FI92198B - Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 2-(RS)-substituoituja 2,3-dihydro-5-oksi-4,6,7-trimetyylibentsofuraaneja - Google Patents

Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 2-(RS)-substituoituja 2,3-dihydro-5-oksi-4,6,7-trimetyylibentsofuraaneja Download PDF

Info

Publication number
FI92198B
FI92198B FI903994A FI903994A FI92198B FI 92198 B FI92198 B FI 92198B FI 903994 A FI903994 A FI 903994A FI 903994 A FI903994 A FI 903994A FI 92198 B FI92198 B FI 92198B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
dihydro
preparation
formula
oxy
trimethylbenzofurans
Prior art date
Application number
FI903994A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI903994A0 (fi
FI92198C (fi
Inventor
Mario Brufani
Stefano Ceccarelli
Vellis Patrizia De
Patrizia Giannetti
Agnese Paesano
Romolo Scuri
Sergio Zanarella
Original Assignee
Foscama Biomed Chim Farma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Foscama Biomed Chim Farma filed Critical Foscama Biomed Chim Farma
Publication of FI903994A0 publication Critical patent/FI903994A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI92198B publication Critical patent/FI92198B/fi
Publication of FI92198C publication Critical patent/FI92198C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)

Description

92198
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 2-(RS)-substituoituja 2,3-dihydro-5-oksi-4,6,7-trimetyylibentsofu-raaneja - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 2-(RS)-substituerade 2,3-dihydro-5-oxi-4,6,7-5 trimetylbensofuraner
On tunnettua, että vapaat radikaalit ja niiden hapettavat metaboliitit, jotka muodostuvat hapen ollessa lähtöaineena, voivat vaurioittaa patologisissa tiloissa erilaisia elimiä, 10 kuten aivoja, sydäntä ja hengitysjärjestelmää, ja ovat myös osallisina tulehdusten, kasvannaisten, verihiutaleiden kasaantumisen ja miokardiaalisten ja serebraalisten neuroosien synnyssä ja kehityksessä. Happimetaboliittien aiheuttamat hapetusvauriot voivat ilmetä kudosten proteiinirakenne-15 tai lipidirakennetasolla.
Ilmiö, joka tunnetaan lipidien hapettumisena peroksideiksi, on soluvaurioiden yksi pääasiallisista syistä ja se voidaan estää tehokkaasti hapettumista estävillä ja radikaaleja 20 poistavilla aineilla, jotka voivat siten todella pysäyttää solumembraanien tuhoutumisen. Proteiinirakennetasolla vapaat happiradikaalit deaktivoivat aifa-1-proteesi-inhibiittorin ja siten edistävät keuhkonlaajentuman muodostumista ja hengitysjärjestelmän tulehdusprosessien laajene-25 mistä.
Keskushermoston ollessa kysymyksessä vapaat happiradikaalit välittävät merkittävästi kudosvaurioita, joita ilmenee reperfuusiota seuraavan aivojen paikallisen verettömyyden 30 aikana.
• - * Miokardiaalisen paikallisen verettömyyden ollessa kysymyksessä vapaat happiradikaalit auttavat miokardiaalisen vaurion aiheutumista sekä paikallisen verettömyyden aikana '35 että verettömyyden jälkeen tapahtuvan reperfuusion aikana.
92198 2
Hapettumista estävät ja radikaaleja poistavat aineet neutraloivat reaktiiviset happimetaboliitit ja voivat olla siten käyttökelpoisia terapeuttisia aineita hoidettaessa keuhkolaajentumaa ja tulehdusprosesseja, jotka koskevat 5 hengitysjärjestelmän limaisia membraaneja sekä hoidettaessa aivo- ja sydäninfarktin jälkivaikutuksia.
Muutamat aineet, jotka on valmistettu synteettisesti tämän päämäärän saavuttamiseksi ja jotka esitetään tämän keksin-10 nön patenttivaatimuksessa, eivät ole osoittautuneet hyvin aktiivisiksi pelkästään antioksidantteina ja radikaalien poistajina (erityisesti in vivo), vaan niillä on havaittu myös olevan erinomaisia limaa irrottavia ja limaa sääteleviä ominaisuuksia, jotka säälivät patologisen henkitorven 15 ja keuhkoputken liman saattamisen takaisin fysiologiseen tilaan erityisestai koskien limantuotannon säätelyä, liiman koostumusta ja reologiaa.
Tässä kuvattu keksintö koskee menetelmää valmistaa farmako-20 logisesti arvokkaita 2-(RS)-substituoituja 2,3-dihydro-5-oksi-4,6,7-trimetyylibentsofuraaneja, joilla on kaava ; ch3
RO \ JL
25 II Ί- 1 JJ 1 (i) H3C 0 ^ CH2CH2R1 ch3 30 jolloin kaavassa R on - vety tai hemisukkinoyyliryhmä : R-j^ on sulfhydryyliryhmä tai asyylitioryhmä, SCOR3, jossa R3 on alempi alkyyli, erityisesti metyyli.
35 Keksinnön mukaan uusia yhdisteitä (kaava I) valmistetaan synteettisesti kaavion 1 mukaisesti: 92198 3 KAAVIO 1 CH, RO 1
TjQ
h3c'x^V^s'o'^xch2-coo j CH3 CH3 (II) CH, H^^V^O CH2-CH2OH CH= (III) Ψ CH, ""ώτχ Η30^η^Ό ch2-ch2-scor3 CH, (IV) ^ CH, / r° 1 7 Xjol h3c o ch2-ch2-sh ch, ch3 I (VI)
HO-C-WC H,CCOv A
ö οχΧα H3c YY o ch2-ch2-scor3 ch3 (V), 92198 4 Näissä tapauksissa kuvatut aineet ovat 2-(RS)-(2,3-dihydro- 5-hydroksi-4,6,7-trimetyylibentsofuranyyli)etikkahappo tai sen raetyyliesteri. Nämä yhdisteet on kuvattu ja niistä on 5 esitetty patenttivaatimukset italialaisessa patenttihakemuksessa no 21603 A/88, joka on päivätty 8.1.1988.
Karboksyyliryhmän pelkistys saadaan suoraan käsittelemällä etikkahappojohdannainen (II) litiumalumiinihydridillä tai 10 muulla sopivalla pelkistysaineella, kuten di-isobutyylialu-miini hydridillä tai boraanilla inertin orgaanisen liuottimen, kuten tetrahydrofuraanin tai dietyylieetterin liuoksessa, jolloin saadaan välituote (III) seuraavan molekyylin muokkaamista varten. Kaavan (I) mukaisia tioesterijohdan-15 naisia saadaan saattamalla kaavan (III) mukainen yhdiste reagoiaan trifenyylifosfiinin, dialkyyliatsodikarboksylaa-tin ja sopivan tiohapon kanssa inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa. Kaavan (I) mukaiset tiolijoh-dannaiset voidaan myös saada aikaiihydrolysoimalla kaavan 20 (IV) mukainen yhdiste lievissä olosuhteissa (esimerkiksi käkyttämällä laimennettua ammoniakkia) .
Tarvittaessa voidaan edellä mainittu johdannainen (IV), jossa R *= H vielä asyloida fenoliseksi hydroksyyliksi 25 asemassa 5; erityisesti käsittelemällä yhdiste (IV), jossa -’i R3 = CH3 (IRFI 061), meripihkahappoanhydridillä sopivassa liuottimessa ja inertissä ilmakehässä, jolloin saadaan 5-[2-(RS)-(2-asetyylitioetyyli)-2,3-dihydro-4,6,7-trimetyylibentsofuranyyli] :n hemisukkinaatti (IRFI 042), jolla on 30 kaava I, jossa R = H02CCH2CH2C0- ja Rx = -SCOCH3, jolla on osoittautunut olevan erinomaiset limaa säätelevät ominaisuudet sekä huomattava radikaaleja poistava aktiivisuus in vivo.
35 Tämä keksintö koskee myös kaavan I esittämien aineiden käyttöä limaa irrottavina ja limaa säätelevinä lääkkeinä.
92198 5
Esimerkiksi taulukko 1 esittää seuraavien yhdisteiden vaikutukset limantuotantoon hiirellä: 2-(RS)-(2-asetyylitiortyyli)-2,3-dihydro-4,6,7-trimetyyli-5 5-bentsofuranyylin hemisukkinaatti (IRFI 042) ja 2- (RS) -(2-asetyylitioetyyli)-2,3-dihydro-5-hydroksi-4,6,7-trimetyylibentsofuraani (IRFI 061) .
Taulukko II esittää yhdisteen IRFI 042 vaikutuksia liman-10 tuotantoon kaniineilla.
Taulukko III esittää yhdisteen IRFI 042 vaikutuksia henki-torven ja keuhkoputken hepiteliumin värekarvojen liikkuvuuteen kyyhkysillä.
15
Taulukko IV esittää tuloksia suhteessa lipoperoksidien annokseen rotan maksan homogeenisessa tuotteessa yhdisteen IRFI 042 antamisen ja hiilitetrakloridin aiheuttaman myrkytyksen jälkeen.
20
Taulukko V esittää yhdisteen IRFI 042 vaikutuksia mahan-suojaukseen etanolin aihettamien vaurioiden jälkeen.
Taulukko I: Limantuotanto hiirillä 25 : Seurattiin sopivin muunnelmin menetelmää, jonka ovat selos taneet Graziani et ai. (Il Farmaco, Ed. Pr. 36, 167, 1981). Käytettiin urospuolisia albino CD 1 (Charles River) -hiiriä, jotka painoivat 22 - 24 g. Annosteltiin ja ruiskutet-30 tiin punaista fenolia vatsakalvonsisäisesti keuhkoputken pesunesteessä, ja käsiteltyjen eläinten arvoja verrattiin kontrollieläinten arvoihin. Lääkkeet annettiin suun kautta (mahatutkimus). Vertailulääkkeiksi valittiin useita parhaiten tunnettuja limaa irrottavia/limaa sääteleviä aineita, 35 joita käytetään ihmisten hoidossa.
5 6 92198
Taulukko I
Lääkkeen anto suun kautta (n = 10)
Aine_DEr-p (ma/kg) 95 %:n vertailuraiat IRFI 042 65,696 56,444 - 74,948 IRFI 061 203,148 125,670 - 280,626 N-asetyylikysteiini 89,567 84,558 - 94,575 10 Bromiheksiini 177,062 170,872 - 183,252
Tioproniini 155,754 134,989 - 176,518
Taulukko II: Limantuotanto kaniineilla 15 Käytettiin Scurin et ai. menetelmää (Pharm. Chem. Bull.
119, 191, 1980), jolloin koe-eläiminä olivat urospuoliset HY (Charles River) -kaniinit, jotka painoivat 3 - 3,5 kg. Lääkkeet annettiin laskimonsisäisesti (korvan suoni), ja henkitorven ja keuhkoputken lima kerättiin 4 tunnin aikana 20 sekä ennen (peruskäsittelyä) ja että farmakologisen käsittelyn jälkeen. Käytetyt vertailulääkkeet valittiin joistakin tunnetuimmista limaa irrottavista/limaa säätelevistä aineista, joita käytetään ihmisen hoitoon.
25 Taulukko II
« « Lääkkeen anto suonensisäisesti (n = 10).
Aine_DEr0 (ma/kg) 95 %:n vertailuraiat 30 IRFI 042 1,546 1,524 - 1,567 N-asetyylikysteiini 17,279 16,990 - 17,568
Sobreroli 7,541 7,520 - 7,563
Ambroksoli 6,358 4,197 - 8,518
Bromiheksiini 8,395 8,301 - 8,450 35 92198 7
Taulukko III: Liman esiintyminen värekarvoissa kyyhkysillä
Henkitorven ia keuhkoputken epiteelin värekarvojen liike-tutkimus toteutettiin käyttäen Kubon et ai. menetelmää 5 (Arzneim. Forch. 25, 1028, 1975) sopivasti muunnellen.
Käytettiin sekä urospuolisia että naaraspuolisia valkoisia King - kyyhkysiä, jotka painoivat 500 - 700 g (Morini, S.
Palo d'Enza).
10 Eläinten henkitorven altistamisen jälkeen henkitorven limakalvo todettiin tekemällä henkitorveen pituussuuntainen viilto. Limakalvolle levitettiin hyvin hienoja kasvishiili-hiukkasia ja mitattiin aika, joka tarvittiin, kun hiukkaset liikkuivat tietyn matkan. Kun tutkittava lääke oli annettu, 15 hiilihiukkasten kulkema matka merkittiin muistiin joka viides minuutti yhden tunnin aikana. Näitä tietoja verrattiin ennen käsittelyä saatuihin tietoihin.
Taulukko III
2 0 Lääkkeen anto laskimonsisäisesti (n = 3)
Annos Värekarvojen aikaansaaman
Aine_(ma/ka)_liikkeen var. (X) + /- es.
25 IRFI 042 31,25 + 15,3 +/- 4,74 N-asetyylikysteiini 62,50 +35,4 +/- 4,10
Ambroksoli 62,50 +20,5 +/- 0,52
Homokysteiini 62,50 +19,5+/-1,79 30 Taulukko IV: Vaikutus lipoperoksidaatioon • » - . *
Testatun aineen suojaava vaikutus hiilitetrakloridin aiheuttamaan toksisuuteen todistettiin rotan maksasta valmistettuun homogeeniseen tuotteeseen lisättyjen lipoperoksi-35 diannosten avulla. Nämä annokset todistivat erityisesti tutkittavan molekyylin hapetusta estävää ja radikaaleja 8 92198 poistavaa aktiivisuutta. Käytettiin urospuolisia Wistar (Charles River) rottia, jotka painoivat 100 - 200 g.
Tutkittavat aineet annettiin puolta tuntia tai tuntia ennen 5 myrkytystä, joka aiheutettiin CCl4:lla + nestemäisellä parafiinillä suhteessa 1:1 (2,5 mg/kg suun kautta annettuna). Eläimet tapettiin 4 tunnin kuluttua myrkytyksestä ja niiden maksat poistettiin ja homogenoitiin. Lipoperoksideja annosteltiin homogeeniseen tuotteeseen käyttäen tribarbituuri-10 happo- ja malonidialdehydimenetelmää, jota muunnettiin sopivasti (Mirano et ai., J. Chromatogr. 417, 371, 1987; Ohkawa et ai., Anal. Biochem. 95, 357, 1979; Wong et ai.,
Clin. Chem. 33, 214, 1987). Sitten laskettiin vaihtelu-prosentti suhteessa lääkkeellä käsittelemättömiin eläimiin.
15
Taulukko IV
Lääkkeen anto suun kautta (n = 5).
20 Aine_Annos (mg/kg)_Vaihtelu. % IRFI 042 400 - 78 BHT 400 - 48 a-tokoferoli 100 - 74 25 Taulukko V: Etyylialkoholin aiheuttamat mahavauriot »
Tutkittavien aineiden suojaava vaikutus etanolin aiheuttamiin mahavaurioihin testattiin käyttäen menetelmää, jota ovat selostaneet Salim et ai. (J. Pharm. Pharmacol. 39, 30 553, 1987). Käytettiin urospuolisia Charles River -albino- rottia, jotka painoivat 120 - 150 g. Eläimet pantiin ai-neenvaihduntahäkkeihin 48 tunnin ajaksi ennen koetta syöttämättä, minkä jälkeen niille annettiin lääke suun kautta, minkä jälkeen niille annettiin puolen tunnin kuluttua suun 35 kautta 40 %:sta etyylialkoholia (1 ml/rotta), mikä aiheutti mahavaurioita. Tunnin kuluttua mahahaavan aiheuttavasta käsittelystä eläimet tapettiin, niiden mahalaukut poistet-
II
92198 9 tiin ja mahahaavojen lukumäärä merkittiin muistiin. Laskettiin sitten käsiteltyjen ja käsittelemättömien eläinten prosenttiosuudet.
5 Taulukko V
Lääkkeen anto suun kautta (n = 5).
Aine_DEc» (ma/kcr)_95 %:n vaihteluraja 10 IRFI 45,352 40,459 - 50,838 BHT 106,026 33,549 - 245,603 α-tokoferoli > 500
Siten tämän keksinnön mukaisesti kaavan I yhdisteitä voi-15 daan käyttää limaa säätelevinä lääkkeinä kaikkien hengitys-alueen sairauksien hoitamiseksi, joille on tunnusomaista erityksen konsistenssin ja määrän lisääntyminen (keuhkoputkentulehdus, bronkiolien tulehdus, krooninen keuhkoputkentulehdus, bronkiolektasis ja komplikaatiot, jotka aiheutu-20 vat astmasta ja keuhkonlaajentumasta, nielutulehduksesta ja akuutista ja kroonisesta henkitorventulehduksesta, nenätu-lehduksesta, sivuontelotulehduksesta) hengitysalueen limakalvon tulehduksen läsnäollessa.
25 Kaavan I esittäminen yhdisteiden antaminen potilaan hoita-.· miseksi voidaan toteuttaa suun kautta, paikallisesti, ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti ja inhalaation avulla tai peräsuolen kautta valmisteina, jotka sisältävät standardeja, myrkyttömiä farmaseuttisia täyteaineita. Tässä 30 käytettynä termi "ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti" viittaa lääkkeen antamiseen ihonalaisena, suonensisäisenä ruiskeena tai teknisenä infuusiona. Aktiivisia aineita sisältävät koostumukset voivat olla missä tahansa muodossa, joka on sopiva lääkkeen antoon suun kautta, kuten pillerei-35 nä, vesi- tai öljysuspensioina, dispergoituvina jauheina tai rakeina, kovina tai pehmeinä kapseleina, siirappeina tai eliksiireinä. Suun kautta käytettäväksi tarkoitetut 92198 10 koostumukset voivat sisältää yhden tai useamman makeutusai-neen tai erilaisia aineita värin ja aromin tuottamiseksi sekä säilöntäaineita, jolloin kaikkien mainittujen aineiden tarkoituksena on farmaseuttisen koostumuksen muuttaminen 5 enemmän silmää ja suuta miellyttäväksi.
Suun kautta käytettäväksi tarkoitettuihin valmisteisiin sisältyvät pillerit, joissa aktiivinen aine on sekoitettu myrkyttömiin, farmaseuttisesti hyväksyttäviin täyteainei-10 siin. Täyteaineet voivat olla inerttejä laimennusaineita, joita ovat esimerkiksi kalsiumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, laktoosi, kalsiumfosfaatti tai natriumfosfaatti, granuloivat tai hajottavat aineet, kuten esimerkiksi vehnä-tärkkelys tai alginiinihappo, sideaineet, kuten tärkkelys 15 ja gelatiini, liukastusaineet, kuten magnesiumstearaatti, steariinihappo tai talkki.
Pillerit voivat olla joko päällystämättömiä tai tunnettujen menetelmien avulla päällystettyjä nopeuden hidastamiseksi, 20 jolla aine hajoaa ja absorboituu mahalaukun ja suoliston alueella, lääkkeen vaikutusajan pidentämiseksi.
Vesipitoiset suspensiot sisältävät tavallisesti aktiivisten aineiden ja sopivien täyteaineiden seoksen. Täyteaineet 25 voivat olla suspendoivia aineita, joita ovat esimerkiksi natriumkarboksimetyyliselluloosa, metyyliseluloosa, hydrok-sipropyylimetyyliselluloosa, natriumalginaatti, polyvinyy-lipyrrolidoni; ja dispergoivia aineita ja kostutusaineita.
20 Lisäksi ne voivat sisältää yhden tai useamman säilöntäai-. neen, kuten etyyli- tai n-propyyli-p-hydroksibentsoaatin; yhden tai useamman väriaineen ja yhden tai useamman aromiaineen ja yhden tai useamman makeutusaineen.
35 Öljyiset suspensiot voidaan valmistaa suspendoimalla aktiivinen aine kasvi- tai mineraaliöljyyn. Suspensiot voivat 92Ί 98 11 sisältää makeutus- tai aromiaineita valmisteen tekemiseksi miellyttävämmän makuiseksi.
Dispergoituvat jauheet tai rakeet, jotka ovat sopivia 5 vesipitoisen suspension valmistamiseksi lisäämällä vettä, sisältävät aktiivisen aineen dispergoituvan tai kostuvan aineen, suspendoivan aineen ja yhden tai useamman säilöntäaineen seoksen kanssa.
10 Tämän keksinnön farmaseuttiset koostumukset voivat olla myös veden ja öljyn emulsion muodossa. Öljyfaasi voidaan korvata kasvi- tai mineraaliöljyllä. Emulgoivat aineet voivat olla luonnollisia kumeja, kuten akasiakumia tai luonnollisia fosfatideja, kuten lesitiiniä tai luonnolli-15 siä tai synteettisiä rasvahappoestereitä.
Siirapit ja eliksiirit voidaan valmistaa käyttäen makeu-tusaineita, kuten glyserolia, sorbitolia tai ruokosokeria. Farmaseuttiset koostumukset voivat olla steriileinä, ruis-20 kutettavina vesipitoisina tai öljyisinä suspensioina, jotka voidaan formuloida käyttäen tunnettua tekniikkaa ja disper-goivia aineita ja kostutusaineita sekä tunnettuja suspen-doivia aineita. Steriilit, ruiskutettavat valmisteet voivat olla steriilejä ruiskutettavia liuoksia tai suspensioita 25 myrkyttömässä liuottimessa tai laimennusaineessa, joka on sopiva ruuansulatuskanavan ulkopuoliseen käyttöön.
Kaavan I yhdisteitä voidaan antaa rektaalisesti peräpuikkojen muodossa. Koostumukset voidaan valmistaa sekoittamal-30 la aktiivinen aine sopivaan ärsyttämättömään täyteainee-. ; ; seen, joka on kiinteässä tilassa huoneenlämpötilassa, mutta ' muuttuu nesteeksi peräsuolen lämpötilassa. Siten se sulaa peräsuolessa ja vapauttaa lääkkeen. Polyetyleeniglykolit ja kaakaovoi ovat sopivia näiden peräpuikkojen valmistukseen.
35 Voidaan valmistaa paikallista käyttöä varten erilaisia voiteita, salvoja, hyytelöitä, liuoksia, suspensioita ja 12 921 >8 muita sopivia valmisteita, jotka sisältävät limaa liuottavan yhdisteen.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
5
Esimerkki 1 2-(RS)-(2-asetyylitioetyyli)-2,3-dihydro-5-hydroksi-4,6,7-trimetyylibentsofuraani (IRFI 061) 10 Liuos, jossa on 17,3 g trifenyylifosfiinia 150 mlrssa vedetöntä tetrahydrofuraania, jäähdytetään 0°C:n lämpötilaan. Kun seosta on sekoitettu yksi tunti, siihen lisätään tipoittain 0°C:ssa 9,8 g 2-(RS)-4,6,7-trimetyyli-(2-hydrok-sietyyli)-2,3-dihydro-5-hydroksibentsofuraania ja 4,7 ml 15 tioetikkahappoa 60 ml:ssa tetrahydrofuraania. Kun seos on ollut yhden tunnin 0°C:n lämpötilassa, sitten 2 tuntia huoneenlämpötilassa, se haihdutetaan tyhjössä ja tuote eristetään pylväskromatografiän avulla (Si02) . Kiteytetään heksaanista, minkä jälkeen saadaan 10,7 g valkoista kiteis-20 tä kiinteätä ainetta.
Sulamispiste 89,5 - 91,5°C; IR (KBr) : 3406 ( OH), 1686 cm'1 ( SC0CH3) ; "H-NMR (CDCI3) : δ 5,1 - 4,5 (2H, m), 3,4 - 2,6 (4H, m), 2,3 (3H, s), 2,1 (9H, s), 1,9 (2H, m).
25
Yhdisteen C15H20O3S (mp. 280,38) alkuaineanalyysi: C, % H, %
Laskettu 64,26 7,19
Analysoitu 64,29 7,30 20
Esimerkki 2 2-(RS)-(2-merkaptoetyyli)-2,3-dihydro-5-hydroksi-4,6,7-t rimetyylibent sofuraani 35 Liuos, jossa on 5,1 g 2-(RS)-(2-asetyylitioetyyli)-2,3-- dihydro-5-hydroksi-4,6,7-trimetyylibentsofuraania 90 mlrssa asetonia, käsitellään 20 ml :11a 25 %:sta NH3-liuosta typen 11 13 921 98 alla, ja seosta sekoitetaan 16 tunnin ajan. Kun seos on tehty happamaksi, se uutetaan etyyliasetaatilla, ja uutteet kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 4,3 g valkoista kiinteää ainetta, joka voidaan kiteyttää bentseenillä.
5
Sulamispiste 163-165°C; IR (KBr) : 3351 ( OH) , 1237 cm'1 ( Ar-O-CH) ; ^-NMR (DMSO-d6) : δ 5,1 - 4,4 (1H, m), 3,5 (1H, sb) , 3,2 - 2,6 (4H, m), 2,1 (2H, m), 2,0 (6H, s), 1,95 (3H, s), 1,2 (1H, m).
10
Yhdisteen C13H1802S (mp. 238,34) alkuaineanalyysi: C, % H, %
Laskettu 65,51 7,61
Analysoitu 65,53 7,45 15
Esimerkki 3
Meripihkahappo, 5- (2,3-dihydro-2-(RS)-(2-asetyylitioetyy-li)-4,6,7-trimetyylibentsofuraani)monoesteri (IRFI 042) 20 Seosta, jossa on 11,4 g 2-(RS)-(2-asetyylitioetyyli)-2,3-dihydro-5-hydroksi-4,6,7-trimetyylibentsofuraania ja 8,1 g meripihkahapon anhydridiä 60 ml:ssa pyridiiniä, palautus-jäähdytetään typpi-ilmakehässä 4 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen tulokseksi saatu liuos tehdään happamaksi 25 HCl:llä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi ·* pestään vedellä ja uutetaan uudelleen 8 %:sella NaHC03-liuoksella. Kun vesipitoinen faasi on tehty happamaksi, tuote uutetaan uudelleen etyyliasetaatilla. Uutteet kuivataan ja haihdutetaan ja raakajäännös puhdistetaan pyl-30 väskromatograafisesti (Si02) . Kun tuote on kiteytetty
Et0H/H20:11a, saadaan 8,9 g valkoista kiteistä tuotetta.
Sulamispiste 102-4°C; IR (KBr) : 1747 ( RCOOAr) , 1710 ( COOH) , 1693 cm’1 ( SCOCH3) ; ^-NMR (CDC13) : δ 5,1 - 4,5 (1H, 35 m), 3,6 - 2,6 (8H, m), 2,3 (3H, s), 2,1 (3H, s), 1,95 (6H, s), 1,8 (2H, m).
14 92198
Yhdisteen C19H2406S (mp. 380,45) alkuaineanalyysi: C, % H, %
Laskettu 59,98 6,36 5 Analysoitu 59,99 6,37
II

Claims (2)

92', 7 8
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 2-(RS)-substituoituja 2,3-dihydro-5-oksi-4,6,7-trimetyylibentsofu- 5 raaneja, joilla on kaava ch3 RO _
10 I . (I) H3C ^ O ^CHjCH^ ch3 jolloin kaavassa R on 15 - vety tai hemisukkinoyyliryhmä on sulfhydryyliryhmä tai asyylitioryhmä, SCOR3, jossa R3 on alempi alkyyli, erityisesti metyyli, tunnettu siitä, että 2-(RS)-2,3-dihydro-5-hydroksi- 4,6,7-trimetyylibentsofuranyyli) etikkahappon johdannainen 20 pelkistetään jollakin tunnetulla karboksyylifunktion pel-kistimellä, erityisesti litium- ja aluminiumhydridillä, liuoksessa eetteriliuottimen kuten tetrahydrofuraanin kanssa, näin saatu yhdiste käsitellään trifenyylifosfiinilla, 25 dialkyyliatsodikarboksylaatilla, ja sopivalla tiohapolla, / R-jCOSH, liuoksessa inertin liuottimen kuten tetrahydrofu raanin kanssa, ja näin saatu yhdiste mahdollisesti: - asyloidaan sopivan karboksyylihapon aktivoidulla johdan-30 naisella tai - hydrolysoidaan käsittelemällä tioesterijohdannainen sopivan heikon emäksen kuten laimean ammoniakin, vesiliuoksella, johon on lisätty orgaanista liuotinta, kuten asetonia, inertissä ilmakehässä. 35
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 5-(2,3-dihydro-2- (R,S)- (2-asetyylitioetyyli)-4,6,7-trimetyylibentsofura- 92198 nyyli-monoesterin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään sopivia lähtöaineita. 92198
FI903994A 1989-08-18 1990-08-13 Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 2-(RS)-substituoituja 2,3-dihydro-5-oksi-4,6,7-trimetyylibentsofuraaneja FI92198C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2153289 1989-08-18
IT8921532A IT1231341B (it) 1989-08-18 1989-08-18 2,3 diidro 5 ossi 4,6,7 trimetilbenzofurani 2 (rs) sostituiti, utili come farmaci antiossidanti con proprieta' mucoregolatrici e antiischemiche.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI903994A0 FI903994A0 (fi) 1990-08-13
FI92198B true FI92198B (fi) 1994-06-30
FI92198C FI92198C (fi) 1994-10-10

Family

ID=11183207

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI903994A FI92198C (fi) 1989-08-18 1990-08-13 Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 2-(RS)-substituoituja 2,3-dihydro-5-oksi-4,6,7-trimetyylibentsofuraaneja

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5114966A (fi)
EP (1) EP0413668B1 (fi)
JP (1) JP2931056B2 (fi)
KR (1) KR0167553B1 (fi)
CN (1) CN1032135C (fi)
AT (1) ATE131164T1 (fi)
AU (1) AU634570B2 (fi)
CA (1) CA2023522A1 (fi)
CS (1) CS277503B6 (fi)
DE (1) DE69023980T2 (fi)
DK (1) DK0413668T3 (fi)
ES (1) ES2080821T3 (fi)
FI (1) FI92198C (fi)
GR (1) GR3019030T3 (fi)
HU (1) HU207059B (fi)
IT (1) IT1231341B (fi)
NO (1) NO175819C (fi)
NZ (1) NZ234934A (fi)
PT (1) PT95037B (fi)
RU (1) RU2068845C1 (fi)
ZA (1) ZA906266B (fi)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0550292A1 (en) * 1992-01-02 1993-07-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Tissue protective tocopherol analogs
EP0560568A3 (en) * 1992-03-13 1994-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Hydroquinone derivatives and intermediates for production thereof
US5721233A (en) * 1992-04-06 1998-02-24 Merrell Pharmaceuticals Inc. Derivatives of 2,3-dihydro benzofuranols
US5510373A (en) * 1992-04-06 1996-04-23 Merrell Pharmaceuticals Inc. Cardioprotective agents
WO1993020057A1 (en) * 1992-04-06 1993-10-14 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel derivatives of 2,3-dihydro-2,2,4,6,7-pentaalkyl-5-benzofuranols
US5545660A (en) * 1992-04-07 1996-08-13 Merrell Pharmaceuticals Inc. Hydrazide derivatives of 3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
IT1256264B (it) * 1992-12-31 1995-11-29 Lifegroup Spa N-acilderivati di idrossiammine dotati di attivita' scavenger ed utilizzabili nelle patologie acute e croniche correlate a fenomeni di perossidazione ed infiammazione
WO1995029906A1 (fr) * 1994-04-28 1995-11-09 Meiji Milk Products Co., Ltd. Derive de benzofurane et son utilisation
FR2720395B1 (fr) * 1994-05-31 1996-06-28 Oreal Nouveaux composés de la famille des benzohétérocycles.
US6150402A (en) * 1994-08-15 2000-11-21 Loma Linda University Medical Center Natriuretic compounds
US5798356A (en) * 1995-08-07 1998-08-25 Alcon Laboratories, Inc. Angiostatic compounds
US6048891A (en) 1998-12-17 2000-04-11 Loma Linda University Medical Center Use of γ-tocopherol and its oxidative metabolite LLU-α in the treatment of natriuretic disease
US7078541B2 (en) * 2002-02-07 2006-07-18 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Benzofuran derivatives
US6653346B1 (en) 2002-02-07 2003-11-25 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Cytoprotective benzofuran derivatives
CN107056707B (zh) * 2017-01-23 2019-08-23 温州医科大学 一种3,4,5-三甲氧基苯类化合物及其在制备抗氧化药物中的应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1281325C (en) * 1984-06-20 1991-03-12 Patrice C. Belanger Benzofuran derivatives
JPS6388173A (ja) * 1986-09-30 1988-04-19 Kuraray Co Ltd ２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体
JP2855341B2 (ja) * 1988-06-10 1999-02-10 武田薬品工業株式会社 新規２―置換クマラン誘導体
JP2855340B2 (ja) * 1988-06-10 1999-02-10 武田薬品工業株式会社 ２―置換クマラン誘導体
IT1229482B (it) * 1988-08-01 1991-09-03 Foscama Biomed Chim Farma Acidi (rs) 2 (2,3 diidro 5 idrossi 4,6,7 trimetilbenzofuranil) acetico e 2 (2,3 diidro 5 acilossi 4,6,7 trimetilbenzofuranil) acetici e loro esteri, utili come farmaci mucoregolatori ed antiischemici.

Also Published As

Publication number Publication date
IT1231341B (it) 1991-11-28
HU207059B (en) 1993-03-01
FI903994A0 (fi) 1990-08-13
HU905062D0 (en) 1991-01-28
NO175819C (no) 1994-12-14
NO175819B (no) 1994-09-05
PT95037A (pt) 1991-04-18
HUT54669A (en) 1991-03-28
NZ234934A (en) 1992-02-25
US5114966A (en) 1992-05-19
ATE131164T1 (de) 1995-12-15
NO903640L (no) 1991-02-19
FI92198C (fi) 1994-10-10
JP2931056B2 (ja) 1999-08-09
ES2080821T3 (es) 1996-02-16
CS402390A3 (en) 1992-01-15
DK0413668T3 (da) 1996-04-22
NO903640D0 (no) 1990-08-17
EP0413668B1 (en) 1995-12-06
CN1049499A (zh) 1991-02-27
EP0413668A2 (en) 1991-02-20
JPH03236383A (ja) 1991-10-22
DE69023980T2 (de) 1996-08-01
ZA906266B (en) 1991-05-29
DE69023980D1 (de) 1996-01-18
PT95037B (pt) 1997-10-31
CA2023522A1 (en) 1991-02-19
KR0167553B1 (ko) 1999-01-15
GR3019030T3 (en) 1996-05-31
EP0413668A3 (en) 1991-09-11
AU634570B2 (en) 1993-02-25
KR910004588A (ko) 1991-03-29
CN1032135C (zh) 1996-06-26
AU6128090A (en) 1991-02-21
RU2068845C1 (ru) 1996-11-10
IT8921532A0 (it) 1989-08-18
CS277503B6 (en) 1993-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI92198B (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 2-(RS)-substituoituja 2,3-dihydro-5-oksi-4,6,7-trimetyylibentsofuraaneja
US4029812A (en) Novel hypolipidemic 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)thio carboxamides
FI92388C (fi) Menetelmä karbasykliinianalogien terapeuttisesti käyttökelpoisten syklodekstriiniklatraattien valmistamiseksi
FR2530247A1 (fr) Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
US6046237A (en) Non-β-oxidizable fatty acid analogues, their uses as therapeutic active medicaments
JPH04330088A (ja) グリチルレチン酸誘導体
US4761404A (en) Phospholipid analogs useful as PAF synthesis inhibitors
US20090281093A1 (en) Anti-inflammatory compounds
FR2569183A1 (fr) Derives d'indane et leurs sels, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
KR0129526B1 (ko) (rs)-2-(2,3-디히드로-5-히드록시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산 및 2-(2,3-디히드로-5-아실옥시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산 및 이들의 에스테르, 점액 조절제 및 안티히스케믹 약제로서 이들의 용도, 그리고 이들의 제조방법
EP0400499B1 (de) Neue Acylaminosäurederivate enthaltende Arzneimittel und Diätetika
EP0144519B1 (en) 2',4'-difluoro-4-hydroxy-(1,1'-diphenyl)-3-carboxylic derivatives of n-acetylcysteine and of s-carboxymethylcysteine having anti-inflammatory and mucolytic activity, process for their preparation and related pharmaceutical compositions
US5698585A (en) Pharmaceutical preparation for prevention and/or treatment for cataract
DE3884508T2 (de) Cystein-Derivate mit Expectorans-Wirkung.
CH655120A5 (fr) Steroides esterifies en la position 17 et thioesterifies en la position 21, leur procede de preparation et medicament les contenant.
FI93442C (fi) Menetelmä uusien kysteiinijohdannaisten valmistamiseksi
SU1731054A3 (ru) Способ получени производных 1,3-диоксана или их солей
IE54476B1 (en) N-(1,3-dithiolan-2-ylidene)anilines and their use as anti-inflammatory and anti-asthmatic agents
EP0324472B1 (en) Ketenedithioacetal derivatives and processes for producing the same as well as a composition containing the same
JPH0556340B2 (fi)
HU191264B (en) Process for production of derivatives of 7-oxo-prostacyclin with selective biological effect
BE625212A (fi)

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: BIOMEDICA FOSCAMA INDUSTRIA

BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: BIOMEDICA FOSCAMA INDUSTRIA