FI91874C - 1,3-di-(6-O-sakkaroosi)-1,1,3,3-tetra(hydrokarbyyli)distannoksaani, menetelmä sen valmistamiseksi ja menetelmä sakkaroosin 6-asemassa olevan hydroksyyliryhmän esteröimiseksi sen avulla - Google Patents

1,3-di-(6-O-sakkaroosi)-1,1,3,3-tetra(hydrokarbyyli)distannoksaani, menetelmä sen valmistamiseksi ja menetelmä sakkaroosin 6-asemassa olevan hydroksyyliryhmän esteröimiseksi sen avulla Download PDF

Info

Publication number
FI91874C
FI91874C FI893455A FI893455A FI91874C FI 91874 C FI91874 C FI 91874C FI 893455 A FI893455 A FI 893455A FI 893455 A FI893455 A FI 893455A FI 91874 C FI91874 C FI 91874C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
hydrocarbyl
distannoxane
tetra
process according
sucrose
Prior art date
Application number
FI893455A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI893455A (fi
FI893455A0 (fi
FI91874B (fi
Inventor
Juan L Navia
Original Assignee
Noramco Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Noramco Inc filed Critical Noramco Inc
Publication of FI893455A0 publication Critical patent/FI893455A0/fi
Publication of FI893455A publication Critical patent/FI893455A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI91874B publication Critical patent/FI91874B/fi
Publication of FI91874C publication Critical patent/FI91874C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • C07H13/06—Fatty acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

91874 1.3- di-(6-0-sakkaroosi) -1,1,3,3-tetra (hydrokarbyyli) dis-tannoksaani, menetelmå sen valmistamiseksi ja menetelmå sakkaroosin 6-asemassa olevan hydroksyyliryhman esteroimi-seksi sen avulla 5
Keksinto koskee uusia 1,3-di-(6-0-sakkaroosi)- 1.1.3.3- tetra(hydrokarbyyli)distannoksaaniyhdisteitå ja menetelmaa niiden valmistamiseksi. Naita yhdisteitå voi-daan kayttaa vålituotteina sakkaroosin johdannaisten val- 10 mistamiseksi regioselektiivisen reaktion avulla, esimer-kiksi 6-asemassa mono-substituoitujen sakkaroosijohdannaisten valmistamiseksi. Keksinto koskee myos tallaista menetelmaa sakkaroosin 6-asemassa olevan hydroksyyliryhman esteroimiseksi.
15 Sakkaroosi on disakkaridi, jonka molekyylirakenne on esitetty kuviossa 1. (Kuvioissa, jotka esittavat sakkaroosin ja sen johdannaisten molekyylirakennetta, kayte-tåån kolmiulotteista rakennekaavaa. Ne vetyatomit, jotka ovat sitoutuneet kahdessa renkaassa oleviin hiiliatomei-20 hin, ja hiiliatomien paikkanumerot on esitetty mukavuus-syista ainoastaan kuviossa 1). Sakkaroosimolekyyli sisal-tåa kolme primaarista hydroksyyliryhmåa ja viisi sekundaa-rista hydroksyyliryhmåa. Jos halutaan valmistaa sakkaroosin johdannaisia, johon valmistukseen sisåltyy hydroksyy-25 liryhmien reaktio, voi tålloin olla pååasiallisin problee-ma synteesisså kohdistaa reaktio ainoastaan toivottuihin hydroksyyliryhmiin. Esimerkiksi keinotekoinen makeutusaine 4,1',6'-trikloori-4,1',6'-trideoksigalaktosakkaroosi on johdettu sakkaroosista korvaamalla asemissa 4, 1' ja 6' . 30 oleva hydroksyylit kloorilla. (Menetelmåsså makeutusaineen valmistamiseksi on asemassa 4 oleva stereokonfiguraatio vastakkainen - jonka vuoksi yhdiste on galaktosakkaroosi): Tåmå yhdiste ja menetelmiå sen syntetisoimiseksi esitetåån US-patenteissa nrot 4 343 934, 4 362 869, 4 380 476 ja 35 4 435 440. Klooriatomien kohdistaminen ainoastaan toivot- 2 91874 tuihin asemiin on synteesin paaasiallisin probleema, eri-tyisesti sen vuoksi, etta korvattavilla hydroksyyleilla on toisistaan poikkeava reaktiiviteetti (kaksi niista on pri-maarisia ja yksi on sekundaarinen; synteesin tekee hanka-5 laksi viela se seikka, etta asemassa 6 oleva primaarinen hydroksyyli on substituoimaton lopullisessa tuotteessa). Tainan makeutusaineen valmistus on ainoastaan yksi kuvaus sakkaroosin johdannaisten synteesistå, jossa halutaan joko derivatisoida mååråtyt erityiset hydroksyyliryhmat, ja 10 ainoastaan tallaiset hydroksyyliryhmat, tai derivatisoida ainoastaan måaratty lukumaara hydroksyylejå, tassa jålkim-maisessa tapauksessa kenties kohdistamatta erityista huo-miota siihen, mika erityinen hydroksyyli (— t) derivatisoi-daan. Sakkaroosiin pohjautuvien, mono-esteriå olevien pin-15 ta-aktiivisten aineiden valmistus on kaupallinen esimerkki mono-substituutiosta sakkaroosimolekyyliin.
Tama keksinto tarjoaa keinon syntetisoida sakkaroo-si-yhdisteita, kuten 6-substituoituja sakkaroosin johdan-naisia, jolloin keksinnon mukainen menetelma on erittain 20 regioselektiivinen ottaen huomioon seka reaktion kohdis-tamisen tarkasti asemaan 6 etta myos ainoastaan mono-subs-tituoitujen johdannaisten valmistuksen. Termi "regioselek-tiivinen" tarkoittaa reaktiota, joka suuressa maarin suo-sii yhtå ainoata paaasiallista tuotetta. (Katso artikkelia ‘ 25 Hassner, "Regiospecificity. A Useful Terminology in
Addition and Elimination Reactions", J. Org. Chem., 33, nro. 7, 2 684 - 6, heinakuu 1968).
Taman keksinnon kohteena ovat uudet l,3-di-(6-0-sakkaroosi) -1,1,3,3-tetra (hydrokarbyyli) distannoksaanit, 30 jotka mahdollistavat edella kuvatun sakkaroosijohdannaisten regioselektiivisen synteesin, sekå menetelma nåiden distannoksaanien valmistamiseksi saattamalla sakkaroosi reagoimaan 1,3-di(hydrokarbyylioksi)-1,1,3,3-tetra(hydrokarbyyli) distannoksaanin kanssa.
91874 3
Edelleen keksinnon kohteena on sakkaroosin 6-ase-massa olevan hydroksyyliryhman esterointi edella mainitul-la regioselektiivisellå synteesilla. Talloin valmistetaan ensin sakkaroosin ja 1,3-di(hydrokarbyylioksi)-1,1,3,3-5 tetra(hydrokarbyyli)distannoksaanin vålisellå reaktiolla 1,3-di- (6-O-sakkaroosi) -1,1,3,3-tetra (hydrokarbyyli) dis-tannoksaani, joka saatetaan sen jalkeen reagoimaan asyloi-misaineen kanssa sakkaroosi-6-esterin valmistamiseksi. Keksinnon eraan edullisen piirteen roukaan tassa menetel-10 masså kaytettava 1,3-di(hydrokarbyylioksi)-1,1,3,3-tetra (hydrokarbyyli) distannoksaani valmistetaan in situ di-(hydrokarbyyli)tinaoksidin reaktiolla alkoholin tai feno-lin kanssa.
Aikakauslehtiartikkelissa, jonka otsikkona on 15 Regioselective Manipulation of Hydroxyl Groups via Organo-tin Derivatives, Tetrahedron, vol. 41, nro. 4, s. 643 - 63 (1985), David et al. esittavat tinayhdisteiden reaktion hydroksyyliryhman sisaltavien yhdisteiden kanssa stannok-syyliyhdisteiden valmistamiseksi, jotka sen jalkeen voi-20 daan alkyloida tai asyloida eetterien tai esterien valmistamiseksi. Artikkelissa esitetaan bis(tributyylitina)oksi-din reaktio erilaisten hiilihydraattien (sakkaroosi mu-kaanlukien) kanssa, jonka jalkeen suoritetaan asylointi substituutioasteiltaan vaihtelevien esterien muodostaman 25 seoksen valmistamiseksi. Artikkelissa esitetaan myos dibu-tyylitinaoksidin kayttaminen reaktiossa hiilihydraattien kanssa. Kirjoittajat esittavat kahden dialkyylistannylee-nihiilihydraattijohdannaisen,metyyli-4,6-O-bentsylideeni-a-D-glukopyranosidin 2,3-0-dibutyylistannyleenijohdannai-; 30 sen ja 4,6-0-bentsylideeni-2,3-0-dibutyylistannyleeni-a-D- mannopyranosidin valmistuksen. Naiden kahden stannyleeni-johdannaisen ehdotetut molekyylirakenteet on esitetty ar-tikkelin kuvioissa 3 ja 4 sivulla 645.
Wagner et al. esittavat julkaisussa J. Org. Chem., 35 39, 24 (1974) nukleosidien dibutyylistannyleenijohdannais- 4 91874 ten valmistuksen saattamalla reagoimaan dibutyylitinaoksi-di nukleosidien kanssa metanolissa palautustislausolosuh-teissa. Metanolin poistislauksen jålkeen stannyleenijoh-dannainen asyloidaan saattamalla reagoimaan ekvimolaaris-5 ten maarien kanssa happokloridia ja trietyyliamiinia.
Holzapfel et al. esittavat artikkelissa "Sucrose Derivatives and the Selective Benzoylation of Secondary Hydroxyl groups of 6,1',6'-tri-0-tritylsucrose", S. Afr. Tydskr. Chem. 1984, 37(3), sivut 57 - 61, dibutyylitina- 10 oksidin reaktion 6,1',6'-tri-O-trityylisakkaroosin kanssa, jonka jålkeen suoritetaan reaktio bentsoyylikloridin kanssa, jolloin saadaan 72 %:n saanto 3'-0-bentsoyyli-6,1',6'-tri-O-trityylisakkaroosia ja 9 % 2-0-bentsoaattijohdan-naista sekå våhåisiå mååriå 2,3'-dibentsoaattijohdannais-15 ta.
Tekniikan tason antama perusopetus (sellaisena kuin edellå viitatut kirjoittajat sen esittavat) on se, ettå hydroksyyliryhmån reaktiviteetti suurenee muodostettaessa sidos tinan kanssa, mutta polyhydroksyloiduissa yhdisteis-20 så, kuten sokereissa, ei voida ne etukåteen ennustaa, mikå hydroksyyliryhmå aktivoituu (katso David'in ja muiden ar-tikkelia luvussa, jonka otsikkona on "Stereoelectronic consequences of the Sn-0 bond. — nucleophilic enhancement of the oxygen atom", erityisesti tåmån luvun viimeistå 25 kappaletta).
Kuviot 1-3 esittåvåt vastaavasti sakkaroosin, 1,3-di-(6-0-sakkaroosin)-1,1,3,3-tetra(hydrokarbyyli)dis-tannoksaanin ja sakkaroosi-6-esterien rakennekaavoja.
Keksinnon mukainen menetelmå sakkaroosi-6-esterien 30 valmistamiseksi kåsittåå 1,3-di(hydrokarbyyli)-1,1,3,3-tetra(hydrokarbyyli)distannoksaanin [josta kåytetåån ly-hyyden vuoksi nimitystå "di(hydrokarbyylioksi)distannok-saani"] saattamisen reagoimaan sakkaroosin kanssa 1,3-di-(6-0-sakkaroosi) -1,1,3,3-tetra (hydrokarbyyli) distannoksaa-35 nin muodostamiseksi [josta lyhyyden vuoksi kåytetåån nimi- ti 91874 5 tystå "di(hydrokarbyyli)stannoksyylisakkaroosi"] , jokasen jålkeen saatetaan reagoimaan asyloimisaineen kanssa sakka-roosi-6-esterin muodostamiseksi. Nåita kahta reaktiota valaistaan seuraavan yleistetyn koemenetelmån avulla, jos-5 sa dibutyylitinaoksidia kaytetaan di(hydrokarbyylioksi)-distannoksaanin muodostamiseen in situ, ja bentsoehappoan-hydridiå kaytetaan asyloimisaineena:
Sopivaan reaktioastiaan panostetaan metanolia (100 ml) , sakkaroosia (5 g) ja dibutyylitinaoksidia 10 (3,64 g - 1 mooliekvivalentti, laskettuna moolia kohti sakkaroosia - 1 mooli tinaa kaytetaan moolia kohti sakkaroosia) . Reaktioastian sisaltoa keitetaån palautusjååhdyt-tajaa kayttaen 2-2½ tuntia, jonka jalkeen metanoli tis-lataan pois. Taman reaktion tuote on 1,3-di-(6-O-sakkaroo-15 si)-1,1,3,3-tetrabutyylidistannoksaani (eli dibutyylistan-noksyylisakkaroosi "DBSS"), valkoinen kiinteå aine. Tamå valkoinen kiinteå aine otetaan N,N-dimetyyliformamidiin ("DMF") (100 ml), ja joukkoon lisataån 3,64 g bentsoehap- poanhydridia (noin 1 mooliekvivalentti, laskettuna sakka-20 roosista). Reaktioastian sisallon annetaan seistå huoneen lampotilassa yon yli, jonka jalkeen DMF tislataan pois. Reaktioastiaan lisataån metyleenikloridia ("MeCl2") noin 100 ml. Reaktion tuote, sakkaroosi-6-bentsoaatti, on liu-kenematon metyleenikloridiin ja se saostuu kiinteånå 25 aineena. Kiinteå aine sisåltåå noin 3-6 paino-% sakkaroosia lopun ollessa sakkaroosi-6-bentsoaattia. Reaktio on miltei tåydellisesti reagioselektiivinen, sillå ettå 6-asemassa substituoidun sakkaroosibentsoaatin saanto on suurempi kuin 97 %. (Prosenttimååra on se osa HPLC-eluoin-30 tiprofiilin piikin kokonaispinta-alasta, joka aiheutuu sakkaroosi-6-bentsoaatista. Muut tuotteet ovat molekyyle-jå, jotka sisåltåvåt UV-kromoforia ja joita ei eristetå tai karakterisoida. Yhdisteet, jotka eivåt ole UV:tå ab-sorboivia aineita, huomattavimmin sakkaroosi, eivåt ole 35 todettavissa tållå tavalla, joten ne tutkitaan ja ilmoi- 6 91874 tetaan erikseen). Organotinamateriaali pysyy MeCl2:ssa; sakkaroosi-6-bentsoaattituote ei sisålla enempåå kuin jål-kiå tinasta MeCl2:lla suoritetun saostuksen jålkeen.
Edellå kuvatuissa erityisisså, asiaa valaisevissa 5 reaktioissa dibutyylitinaoksidi ja sakkaroosi sekoitetaan palautustislautusta kåyttåen kuumennetussa metanolissa. Otaksutaan, ettå metanoli ensiksi reagoi dibutyylitinaok-sidin kanssa, jolloin muodostuu 1,3-dimetoksi-l,1,3,3-tet-rabutyylidistannoksaania (eli "dimetoksidistannoksaania").
10 Dimetoksidistannoksaanin otaksutaan olevan se yhdiste, joka reagoi sakkaroosin kanssa muodostaen DBSS. DBSS:n analyysi on yhtå pitåvå sen pååtelmån kanssa, ettå DBSS on yhdiste, jolla on kaava: 15 Suc-O-Sn (Bu) 2-0-Sn (Bu) 2-0-Suc jossa Sue tarkoittaa 6-O-sakkaroosia (s.o., sakkaroosi-osa on sitoutunut sen hapen vålityksellå, joka on sitoutunut 6-asemassa olevaan hiiliatomiin) ja jossa Bu tarkoittaa 20 butyyliå. Kuvio 2 esittåå 1,3-di-(6-0-sakkaroosi)-1,1,3,3-tetra(hydrokarbyyli)distannoksaanien molekyylirakennetta, joita muodostuu keksinnon mukaisessa prosessissa. Kuviossa "R"-ryhmåt tarkoittavat hydrokarbyyliryhmiå, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia.
25 Sakkaroosia ja di(hydrokarbyylioksi)distannoksaani- reaktantteja kåytetåån sellaisissa mååråsuhteissa, ettå saadaan toivottu 1,3-di-(6-O-sakkaroosi)-1,1,3,3-tetra-(hydrokarbyyli)distannoksaani-tuote. Edullisessa menette-lytavassa keksinnon suorittamiseksi, jossa di(hydrokarbyy-30 lioksi)distannoksaani muodostetaan in situ di(hydrokarbyyli) tinaoksidin reaktiolla alemman alkanolin, kuten metano-lin kanssa, kåytetåån di(hydrokarbyyli)tinaoksidia ja sakkaroosia reaktiossa edullisesti sellaisissa mååråsuhteissa, ettå låsnå on våhintåån 1 mooli di(hydrokarbyyli)tina-35 oksidia moolia kohti sakkaroosia. Våhån suuremmat måårå- li 91874 7 osuudet di(hydrokarbyyli)tinaoksidia ovat haitallisia es-teroimisreaktiolle; kuitenkin pienemmåt osuudet kuin ekvi-molaariset osuudet tinayhdistettå pienentåvat sita sakka-roosin mååråå, joka muuttuu yhdisteeksi DBSS, ja siten 5 huonontavat reaktion spesifiteettiå.
Dibutyylitinaoksidin sijasta voidaan kayttaa muita di(hydrokarbyyli)tinaoksideja, joissa tinaan sitoutuneita hydrokarbyyliryhmia voivat olla erikseen lueteltuina al-kyyli, sykloalkyyli, aryyli tai aryylialkyyli, kuten esi-10 inerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, oktyyli, bentsyyli, fenetyyli, fenyyli, naftyyli, sykloheksyyli, substituoitu fenyyli. Edullisia hydrokarbyyliryhmia ovat alkyylit, joissa on enintaan 8 hiiliatomia. Tinaoksidin sijasta voidaan kayttaa di (hydrokarbyyli) tinadialkoksidia, 15 -dihalogenidia, diasylaattia tai muuta orgaanista tinayh-distetta sikali kun se muodostaa di(hydrokarbyylioksi)dis-tannoksaania in situ.
Reaktio suoritetaan orgaanisen nesteen muodostamas-sa reaktion valiaineessa, joka on liuotin sakkaroosille ja 20 di(hydrokarbyylioksi)distannoksaanille. Jos di(hydrokar byylioksi )distannoksaani muodostetaan in situ, niin reaktion våliaine on edullisesti myos liuotin yhdisteelle (yh-disteille), joita kaytetåan di(hydrokarbyylioksi)distan-noksaanin muodostamiseen. Reaktion valiaine on edullisem-25 min myos joku reaktanteista, joita kaytetåan di(hydrokarbyylioksi) distannoksaanin muodostamiseen in situ. Reaktion våliaineena voidaan kayttaa hyvin monia alifaattisia ja sykloalifaattisia alkoholeja tai fenoleja. Usein on talou-dellisinta suorittaa reaktio di(hydrokarbyyli)tinaoksidin ; 30 (tai sen kanssa ekvivalentin reaktantin) ja alkoholin tai fenolin vålillå ilmakehån paineessa palautustislausolosuh-teissa. Tåhån tarkoitukseen suositellaan yleenså primaari-sia alempia alkoholeja. Niinpå edullisia reaktion våliai-neita ovat alemmat primaariset alkanolit, kuten metanolia, 35 etanolia, n-propanoli, n-butanoli, n-pentanoli ja n-hek- 91874 δ sanoli. Muita alkoholeja ja fenoleja, joita voidaan kåyt-taa reaktanttina/reaktion valiaineena ovat sekundaariset alkoholit, kuten isopropyylialkoholi ja muut sekundaariset alkanolit, fenoli, substituoidut fenolit, kuten alemmalla 5 alkyylilla substituoidut fenolit, sykloheksanoli ja substituoidut sykloheksanolit, kuten alemmalla alkyylilla substituoitu sykloheksanoli. Haluttaessa voidaan reaktios-sa kayttåå myos inerttisia orgaanisia nesteita, kuten to-lueenia, ksyleenia ja muita hiilivetyjå.
10 Di (hydrokarbyylioksi) distannoksaani voidaan esittaa kaavalla: R'-O-Sn(R) 2-0-Sn (R) 2-0-R' 15 jossa kumpikin R1 tarkoittaa erillisesti alkyylia, syklo-alkyyliå, aryylia tai aralkyylia, ja jossa jokainen R tarkoittaa erillisesti hydrokarbyyliryhmaa, esim. alkyylia, sykloalkyylia, aryylia tai aralkyylia.
Sakkaroosin ja di(hydrokarbyylioksi)distannoksaanin 20 valinen reaktio suoritetaan sellaisessa lampotilassa ja niin pitkan ajan, jotka ovat riittavat di(hydrokarbyyli)-stannoksyylisakkaroosin muodostamiseksi. Tyypilliset reak-tiolampdtilat ovat valilla noin 50° - noin 150 °C. On so-pivinta suorittaa reaktio normaalissa (s.o. ilmakehan pai-25 neisessa) reaktion våliaineen palautustislauslåmpotilassa.
Tyypilliset reaktioajat ovat valilla noin 1 - noin 24 tun-tia.
Di(hydrokarbyyli)stannoksyylisakkaroosi otetaan talteen menetelmillå, jotka ovat analogisia tålla alalia 30 tunnettujen menetelmien kanssa. Reaktion våliaine poiste-taan esim. tislaamalla, mikå toimenpide voidaan suorittaa haluttaessa alipaineessa. Tuote on kiinteåtå ainetta, joka voidaan haluttaessa puhdistaa uudelleenkiteyttåmålla.
Erotustislauskåsittelystå saatua di(hydrokarbyyli)-35 stannoksyylisakkaroosi-tuotetta voidaan haluttaessa kåyt- 91874 9 taa suoraan asylointireaktiossa ilman enempåå puhdistamis-ta. On edullista kåyttåå reaktiossa 1 mooliekvivalentti asyloimisainetta (ekvivalenssi lasketaan mooliekvivalent-tia kohti sakkaroosia). Tåsså yhteydesså 1 mooli bentsoe-5 happoanhydridiå vastaisi yhtå mooliekvivalenttia. Halut-taessa voidaan kåyttåå våhåinen ylimåårå, esim. 1-5 mol-%:n ylimaåra asyloimisainetta.
Asyloimisreaktiossa kåytettåvån erityisen asyloi-misaineen valinnan mååråå osaksi se kåytto, johon asyloitu 10 tuote on tarkoitettu. Jos esimerkiksi asyyliryhmåå kåyte-tåån sulkuryhmånå, jollainen se voi olla valmistettaessa keinotekoista makeutusainetta, kuten edellå on esitetty tåmån hakemuksen siinå osassa, jossa kuvataan keksinnon taustaa, voitaisiin kåyttåå sellaista asyloimisainetta, 15 kuten bentsoehappo- tai etikkahappoanhydridiå, koska nåmå ovat halpoja, asyyliryhmå on helposti poistettavissa syn-teesin sopivassa vaiheessa, ja se on stabiili reaktioissa, joiden alaisiksi asyloidun yhdisteen tåytyy johtua ennen asyyliryhmån poistamista. Jos sakkaroosi-6-esteri on syn-20 teesin lopullinen tuote, niin tålloin kåytetty asyloimis-aine on sellainen, joka muodostaa toivotun asyyliryhmån esterituotteelle. Nåmå periaatteet huomioonottaen ovat kåyttokelpoisia asyloimisaineita seuraavassa esitettyjen happojen monet anhydridit ja happohalogenidit: bentsoehap-25 po ja substituoitu bentsoehappo (esim. 4-nitrobentsoehap-po, 3,5—dinitrobentsoehappo ja nåiden kaltaiset), alkaani-hapot, kuten etikkahappo, propionihappo, voihappo, syklo-heksaanikarboksyylihappo, pitkåketjuiset rasvahapot, sekå tyydytetyt ettå tyydyttåmåttomåt, kuten steariinihappo, 30 oljyhappo, linolihappo ja nåiden kaltaiset, joissa on enintåån, esimerkiksi, 28 hiiliatomia, tyydyttåmåttomåt hapot, kuten akryylihappo ja metakryylihappo, substituoi-dut hapot, kuten kloorietikkahappo, syanoetikkahappo, fenoks ietikkahappo ja nåiden kaltaiset, sekå tyydytetyt ettå 35 tyydyttåmåttomåt dikarboksyylihapot, kuten ftaalihappo, maleiinihappo, glutaarihappo ja nåiden kaltaiset.
91874 10
Asyloimisreaktio suoritetaan inertisesså orgaani-sessa reaktion våliaineessa, kuten DMF:ssa tai muussa po-laarisessa, aproottisessa yhdisteesså, kuten N-metyyli-pyrrolidinonissa, dimetyylisulfoksidissa ja nåiden kaltai-5 sissa, jotka ovat liuottimia sekå reaktanteille ettå reak-tiotuotteelle. Asylointireaktio suoritetaan sellaisessa låmpotilassa ja niin pitkån ajan, jotka ovat riittåvåt sakkaroosi-6-esterituotteen valmistamiseksi. Tyypillisten reaktiolåmpotilojen todetaan olevan vålillå noin 0 °C -10 noin 80 °C. Edellå esitetysså erityisesså reaktiossa suoritetaan huoneen låmpotilassa (noin 18 - 25 °C) . Tyypillisten reaktioaikojen todetaan yleenså olevan vålillå noin 0,5 tuntia - noin 48 tuntia.
Edellå esitetyn reaktion sakkaroosi-6-esterituote 15 voidaan ottaa talteen menetelmillå, jotka ovat analogisia tållå alalla tunnettujen talteenottomenetelmien kanssa. Reaktiovåliaine voidaan esimerkiksi poistaa (esim. tislaa-malla) tai reaktiotuotteet voidaan ottaa nestemåiseen ai-neeseen, joka liuottaa joko sakkaroosi-6-esterin tai sivu-20 tuotteena tinayhdisteen (-yhdisteet), mutta ei molempia. Edellå kuvatussa reaktiossa kåytettiin metyleenikloridia, koska se liuottaa tåydellisesti tinayhdisteen (-yhdisteet) , mutta ei sakkaroosi-6-esteriå. Metyleenikloridin lisåyksen jålkeen sakkaroosi-6-esteri otetaan talteen suo-25 dattamalla. Sakkaroosi-6-esteri voidaan pestå kohtuullisen polaarisilla aproottisilla liuottimilla, kuten asetonit-riilillå tai asetonilla tinayhdisteen (-yhdisteiden) olee-llisesti tåydellisen poistamisen takaamiseksi. Tållaiset liuottimet liuottavat tinayhdisteen (-yhdisteet), mutta 30 sakkaroosi-6-esteriå vain våhån tai ei lainkaan.
Keksinnon mukaisen sakkaroosi-6-esterituotteen mo-lekyylirakenteen kuvaa kuviossa 3 esitetty kaava, jossa “Ac11 tarkoittaa asyyliryhmåå.
91874 11
Tinayhdiste (-yhdisteet) voidaan haluttaessa ottaa talteen metyleenikloridiliuoksesta ja palauttaa takaisin kiertoon. Tama lisaå keksinnon menetelman taloudellisuut-ta.
5 Keksintoa valaistaan lahemmin seuraavassa esitet- tyjen esimerkkien avulla.
Esimerkki 1
1.3-di-(e-O-sakkaroosil-1.1.3.3-tetrabutvvlidistan-noksaani f'DBSS'M
10 Sakkaroosia (50 g) ja dibutyylitinaoksidia (38,2 g) keitettiin palautustilasuolosuhteissa metanolissa (1 1) siksi kunnes saatiin kirkas liuos (2,5 tuntia). Liuos haihdutettiin ja jaannos kuivattiin tyhjossa, jolloin saatiin 87,9 g DBSS.
15 Alkuaineanalyysi:
Lasketut arvot kaavalle CiofygC^S^: C, 41,26; H, 6,75; Sn, 20,39.
Saadut arvot: C, 41,28; H, 6,84; Sn, 20,63.
Esimerkki 2 20 Sakkaroosi-6-bentsoaatti
Menetelma A
Seosta, joka sisålsi sakkaroosia (5 g), dibutyylitinaoksidia (3,64 g) ja metanolia (200 ml), keitettiin palautusjaahdyttajåa kåyttaen siksi kunnes saatiin lapi-25 nåkyvå liuos (noin 2 - 2,5 tuntia). Metanoli haihdutettiin pois valillå 55 - 60 °C alipaineen alaisena vesisuihkupum-pun avulla ja jaannos otettiin DMFriin (100 ml). Kirkas, variton liuos jaahdytettiin 0 °C:seen, liuokseen lisåttiin bentsoehappoanhydridia (3,64 g) ja seosta sekoitettiin 4 30 tuntia valilla 0 - 5 °C, jonka jålkeen sekoitettiin 48 tuntia ympåriston lampotilassa. TLC (thin-layer chromatography = ohutkerroskromatografia) (15:10:1 CHC13:CH3OH:HOAc) osoitti, etta monobentsoaatteja oli paa-asiallisena tuotteena ja låsna oli viela jalkia bentsoe-35 happoanhydridista, sakkaroosidibentsoaateista ja sakkaroo- 12 91874 sista. Seos haihdutettiin kuiviin valillå 35 - 45 °C kåyt-tåen mekaanista pumppua, jolloin saatiin varitonta siirap-pia, joka dispergoitiin MeCl2:iin. Hienojakoista valkoista ainetta saostui MeCl2-liuoksesta. Se otettiin talteen tyh-5 josuodatuksella, pestiin ensiksi MeCl2:lla ja sen jalkeen heksaanilla, ja tåmån jalkeen kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 4,97 g kiinteata ainetta, joka sisålsi 5,1 paino-% sakkaroosia (noin 0,25 g), sakkaroosi-6-bentsoaattia (96,3 % kaikesta UV-valoa absorboivasta materiaalista; 10 muita sakkaroosimonobentsoaatteja ei todettu), ja jålkiå organotinayhdisteestå (-yhdisteistå). Tuotteiden analy-sointiin kåytettyjå menetelmiå selostetaan seuraavassa.
Analyysimenetelmat
Sakkaroosibentsoaattinåytteet analysoitiin suuri-15 tehoisen nestekromatografian (HPLC) avulla. Nåytteen koro-ponentit erotettiin kåyttåen kåånteisfaasia, oktadekyyli-silaani-HPLC-kolonnia ja gradienttieluointia låhtemållå seoksesta 10 % metanolia/90 % 0,01 M K2HP04, pH 7,5-pusku-ria seokseen 69,5 % metanolia/30,5 % puskuria. Toteaminen 20 tehtiin ultraviolettivalon absorption avulla 254 nmtsså. Nåytteet analysoitiin vertaamalla niitå koostumukseltaan ja puhtaudeltaan tunnettuun sakkaroosi-6-bentsoaatti-stan-dardiin paino-%-måårån måarittåmiseksi. (Sakkaroosi-6-bentsoaatti-standardi valmistettiin tåsså kuvatulla taval-25 la, kiteytettiin uudelleen asetonitriilistå erittåin puh-taan nåytteen saamiseksi ja sen rakenne varmennettiin NMR-analyysin avulla, joka esitetåån jåljempånå). Kromatograa-finen puhtaus laskettiin myos kromatograafisen piikin ko-konaisprofiilista.
30 Sakkaroosilauraattiesterit analysoitiin kåyttåen kåånteisfaasikolonnia ja isokraattista liikkuvaa faasia, joka kåsitti 60 % metanolia/40 % vettå. Kåytettiin valon-taitekerrointoteamista.
Sakkaroosibentsoaattinåytteidensakkaroosipitoisuus 35 mååritettiin HPLC-analyysin avulla. Sakkaroosi erotettiin il 91874 13 muista naytteen komponenteista amiinisidonnaisen HPLC-ko-lonnin avulla kåyttåen isokraattista liikkuvaa faasia, joka kasitti 85 % asetonitriilia/15 % vetta. Kaytettiin valontaitekerrointoteamista, ja naytteessa olevaa sakka-5 roosipiikkia verrattiin sakkaroosin standardiliuoksesta saatuun piikkiin naytteen sakkaroosipitoisuuden kvantita-tiivisen maårån saamiseksi.
Sakkaroosi-6-bentsoaatti. NMR-tiedot w (milj. Tutkinta Kerran- Kytkentåva- (Hz) 10 osia) naisuus kiot 5,398 HI d 31,2 3,8 4,387 H6a dd J5,6a 2,3; J6a, 6b 12,3 4,267 H6b dd J5,6b 5,2 4,206 H3' d J3', 4' 8,6 15 4,05 H5 m 4,016 H4' t J4', 5' 8,5 3,88 H5' m 3,756 H3 t J2,3=J3,4 10 3,565 H2 dd 20 3,433 H4 t J4,5 9,6 * NMR-tiedot saatiin arvolla 270 MHz D20:ssa ymparis-ton lampotilassa. Kemialliset siirtymat ilmoitetaan suh-teessa tetrametyylisilaaniin, jonka arvo (δ) on 0 mil-• 25 joonasosaa (ulkoinen vertailuarvo).
Menetelma B
DBSS:a (57,3 g) ja bentsoehappoanhydridia (24,9 g) sekoitettiin yhdessa dimetyyliformamidissa (580 ml) valil-la 18 - 22 °C 23 tuntia. Seos haihdutettiin siirapiksi.
30 Kumimaista massaa saostui siirapista hierrettaessa sitå 91874 14
MeCl2:heksaani(2:1)-seoksen (300 ml) kanssa; sakan påalla oleva neste erotettiin dekantoimalla ja kumimaista jåån-nosta hierrettiin MeCl2:n (160 ml) kanssa, kiintea aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin ensiksi MeCl2:lla 5 ja sen jålkeen heksaanilla ja tåmån jålkeen kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 36,2 g tuotetta, josta 71 paino-% oli sakkaroosi-6-bentsoaattia.
Menetelmå C
Sakkaroosia (50 g) ja dibutyylitinaoksidia (38,2 g) 10 keitettiin yhdesså metanolissa (1 1) 2,5 tuntia, sen jålkeen liuos haihdutettiin ja jåånnos kuivattiin tyhjosså. Tåmå aine bentsoyloitiin (bentsoehappoanhydridi, 38,2 g; DMF, 550 ml, huoneen låmpotilassa, yon yli), DMF tislat-tiin pois ja siirappimaiset jåånnokset kuivattiin edelleen 15 tyhjosså. MeCl2:n (1 1) lisååminen liuotti kuivatun massan ja saosti raa'an tuotteen (44,5 g, josta 3,4 paino-% oli sakkaroosia ja 86,6 paino-% oli sakkaroosi-6-bentsoaat-tia). Toinen saantoerå ainetta saostui suodatuksen aikana ja myos se otettiin talteen (3,4 g; 1,6 % sakkaroosia; 89 20 paino-% sakkaroosi-6-bentsoaattia). Emåliuos haihdutetiin ohueksi siirapiksi, laimennettiin asetonilla, jolloin saatiin kolmas saantoerå (6,6 g; 0,44 paino-% sakkaroosia; 100 paino-% sakkaroosi-6-bentsoaattia - tåmå nåyte oli ilmeisesti puhtaampaa kuin standardi). Suodos haihdutet-25 tiin ja jåljelle jååvå siirappi laimennettiin asetonitrii-li:vesi(95:5)-seoksella. Tetrabutyylidistannoksaanidi-bentsoaatti (50 g) erottui ensiksi oljynå, sen jålkeen kiteytyi. Suodoksen haihdutus ja laimennus asetonilla an-toi lisåsaantoerånå sakkaroosi-6-bentsoaattia (7,2 g; 0,3 30 paino-% sakkaroosia; 99 paino-% sakkaroosi-6-bentsoaat-tia) .
91874 15
Esimerkki 3
Dioktyvlitinaoksidin kavtto sakkaroosin muuttami-seen sakkaroosi-6-bentsoaatiksi
Sakkaroosia (5 g) ja dioktyylitinaoksidia (5,3 g) 5 keitettiin yhdessa 100 ml:ssa metanolia palautustislaus-olosuhteissa 4 tuntia; tolueenia (100 ml) lisattiin ja atseotrooppi poistettiin tislaamalla. (Vesi ja metanoli poistettiin atseotrooppina reaktion saattamiseksi tapah-tumaan taydellisesti). Jåljelle jåava tolueeni haihdutet-10 tiin valilla 50 - 55 °C, ja jaannos liuotettiin DMFrin (100 ml). Liuokseen lisattiin bentsoehappoanhydridia (3,64 g). Tunnin kuluttua lisattiin viela 0,75 g bentsoehappoanhydridia. 3 tunnin kuluttua seos haihdutettiin; jåånnostå hierrettiin (so. hajotettiin) MeCl2:ssa (100 ml); 15 saatu kiintea aine suodatettiin, pestiin MeCl2:lla ja kui-vattiin ilmassa jolloin saatiin 6,85 g raakaa sakkaroosi- 6-bentsoaattia (11,2 paino-% sakkaroosia; sakkaroosi-6-bentsoaattia on 90 % kaikesta UV-valoa absorboivasta mate-riaalista).
20 Esimerkki 4
Sakkaroosi-6-asetaatti BSSta (5 g) kasiteltiin DMFrssa (50 ml) etikkahap-poanhydridin (1,02 g) kanssa huoneen lampotilassa 3 tuntia, sen jalkeen haihdutettiin ja siirappia hierrettiin 25 50 ml:sa MeCl2:ssa. 20 minuutin kuluttua otettiin muodos- tunut kiintea aine talteen suodattamalla, pestiin MeCl2:lla ja heksaanilla ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 3,1 g tuotetta, joka sisålsi 63,4 paino-% sakkaroosi-6-asetaattia ja 3,8 paino-% sakkaroosia.
30 Esimerkki 5
Sakkaroosi-6-glutaraatti DBSS:a (5,73 g) kasiteltiin DMF:ssa (55 ml) glutaa-rihappoanhydridin (1,2 g) kanssa huoneen lampotilassa 3 tuntia ja sen jalkeen 40 °C:ssa (oljyhaude) yon yli. Lisaa 35 glutaarihappoanhydridia (1 g) lisattiin ja sen jalkeen kun 91874 16 seosta oli pidetty 4 tuntia 40 °C:ssa, lisåttiin metanolia (10 - 15 ml) ei-reagoineen anhydridin hajottamiseksi. Seo-ksen annettiin seista huoneen lampotilassa yon yli ja sen jalkeen se haihdutettiin. Saatua siirappia hierrettiin 5 MeCl2:n (100 ml) kanssa. Sakan påålla oleva neste erotet-tiin dekantoimalla, kåsittely toistettiin kåyttåmållå kah-ta 80 ml:n suuruista eraa MeCl2, ja hygroskooppinen kiinteå aine otettiin talteen suodattamalla ja sen jalkeen kuivat-tiin tyhjosså, jolloin saatiin 4,3 g raakatuotetta.
10 Esimerkki 6
Sakkaroosi-6-lauraatti DBSS:a (5,73 g) kasiteltiin lauriinihappoanhydridin (3,9 g) kanssa DMFrssa (55 ml) huoneen lampotilassa 2 tuntia ja sen jalkeen 40 °C:ssa (oljyhaude) 5 tuntia. Seosta 15 kasiteltiin lisamaaran kanssa lauriinihappoanhydridiå (1,1 g) ja reaktiota jatkettiin 2 tuntia ja sen jalkeen se lisåttiin metanoli (10 - 15 ml) ei-reagoineen anhydridin hajottamiseksi. Seos haihdutettiin ja jåånnosta kasiteltiin seoksen kanssa, joka sisålsi 70 ml dietyylieetteria 20 ja 100 ml heksaania. Sakan paallå oleva neste erotettiin dekantoimalla muodostuneesta geelista, ja geeli pestiin kolmella 100 ml:n suuruisella erållå heksaania, sen jalkeen kuivattiin tyhjossa, jolloin saatiin 4,08 g hiukan hygroskooppista ainetta. HPLC-analyysit osoittivat, etta 25 tama tuote sisalsi 60 % sakkaroosi-6-lauraattia, 13 % sak-karoosia, 20 % sakkaroosidilauraattien seosta ja 7 % muita sakkaroosimonolauraatteja.
Esimerkki 7
Sakkaroosi-6-bentsoaatin valmistus metanolissa 30 kavttaen dibutvvlitinaoksidia
Sakkaroosia (50,0 g, 1,00 mooliekvivalentti) ja dibutyylitinaoksidia (40,0 g, 1,10 mooliekvivalenttia) lietettiin metanoliin (1 000 ml) palautustislausolosuh-teissa 3 tunnin ajan. Noin yhden tunnin kuluttua kiinteåt 35 aineet olivat liuenneet ja oli muodostunut kirkas våriton 91874 17 liuos. Metanolia poistettiin tyhjosså samalla låmmittåen 30 °C:seen, jolloin jåljelle jåi valkoisena kiinteånå aineena (89 g) 1,3-di-(6-0-sakkaroosi)-1,1,3,3-tetrabutyy-lidistannoksaania (DBSS).
5 DBSS liuotettiin DMFtiin (150 ml) samalla lammitta en noin 40 °C:seen, ja liuos jaahdytettiin ympåriston låm-potilaan. Bentsoehappoanhydridia (38,0 g, 1,15 mooliekvi-valenttia) lisattiin ja saatua liuosta sekoitettiin huo-neen låmpotilassa 3 tuntia, jona ajankohtana tic (piihap-10 pogeeli, eluenttina kloroformiimetanoli:vesi; 15:10:2- seos) osoitti, etta lasna ei ollut bentsoehappoanhydridia ja lasnå oli ainoastaan pieni måårå sakkaroosia suhteessa sakkaroosimonobentsoaattiin. DMF haihdutettiin korkeassa tyhjossa, jolloin saatiin vaaleanvihertåvånkeltaista oljyå 15 (noin 160 g) , joka liuotettiin asetoniin (500 ml) 40 °C:ssa ja liuos jaahdytettiin hitaasti huoneen låmpoti-laan. Sakkaroosi-6-bentsoaatti kiteytyi valkoisena jauhee-na, jota sekoitettiin 0 °C:ssa 1 tunnin ajan. Tuote suo-datettiin, pestiin asetonilla (2 x 50 ml) ja kuivattiin 20 tyhjossa ympåriston låmpotilassa 16 tuntia. Saanto 48,1 g.
Analyysi: 88,1 % sakkaroosi-6-bentsoaattia mååritettynå HPLC:n avulla.
Esimerkki 8/menetelmå A
Sakkaroosi-6-bentsoaatin valmistus butanolissa 25 kåvttåen dibutvvlitinaoksidia 2 000 ml:n vetoiseen, 3-kaulaiseen, pyoreåpohjai-seen kolviin, joka oli varustettu kuumennusvaipalla, ylå-puolisella sekoittimella ja Friedrich'in lauhduttimella, jonka ylåpååhån oli sovitettu argon-kaasun sisåånjohtoput-30 ki, panostettiin peråkkåin 27,4 g (110 mmol) dibutyyli-tinaoksidia ja 1 250 ml n-butanolia. Lietettå kuumennet-tiin palautusjååhdyttåen ja samalla sekoittaen 0,5 tuntia ja tålloin saatua kirkasta liuosta kuumennettiin palautus-jååhdyttåen ja samalla sekoittaen argon-kaasun alaisena 35 2,5 tuntia. Reaktioseoksen annettiin jååhtyå 90 °C:seen ja 91874 18 siihen lisattiin 34,2 g (100 mmol) sakkaroosia. Tata seos-ta kuumennettiin ja sekoitettiin 90 °C:ssa argon-kaasun alaisena 4 tuntia ja talloiri saadun, oleellisesti kirkkaan liuoksen annettiin jaahtyå hitaasti huoneen lampotilaan 5 samalla sekoittaen argon-kaasun alaisena. Liuottimen haih-dutus (kiertohaihdutin, vesisuihkupumpulla aikaansaatu tyhjo, hauteen låmpotila 40 °C) ja sen jalkeen suoritettu tyhjokuivatus 50 °C:ssa ja n. 5 Pa:n (0,5 mmHg) paineessa 8 tunnin ajan antoivat 50,8 g (43,7 mmol) DBSS.
10 Edella esitetty DBSS liuotettiin 400 ml:aan DMF ja siirrettiin 1 000 ml:n vetoiseen, 1-kaulaiseen, pyoreåpoh-jaiseen kolviin, joka on varustettu magneettisella håmmen-nystangolla ja argon-kaasun sisåånsyottojohdolla. Seos jaåhdytettiin jåakylvyssa, kasiteltiin 19,7 g:n 15 (87,2 nunol) kanssa bentsoehappoanhydridia, ja samalla kun sitå sekoitettiin sen annettiin lammeta huoneen lampotilaan 12 tunnin kuluessa argon-kaasun alaisena. DMF:n haih-dutus (kiertohaihdutin, mekaaninen pumppu, hauteen lampotila 40 °C) antoi viskoosista oljya, jota kasiteltiin 20 250 ml:n kanssa asetonia ja kuumennettiin noin 50 °C:seen, jolloin saatiin kirkas liuos, josta sakkaroosi-6-bentso-aatti kiteytyi helposti huoneen lampotilaan jaahdyttamisen jalkeen.
Tuote suodatettiin karkeahuokoisella lasisuodatti-25 mella, pestiin asetonilla (2 x 100 ml) ja kuivattiin tyh-jossa (50 °C, 0,5 mm, 16 tuntia), jolloin saatiin 13,8 g valkoista kiinteata ainetta, joka HPLC-analyysin perus-teella sisalsi 97,4 % sakkaroosi-6-bentsoaattia.
Esimerkki 8/menetelma B
. 30 Sakkaroosi-6-bentsoaatin valmistus butanolissa kavttaen dibutvvlitinaoksidia 2 000 ml:n vetoiseen, 3-kaulaiseen, pyoreapohjai-seen kolviin, joka oli varustettu kuumennusvaipalla, yla-puolisella sekoittimella ja Friedrich'in lauhduttimella, 35 jonka ylapaahan oli sovitettu argon-kaasun sisåansyotto- 91874 19 johto, panostettiin perakkaisesti 27,4 g (110 mmol) dibu-tyylitinaoksidia, 750 ml n-butanolia ja 500 ml DMF. Liete kuumennettiin 125 °C:seen samalla sekoittaen 0,5 tunnin kuluessa ja muodostunut kirkas liuos pidettiin tåsså lam-5 potilassa samalla sekoittaen argon-kaasun alaisena 2,5 tuntia. Reaktioseoksen annettiin sen jalkeen jååhtyå 90 °C:seen ja siihen lisattiin 34,2 g (100 mmol) sakkaroo-sia. Tata seosta kuumennettiin ja sekoitettiin 90 °C:ssa argon-kaasun alaisena 4 tuntia ja talloin saadun taysin 10 kirkkaan liuoksen annettiin jaahtyå hitaasti huoneen lam-potilaan argon-kaasun alaisena samalla sekoittaen. Reaktion liuotin haihdutettiin (kiertohaihdutin, vesisuihku-pumpulla aikaansaatu tyhjo, hauteen lampotila 45 °C) ja jaljelle jaanyt oljy liuotettiin 400 ml:aan DMF.
15 DMF-liuos (50,0 mmol DBSS teoreettisesti) siirret- tiin 1 000 ml:n vetoiseen, 1-kaulaiseen, pyoreåpohjaiseen kolviin, joka oli varustettu magneettisella sekoitussau-valla ja argon-kaasun sisaansyottojohdolla. Liuos jaahdy-tettiin jaakylvyssa, sita kasiteltiin 24,9 g:n (110 mmol) 20 kanssa bentsoehappoanhydridia ja sekoitettiin 8 tuntia 0 °C:ssa ja sen jalkeen 12 tuntia huoneen lampotilassa. Reaktioseosta kasiteltiin edelleen esimerkki 8 menetelmas-sa A kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 32,2 g valkoista kiinteåta ainetta, joka HPLC-analyysin perusteella sisalsi ' 25 98,1 % sakkaroosi-6-bentsoaattia.
Esimerkki 9
Sakkaroosi-6-bentsoaatin valmistus DMF;ssa kavttaen dibutyvlitinadimetoksidia
Sakkaroosia (5,00 g, 1,00 mooliekvivalenttia) liuo-30 tettiin DMF:iin (20 ml) 55 °C:ssa. Dibutyylitinadimetoksi-dia (4,35 g, 1,01 mooliekvivalenttia) lisattiin ja reak-tioastiaan muodostettiin tyhjo vesisuihkupunpulla. Seosta sekoitettiin tyhjon alaisena tunnin ajan ja sen jalkeen se jaåhdytettiin huoneen lampotilaan. (Dibutyylitinadi-35 metoksidi reagoi in situ vahSisten vesimaarien kanssa muo- 91874 20 dostaen 1,3-dimetoksi-l,1,3,3-tetrabutyylidistannoksaa- nia) . Bentsoehappoanhydridiå (4,00 g, 1,21 mooliekviva-lenttia) lisåttiin ja saatua liuosta sekoitettiin huoneen låmpotilassa 3 tuntia, jona ajankohtana tic (piihappogee-5 li, eluenttina kloroformiimetanolia:vesi(15:I0:2-seos) osoitti tåydellistå muuttumista sakkaroosi-6-bentsoaatik-si. DMF haihdutettiin alipaineessa ja jåånnos (15,8 g) liuotettiin asetoniin (50 ml) . Sakkaroosi-6-bentsoaatti kiteytyi sekoitettaessa huoneen lampotilassa. Lietetta 10 sekoitettiin 48 tuntia 0 °C:ssa, suodatettiin ja tuote pestiin asetonilla (2 x 20 ml) ja kuivattiin tyhjossa 40 °C:ssa. Saanto 5,18 g. Analyysi: 96,3 % sakkaroosi-6-bentsoaattia.
Esimerkki 10 15 Sakkaroosi-6-bentsoaatin valmistus sykloheksanolis- sa kayttaen dibutvvlitinaoksidia 100 ml:n vetoiseen, 1-kaulaiseen, pyoreapohjaiseen kolviin, joka oli varustettu oljyhauteella, magneettise-koittimella ja laihduttimella, johon oli sovitettu argon-20 kaasun sisaansyottojohto, panostettiin perakkåisesti 2,49 g (10,0 mmol) dibutyylitinaoksidia, 50 ml syklohek- sanolia ja 25 ml o-ksyleeniå. Liete kuumennettiin 150 °C:seen (haude) 0,5 tunnin kuluessa ja talloin saatua kirkasta liuosta pidettiin tassa lampotilassa vielå 1,5 25 tuntia. Kuumennushauteen annettiin jååhtyå 120 °C:seen ja liuosta kåsiteltiin 3,42 g:n (10,0 mmol) kanssa sakkaroo-sia. Sen jålkeen kun seosta oli pidetty 6 tuntia 120 °C:ssa (haude), seos jååhdytettiin huoneen låmpoti-laan, liuottimet haihdutettiin (kiertohaihdutin, mekaani-30 nen pumppu, hauteen låmpotila 30 °C) ja nåin saatu siirap-pi liuotettiin 125 ml:aan DMF ja kåsiteltiin 2,26 g:n (10,0 mmol) kanssa bentsoehappoanhydridiå (huoneen låmpotila, magneettisekoitin, argon-atmosfååri, 6 tuntia).
DMF:n haihdutus (kiertohaihdutin, mekaaninen pumppu, hau-35 teen låmpotila 40 °C) ja sen jålkeen suoritettu kåsittely 91874 21 100 ml:n kanssa asetonia antoivat 2,82 g vaalean nahan va-rista kiinteåta ainetta, joka HPLC-analyysin perusteella osoittautui sisalsi 87,1 % sakkaroosi-6-bentsoaattia.
Esimerkki 11 5 Sakkaroosi-6-bentsoaatin valmistus kavttaen dibu- tvvlitinaoksidia ia fenolia
Difenoksidistannoksaania valmistettiin W.J. Considine'n ja muiden menetelman mukaan, joka on esitetty aikakauslehdessa Can. J. Chem., 41, 1 239 (1963). 500 ml:n 10 vetoiseen, 1-kaulaiseen, pyoreapohjaiseen kolviin, joka oli varustettu oljyhauteella, magneettisekoittimella ja Dean-Stark-loukulla ja johon liittyi Friedrich-lauhdutin, jonka ylapaahan oli liitetty argon-kaasun sisåansyottojoh-to, panostettiin peråkkaisesti 4,70 g (50,0 mmol) fenolia, 15 12,5 g (50,0 mmol) dibutyylitinaoksidia ja 350 ml toluee- nia. Lietettå sekoitettiin ja kuumennettiin palautustis-lausolosuhteissa ja talloin saatua kirkasta liuosta kuumennettiin palautusjåahdyttaen 3 tuntia, jonka ajan ku-luessa poistettiin Dean-Stark-loukusta 150 ml sameaa (kos-20 teata) tolueenia. Liuoksen annettiin jaahtya huoneen lam-potilaan, se haihdutettiin (kiertohaihdutin, vesisuihku-pumpulla aikaansaatu tyhjo, haude 30 °C) ja talloin saatu harmahtava kiintea aine kuivattiin tyhjossa (huoneen 1am-potila, 0,25 mmHg, 3 tuntia).
* 25 Raakaa difenoksidistannoksaania (25,0 mmol teorias- sa) kåsiteltiin 250 ml:n kanssa DMF ja 17,2 g:n (50,0 mmol) kanssa sakkaroosia ja sekoitettiin huoneen lampoti-lassa argon-kaasun alaisena. Sakkaroosin todettiin liu-kenevan nopeasti, kun taas raaka difenoksidistannoksaani 30 naytti vaativan useita tunteja liuetakseen 12 tunnin ku-luttua kåsiteltiin oleellisesti kirkasta liuosta 11,3 g:n (50,0 mmol) kanssa bentsoehappoanhydridia samalla jatku-vasti sekoittaen huoneen lampotilassa argon-kaasun alaisena, ja bentsyloitumisen edistymistå tarkkailtiin piihappo-35 geeli-tlc:n avulla (kloroformi:metanoli:vesi; 15:10:2- 91874 22 seos). Sen jålkeen kun viela oli kulunut 12 tuntia, hajo-tettiin ylimååråinen bentsoehappoanhydridi metanolilla (25 ml), DMF poistettiin (kiertohaihdutin, mekaaninen pumppu, haude 40 °C) ja raakaa tuotetta hierrettiin 5 200 ml:n kanssa asetonia, jolloin saatiin 19,35 g valkois- ta kiinteata ainetta, joka HPLC-analyysin perusteella sisalsi 88,0 % sakkaroosi-6-bentsoaattia.
Esimerkki 12
Sakkaroosi-6-bentsoaatin valmistus kavttaen DBSS ja 10 bentsovvlikloridia 100 ml:n vetoiseen, 3-kaulaiseen, pyoreåpohjaiseen kolviin, joka oli varustettu argon-kaasun sisåånsyottojoh-dolla, magneettisella sekoitussauvalla, låmpomittarilla ja lisåyssuppilolla, panostettiin 5,82 g (5,00 mmol) DBSS, 15 25 ml DMF ja 25 ml di-isopropyylietyyliamiinia. Tama seos jååhdytettiin -10 °C:seen, siihen lisattiin tipoittain 4,36 g (31,0 mmol) bentsoyylikloridia ja seosta sekoitet-tiin 60 minuuttia noin -10 °C:ssa. Sen jalkeen kun seos oli lammitetty huoneen lampotilaan ja sita oli sekoitettu 20 vielå 60 minuuttia, reaktioseoksen reaktio keskeytettiin CH3OH:lla (15 ml) ja seos haihdutettiin (kiertohaihdutin, tyhjSpumppu, 55 °C) hartsimaiseksi kiinteåksi aineeksi, joka HPLC:n perusteella sisålsi 1,51 g sakkaroosi-6-bent-soaattia.
25 Asylointireaktio, jossa kåytetåån happokloridia, kuten edellå on kuvattu, sujuu parhaiten kåytettåesså reaktioseoksessa låsnå estynyttå tertiaarista amiinia ha-pon sitovana aineena. Reaktio sujuu kuitenkin vaikka låsnå ei ole lainkaan amiinia tai låsnå on ei-estynyttå terti-30 aarista amiinia (kuten trietyyliamiinia).
Esimerkki 13
Sakkaroosi-6-bentsoaatin valmistus kåyttåen 1.3-dikloori-1.1.3.3-tetrabutvvlidistannoksaania 1 000 ml:n vetoiseen, 3-kaulaiseen, pyoreåpohjai-35 seen kolviin, joka oli varustettu magneettisella sekoitus- 91874 23 sauvalla oljyhauteella ja argon-kaasun sisåånsyottojohdol-la) panostettiin 27,7 g (50,0 mmol) 1,3-dikloori-l,1,3,3-tetrabutyylidistannoksaania (Aldrich Chemical Company, katalogi-nro 33,109-0) ja 500 ml DMF. Sen jalkeen kun tåta 5 liuosta oli sekoitettu noin 15 minuuttia argon-kaasun ala-isena huoneen lampotilassa, lisattiin siihen 22,9 ml (21,6 g) natriummetoksidin (5,40 g, 100 mmol) 25 paino-%:ista metanoliliuosta ja sekoittamista jatkettiin 14,5 tuntia. Lietetta kasiteltiin sen jSlkeen 35,9 g:n 10 (105 mmol) kanssa sakkaroosia ja seosta kuumennettiin 19 tuntia 80 °C:ssa samalla kun argon-kaasua puhallettiin reaktioastian ylåtilaan metanolin poistamiseksi.
Huoneen lampotilaan jaahdyttamisen jalkeen seosta kasiteltiin 33,9 g:n (150 mmol) kanssa bentsoehappoanhyd-15 ridia samalla sekoittaen huoneen lampotilassa argon-kaasun alaisena 96 tuntia. Tåmån jalkeen reaktioseos haihdutet-tiin (kiertohaihdutin, mekaaninen pumppu, 40 °C) siirapik-si, joka HPLC-analyysin perusteella sisalsi 26,9 g sakka-roosi-6-bentsoaattia.
20 Tåmå esimerkki valaiseen vaihtoehtoista keinoa valmistaa dimetoksidistannoksaanireaktanttia in situ.
Esimerkki 14
Sakkaroosi-6-bentsoaatin valmistus kavttaen dibu-tvvlitinaoksidia ia 2-etoksietaania * 25 Lietetta, joka sisalsi dibutyylitinaoksidia (7,36 g, 29,6 mmol) 100 ml:ssa tolueenia, joka sisalsi 2,76 g (29,6 mmol) 2-etoksietanolia, kuumennettiin palau-tusjååhdyttaen 2 tuntia, jona aikana rouodostunut vesi (0,353 g) koottiin Dean-Stark-loukkuun. Saatu kirkas liuos 30 haihdutettiin, jolloin saatiin 10,53 g kirkasta oljya, jota sekoitettiin 2 tuntia 50 °C:ssa 10,0 g:n (29,2 mmol) kanssa sakkaroosia 50 ml:ssa DMF. Sen jalkeen kun noin puolet liuottimesta oli poistettu (kiertohaihdutin, mekaaninen pumppu, haude 50 °C) , kasiteltiin nain saatua 35 DBSS huoneen lampotilassa 18 tuntia 7,273g:n (32,2 mmol) 24 91874 kanssa bentsoehappoanhydridiå 20 ml:ssa DMF. Liuotin haih-dutettiin taman jalkeen ja tuotteen jatkokåsittely suori-tettiin tavalliseen tapaan kayttåen 100 ml asetonia, jol-loin saatiin 9,58 g kiinteata ainetta, joka HPLC-analyysin 5 mukaan sisalsi 83,4 % sakkaroosi-6-bentsoaattia.
Tama esimerkki valaisee substituoidun alkoholin kayttåmista 1,3-di(hydrokarbyylioksi)distannoksaani-reak-tantin valmistamiseen.
Ii

Claims (49)

  1. 91S74 1. 1,3-di-(6-0-sakkaroosi)-1,1,3,3-tetra(hydrokar-byyli)distannoksaani.
  2. 2. Distannoxan enligt patentkrav 1, kånne- t e c k n a t darav, att hydrokarbylen ar alkyl.
    2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen distannoksaani, tunnettu siitå, ettå hydrokarbyyli on alkyyli.
  3. 3. Distannoxan enligt patentkrav 2, kånne-t e c k n a t darav, att alkylen ar butyl.
    3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen distannoksaani, tunnettu siita, ettå alkyyli on butyyli.
  4. 4. Forfarande for framstållning av 1,3-di-(6-0-sac-10 karos)-1,1,3,3-tetra(hydrokarbyl)distannoxan, kånne- t e c k n a t dårav, att sackaros omsatt s med ett 1,3-di (hydrokarbyloxi) -1,1,3,3-tetra (hydrokarbyl) distannoxan vid en sådan temperatur och under en så lång tid, att ett 1.3- di-(6-O-sackaros)-1,1,3,3-tetra(hydrokarbyl)distan- 15 noxan bildas.
    4. Menetelmå 1,3-di-(6-0-sakkaroosi)-1,1,3,3-tet- 10 ra(hydrokarbyyli)distannoksaanin valmistamiseksi, tun nettu siita, etta sakkaroosi saatetaan reagoimaan 1.3- di(hydrokarbyylioksi)-1,1,3,3-tetra(hydrokarbyyli)distannoksaanin kanssa sellaisessa lampotilassa ja niin pit-kan ajan, etta muodostuu 1,3-di-(6-0-sakkaroosi)-1,1,3,3- 15 tetra(hydrokarbyyli)distannoksaania.
  5. 5. Forfarande enligt patentkrav 4, kånne-t e c k n a t dårav, att forfarandet utfors genom att anvånda en alkohol eller fenol som reaktionsmedium.
    5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta menetelma suoritetaan kaytta-en reaktion valiaineena alkoholia tai fenolia.
  6. 6. Forfarande enligt patentkrav 5, kånne- 20 tecknat dårav, att forfarandet utfors genom att anvånda en lågre alkanol som reaktionsmedium.
    6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelma, 20 tunnettu siita, ettå menetelma suoritetaan kåyt- tåen reaktion valiaineena alempaa alkanolia.
  7. 7. Forfarande enligt patentkrav 6, kånne- tecknat dårav, att den lågre alkanolen år metanol eller butanol.
    7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelma, tunnettu siita, ettå alempi alkanoli on metanoli tai butanoli.
  8. 8. Fdrfarande enligt patentkrav 4, kånne- tecknat dårav, att 1,3-di(hydrokarbyloxi)-1,1,3,3-tetra(hydrokarbyl)distannoxanet år ett 1,3-dialkoxi- 1.1.3.3- tetra(hydrokarbyl)distannoxan eller 1,3-difenoxi- 1.1.3.3- tetra(hydrokarbyl)distannoxan. •30 9. Forfarande enligt patentkrav 4, kånne- tecknat dårav, att l,3-di(hydrokarbyloxi)-l,l,3,3-tetra(hydrokarbyl)distannoxanet år ett 1,3-dialkoxi- 1.1.3.3- tetra(alkyl)distannoxan.
    8. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå 1,3-di(hydrokarbyylioksi)- 1.1.3.3- tetra (hydrokarbyyli) distannoksaani on 1,3-dialkok-si-1,1,3,3-tetra(hydrokarbyyli)distannoksaani tai 1,3-di-fenoksi-1,1,3,3-tetra(hydrokarbyyli)distannoksaani.
  9. 9. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå 1,3-di(hydrokarbyylioksi)- 1.1.3.3- tetra (hydrokarbyyli) distannoksaani on 1,3-dialkok-si-1,1,3,3-tetra(alkyyli)distannoksaani. 26 9 1 8 7 4
  10. 10. Forfarande enligt patentkrav 9, kånne-35 tecknat dårav, att 1,3-di(alkoxi)-1,1,3,3-tetra- l! 91874 (alkyl)distannoxanet år ett 1,3-dimetoxi-l,1,3,3-tetra-(alkyl)distannoxan eller 1,3-dibutoxi-l,1,3,3-tetra(alkyl) distannoxan.
    10. Patenttivaatimuksen 9 roukainen menetelma, tunnettu siita, etta 1,3-di(alkoksi)-1,1,3,3-tet-ra(alkyyli)distannoksaani on 1,3-dimetoksi-l,1,3,3-tet-ra(alkyyli)distannoksaani tai 1,3-dibutoksi-l,1,3,3-tet- 5 ra(alkyyli)distannoksaani.
  11. 11. Forf arande enligt patentkrav 10, k å η n e -5 tecknat dårav, att alkylen år butyl.
    11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta alkyyli on butyyli.
  12. 12. Forfarande for framstålining av ett l,3-di-(6-O-sackaros)-1,1,3,3-tetra(hydrokarbyl)distannoxan,k a n -netecknat dårav, att en blandning innehållande (a) sackaros, (b) en alkanol eller fenol och (c) en di- 10 (hydrokarbyl)tennoxid underkastas en sådan temperatur och for en så lång tid, att ett 1,3-di-(6-O-sackaros) -1,1,3,3-tetra(hydrokarbyl)distannoxan bildas.
    12. Menetelma 1,3-di-(6-0-sakkaroosi)-1,1,3,3-tet-ra(hydrokarbyyli)distannoksaanin valmistamiseksi, t u n - 10. e t t u siita, etta seos, joka sisaltaa (a) sakkaroo-sia, (b) alkanolia tai fenolia ja (c) di(hydrokarbyyli) tinaoksidia, saatetaan sellaiseen låmpotilaan ja niin pitkaksi ajaksi, etta muodostuu 1,3-di-(6-0-sakkaroosi) - 1,1,3,3-tetra(hydrokarbyyli)distannoksiaania.
  13. 13. Forf arande enligt patentkrav 12, k å n netecknat dårav, att alkoholen ar en lågre alkanol.
    13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta alkoholi on alempi alkanoli.
  14. 14. Forf arande enligt patentkrav 13, k å n ne tecknat dårav, att den lågre alkanolen ar metanol eller butanol.
    14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta alempi alkanoli on metanoli tai butanoli.
  15. 15. Forf arande enligt patentkrav 12, k å η n e - tecknat dårav, att di(hydrokarbyl)tennoxiden år en 20 dialkyltennoxid.
    15. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta di(hydrokarbyyli)tinaoksidi on dialkyylitinaoksidi.
  16. 16. Forf arande enligt patentkrav 12, k å n netecknat dårav, att di(hydrokarbyl)tennoxiden år dibutyltennoxid.
    16. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta di(hydrokarbyyli)tinaoksidi 25 on dibutyylitinaoksidi.
  17. 17. Forfarande enligt patentkrav 13, k å η n e - 25 tecknat dårav, att di(hydrokarbyl)tennoxiden år en dialkyltennoxid.
    17. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta di(hydrokarbyyli)tinaoksidi on dialkyylitinaoksidi.
  18. 18. Forfarande enligt patentkrav 13, k å n netecknat dårav, att di(hydrokarbyl)tennoxiden år dibutyltennoxid.
    18. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelma, : 30 tunnettu siita, etta di(hydrokarbyyli)tinaoksidi on dibutyylitinaoksidi.
  19. 19. Forfarande enligt patentkrav 14, k å n netecknat dårav, att di(hydrokarbyl)tennoxiden år en dialkyltennoxid.
    19. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta di(hydrokarbyyli)tinaoksidi on dialkyylitinaoksidi. I! 91874
  20. 20. Forfarande enligt patentkrav 14, k å n netecknat dårav, att di(hydrokarbyl)tennoxiden år 35 dibutyltennoxid. 32 9 1 8 7 4 — ττ~
    20. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta di(hydrokarbyyli)tinaoksidi on dibutyylitinaoksidi.
  21. 21. Forfarande for forestring av hydroxylgruppen i 6-stallning av sackaros, kannetecknat dårav, att (a) en blandning innehållande sackaros, en alkohol 5 eller fenol och en di(hydrokarbyl)tennoxid underkastas en sådan temperatur och for en så lång tid, att ett 1,3-di-(6-O-sackaros)-1,1,3,3-tetra(hydrokarbyl)distannoxan bildas, och (b) den i steg (a) erhållna produkten omsatts med 10 ett acyleringsmedel for erhållande av en sackaros-6-ester.
    21. Menetelma sakkaroosin 6-asemassa olevan hydrok-5 syyliryhman esteroimiseksi, tunnettu siita, etta, (a) seos, joka sisaltåa sakkaroosia, alkoholia tai fenolia ja di(hydrokarbyyli)tinaoksidia, saatetaan sellai-seen lampotilaan ja niin pitkaksi ajaksi, etta muodostuu 1,3-di- (6-O-sakkaroosi) -1,1,3,3-tetra (hydrokarbyyli) dis- 10 tannoksaania, ja (b) vaiheesta (a) saatu tuote saatetaan reagoimaan asyloimisaineen kanssa sakkaroosi-6-esterin saamiseksi.
  22. 22. Forfarande enligt patentkrav 21, kannetecknat dårav, att alkoholen år en lagre alkanol.
    22. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta mainittu alkoholi on alempi 15 alkanoli.
  23. 23. Forfarande enligt patentkrav 22, kannetecknat dårav, att den lågre alkanolen år metanol 15 eller butanol.
    23. Patenttivaatimuksen 22 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta mainittu alempi alkanoli on metanoli tai butanoli.
  24. 24. Forfarande enligt patentkrav 21, kånne-t e c k n a t dårav, att di(hydrokarbyl)tennoxiden år en dialkyltennoxid.
    24. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelma, 20 tunnettu siita, etta di(hydrokarbyyli)tinaoksidi on dialkyylitinaoksidi.
  25. 25. Forfarande enligt patentkrav 21, kånne- 20 tecknat dårav, att di(hydrokarbyl)tennoxiden år dibutyltennoxid.
    25. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta di(hydrokarbyyli)tinaoksidi on dibutyylitinaoksidi.
  26. 26. Forfarande enligt patentkrav 21, kånne-tecknat dårav, att steg (a) utfors i en alkohol under återloppsforhållanden.
    26. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta vaihe (a) suoritetaan alkoho-lissa palautustislausolosuhteissa.
  27. 27. Forfarande enligt patentkrav 21, kånne- tecknat dårav, att steg (a) utfors i en lågre alkanol under återloppsforhållanden.
    27. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta vaihe (a) suoritetaan alem- 30 massa alkanolissa palautustislausolosuhteissa.
  28. 28. Forfarande enligt patentkrav 21, kånne-tecknat dårav, att steg (a) utfors i metanol eller 30 butanol under återloppsforhållanden.
    28. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta vaihe (a) suoritetaan metano-lissa tai butanolissa palautustislausolosuhteissa.
  29. 29. Forfarande enligt patentkrav 21, kånne-tecknat dårav, att acyleringsmedlet år en karboxyl-syraanhydrid.
    29. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelma, 35 tunnettu siita, etta asyloimisaine on karboksyyli- happoanhydridi. 91874
  30. 30. Forfarande enligt patentkrav 21, kånne- 35 tecknat dårav, att acyleringsmedlet år bensoesyra- anhydrid. 91874
    30. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå asyloimisaine on bentsoehap-poanhydridi.
  31. 31. Forfarande enligt patentkrav 21, kånne-t e c k n a t dårav, att acyleringsmedlet år åttiksyra-anhydrid.
    31. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelma, 5 tunnettu siita, ettå asyloimisaine on etikkahappo-anhydridi.
  32. 32. Forfarande enligt patentkrav 22, kånne-5 tecknat dårav, att acyleringsmedlet år en karboxyl- syraanhydrid.
    32. Patenttivaatimuksen 22 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta asyloimisaine on karboksyy-lihappoanhydridi.
  33. 33. Forfarande enligt patentkrav 22, kånne-tecknat dårav, att acyleringsmedlet år bensoesyra-anhydrid.
    33. Patenttivaatimuksen 22 mukainen menetelma, tunnettu siita, ettå asyloimisaine on bentsoehap-poanhydridi.
  34. 34. Forfarande enligt patentkrav 22, kånne- tecknat dårav, att acyleringsmedlet år åttiksyra-anhydrid.
    34. Patenttivaatimuksen 22 mukainen menetelma, tunnettu siita, ettå asyloimisaine on etikkahappo- 15 anhydridi.
  35. 35. Forfarande enligt patentkrav 23, kånne-tecknat dårav, att acyleringsmedlet år en karboxyl- 15 syraanhydrid.
    35. Patenttivaatimuksen 23 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå asyloimisaine on karboksyy-lihappoanhydridi.
  36. 36. Forfarande enligt patentkrav 23, kånne-tecknat dårav, att acyleringsmedlet år bensoesyra-anhydrid.
    36. Patenttivaatimuksen 23 mukainen menetelmå, 20 tunnettu siitå, ettå asyloimisaine on bent-soehappoanhydridi.
  37. 37. Forfarande enligt patentkrav 23, kånne- 20 tecknat dårav, att acyleringsmedlet år åttiksyra- anhydrid.
    37. Patenttivaatimuksen 23 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå asyloimisaine on etikkahap-poanhydridi.
  38. 38. Forfarande enligt patentkrav 24, kånne-tecknat dårav, att acyleringsmedlet år en karboxyl-syraanhydrid.
    38. Patenttivaatimuksen 24 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå asyloimisaine on karboksyy-lihappoanhydridi.
  39. 39. Forfarande enligt patentkrav 24, kånne- tecknat dårav, att acyleringsmedlet år bensoesyra-anhydrid.
    39. Patenttivaatimuksen 24 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå asyloimisaine on bentsoehap- 30 poanhydridi.
  40. 40. Forfarande enligt patentkrav 24, k å η n e -tecknat dårav, att acyleringsmedlet år åttiksyra- 30 anhydrid.
    40. Patenttivaatimuksen 24 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå asyloimisaine on etikkahap-poanhydridi.
  41. 41. Forfarande enligt patentkrav 25, kånne-tecknat dårav, att acyleringsmedlet år en karboxyl-syraanhydrid.
    41. Patenttivaatimuksen 25 mukainen menetelmå, 35 tunnettu siitå, ettå asyloimisaine on karboksyy- lihappoanhydridi. li 91874
  42. 42. Forfarande enligt patentkrav 25, kånne- 35 tecknat dårav, att acyleringsmedlet år bensoesyra- anhydrid. 91874
    42. Patenttivaatimuksen 25 mukainen menetelma, tunnettu siitå, ettå asyloimisaine on bentsoehap-poanhydridi.
  43. 43. Forfarande enligt patentkrav 25, kånne-t e c k n a t darav, att acyleringsmedlet ar åttiksyra-anhydrid.
    43. Patenttivaatimuksen 25 mukainen menetelma, 5 tunnettu siita, etta asyloimisaine on etikkahap-poanhydridi.
  44. 44. Forfarande enligt patentkrav 21, kånne-5 tecknat darav, att acyleringsmedlet år en karboxyl- syraklorid.
    44. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta asyloimisaine on karboksyy-lihappokloridi.
  45. 45. Forfarande enligt patentkrav 22, kånne-tecknat dårav, att acyleringsmedlet år en karboxyl-syraklorid.
    45. Patenttivaatimuksen 22 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta asyloimisaine on karboksyy-lihappokloridi.
  46. 46. Forfarande enligt patentkrav 23, kånne- tecknat dårav, att acyleringsmedlet år en karboxyl-syraklorid.
    46. Patenttivaatimuksen 23 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta asyloimisaine on karboksyy- 15 lihappokloridi.
  47. 47. Forfarande enligt patentkrav 24, kånne-tecknat dårav, att acyleringsmedlet år en karboxyl- 15 syraklorid.
    47. Patenttivaatimuksen 24 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta asyloimisaine on karboksyy-lihappokloridi.
  48. 48. Forfarande enligt patentkrav 25, kånne-tecknat dårav, att acyleringsmedlet år en karboxyl-syraklorid.
    48. Patenttivaatimuksen 25 mukainen menetelma, 20 tunnettu siita, etta asyloimisaine on karboksyy- lihappokloridi.
    49. Menetelma sakkaroosin 6-asemassa olevan hydrok-syyliryhmån esteroimiseksi, tunnettu siita, etta sakkaroosi saatetaan reagoimaan 1,3-di (hydrokarbyylioksi) - 25 1,1,3,3-tetra(hydrokarbyyli)distannoksaanin kanssa sellai- sessa lampotilassa ja niin pitkan ajan, etta muodostuu 1,3-di- (6-O-sakkaroosi) -1,1,3,3-tetra (hydrokarbyyli) dis-tannoksaania, ja tama saastetaan reagoimaan asyloimisai-neen kanssa sakkaroosi-6-esterin muodostamiseksi. 91874 1.1,3-di-(6-O-sackaros)-1,1,3,3-tetra(hydrokarbyl-)distannoxan.
  49. 49. Forfarande for forestring av hydroxylgruppen i 20 6-stållning av sackaros, kånnetecknat dårav, att sackaros omsåtts med ett 1,3-di(hydrokarbyloxi)- 1,1,3,3-tetra(hydrokarbyl)distannoxan vid en sådan temperatur och under en så lång tid, att ett 1,3-di-(6-O-sacka-ros)-1,1,3,3-tetra(hydrokarbyl)distannoxan bildas, och 25 detta omsåtts med ett acyleringsmedel for bildande av en sackaros-6-ester.
FI893455A 1988-07-18 1989-07-17 1,3-di-(6-O-sakkaroosi)-1,1,3,3-tetra(hydrokarbyyli)distannoksaani, menetelmä sen valmistamiseksi ja menetelmä sakkaroosin 6-asemassa olevan hydroksyyliryhmän esteröimiseksi sen avulla FI91874C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/220,641 US4950746A (en) 1988-07-18 1988-07-18 Process for synthesizing sucrose derivatives by regioselective reaction
US22064188 1988-07-18

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI893455A0 FI893455A0 (fi) 1989-07-17
FI893455A FI893455A (fi) 1990-01-19
FI91874B FI91874B (fi) 1994-05-13
FI91874C true FI91874C (fi) 1994-08-25

Family

ID=22824357

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI893455A FI91874C (fi) 1988-07-18 1989-07-17 1,3-di-(6-O-sakkaroosi)-1,1,3,3-tetra(hydrokarbyyli)distannoksaani, menetelmä sen valmistamiseksi ja menetelmä sakkaroosin 6-asemassa olevan hydroksyyliryhmän esteröimiseksi sen avulla

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4950746A (fi)
EP (1) EP0352048B1 (fi)
JP (1) JP2725710B2 (fi)
KR (1) KR0143234B1 (fi)
AR (1) AR245136A1 (fi)
AT (1) ATE114664T1 (fi)
AU (1) AU618107B2 (fi)
CA (1) CA1323625C (fi)
DE (1) DE68919566T2 (fi)
DK (1) DK170027B1 (fi)
ES (1) ES2065386T3 (fi)
FI (1) FI91874C (fi)
GR (1) GR1002250B (fi)
IE (1) IE65990B1 (fi)
IL (1) IL91004A (fi)
MX (1) MX172793B (fi)
NO (1) NO171855C (fi)
NZ (1) NZ229823A (fi)
PH (1) PH26098A (fi)
PT (1) PT91186B (fi)
RU (1) RU2041233C1 (fi)
TR (1) TR27628A (fi)
YU (1) YU47159B (fi)
ZA (1) ZA895427B (fi)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5089608A (en) * 1990-03-23 1992-02-18 Mcneil-Ppc, Inc. Selective 6-acylation of sucrose mediated by cyclic adducts of dialkyltin oxides and diols
US5034551A (en) * 1990-04-23 1991-07-23 Noramco, Inc. Process for recovery of organotin esters from reaction mixtures containing the same and re-use of the recovered organotin compounds
US5023329A (en) * 1990-04-23 1991-06-11 Noramco, Inc. Sucrose-6-ester production process
GR910100356A (el) * 1990-08-27 1992-08-31 Mcneil Ppc Inc Καταλυόμενη μέ?οδος εστέρος-6-σακχαρόζης.
US5470969A (en) * 1990-08-27 1995-11-28 Mcneil-Ppc, Inc. Catalyzed sucrose-6-ester process
FR2670493A1 (fr) * 1990-12-13 1992-06-19 Isochem Sa Nouveaux composes monoesters du saccharose tels que les 2-0-acylsaccharoses et les 6-0-acylsaccharoses, ainsi que leurs procedes de synthese.
US5298611A (en) * 1993-03-12 1994-03-29 Mcneil-Ppc, Inc. Sucralose pentaester production
IL114551A0 (en) 1994-07-11 1995-11-27 Us Agriculture Chemically synthesized sugar esters for the control of soft bodied arthropods
US6608039B1 (en) 1994-07-11 2003-08-19 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Chemically synthesized sugar esters for the control of soft-bodied arthropods
US5498709A (en) 1994-10-17 1996-03-12 Mcneil-Ppc, Inc. Production of sucralose without intermediate isolation of crystalline sucralose-6-ester
RU2159773C2 (ru) 1995-11-28 2000-11-27 МакНЕЙЛ-ППС, ИНК. Способы получения сложного эфира сахарозы по положению 6
US6121430A (en) * 1998-12-28 2000-09-19 University Of Iowa Research Foundation Regiospecific synthesis of glucose-based surfactants
US7018667B2 (en) 2000-11-17 2006-03-28 Tate & Lyle Public Limited Company Meltable form of sucralose
RU2279437C2 (ru) * 2000-11-17 2006-07-10 Тейт Энд Лайл Паблик Лимитед Компани Усовершенствованная сукралозная композиция и способ ее получения
US6890581B2 (en) * 2002-04-05 2005-05-10 Tate & Lyle Public Limited Company Methods for buffer stabilized aqueous deacylation
US6943248B2 (en) * 2003-04-30 2005-09-13 Tate & Lyle Public Limited Company Crystalline form of sucralose, and method for producing it
CN1176094C (zh) * 2003-05-23 2004-11-17 广东省食品工业研究所 一种三氯蔗糖的合成方法
US20050214425A1 (en) * 2004-03-23 2005-09-29 Roma Vazirani Sugar substitute prepared with nutritive and high-intensity sweeteners
US20090105470A1 (en) * 2005-02-22 2009-04-23 Pharmed Medicare Private Limited , A Corporation Tin Mediated Regioselective Synthesis of Sucrose-6-Esters
US7750146B2 (en) 2005-03-18 2010-07-06 Tate & Lyle Plc Granular sucralose
US20060247180A1 (en) * 2005-04-29 2006-11-02 Bergey James L Purgative composition and uses thereof
US20060276639A1 (en) * 2005-06-01 2006-12-07 Healthy Brands, Llc Conversion of sucralose-6-ester to sucralose
CN100418976C (zh) * 2006-04-03 2008-09-17 广州科宏食品添加物有限公司 一种三氯蔗糖的制备方法
CN101092438A (zh) * 2006-06-22 2007-12-26 南京莱因医药科技有限公司 6－o－苯甲酰三氯半乳型蔗糖四乙酯的制备方法
GB0702854D0 (en) * 2007-01-09 2007-03-28 Tate & Lyle Plc Method for the synthesis of sucrose-6-esters
US20080227971A1 (en) * 2007-01-19 2008-09-18 Leinhos Duane A Deacylation of sucralose-6-acylates
GB0702857D0 (en) * 2007-01-19 2007-03-28 Tate & Lyle Plc Improved sucralose production method
US20090076261A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Polymed Therapeutics, Inc. Novel process for preparing sucrose-6-esters
CN101245085B (zh) 2007-12-19 2012-02-01 上海同辰生物科技有限公司 一种三氯蔗糖的合成及纯化工艺
AR070082A1 (es) * 2008-01-04 2010-03-10 Tate & Lyle Technology Ltd Metodo para la produccion de sucralosa
US7932380B2 (en) 2008-03-06 2011-04-26 Wanhe International (Group) Co. Ltd. Process for the preparation of sucralose
US8557976B2 (en) * 2008-03-13 2013-10-15 Tate & Lyle Technology Limited Microbial consortia and methods for their use
EP2254677A1 (en) * 2008-03-20 2010-12-01 Tate & Lyle Technology Limited Removal of acids from tertiary amide solvents
US8436157B2 (en) * 2008-03-26 2013-05-07 Tate & Lyle Technology Limited Method for the production of sucralose
US8497367B2 (en) * 2008-04-03 2013-07-30 Tate & Lyle Technology Limited Sucralose purification process
AR071134A1 (es) * 2008-04-03 2010-05-26 Tate & Lyle Technology Ltd Cristalizacion de sucralosa a partir de chorros que contienen sucralosa
US20090259036A1 (en) * 2008-04-03 2009-10-15 Tate & Lyle Technology Limited Extraction of less polar impurities from sucralose containing aqueous feed streams
TW200946683A (en) * 2008-04-03 2009-11-16 Tate & Lyle Technology Ltd A process for the purification of aqueous feed streams containing sucralose extraction efficiency
US20090299055A1 (en) * 2008-04-03 2009-12-03 Tate & Lyle Technology Limited Purification of Sucralose Containing Feed Streams for Sucralose Crystallization
GB2469157B (en) 2009-03-30 2011-07-06 John Kerr Process for removing dimethylamine during sucralose production
GB2469158B (en) * 2009-03-31 2011-09-28 Peter J Seaberg Base-assisted formation of tin-sucrose adducts
GB2471348B (en) 2009-06-22 2011-12-14 Tate & Lyle Technology Ltd A method for producing sucralose-6-acylate
GB2474311B (en) * 2009-10-12 2012-10-17 Tate & Lyle Technology Ltd Low temperature, single solvent process for the production of sucrose-6-ester
GB2474310B (en) * 2009-10-12 2012-02-29 Tate & Lyle Technology Ltd Process for the production of sucrose-6-ester
CN101759728B (zh) * 2010-01-08 2012-01-11 江苏巨邦制药有限公司 三氯蔗糖的生产及精制方法
GB201110520D0 (en) 2011-05-10 2011-08-03 Tate & Lyle Technology Ltd Extraction of carboxylic acids with tin compounds
US10227367B2 (en) 2013-12-16 2019-03-12 Tate & Lyle Technology Limited Chlorination of sucrose-6-esters
GB2544217B (en) 2014-08-08 2020-03-25 Tate & Lyle Tech Ltd Chlorination of sucrose-6-esters
GB2536480B (en) 2015-03-17 2019-09-04 Tate & Lyle Tech Ltd DMF Distillation
WO2017091437A1 (en) 2015-11-24 2017-06-01 Archer Daniels Midland Company Organotin catalysts in esterification processes of furan-2,5-dicarboxylic acid (fdca)
GB2551591B (en) 2016-06-23 2019-08-07 Tate & Lyle Tech Ltd Liquid-liquid extraction of DMF

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4435440A (en) * 1976-01-08 1984-03-06 Tate & Lyle Limited Sweeteners
EP0030804B1 (en) * 1979-12-18 1983-10-19 TATE & LYLE PUBLIC LIMITED COMPANY Crystalline 4,1',6'-trichloro-4,1',6'-trideoxy-galactosucrose
DE3062467D1 (en) * 1979-12-20 1983-04-28 Tate & Lyle Plc Process for the preparation of 4,1',6'-trichloro-4,1',6'-trideoxy-galactosucrose
DE3165986D1 (en) * 1980-07-08 1984-10-18 Tate & Lyle Plc Process for the preparation of 4, 1',6'-trichloro-4,1',6'-trideoxygalactosucrose (tgs)

Also Published As

Publication number Publication date
NO892926D0 (no) 1989-07-17
JP2725710B2 (ja) 1998-03-11
AU3804889A (en) 1990-01-18
EP0352048A2 (en) 1990-01-24
EP0352048B1 (en) 1994-11-30
DK352689D0 (da) 1989-07-17
ZA895427B (en) 1991-03-27
DE68919566T2 (de) 1995-04-13
FI893455A (fi) 1990-01-19
AR245136A1 (es) 1993-12-30
IE892310L (en) 1990-01-18
AU618107B2 (en) 1991-12-12
PT91186B (pt) 1995-03-01
NZ229823A (en) 1991-01-29
US4950746A (en) 1990-08-21
FI893455A0 (fi) 1989-07-17
KR910002884A (ko) 1991-02-26
IL91004A0 (en) 1990-02-09
DE68919566D1 (de) 1995-01-12
DK170027B1 (da) 1995-05-01
TR27628A (tr) 1995-06-14
NO892926L (no) 1990-01-19
MX172793B (es) 1994-01-13
NO171855B (no) 1993-02-01
JPH0273096A (ja) 1990-03-13
IL91004A (en) 1994-04-12
YU139389A (en) 1991-02-28
ES2065386T3 (es) 1995-02-16
PH26098A (en) 1992-02-06
ATE114664T1 (de) 1994-12-15
DK352689A (da) 1990-01-19
YU47159B (sh) 1995-01-31
EP0352048A3 (en) 1991-09-04
GR1002250B (en) 1996-04-23
FI91874B (fi) 1994-05-13
KR0143234B1 (ko) 1998-07-01
IE65990B1 (en) 1995-11-29
CA1323625C (en) 1993-10-26
PT91186A (pt) 1990-02-08
GR890100456A (el) 1990-06-27
NO171855C (no) 1993-05-12
MX16842A (es) 1993-04-01
RU2041233C1 (ru) 1995-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91874C (fi) 1,3-di-(6-O-sakkaroosi)-1,1,3,3-tetra(hydrokarbyyli)distannoksaani, menetelmä sen valmistamiseksi ja menetelmä sakkaroosin 6-asemassa olevan hydroksyyliryhmän esteröimiseksi sen avulla
FI97892C (fi) Sakkaroosi-6-esterin tuotantomenetelmä
EP0448413B1 (en) Selective 6-acylation of sucrose mediated by cyclic adducts of dialkyltin oxides and diols
JPH04225993A (ja) サツカロース−６−エステルの製造法
US20090105470A1 (en) Tin Mediated Regioselective Synthesis of Sucrose-6-Esters
KR101266843B1 (ko) 퓨라노스 유도체의 제조방법
EP1191023B1 (en) Method of making dihydroperimidine squaraine compounds
JPH04225992A (ja) 新規白金錯体
JPS59222500A (ja) マクロライド抗生物質誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: NORAMCO, INC.