiten etikkahapossa olevan HBr:n ollessa reagenssina, tarkoituksenmukaisesti eristämällä (IX) di-hydrobromidi-suolanaan. Taaskaan lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä, 0 - 50 °C:n ollessa täysin tyydyttävä 10 ja ympäristön lämpötilan yleensä ensisijainen. Alan asiantuntijoille on selvää, että natrium nestemäisessä ammoniakissa edustaa vaihtoehtoista pelkistysmenetelmää sulfonyy-liryhmän poistamiseksi, vahvan hapon vesiliuoksen (HC1, H2S04, ym. käytön esittäessä vaihtoehtoista hydrolyyttistä 15 menetelmää sen poistamiseksi.

Lähtöaineet, joita tämän keksinnön suorittamisessa tarvitaan, ovat helposti saatavissa. Täten, trans-hydrok-si-L-proliini on luonnon aminohappo, jota on saatavissa kaupallisesti, kun taas sen enantiomeeria saadaan Baker'in 20 ym:n menetelmällä., J. Org. Chem., 46, s, 2954 - 2960 (1981).

Kaavan (IX) mukaisia amiineja käytetään sivuketju-lähteenä valmistettaessa tiettyjä bakteerien vastaisia kinoloneja kuten niitä, joita on kuvattu edellä mainitus-25 sa US-patentissa 4 775 668. US-patentin 4 775 688 mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa laajaspektris-ten, erityisesti grampositiivisten bakteerikantojen aiheuttamia infektioita.

Tätä keksintöä valaistaan seuraavin esimerkein.

30 Kuitenkin on selvää, että keksintö ei rajoitu näiden esimerkkien spesifisiin yksityiskohtiin. Tässä käytetty nimistö perustuu julkaisuun Rigaudy and Klesney, IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Ed., Pergmmon Press, New York, 1979.

10 93547

Esimerkki 1 trans-M-metyyli-4-hydroksi-L-proliini (II, R=CH,) 40 grammaan (305 mmoolia) trans-4-hydroksi-L-pro-liinia, joka oli 80 ml:ssa vettä, lisättiin 80 ml 30 %:sta 5 formaldehydin vesiliuosta ja 7,0 g 5 %:sta palladium-hii-li-katalyyttiä (kosteus 50 %) ja seosta hydrattiin 50 psig:n paineessa käyttämällä Parr'in ravistinta. 24 tunnin kuluttua katalyytti otettiin talteen suodattamalla piimään läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, 10 jolloin saatiin 43,5 g (98,3 %) otsikon tuotetta: sp.

140 - 142 °C (hajoten) 1H-NMR (D20): 4,65 (m, 1H), 4,20 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 3,2 (dm, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,25 (m, 1H); [a]„ - -54,8° (c«l,18, H20).

Esimerkki 2 15 trans-N-metyyli-4-hydroksi-L-proliini-metyyliesteri (III, R=R1=CH„)

Edellisen esimerkin otsikon tuotetta (100 g, 690 mmoolia) suspendoitiin 600 ml:aan metanolia ja reaktio-seoksen läpi johdettiin kuplina kuivaa HCl-kaasua kunnes 20 se tuli homogeeniseksi. Reaktioseosta lämmitettiin sitten kiehuttaen 16 tuntia, minkä jälkeen se jäähdytettiin ja liuotin korvattiin 150 ml:11a vettä. Sitten lisättiin varovaisesti 0 °C:ssa 200 g (1,44 moolia) kaliumkarbonaattia ja tuote uutettiin 4 x 200 ml:n erillä etyyliasetaattia. 25 Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 87 g (72 %) tuotetta valkeana kiinteänä aineena; sp. 53 -54 eC; 1H-NMR (D20) 4,85 (s, 3H), 4,73 (m, 2H), 3,90 (s, 3H, N-metyyli), 3,58 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,37 (m, 1H); [a]D = 30 -80,0° (c=l,038, CH30H).

·: Esimerkki 3 • ^___ • ·

(2S,4R)-l-metyyli-2-karbamoyyll-4-hydroksipyrroll-diini (IV, R=CHJ

Edellisen esimerkin otsikon tuotetta (20 g, 126 35 mmoolia) liuotettiin 40 ml:aan jääkylmää, kyllästettyä • ·

II

11 93547 NH4OH ja muodostunut liuos lämmitettiin huoneen lämpötilaan. 24 tunnin sekoittamisen jälkeen liuotin poistettiin suurtyhjössä, jolloin saatiin kvantitatiivisia saannoin tämän otsikon tuotetta valkeana, kiteisenä kiinteänä ai-5 neena; sp. 138 - 140 °C; analyysi, C 49,99, H 8,40, N 18,27; laskettu, C 49,97, H 8,40, N 19,43; ^-NMR (D20) 4,43 (m, 1H), 3,42 (dd, 1H), 3,25 (AB-kuvio, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,33 (M, 1H), 2,1 (m, 2H); [a]D = -105,48° (c=0,953, CH30H).

10 Esimerkki 4 (2S,4R)- l-metyyli-2-aminometyyli-4-hydroksipyrro-lidlini (V, R=CH,)

Edellisen esimerkin otsikon tuotetta (15 g, 104 mmoolia) suspendoitiin 75 ml:aan tetrahydrofuraania ja 15 15 min. kuluessa lisättiin 572,5 ml (572,5 mmoolia) di-isobu-tyylialuminiumhydridiä (1-mol. liuos heksaaneissa). Seosta lämmitettiin sitten kiehuttaen kaksi päivää ja reaktion pääteltiin tapahtuneen loppuun tarkkailemalla ohkokromato-grafiaa käyttäen. Reaktioseokseen lisättiin sitten piimaa-20 ta (30 g) ja jäähdyttäen jäähauteessa lisättiin tiputtamalla 300 ml metanolia. Sitten liete suodatettiin ja liuottimet haihdutettiin pois, jolloin saatiin 8,1 g väritöntä öljyistä tuotetta (60 %); 13C-NMR (D20) 69,5 (CH), 66,8 (CH), 64,9 (CH2), 44,0 (CH2), 41,0 (CH3), 39,5 (CH2); 25 [α^ = 61,94° (c=0,956, CH30H).

Esimerkki 5

(2S, 4R)-l-metyyll-2-[(4-metyyllbentseenisulfonyyli-amino)metyyli]-4-hydroksipyrrolidlini (VI, R=CH,, R,= p-CH,C.HJ

30 Seokseen, jossa oli edellisen esimerkin tuotetta (7,3 g, 56,2 mmoolia) 200 ml:ssa tetrahydrofuraania -10 °C:ssa, lisättiin 22,46 ml n-butyylilitiumia (56,2 mmoolia, 2,5-mol. heksaaneissa) 30 minuutin aikana. Sitten lisättiin p-tolueenisulfonyylikloridia (10,2 g, 53,3 moo-35 lia) 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sen jälkeen kun seosta • « 12 93547 oli sekoitettu kaksi tuntia -10 °C:ssa, lisättiin 20 ml vettä ja reaktioseos uutettiin 2 a 140 ml:11a metyleeni-kloridia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saa-5 tiin 15 g (94,3 %) tämän otsikon tuotetta vaaleankeltaisena öljynä; 13C-NMR (CDC13) 143,4, 136,5, 129,7, 127,0, 69,1, 64,7, 62,4, 43,0, 40,0, 38,2, 21,5; [a]D = 34,67° (c=0,90, CH3OH).

Esimerkki 6 10 (2S, 4R)-l-metyyli-2- [ (4-metyylibentseenisulfonyyli- amino)metyyli]-4-(metaanlsulfonyylioksi)pyrrolidilni (VII, R=R3«CH„, R2gpCH,CftH^)

Seokseen, jossa oli edellisen esimerkin otsikon tuotetta (1,0 g, 3,5 mmoolia) 20 ml:ssa tetrahydrofuraa-15 nia, lisättiin 0,49 ml (3,5 mmoolia) trietyyliamiinia ja 0,27 ml (3,5 mmoolia) metaanisulfonyylikloridia. 30 minuuttia huoneen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen lisättiin 20 ml vettä ja reaktioseos uutettiin 2 x 40 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivat-20 tiin sitten (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 1,2 g (94 %) tuotetta öljynä; 1H-NMR (CDCI3) 7,73 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 5,04 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,55 (dd, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 2,62 (dd, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,10 (m, 25 1H), 1,82 (m, 1H).

Esimerkki 7 (2S, 4R)-l-metyyli-2-[ (metaanisulfonyyliamino) -metyyli] -4-metaanisulfonyylioksipyrrolidiini (VII, R=R2=R3=CH,) 30 Seokseen, jossa oli esimerkin 4 otsikon tuotetta (100 mg, 0,76 mmoolia) 2 ml:ssa tetrahydrofuraania, li-sättiin 0,21 ml (1,52 mmoolia) trietyyliamiinia ja 0,118 ml (1,52 mmoolia) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin 0 °C:ssa tunnin ajan ja huoneen lämpötilas-35 sa toisen tunnin ajan. Sitten lisättiin 2 ml vettä ja seos II: >·· 13 93547 uutettiin 2x2 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 140 mg (64 %) tämän otsikon tuotetta öljynä; XH-NMR (CDC13) 5,05 (m, H), 3,50 (dd, 5 1H), 3,17 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,58 (dd, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,25 - 2,1 (m, 3H).

CMR(CDC13): 78,4, 62,3, 61,9, 42,5, 40,1, 39,8, 38,2, 35,4. MS: M+l 287(20), 191(17), 178(100).

Esimerkki 8 10 (IS, 4S)-2-metyyli-5-(4-metyylibentseenisulfonyyli)- 2,5-diatsabisyklo[2,2,1]heptaani (VIII, R=CH,, R2-pCH,CKH,) Esimerkin 6 otsikon tuotteeseen (760 mg, 5,52 mmoo-lia) lisättiin 760 mg (5,52 mmoolia) K2C03. Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu 24 tuntia, liuotin poistettiin va-15 kuumissa ja lisättiin 20 ml vettä. Vesikerros uutettiin sitten 2 x 40 ml:11a metyleenikloridia ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 470 mg (64 %) tämän otsikon tuotetta kiinteänä aineena; sp. 87 - 88 °C; X3C-NMR 20 (CDCI3) 143,5, 135,4, 129,8, 127,4, 62,9, 61,1, 61,0, 49,9, 40,2, 34,9, 21,5. Analyysi: C 58,73, H 6,90, N 10,51, S 12,26, laskettu C 58,62, H 6,81, N 10,52, S 12,04; [a]D = +18,69° (c=l,18, CH3OH).

Esimerkki 9 . . 25 (IS, 4S )-2-(metaanisulfonyyli)-5-metyyli-2,5-diatsa bisyklo [2,2,1] heptaani (VIII, R«R2-CH,)

Edellisen esimerkin menetelmällä, esimerkin 7 otsikon tuote (110 mg, 0,38 mmoolia) muutettiin tämän otsikon tuotteeksi öljynä, puhdistettiin kromatografioimalla sili-30 kageelillä; 44 mg (60 %); XH-NMR (CDC13) 4,27 (m, 1H), 3,55 (dd, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,20 (dd, 1H), 2,84 (m, 3H), 1,92 (m, 1H), 1,71 (m, 1H); 13C-NMR (CDC13): 63,1, 61,4, 60,6, 50,6, 40,8, 38,5, 35,7.

• . .

,λ 93547 14

Esimerkki 10

(IS, 4S )-2-metyyli-2, 5-diatsabisyklo[2,2,l]heptaani (IX, R=CHJ

Esimerkin 8 otsikon tuote (60 g, 225 mmoolia) 5 suspendoitiin 900 ml:aan 30 %:sta HBr:n CH3C00H-liuosta, sekoitettiin kuusi tuntia huoneen lämpötilassa, konsentroitiin sitten 1/4 tilavuuteen vesivakuumissa, jäännös laimennettiin 1800 ml:11a etyyliasetaattia, ja muodostuneet saostuneet kiinteät aineet otettiin talteen suodat-10 tamalla. Nämä kiinteät aineet kiteytettiin uudelleen liuottamalla kiehuvan pienimpään tarvittavaan määrään CHjOH, jäähdyttämällä ja lisäämällä 400 ml isopropyyli-alkoholia, jolloin saatiin 48 g (81 %) puhdistettua tämän otsikon tuotetta; sp. 258 - 259 °C; 1H-NMR (D20) 4,73 (m, 15 1H), 4,62 (m, 1H), 3,8 - 3,6 (m, 4H), 3,08 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,35 (m, 1H); [a]D = +13,21° (c=0,946, CH30H).

Esimerkki 11 trans-4-hydroksl-L-prollini-metyyliesteri-hydroklo-ridl (X, R1=CH,) 20 Kuivaa HC1 johdettiin kuplina sekoitetun suspension läpi, jossa oli trans-4-hydroksi-L-proliinia (80 g, 0,61 moolia) 500 ml:ssa kuivaa metanolia kunnes seos oli homogeeninen. Reaktioseosta lämmitettiin kiehuttaen viisi tuntia, ja liuottimen tilavuus pienennettiin puolella. Lisät-25 tiin eetteriä (100 ml), ja seosta pidettiin jääkaapissa yön ajan. Muodostunut sakka suodatettiin erilleen, pestiin eetterillä ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 111 g tämän otsikon tuotetta 93 %:n saannoin, sp. 170 - 172 °C.

Esimerkki 12 30 Metyyli-(2S,4R)-l-(4-metyylibentseenisulfonyyll)- j. 4-(metyylibentseenisulfonyylioksi )pyrrolidiini-2-karbok- sylaatti (XII, R^CH,, R^R^pCH^C^)

Edellisen esimerkin otsikon tuotetta (15 g, 82,1 mmoolia) sekoitettiin 150 ml:n kanssa pyridiiniä ja 35 11,5 ml:n kanssa trietyyliamiinia 0 °C:ssa 30 minuuttia. 1 II.

· 15 93547

Lisättiin annoksittain p-tolueenisulfonyylikloridia (34,8 g, 181,9 mmoolia) pitämällä lämpötila 0-5 °C:ssa. Seosta sekoitettiin 18 tuntia 0 °C:ssa, lisättiin sitten kahteen tilavuusmäärään jääkylmää vettä, sekoitettiin huo-5 neen lämpötilassa tunnin ajan, ja tämän otsikon tuote otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa 30 °C:ssa 48 tuntia, jolloin saatiin 38 g (99 %) tämän otsikon tuotetta, sp. 94 - 95 °C.

Esimerkki 13 10 (2S, 4S )-N1-metyyli-l-(4-metyylibentseenisulfonyyli)- 4-(4-metyylibentseenlsulfonyylioksi )pyrrolidiini-2-karbok-siamldi (XIII, R=CH,, R2=R4=pCH,CftH,)

Vesi (400 ml) kyllästettiin metyyliamiini-kaasulla (20 minuutin ajan). Lisättiin edellisen esimerkin otsikon 15 tuotetta (41 g, 89,4 mmoolia) ja muodostunutta lietettä sekoitettiin 6 päivää. Tämän otsikon tuote (25,2 g, 62 %) otettiin talteen valkeana kiinteänä aineena suodattamalla, sp. 147 - 149 °C; [a] ” - -80,70 (c = 1,108, metanoli). Analyysi: C 53,25, H 5,24, N 6,05; laskettu: C 53,08, 20 H 5,35, N 6,19.

Esimerkki 14 (lS,4S)-2-metyyli-5-(4-metyylibentseenisulfonyyli)-2, 5-dlatsablsyklo[2,2, l]heptaani (VIII, R=CH,, R2=pCH,CKH,) Seokseen, jossa oli edellisen esimerkin otsikon 25 tuotetta (2,0 g, 4,42 mmoolia) 20 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin LiAlH4 (759 mg, 19,9 mmoolia). Reaktioseosta sekoitettiin 24 tuntia, sammutettiin sitten lisäämällä 3 ml H20:ta ja 0,75 ml 15 %:sta NaOH ja uutettiin 2 x 15 ml:11a CH2C12. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04I ja 30 haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1 g (85 %) otsikon tuotetta valkeana kiinteänä aineena, joka oli identtistä esimerkin 8 tuotteen kanssa.

• a

Claims (2)

1. Menetelmä optisesti aktiivisen 2,5-diatsabisyk-lo[2,2,1 ]heptäänin valmistamiseksi, jonka suhteellinen tai 5 absoluuttinen stereokemiallinen kaava on 'M / / \ (Vili) Λ/ ' • 2 SOjIT jossa R on alempi alkyyli; R2 on alempi alkyyli tai alempi 15 alkyyli-fenyyli, tunnettu siitä, että optisesti aktiivinen sulfoniamidi, jonka suhteellinen tai absoluuttinen stereokemiallinen kaava on ^CH.NHSO^R2 RN--f 2 3 20 / \ C ' (VII) OSOjR3 . 25 jossa R ja R2 ovat edellä määriteltyjä ja R3 on C^-alkyy-li, saatetaan kosketukseen ainakin yhden mooliekvivalentin kanssa alkalimetallikarbonaattia reaktion suhteen inertis-sä liuottimessa kunnes haluttu konversio on oleellisesti täydellinen. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että alkalimetallikarbonaatti on kalium- » · I karbonaatti ja liuotin on metanoli. II 17 . 93547

1. Förfarande för framställning av optiskt aktiv 2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan vars reiätiva eller absolute 5 stereokemiska formel är

* 2 S02R väri R är lägre alkyl; R2 är lägre alkyl eller lägre alkyl- 15 fenyl, kännetecknat därav, att en optiskt aktiv sulfonamid, vars relative eller absolute stereokemiska formel är x:h,nhso,r2 20 ™-f 2 3 / \ , (VII) OSOjR3 25 väri R och R2 är definierade ovan och R3 är C^-alkyl, bringas i kontakt med ätminstone en molekvivalent alkali-metal lkarbonat i ett gentemot reaktionen inert lösningsme-del tills den eftersträvade konversionen är väsentligen fullständig. 30 2. Förfarande enligt patentkrav 1, känne tecknat därav, att alkalimetallkarbonatet är ka-liumkarbonat och lösningsmedlet är metanol. • 1 \ f 4