FI91855C - Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, mahdollisesti -substituoitujen 4-(-kinolin-2-yyli-metoksi)-fenyylietikkahappojen ja -esterien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, mahdollisesti -substituoitujen 4-(-kinolin-2-yyli-metoksi)-fenyylietikkahappojen ja -esterien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91855C FI91855C FI892016A FI892016A FI91855C FI 91855 C FI91855 C FI 91855C FI 892016 A FI892016 A FI 892016A FI 892016 A FI892016 A FI 892016A FI 91855 C FI91855 C FI 91855C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- quinolin
- phenyl
- ylmethoxy
- acid
- methyl ester
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
91855
Menetelma uusien, terapeuttisesti kayttOkelpoisten, mah-dollisesti α-substituoitujen 4-(kinolin-2-yyli-metoksi)-fenyylietikkahappojen ja -esterien valmistamiseksi 5 KeksintO koskee menetelmaa uusien, terapeuttisesti kSyttdkelpoisten, mahdollisesti α-substituoitujen 4-(kino-lin-2-yylimetoksi)fenyylietikkahappojen ja -esterien val-mistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) C02R1 15 jossa R1 on vety, C^-alkyyli tai ryhma, jol la on kaava -CH2-C02-R3 20 jossa R3 on vety, C^-alkyyli tai fenyyli-C^-alkyyli, ja R2 on vety, C1.7-alkyyli, C2_7-alkenyyli tai C2_7-alkynyy- 25 li, • » · - ' seka niiden suolojen valmistamiseksi.
Patenttijulkaisussa EP-A 181 568 kuvataan 3-(kino-lin-2-yyli-metoksi)fenyylietikkahappoa ja 2—[3—(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]propionihappoa, sekS niiden metyy-30 li- ja etyyliestereita, joilla on tulehdusta ehkaiseva ja ·. yliherkkyysreaktiota estSvS vaikutus.
Patenttijulkaisusta EP-A 181 568 tunnettuihin me-tasubstituoituihin yhdisteisiin verrattuna on uusilla yleisen kaavan (I) mukaisilla hapoilla ja estereilia yl-35 lattaen parempi farmakologinen vaikutus, erityisesti suun • ’.· kautta tapahtuvaa annostelua kaytettaessa.
2 91855
Alkyyli on yleensa suoraketjuinen tai haarautunut hiilivetyryhma, jossa on 1 - 12 hiiliatomia. Edullisena pidetaan alempaa alkyylia, jossa on 1 - noin 6 hiiliato-mia. Esimerkkina mainittakoon metyyli, etyyli, propyyli, 5 isopropyyli, butyyli, isobutyyli, pentyyli, isopentyyli, heksyyli, isoheksyyli, heptyyli, isoheptyyli, oktyyli ja iso-oktyyli.
Alkenyyli on yleensa suoraketjuinen tai haarautunut hiilivetyryhma, jossa on 2 - 12 hiiliatomia ja yksi tai 10 useampi, edullisesti yksi tai kaksi kaksoissidosta. Edullisena pidetaan alempaa alkyyliryhmaa, jossa on 2 - noin 8 hiiliatomia ja yksi kaksoissidos. Erityisen edullisena pidetaan alkenyyliryhmaa, jossa on 2 - 6 hiiliatomia ja yksi kaksoissidos. Esimerkkinå mainittakoon allyyli, propenyy-15 li, isopropenyyli, butenyyli, isobutenyyli, pentenyyli, isopentenyyli, heksenyyli, isoheksenyyli, heptenyyli, iso-heptenyyli, oktenyyli ja iso-oktenyyli.
Alkynyyli on yleensa suoraketjuinen tai haarautunut hiilivetyryhmå, jossa on 2 - 10 hiiliatomia ja yksi tai 20 useampi, edullisesti yksi tai kaksi kolmoissidosta. Edullisena pidetaan alempaa alkynyyliryhmaa, jossa on 2 - 8 hiiliatomia ja yksi kolmoissidos. Erityisen edullisena pidetaan alkynyyliryhmaa, jossa on 2 - 6 hiiliatomia ja yksi kolmoissidos. Esimerkkina mainittakoon etynyyli, pro-25 pynyyli, butynyyli, pentynyyli, isopentynyyli, heksynyyli, isoheksynyyli.
Aryyli on yleensa aromaattinen ryhma, jossa on 6 -noin 12 hiiliatomia. Edullisena pidettyja aryyliryhmia ovat fenyyli, naftyyli ja bifenyyli.
30 Aralkyyli on yleensa alkyleeniketjuun liittynyt : aryyliryhma, jossa on 7 - 14 hiiliatomia. Edullisina pide taan aralkyyliryhmia, joissa on 1 - 6 hiiliatomia alifaat-tisessa osassa ja 6 - 12 hiiliatomia aromaattisessa osas-sa. Esimerkkina mainittakoon seuraavat aralkyyliryhmat: 35 bentsyyli, naftyylimetyyli, fenetyyli ja fenyylipropyyli.
3 91855
Esina olevan keksinnOn yhteydessa edullisina pidetaan fysiologises'ti hyvaksyttavia suoloja. Kaavan I mu-kaisten yhdisteiden fysiologisesti hyvaksyttavia suoloja voivat olla mineraalihappojen, karboksyylihappojen tai 5 sulfonihappojen kanssa muodostettavat suolat. Erityisen edullisina pidetaan esim. kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon, fosforihapon, metaanisulfonihapon, etaanisul-fonihapon, tolueenisulfonihapon, bentseenisulfonihapon, naftaliinidisulfonihapon, etikkahapon, propionihapon, mai-10 tohapon, viinihapon, sitruunahapon, fumaarihapon, male- iinihapon tai bentsoehapon kanssa muodostettavia suoloja.
Esilia olevan keksinnOn yhteydessa suoloja ovat ta-mSn lisaksi yksiarvoisten metallien, kuten alkalimetallien ja ammoniumin suolat. Edullisina pidetaan natrium-, ka-15 lium- ja ammoniumsuoloja.
TailOin pidetaan edullisina yleisen kaavan (I) mu-kaisia yhdisteita, joissa R1 on vety, C1.6-alkyyli tai ryhma, jolla on kaava 20 -CH2-C02-R3 jossa R3 on vety, C^-alkyyli tai bentsyyli, : 25 ja • · R2 on vety, 0^7-alkyyli, haarautunut Ca.7-alkyyli, Cj.,- alkenyyli, haarautunut C2_7-alkenyyli, C2.7-alkynyyli tai haarautunut C2.7-alkynyyli, seka niiden suoloja.
30 Erityisen edullisena pidettyja yleisen kaavan (I) • mukaisia yhdisteita ovat sellaiset yhdisteet, joissa R1 on vety, metyyli, etyyli tai ryhma, jolla on kaava 35 -CH2-C02-R3 4 91855 jossa R3 on vety, metyyli, etyyli tai bentsyyli ja R2 on vety, metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, pen- 5 tyyli, heksyyli, isopropyyli, isobutyyli, isopen- tyyli, 2-butenyyli, 2-pentenyyli, allyyli, 3,3-di-metyyliallyyli, 2-butynyyli, 2-propynyyli, 3-pen-tynyyli, 1-metyyli-2-butynyyli tai 3-heksynyyli, sekå niiden suolat.
10 EsimerkkinS mainittakoon yksittSin seuraavat vai- kuttavat aineet: 4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyylietikkahappometyy-liesteri 2- [4- (kinolin-2-yyli-metoksi ) fenyyli] propionihappometyyli-15 esteri 2- [4-(kinolin-2-yyli-metoksi )fenyyli] voihappometyyliesteri 2- [ 4- (kinolin-2-yyli-metoksi) f enyyli ] valeriaanahappometyy-liesteri 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]kapronihappometyyli-20 esteri 2- [4- (kinolin-2-yyli-metoksi ) fenyyli]heptaanihappometyy-liesteri 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-5-metyyli-4-heksee-nihappometyyliesteri 25 E-2-[ 4-(kinolin-2-yyli-metoksi) fenyyli]-4-hekseenihappome- tyyliesteri 2- [ 4- (kinolin-2-yyli-metoksi) fenyyli ] -4-heksiinihappome-tyyliesteri 2- [4-(kinolin-2-yyli-metoksi )fenyyli] isokapronihappometyy-30 liesteri : 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi ) fenyyli] isovaleriaanahappome- tyyliesteri 2- [4- (kinolin-2-yyli-metoksi) fenyyli] -5-oktiinihappometyy-liesteri 35 4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyylietikkahappo 5 91855 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]propionihappo 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]voihappo 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]valeriaanahappo 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]kapronihappo 5 2-[4-(kinolin-2-yyli-raetoksi)fenyyli]heptaanihappo 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-5-metyyli-4-heksee-nihappo E-2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-4-hekseenihappo 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-4-heksiinihappo 10 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]isokapronihappo 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]isovaleriaanahappo 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]kapronihappometoksi-karbonyyli-metyyliesteri-hydrokloridi 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]kapronihappobentsyy-15 lioksikarbonyylimetyyliesteri 2- [4-( kinolin-2-yyli-metoksi )fenyyli]kapronihappokarboksi-metyyliesteri 4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyylietikkahappometoksikarbo-nyylimetyyliesteri 20 4- (kinolin-2-yyli-metoksi) f enyylietikkahappobentsyylioksi- karbonyylimetyyliesteri 4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyylietikkahappokarboksime- tyyliesteri 2- [ 4-(kinolin-2-yyli-metoksi) f enyyli ] kapronihappo-natrium-: 25 suola . 2- [4- (kinolin-2-yyli-metoksi) f enyyli] kapronihappoe tyyli- esteri.
KeksinnOn mukaiselle menetelmSlle uusien yleisen kaavan (I) mukaisten α-substituoitujen 4-(kinolin-2-yyli-···' 30 metoksi)fenyylietikkahappojen ja -esterien valmistamiseksi · on tunnusomaista, etta [A] fenolin, Jolla on yleinen kaava (II) :¾ 35 Χϊγ** (in C02r4 6 91855 jossa R2 merkitsee samaa kuin edelia ja R4 on C^-alkyyli tai ryhmå, jolla on kaava 5 -CH2-C02-R5 jossa R5 on C^-alkyyli tai fenyyli-Cj.g-alkyyli, 10 annetaan reagoida 2-halogeenimetyylikinoliinin kanssa, jolla on kaava (III) is OCX. (Ill) jossa X on halogeeni, ja happoa valmistettaessa ester! saippuoidaan, tai 20 [B] esteri, jolla on yleinen kaava (IV) (IV) 25 ^yc°2R4 :./ h jossa R4 merkitsee samaa kuin edelia, alkyloidaan halogen!- dilla, jolla on yleinen kaava (V) 30 R6 - X (V) » jossa R6 on Cj^-alkyyli, C2.7-alkenyyli tai C2_7-alkynyyli 35 ja 7 91855 X on halogeeni, ja happoa valmistettaessa esteri saippuoidaan ja mahdollisesti valmistetaan suoloja fysiologises-ti hyvåksyttåvien happojen tai emMsten avulla.
5 Keksinndn mukaisia menetelmSvaihtoehtoja voidaan selventSå seuraavilla kaavioilla: » 8 91855 m ♦ hoyi co2ch3 5 EetteriJinti OCw.
10 Salppuointi I
co2ch3 ΟΟ^γ^ 15 co2h B)
20 UvJx/'k^o'v^N
Alkylolnti C02CH3 OX^ k^k^N^xCHg
Salppuointi C02CH3 30 .. ..
COoH
35 2 9 91855
EetterOinti voidaan suorittaa inerteissa orgaani-sissa liuottimissa mahdollisesti emaksen låsnSollessa.
KeksinnOn mukaisessa menetelmasså liuottimina voidaan kåyttaa inerttejå orgaanisia liuottimia, jotka eivåt 5 muutu reaktio-olosuhteissa. Naihin kuuluvat edullisesti eetterit, kuten esimerkiksi dioksaani, tetrahydrofuraani tai dietyylieetteri, halogeenihiilivedyt, kuten dikloori-metaani, trikloorimetaani, tetrakloorimetaani, 1,2-dikloo-rietaani tai trikloorietyleeni, hiilivedyt, kuten bentsee-10 ni, ksyloli, tolueeni, heksaani, sykloheksaani tai maaOl-jyfraktiot, nitrometaani, dimetyyliformamidi, asetonitrii-li, asetoni tai heksametyylifosforihappotriamidi. Samoin on mahdollista kåyttåå liuottimien seoksia.
EmSksinå keksinnOn mukaisessa menetelmassa voidaan 15 kåyttSå epåorgaanisia tai orgaanisia emåksiå. Naihin kuuluvat edullisesti alkalihydroksidit, kuten esimerkiksi natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi, maa-alkalihydrok-sidit, kuten esim. bariumhydroksidi, alkalikarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti, maa-alka-20 likarbonaatit; kuten kalsiumkarbonaatti, tai orgaaniset amiinit (trialkyyliiCi-CgJamiinit), kuten trietyyliamiini, tai heterosyklit, kuten pyridiini, metyylipiperidiini, piperidiini tai morfoliini.
On myOs mahdollista kayttaa emaksina alkalimetalle-25 ja, kuten natriumia tai niiden hydrideja, kuten natriumhy- dridiS.
Yleisen kaavan (I) mukaisten, keksinnOn mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu yleensa 0°C:een ja 150°C:-een vaiiselia lampOtila-alueella, edullisesti 10°C:ssa -30 100°C:ssa.
KeksinnOn mukaiset menetelmavaihtoehdot suoritetaan yleensa normaalipaineessa. Mutta on myOs mahdollista suorittaa menetelma alipaineessa tai ylipaineessa (esim. alueella 0,5 - 5 bar).
35 91855 10
Yleensa kaytetaan 0,5 - 5, edullisesti 1-2 moolia halogenidia 1 moolia reaktiopartneria kohti. Emasta kayte-taan yleensa 0,5-5 moolia, edullisesti 1-3 moolia halo-genidiin nahden.
5 C-H happamien yhdisteiden (kaava IV) alkylointi tapahtuu yleensa inerteissa liuottimissa alkyylihalogeni-deilla emaksen lasnaollessa.
Liuottimiksi soveltuvat tailOin kulloinkin aina alkylointiaineen lajin mukaan kaikki inertit orgaaniset 10 liuottimet. Naihin kuuluvat edullisesti eetterit, kuten dietyylieetteri, dioksaani tai tetrahydrofuraani, tai hii-livedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyloli, tai dime-tyyliformamidi tai heksametyylifosforihappotriamidi, tai mainittujen liuottimien seokset.
15 Emaksiksi soveltuvat tavanomaiset emaksiset yhdis- teet. Naihin kuuluvat edullisesti alkalihydridit, kuten natriumhydridi, alkaliamidit, kuten natriumamidi tai li-tiumdi-isopropyyliamidi, alkalialkoholaatit, kuten natri-ummetanolaatti, natriumetanolaatti, kaliummetanolaatti, 20 kaliumetanolaatti tai kalium-tert.-butylaatti, tai orgaaniset amiinit, kuten trialkyyliamiinit, esim. trietyyli-amiini, tai litiumorgaaniset yhdisteet, kuten butyylili-tium tai fenyylilitium.
KeksinnOnmukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu 25 yleensa 0°C:een ja 150°C:een vaiiselia lampdtila-alueella, edullisesti 10°C:ssa - 100°C:ssa.
KeksinnOnmukainen menetelma suoritetaan yleensa normaalipaineessa. Mutta on myds mahdollista suorittaa menetelma alipaineessa tai ylipaineessa ( esim. alueella: 30 0,5-5 bar).
Yleensa kaytetaan 0,5 - 5, edullisesti 1-2 moolia halogenidia 1 moolia reaktiopartneria kohti. Emasta kaytetaan yleensa 0,5-5 moolia, edullisesti 1-3 moolia halo-genidiin nahden.
11 91855
Karboksyylihappoesterien saippuointi tapahtuu ta-vanomaisten menetelmien mukaisesti, siten, etta estereita kasiteliaan inerteissa liuottimissa tavanomaisilla emak-silia, jolloin ensiksi muodostuvat suolat voidaan muuttaa 5 kasittelemaiia hapolla vapaiksi karboksyylihapoiksi.
Saippuoinnissa kaytettaviksi emaksiksi soveltuvat tavanomaiset epdorgaaniset emakset. Naihin kuuluvat edul-lisesti alkalihydroksidit tai maa-alkalihydroksidit, kuten esimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi tai bari-10 umhydroksidi, tai alkalikarbonaatit, kuten natrium- tai kaliumkarbonaatti tai natriumvetykarbonaatti, tai alkali-alkoholaatit, kuten natriumetanolaatti, natriummetanolaat-ti, kaliumetanolaatti, kaliummetanolaatti tai kalium-tert.butanolaatti. Erityisen edullisesti kaytetaan nat- 15 riumhydroksidia tai kaliumhydroksidia.
Liuottimiksi saippuoinnissa soveltuvat vesi tai saippuoinnissa tavallisesti kaytetyt orgaaniset liuotti-met. Naihin kuuluvat edullisesti alkoholit, kuten metano-li, etanoli, propanoli, isopropanoli tai butanoli, tai 20 eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani, tai dime-tyyliformamidi tai dimetyylisulfoksidi. Erityisen edullisesti kaytetaan alkoholeja, kuten metanolia, etanolia, propanolia tai isopropanolia. Samoin on mahdollista kayt-taa mainittujen liuottimien seoksia.
25 Saippuointi suoritetaan yleensa 0°C:een ja +100°C:- een vaiiselia lampdtila-alueella, edullisesti +20°C:ssa-+80°C:ssa.
Saippuointi suoritetaan yleensa normaalipaineessa. Mutta on myds mahdollista tydskennelia alipaineessa tai 30 ylipaineessa ( esim. 0,5-5 bar).
Saippuointia suoritettaessa emasta kaytetaan yleensa 1 - 3 moolia, edullisesti 1- 1,5 moolia 1 moolia este-ria tai laktonia kohti. Erityisen edullisesti kaytetaan molaarisia maaria reagoivia aineita.
12 91855
Reaktiota suoritettaessa ensimmaisessS valheessa muodostuvat keksinnOnmukaisten yhdistelden suolat vaii-tuotteina, jotka voldaan eristaa. KeksinnOnmukaisia happo-ja saadaan kaslttelemaiia suoloja tavanomalsilla ep&or-5 gaanlsllla hapoilla. Naihln kuuluvat edullisesti mineraa-lihapot, kuten esimerkiksi kloorivetyhappo, bromivetyhap-po, rikkihappo tai fosforlhappo. Karboksyylihappojen val-mistuksessa on taildln osolttautunut edulliseksi , etta salppuolnnin emakslnen reaktloseos saatetaan happameksl 10 tolsessa valheessa suoloja erist&m&tttt. Hapot voldaan sltten eristaa tavanomalsella tavalla.
Ylelsen kaavan (1) mukaisla estere!ta, jolssa R1 on 3 3 ryhma -CH2-C02R ja R merkitsee samaa kuln edelia, voldaan valmlstaa vastaavlsta, ylelsen kaavan (I) mukaisista 15 hapolsta tunnettujen menetelmlen mukalsestl saippuoimalla α-hydroksletlkkahappoesterellia tal suorittamalla alkyloi-va esterOlntl a-halogeenletlkkahappoesterellld.
Happoja taas voldaan valmlstaa esimerkiksi lohkai-semalla vastaavat bentsyyliesterlt hydrolyyttlsesti tai 20 hydrogenolyyttisesti tunnettujen menetelmlen mukalsestl: ΟζΧογ^ * ΒΓ^002-0„2-Ρ„ 25 co2h
30 I
C02vv^C02,N^Ph ΟΟ'ν'ογΝ.
C02vv^C02H
35 13 91855
Lahtdaineina kaytetyt, yleisen kaavan (II) mukaiset fenolit ovat sinflnsa tunnettuja ja niita voidaan valmistaa vastaavista eettereista lohkalsemalla suojaryhmat tavan-omaisten menetelmien mukaisesti [Th. Greene: "Protective 5 Groups in Organic Synthesis, J. Wiley & Sons, 1981, New York].
Lahttiyhdisteina kaytettyja, yleisen kaavan (IV) mukaisia estereita voidaan valmistaa tunnetuista 4-hydrok-si-fenyylietikkahappoestereista alkylointireaktiolla 2-10 kloorimetyylikinoliinin kanssa ( vastaavasti kuten mene-telmavaihtoehdossa A).
Karboksyylihappojen esterdinti tapahtuu tavanomais-ten menetelmien mukaisesti siten, etta happoja kasiteliaan inerteissa liuottimissa alkyylihalogenideilla, mahdolli-15 sesti emaksen lasnaollessa.
Emaksiksi soveltuvat tavanomaiset orgaaniset amii-nit. Naihin kuuluvat edullisesti alkyyliamiinit, kuten trietyyliamiini, di-isopropyyliamiini, disykloheksyyli-amiini ja etyylidi-isopropyyliamiini.
20 Liuottimiksi soveltuvat taildin kaikki inertit or gaaniset liuottimet. Naihin kuuluvat edullisesti eetterit, kuten dietyylieetteri, dioksaani tai tetrahydrofuraani, tai hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyloli, tai dimetyyliformamidi tai mainittujen liuottimien seokset.
25 Keksinndnmukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu yleensa 0°C:een ja 150°C:een vaiisessa lamptitilassa, edullisesti 10°C:ssa - 100°C:ssa.
KeksinnOnmukainen menetelma suoritetaan yleensa normaalipaineessa. Mutta on myds mahdollista suorittaa 30 menetelma alipaineessa tai ylipaineessa (esim. alueella: ' 0,5-5 bar).
Yleensa kaytetaan 0,5-5 moolia, edullisesti 1-2 moolia halogenidia 1 moolia reaktiopartneria kohti. Emasta kaytetaan yleensa 0,5-5 moolia, edullisesti 1-3 moolia 35 halogenidiin nahden.
14 91855
Yleensa kSytetSån 0,01 - 1, edullisesti 0,05 - 0,5 moolia katalysaattoria 1 moolia reaktiopartneria kohti.
Bentsyyliesterien hydrogenolyyttinen lohkalsu ta-pahtuu tavanomaisten menetelmlen mukaisesti siten, etta 5 bentsyyliesterit hydrataan inertissa liuottimessa vety-kaasulla katalysaattorin låsnaollessa.
Katalysaattoreiksi soveltuvat tavanomaiset metalli-katalysaattorit, joita kaytetaan mahdollisesti inertin kantaja-aineen , kuten esim. hiilen kanssa vaihtelevissa 10 konsentraatioissa. Nåihin kuuluvat edullisesti palladium, nikkeli, platina, erityisen edullisesti 5 - 15% palladiu-mia aktiivihiilen pinnalla.
Liuottimiksi soveltuvat tailbin kaikki inertit or-gaaniset liuottimet. NSihin kuuluvat edullisesti eetterit, 15 kuten dietyylieetteri, dioksaani tai tetrahydrofuraani, tai hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyloli, tai alkoholit, kuten metanoli, etanoli tai propanoli, tai al-haalla kiehuvat esterit, kuten etikkaesteri, tai amiinit, kuten trietyyliamiini, tai mainittujen liuottimien seok-20 set.
Keksinnbnmukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu yleensa 0°C:een ja 150°C:een vSlisessa låmpbtilassa, edullisesti 0°C:ssa - l00°C:ssa.
KeksinnOn mukainen menetelmS suoritetaan vedyllå 25 yleensa normaalipaineessa. Mutta on myOs mahdollista suo- rittaa menetelmd ylipaineessa (esim. alueella 1-10 bar).
Keksinnbn mukaisia happoja ja estereita voidaan kayttaa vaikuttavina aineina laakeaineissa. Aineet voivat vaikuttaa entsymaattisten reaktioiden estajina arakidoni-30 happo-aineenvaihdunnassa, erityisesti lipoksigenaasin es- ; taj ina.
Ne soveltuvat taten erittain hyvin hengitystei-den sairauksien kuten allergioiden/astman, keuhkoputken-tulehduksen eli bronkiitin, emfyseeman eli keuhkolaajen- li 15 91855 tuman, shokkikeuhkon, keuhkovaltimoiden ylipaineen, tuleh-dusten/reuman ja ddeeman eli turvotuksen, tromboosien eli verisuonitukosten ja tromboembolioiden eli hyytymasta liikkeelle lahteneen veritulpan, iskemian eli paikallisen 5 verettOmyyden (perifeeristen sydamen-, aivojen veren-kiertohairibiden), sydan-ja aivoinfarktien, sydamen rytmi-hairiOiden, angina pectoriksen eli sepelvaltimotaudissa esiintyvan rasitusrintakivun, arterioskleroosin eli val-timoiden seinamien kovetustaudin hoitoon ja ennaltaehkai-10 syyn, kudosten siirrossa, ihotaudeissa, kuten psoriasisen hilsetystaudissa, metastaaseissa eli etapesakkeissa seka solujen suojaamiseen gastrointestinaali-seudulla.
Uudet vaikuttavat aineet voidaan muuttaa sinansa tunnetulla tavalla inertteja, ei-toksisia, farmaseuttises-15 ti soveltuvia kantaja-aineita tai liuottimia kayttaen ta-vanomaisiksi valmisteiksi, kuten tableteiksi, kapseleiksi, laakerakeiksi, pillereiksi, rakeiksi, aerosoleiksi, siira-peiksi, emulsioiksi, suspensioiksi ja liuoksiksi. T3116in terapeuttisesti vaikuttavaa yhdistetta tulee valmisteessa 20 olla kulloinkin konsentraatiossa: noin 0,5 - 90 painopro-senttia, edullisesti 10 - 70 painoprosenttia, s.o. maaris-sa, jotka riittavat ilmoitetun annostusalueen saavuttami-seen.
Valmisteita valmistetaan esimerkiksi sekoittamalla :* 25 vaikuttaviin aineisiin liuottimia ja/tai kantaja-aineita, mahdollisesti kayttaen emulgointiaineita ja/tai disper-gointiaineita, jolloin esimerkiksi kaytettaessa vetta lai-mennusaineena, voidaan myOs mahdollisesti kayttaa orgaani-sia liuottimia apuliuottimina.
30 Apuaineina mainittakoon esimerkiksi:, vesi, myrkyt- tttmat, orgaaniset liuottimet kuten parafiini ( esim. maa-dljyfraktiot), kasvisOljyt ( esim. maapahkina/seesam51jy), alkoholit ( esim. etyylialkoholi, glyseroli), glykolit ( esim. propyleeniglykoli, polyetyleeniglykoli), kiinteat 35 kantaja-aineet, kuten luonnon kivijauheet (esim. kaoliini, 16 91855 savimaat, talkki, liitu), synteettiset kivijauheet ( esim. korkeadispersinen piihappo, silikaatit), sokerit ( esim. ruoko-, maito- ja ryp&lesokeri), emulgointiaineet ( esim. polyoksietyleeni-rasvahappoesterit, polyoksietyleeni-ras-5 va-alkoholi-eetterit, alkyylisulfonaatit ja aryylisulfo- naatit), dispergointiaineet (esim. ligniinisulfiittijate-lipeat, metyyliselluloosa, tarkkelys ja polyvinyylipyrro-lidoni) ja liukuaineet ( esim. magnesiumstearaatti, talk-ki, steariinihappo ja natriumlauryylisulfaatti).
10 Annostelu tapahtuu tavanomaisella tavalla, edulli- sesti suun kautta tai parenteraalisesti, erityisesti kie-len pinnan kautta tai ruiskeena laskimoon. Suun kautta tapahtuvassa annostelussa tabletit voivat luonnollisesti sisåltaa mainittujen kantaja-aineiden lisaksi mybs lisaai-15 neita, kuten natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia ja dikalsiumfosfaattia yhdessa erilaisten lisaaineiden, kuten tarkkelyksen, edullisesti perunatarkkelyksen, gelatiinin ja vastaavien kanssa. Edelleen voidaan kayttaa liukuainei-ta, kuten magnesiumstearaattia, natriumlauryylisulfaattia 20 ja talkkia tabletointiin. Suun kautta tapahtuvaan annoste-luun tarkoitettujen, vesipitoisten suspensioiden ja/tai eliksiirien ollessa kyseessa voidaan vaikuttaviin ainei-siin lisata edeliamainittujen apuaineiden lisaksi erilai-sia makua parantavia aineita tai variaineita.
25 Parenteraalisessa kaytbssa vaikuttavien aineiden liuoksiin voidaan lisata sopivia nestemaisia kantaja-ai-neita.
Yleensa intravenbdsissa kaytbssa on osoittautunut edulliseksi annostella noin 0,01 - 10 mg/kg, edullisesti 30 noin 0,01 - 5 mg/kg painokilo tehokkaiden tulosten saavut-tamiseksi. Suun kautta tapahtuvassa annostelussa annostus on yleensa noin 0,1 - 200 mg/kg, edullisesti 1- 100 mg/kg painokilo.
Siita huolimatta voi mahdollisesti olla tarpeellis-35 ta poiketa mainituista maarista, ja nimittain riippuen li 17 91855 potilaan ruumiinpainosta tai laakkeen annostelutavasta, potilaan yksilOllisesta reaktiosta lSSkeaineeseen, valmis-teen lajista ja ajankohdasta tai aikavaiista, jonka aikana annostelu tapahtuu. NiinpS voi joissakin tapauksissa riit-5 taa, etta kSytetåSn pienempaa maaraa kuin mita edeliamai-nittu våhimmaismaara on, kun taas toisissa tapauksissa taytyy edeliamainittu yiaraja ylittaa. Laaketta suurempia maaria annosteltaessa voi olla suositeltavaa jakaa ne useampiin, paivan aikana annosteltaviin kerta-annoksiin.
10 Kaavan I mukaisia happoja ja estereita voidaan kayttaa seka laaketieteessa etta my0s elainiaaketieteessa.
Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteilia selvasti parempi farmakologinen vaikutus kuin tunnettua tekniikkaa edustavilla yhdisteilia.
15 Kaavan I mukaisten aineiden farmakologiset vaiku- tukset voidaan maarittaa esimerkiksi seuraavia menetelmia kayttaen:
Mittana lipoksigenaasin estymiselle maaritetaan leukotrieeni B4:n (LTB4) vapautuminen liuskatumaisissa ro-20 tan leukosyyteissa (PMN), sen jaikeen kun on lisatty ai-neita ja Ca-ionoforia kaanteisfaasi-nestekromatografiaa (HPLC) kayttaen julkaisussa " Borgeat, P. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 76, 2148-2152 (1979) " kuvatun menetelman mukaisesti.
. 25 Yhdisteiden in vivo-aktiviteetti voidaan osoittaa kayttaen apuna julkaisussa " Young, J.M. et al., J. of Investigative Dermatology 82, 367 - 371 (1984) " kuvattua hiiren korvan tulehdusmallia.
Tuloksia manituista kokeista on esitetty kayttOesi-30 merkissa, ts. esimerkissa 35.
18 91855
Valmlstusesimerkit
Eslmerkki 1 2-(4-metoksifenyyli)kapronihappometyyliesteri 5 H3COV|i^ ^^Y^s^ch3 CO2CH3 1 litraan dimetyyliformamidia suspensoidaan suoja-10 kaasu-atmosfaarissa 21,6 g natriumhydridiå. Sitten tipute-taan hitaasti jaaiia jaahdyttaen 150 g 4-metoksifenyyli-etikkahappometyyliesteria, liuotettuna 200 ml:aan dimetyy-liformamidia. Vedyn kehityksen paatyttya sekoitetaan 1 tunti 25°C:ssa, lopuksi lisataan jaaiia jaahdyttaen 166 g 15 butyylijodidia ja sekoitetaan edelleen 16 tuntia 25°C:ssa. Liuotin haihdutetaan vakuumissa, jaannOs liuotetaan veteen ja uutetaan kolme kertaa etikkaesterilia. Sen jaikeen kun on kuivattu natriumsulfaatilla, liuotin haihdutetaan ja jaamtås tislataan vakuumissa.
20 Saanto: 127 g ( 65% teoreettisesta maarasta).
Kiehumispiste: 101 - 105°C (0,1 mm).
Esimerkkl 2 4-bentsyylioksifenyylietlkkahappometyyliesteri 30 397 g 4-hydroksifenyylietikkahappometyyliesteria ja 330 g kaliumkarbonaattia sekoitetaan 2 litrassa dimetyyliformamidia 1 tunnin ajan 50°C:ssa. Taman jaikeen li-sataan 302 g bentsyylikloridia ja lammitetaan 15 tuntia 50°C:ssa. Sen jaikeen kun on haihdutettu vakuumissa, jaan-35 nbs jaetaan veden ja etikkaesterin vaiilia, orgaaninen 19 91855 faasi kuivataan natriumsulfaatilla Ja halhdutetaan. Tuote kiteytetaan uudelleen metanolista.
Saanto: 511 g ( 83% teoreettlsesta maarasta). jahmettymispiste: 60°C.
5 Eslmerkkl 3 2-( 4-bentsyyllokslfenyyli)kapronihappometyyllesteri co2ch3
Valmistus tapahtuu 102 g:sta 4-bentsyylioksifenyy-15 lletlkkahappometyyllesteria eslmerkln 1. ohjeen mukaises-tl.
Saanto: 106 g ( 85% teoreettlsesta maarasta).
Kiehumispiste: 180°C (0,1 nun) (kuulaputki).
Eslmerkkl 4 20 2-(4-hydroksifenyyli)kapronlhappometyyllesteri
* 25 I
co2ch3 a) 83 g 2-(4-metoksifenyyli)kapronihappometyylies-teria lluotetaan 750 ml:aan dlkloorlmetaanla. Suojakaasu-30 atmosfaarlssa tlputetaan 360 ml 1 molaarlsta booritribro- mldi-dikloorimetaanl-lluosta -75°C:ssa. Sen jaikeen kun on annettu lammeta hltaasti, sekoltetaan 16 tunnln ajan 25°C:ssa.Sen jaikeen kun lluotln on halhdutettu, jaanniSk-seen llsataan varovastl 1 litra metanolla ja 250 ml vetta, 35 ja lammltetaan 4 tunnln ajan paluujaahdyttaen. Sen jaikeen < 20 91855 kun on haihdutettu, uutetaan kolme kertaa dikloorimetaa-nilla, haihdutetaan ja jåånniis tislataan vakuumissa. Saanto: 58,5 g ( 75% teoreettisesta mååråstå). Kiehumispiste: 130 - 135°C (0,1 mm).
5 b) 75 g 2-(4-bentsyyliosifenyyli)kapronihappometyy- liesteriå hydrataan 900 ml:ssa metanolia ja 100 mlrssa trietyyliamiinia normaalipaineessa lisåten 1 g palladium-katalysaattoria (5%:sta hiilen pinnalla). Sen jålkeen kun on otettu teoreettinen måårå vetyå, suodatetaan kataly-10 saattorista erilleen, haihdutetaan ja jåånnds tislataan. Saanto: 44 g ( 82% teoreettisesta mååråstå).
Esimerkki 5 4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyylietikkahappometyy-liesteri 20 Valmistus tapahtuu 200 g:eta 4-hydroksifenyylietik- kahappometyyliesteriå ja 214 g:sta 2-kloorimetyylikinolii-nia esimerkin 2. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 293 g (79% teoreettisesta mååråstå).
Jåhmettymispiste: 71-73°C.
' / 25 Esimerkki 6 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]propionihappo- metyyliesteri
30 li JL JL
C02CH3 ([ 21 91855
Valmistus tapahtuu 15,4 g:sta 4-(kinolin-2-yyli-metoksl)fenyy1letikkahappometyyliesterlå ja 7,8 g:sta me-tyylljodldla esimerkin 1. ohjeen mukaisestl.
Saanto: 7,8 g ( 49% teoreettlsesta ma&r&stå).
5 Jåhmettymispiste: 187-190°C (0,5 x 1,5-naftaliinidisulfo-nihappo-suola).
Eslmerkkl 7 2- [4- (kinolin-2-yyli-metoksi) fenyyli]voihappometyy-liesteri 10 15 C02CH3
Valmistus tapahtuu 15,4 g:sta 4-(kinol±n-2-yyli-metoksi)fenyylietikkahappometyyliesteri& ja 8,6 g:sta etyylijodldla esimerkin 1. ohjeen mukaisestl.
20 Saanto: 7,8 g ( 47% teoreettlsesta rndårdstM)
Jdhmettymispiste: 53 - 56°C.
Eslmerkkl 8 2- [ 4- (kinolin-2-yyli-metoksi) fenyyli]valeriaanahap-pometyyllesteri 30 COgCHa
Valmistus tapahtuu 15,4 g:sta 4-kinolln-2-yyli-me-toksl)fenyylietikkahappometyyllesteria ja 5,8 g:sta pro-pyylibromidia esimerkin 1. ohjeen mukaisestl.
35 Saanto: 7,9 g ( 45% teoreettlsesta m&ar&st&). Jdhmettymisplste: 50-52°C.
22 91855
Esimerkki 9 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]kapronihappo-metyyliesteri 10 C02CH3
Valmistus tapahtuu 56 g:sta 2-(4-hydroksifenyyli)-kapronihappometyyliesteria ja 44 g:sta 2-kloorimetyyliki-noliinia esimerkin 2. ohjeen mukaisesti.
15 Saanto: 77 g ( 85% teoreettisesta maarasta). Jahmettymispiste: 144 - 146°C (hydrokloridi).
Esimerkki 10 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)-fenyyli]heptaanihap-pometyyliesteri 20
Valmistus tapahtuu 15,4 g:sta 4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyylietikkahappometyyliesteria ja 10,9 g:sta 30 pentyylijodidia esimerkin 1. ohjeen mukaisesti.
*· Saanto: 9,8 g ( 52% teoreettisesta maarasta).
Jahmettymispiste: 41°C.
ii 23 91855
Esimerkkl 11 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-5-metyyl±-4-hekseenihappometyyliesteri ch3 co2ch3 10 Valmistus tapahtuu 15,4 g:sta 4-(kinolin-2-yyli- metoksi)fenyylietikkahappometyyliesteria ja 8,2 g:sta 1-bromi-3-metyyli-2-buteenia esimerkin 1. ohjeen mukaisesti. Saanto: 16 g ( 86% teoreettlsesta maarasta). jahmettymispiste: 54-56°C.
15 Esimerkkl 12 E-2-[4-( kinolin-2-yyli-metoksi) fenyyli] -4-hekseeni-happometyyliesteri
CX/X
20 co2ch3
Valmistus tapahtuu 15,4 g:sta 4-(kinolin-2-yyli- 25 metoksiJfenyylietikkahappometyyliesteria ja 7,4 g:sta * trans-l-bromi-2-buteenia esimerkin 1. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 12,2 g ( 68% teoreettlsesta maar&sta) jahmettymispiste: 47°C.
Esimerkkl 13 30 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi ) fenyyli]-4-heksiini- happometyyliesteri co2ch3 24 91855
Valmistus tapahtuu 15,4 g:sta 4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyylietikkahappometyyliesteria ja 7,32 g:sta 1-bromi-2-butiinia esimerkin 1. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 10,2 g ( 57 % teoreettisesta maarSstå).
5 J&hmettymispiste: 53°C.
Esimerkki 14 2- [4- (kinolin-2-yyli-metoksi )fenyyli]isokapronihap-pometyyliesteri 10
Vv^Y^vCH(CH3)2 co2ch3 15 Valmistus tapahtuu 15,4 g:sta 4-(kinolin-2-yyli- metoksi)£enyylietikkahappometyyliesteria ja 5,1 g:sta iso-butyyliklorldia esimerkin 1. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 8,0 g ( 44% teoreettisesta maarasta).
Jahmettymispiste: 62°C.
20 Esimerkki 15 2-[4- (kinolin-2-yyli-metoksi ) fenyyli]isovaleriaa-nahappometyyliesteri ' 25 co2ch3 30 Valmistus tapahtuu 15,4 g:sta 4-(kinolin-2-yyli- • · · ·. metoksi)fenyylletikkahappometyyliesteri8 ja 9,4 g:sta iso- propyylijodidia esimerkin 1. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 13 g ( 74% teoreettisesta maarasta).
Jahmettymispiste: 69-71°C.
• · · • ·
II
25 91855
Esimerkki 16 4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyylietikkahappo 5
Vv^^COj.H
49 g 4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyylietikkahappo-metyyliesteria sekoitetaan 250 ml:ssa metanolia ja 192 10 ml:ssa 1 n natronlipeata 5 tunnin ajan 25°C:ssa. Jaaiia jaahdyttaen saatetaan happameksl konsentroidulla suolaha-polla. Saostunut tuote lmusuodatetaan, kuivataan ja kitey-tetaan uudelleen asetonlsta.
Saanto: 44,6 g ( 95% teoreettlsesta maarasta).
15 Jahmettymispiste: 158-159°C.
Esimerkki 17 2-[4-(klnolln-2-yyli-metoksl)fenyyli]proplonlhappo kv^Y'CH3 co2h
Valmistus tapahtuu 5,3 g:sta 2-[4-(kinolin-2-yyli-25 metoksl)fenyyli]proplonlhappometyyllesteria esimerkin 16. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 4 g ( 78% teoreettlsesta maarasta).
Jahmettymispiste: 145°C.
Esimerkki 18 30 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]voihappo CCw.
35 L^yvc„3 co2h 26 91855
Valmistus tapahtuu 5,1 g:sta 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]voihappometyyliesteria esimerkin 16. oh-jeen mukalsestl.
Saanto: 3,6 g ( 73 % teoreettisesta maarasta).
5 Jahmettymispiste: 153°C.
Eslmerkkl 19 2- [4-(kinolin-2-yyli-metoksi )£enyyll] valeriaanahap-po (ΧΧ-Λ co2h 15 Valmistus tapahtuu 5,3 g:sta 2-[4-(kinolin-2-yyli- metoksl)fenyyli]valerlaanahappometyyllesterld esimerkin 16. ohjeen mukalsestl.
Saanto: 3,1 g ( 61% teoreettisesta maarasta). Jahmettymispiste: 135°C.
20 Eslmerkkl 20 2 - [ 4 - (kl nol i n - 2 -yy 1 i-metoks1)fenyy1i]kapronlhappo ' 25 co2h
Valmistus tapahtuu 91 g:sta 2-[4-(kinolin-2-yyll-30 metoksl)fenyyli]kapronihappometyyliesteria esimerkin 16. ohjeen mukalsestl.
Saanto: 64,5 g ( 74% teoreettisesta maarasta) jahmettymispiste: 131-132°C.
il 27 91855
Eslmerkki 21 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]heptaanihappo 5 00^-ογ^ co2h
Valmistus tapahtuu 7,2 g:sta 2-[4-(kinolin-2-yyli-10 metoksl)fenyyli]heptaanihappometyyliesteria esimerkln 16.
ohjeen mukalsesti.
Saanto: 5,5 g ( 76% teoreettlsesta maarasta)
Jahmettymispiste : 75°C.
Eslmerkki 22 15 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyll]-5-metyyli-4- hekseenihappo • ch3 20 ."Til co2h
Valmistus tapahtuu 13,7 g:sta 2-[4-(kinolin-2-yyli-25 metoksl Jfenyyli]-5-metyyll-4-hekseenlhapporaetyyllesteria esimerkln 16. ohjeen mukalsestl.
Saanto: 8,4 g ( 64% teoreettlsesta maarasta).
Jahmettymispiste; 114°C,
Eslmerkki 23 30 E-2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-4-hekseeni- happo
35 I
co2h 28 91855
Valmistus tapahtuu 9,7 g:sta E-2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-4-hekseenihappometyyliesteria esi-merkin 16. ohjeen mukaisestl.
Saanto: 9,1 g ( 98% teoreettlsesta maarasta).
5 Jåhmettymispiste: 137°C.
Eslmerkkl 24 2-[4- (klnolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-4-heksiini- happo co2h 15
Valmistus tapahtuu 6,7 g:sta 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-4-heksiinihappometyyliesteria esimerkin 16. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 4,0 g ( 62% teoreettisesta maarasta).
20 Jahmettymispiste: 177°C.
Esimerkki 25 2-[4-(kinolin-2-yyli -metoksi) f enyy 1 i ] i sokapronihap-po 25 (CH3) g co2h ” 30
Valmistus tapahtuu 5,8 g:sta 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]isokapronihappometyyliesteria esimerkin 16. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 4,2 g ( 75% teoreettisesta maarasta).
35 Jahmettymispiste: 117°C.
II
29 91855
Esimerkki 26 2-[4-( kinolin-2-yyli-metoksi )fenyyli] isovaleriaana- happo
C02H
10
Valmistus tapahtuu 11,7 g:sta 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi) fenyyli] isovaleriaanahappometyyliesteria eslmerkin 16. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 10,6 g ( 95% teoreettlsesta maarasta).
15 jahmettymlspiste: 173°C.
Esimerkki 27 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]kapronihappo-metoksikarbonyylimetyyliesteri-hydrokloridi 20 ^ 3 ^ HC1 002^,^02^3 25 1,7 g:aa 2-[4-(kinolin-2-yyli-metyylioksi)fenyyli]-kapronihappoa, 0,84 g:aa bromietikkahappometyyliesteria ja 1 g:aa disykloheksyyliamiinia kuumennetaan 30 ml:ssa tetrahydrofuraania 16 tunnin ajan kiehuvana. Sen jaikeen 30 kun on jaahdytetty 0°C:een, suodatetaan saostuneesta suo-lasta erilleen ja liuotin haihdutetaan vakuumissa. jaannOs liuotetaan eetteriin ja lisataan eetteripitoista kloorive-ty-liuosta. Tuote saostuu, suodatetaan ja kuivataan.
Saanto: 2 g ( 90% teoreettlsesta maarasta).
35 Jahmettymlspiste: 70-73°C.
30 91855
Esimerkkl 28 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]kapronihappo-bentsyylioksikarbonyylimetyyliesterl 5 io cq2^v^co2-ch2~^^
Valmlstus tapahtuu 7 g:sta 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]kapronihappoa ja 5 g:sta bromietikkahappo-15 bentsyyliesteria eslmerkln 27. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 9,5 g (95% teoreettisesta maarasta).
JShmettymispiste: 68-69°C.
Eslmerkkl 29 2-[4-(k±nolln-2-yyll-metoksi)fenyyli]kapronihappo-20 karboksimetyyliesterl
25 I
C02^^C02H
8,5 g 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]kapro-nlhappobentsyyllokslkarbonyylimetyyliesteria lluotetaan 150 ml:aan etlkkaesteria ja 15 ml:aan trietyyliamiinia, 30 lisataan 0,9 g palladium-katalysaattoria ( 10%:sta hillen pinnalla) ja hydrataan 25°C:ssa normaallpalneessa. Sen jaikeen kun on otettu teoreettlnen maara vetya, kataly-saattorl suodatetaan er11leen. Sen jaikeen kun on halhdu-tettu vakuumissa, jaetaan etikkaesteri/veden vaiilia, or-35 gaanlnen faasl kulvataan ja halhdutetaan.
II
31 91855
Saanto: 4,3 g ( 62% teoreettlsesta maarasta). jahmettymlspiste: 142-144°C (hydroklorldi).
Eslmerkkl 30 4-( kinolin-2-yyli-metoksl) f enyylietikkahappometok-5 si-karbonyylimetyyliesteri 10 ^>v^s>^'C02^'C02CH3
Valmistus tapahtuu 7,3 g:sta 4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyylietikkahappoa ja 4,2 g:sta bromietikkahappo-15 metyyllesteria eslmerkln 27. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 7,1 g ( 78% teoreettlsesta maarasta).
Jahmettymlspiste: 82-83,5°C.
Eslmerkkl 31 4-( kinolin-2-yyli-metoksi) fenyylietikkahappobent-20 syyliokslkarbonyylimetyyliesterl CO^-ογ^ jh, 25 kv^^'CO2'^C02'v^A;^^
Valmistus tapahtuu 7,3 g:sta 4-(kinolin-2-yyli-rae-toksi)fenyylletikkahappoa ja 6,3 g:sta bromietikkahappo-30 bentsyyllesteria eslmerkln 27. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 6,3 g ( 57% teoreettlsesta maarasta). jahmettymlspiste: 60-62°C.
32 91855
Esimerkki 32 4- (kinolin-2-yyli-metoksi )fenyylletikkahappokarbok-simetyyliesteri O o 2h
Valmistus tapahtuu 5,7 g:sta 4-(kinolin-2-yyli-me- 10 toksi)fenyylietikkahappobentsyylioksikarbonyylimetyylies- teria esimerkin 29. ohjeen mukalsesti.
Saanto: 3,7 g ( 81% teoreettisesta maarasta). jahmettymisplste: 148-149°C.
Esimerkki 33 15 2-[4-(klnolln-2-yyli-metoksl)fenyyli]kapronihappo- natriumsuola CCw%, C02Na 3,5 g 2-[4-(kinolin-2-yyli-metyylioksi)fenyyli]kap-ronlhappoa liuotetaan 40 ml:aan metanolla. Sen jaikeen kun 25 on llsatty 10 ml 1 n natronlipeata (ekvimolaarinen maara), haihdutetaan kulvlln ja kulvataan vakuumlssa 100°C:ssa. Saanto: kvantltatllvlnen. jahmettymisplste: 187-193°C.
Esimerkki 34 30 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksl)fenyyli]kapronihappo- etyyliesteri co2c2h5 li 35 33 91855
Valraistus tapahtuu esimerkin 2. ohjeen mukaisesti 36 g:sta kloorimetyylikinoliinia ja 40 g:sta 2-(4-hydrok-sifenyyli Jkapronihappoetyyliesteria.
Saanto: 52 g (81% teoreettisesta maSrastS).
5 jahmettymispiste: 48°C.
KayttQesimerkki
Tunnettuun aineeseen 2-[3-(1-hydroksi-heksyyli)fe-noksimetyyli]kinoliiniin [vrt. EP-A 110 405] seka patent-tijulkaisusta EP-A 181 568 tunnetuihin yhdisteisiin ver-10 rattuna on kaavan I mukaisilla yhdisteilia selvasti parem-pi farmakologinen vaikutus.
Kaavan I mukalsten aineiden farmakologiset vaiku-tukset maaritetaan seuraavia menetelmia kSyttSen:
Mittana lipoksigenaasin estymiselle maaritettiin 15 leukotrieeni B4:n (LTB4) vapautuminen liuskatumaisissa ro- tan leukosyyteissS (PMN), sen jSlkeen kun oli lisåtty ai-neita ja Ca-ionoforia kaSnteisfaasi-nestekromatografiaa (HPLC) kSyttåen julkaisussa " Borgeat, P. et al., Proc.
Nat. Acad. Sci. 76, 2148-2152 (1979) " kuvatun menetelmSn 20 mukaisesti. Yhdisteiden in vivo-aktiviteetti osoitettiin kayttSen apuna julkaisussa " Young, J.M. et al., J. of Investigative Dermatology 82, 367 - 371 (1984) " kuvattua hiiren korvan tulehdusmallia.
Taulukoissa 1 - 3 on esitetty esimerkkeina naiden 25 testien mukaan saadut arvot tunnetuille vertailuyhdisteel- • a *··* le seka joillekin kaavan I mukaisille yhdisteille: TAULUKKO 1
Esimerkki_LO-estyminen ICqn (μΜ) 30
No. 20 0,055
No. 27 0,063
No. 29 0,055 2-[[3-(1-hydroksiheksyyli)- 0,2 35 fenoksi]metyyli]kinoliini 34 91855 TAULUKKO 2
Esimerkki Tulehduksen estyminen %:ssa _100 mg/kg suun kautta annosteltuna 5 No. 10 61
No. 12 59
No. 20 68
No. 22 77
No. 29 72 10 2-[[3—(1-hydroksiheksyyli)- 24 fenoksi]metyyli]kinoliini TAULUKKO 3 15
'V
20 _:___ R LTB4-estyminen/IC50 (μΜ) annos (μΜ) estyminen (%) \ meta (EP 181 568) 10 14 :* 25 i • ' ΡΠΠΗ para (esim. 16)* 10 48 meta (EP 181 568) 1 ei vaikutus- V" 3 t.
30 C00H para (esim. 17)* 1 47 meta (EP 181 568) 0,17 para (esim. 20)* 0,05 35 --- *KeksinnOn mukaisesti saatava kaavan 1 mukainen yhdiste I!
Claims (2)
1. Menetelmå uusien, terapeuttisesti k&yttOkelpois-ten, mahdollisesti α-substituoitujen 4-(kinolin-2-yylime-5 toksi)fenyylietikkahappojen ja -esterien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) C^R1 jossa
15 R1 on vety, Cj.g-alkyyli tai ryhma, jolla on kaava -CH2-C02-R3 jossa
20 R3 on vety, C^-alkyyli tai fenyyli-C^j-alkyyli, Ja R2 on vety, C^-alkyyli, C2_7-alkenyyli tai C2_7-alkynyy- li, seka niiden suolojen valmistamiseksi, 25 tunnettu siita, etta *· *· [A] fenolin, jolla on yleinen kaava (II) Tc* ""
30 I C02R « · · jossa R2 merkitsee samaa kuin edelia Ja
35 R4 on C1.6-alkyyli tai ryhma, jolla on kaava a. 91855 -ch2-co2-r5 jossa R5 on C^-alkyyli, tai fenyyli-C^-alkyyli, 5 annetaan reagoida 2-halogeenimetyylikinoliinin kanssa, jolla on kaava (III) io (III) jossa X on halogeeni, ja happoa valmistettaessa esteri saippuoidaan, tai 15 [B] esteri, jolla on yleinen kaava (IV) (iv> 20 ^VC°^4 H jossa R4 merkitsee samaa kuin edelia, alkyloidaan halogeni- dilla, jolla on yleinen kaava (V) 25 » R6 - X (V) jossa R6 on C1.7-alkyyli, C2_7-alkenyyli tai C2_7-alkynyyli ja 30. on halogeeni, .: ja happoa valmistettaessa esteri saippuoidaan ja mahdollisesti valmistetaan suoloja fysiologises-ti hyvSksyttavien happojen tai emSsten avulla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, 35 tunnettu siita, etta se suoritetaan lampOtilassa ; 0 - 150 eC. ti 37 91855
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3814504A DE3814504A1 (de) | 1988-04-29 | 1988-04-29 | (alpha)-substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeuren und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3814504 | 1988-04-29 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI892016A0 FI892016A0 (fi) | 1989-04-27 |
| FI892016A FI892016A (fi) | 1989-10-30 |
| FI91855B FI91855B (fi) | 1994-05-13 |
| FI91855C true FI91855C (fi) | 1994-08-25 |
Family
ID=6353182
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI892016A FI91855C (fi) | 1988-04-29 | 1989-04-27 | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, mahdollisesti -substituoitujen 4-(-kinolin-2-yyli-metoksi)-fenyylietikkahappojen ja -esterien valmistamiseksi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4929626A (fi) |
| EP (1) | EP0339416B1 (fi) |
| JP (1) | JPH01313466A (fi) |
| KR (1) | KR900016136A (fi) |
| CN (1) | CN1027068C (fi) |
| AT (1) | ATE89819T1 (fi) |
| AU (1) | AU614358B2 (fi) |
| CA (1) | CA1333803C (fi) |
| DD (1) | DD283811A5 (fi) |
| DE (2) | DE3814504A1 (fi) |
| DK (1) | DK168009B1 (fi) |
| ES (1) | ES2054919T3 (fi) |
| FI (1) | FI91855C (fi) |
| HU (1) | HU205079B (fi) |
| IE (1) | IE62888B1 (fi) |
| IL (1) | IL90052A (fi) |
| NO (1) | NO175149C (fi) |
| NZ (1) | NZ228899A (fi) |
| PT (1) | PT90382B (fi) |
| ZA (1) | ZA893171B (fi) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3632329A1 (de) * | 1986-09-24 | 1988-03-31 | Bayer Ag | Substituierte phenylsulfonamide |
| GB8728051D0 (en) * | 1987-12-01 | 1988-01-06 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| DE3900261A1 (de) * | 1988-05-31 | 1989-12-07 | Bayer Ag | Substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy) phenyl-essigsaeure-derivate |
| US5232916A (en) * | 1988-06-27 | 1993-08-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Quinoline ether alkanoic acids |
| US5102881A (en) * | 1988-06-27 | 1992-04-07 | Merck Frosst Canada, Inc. | Quinoline ether alkanoic acids |
| US5194438A (en) * | 1988-07-15 | 1993-03-16 | Basf Aktiengesellschaft | α-arylacrylates substituted by a trifluoromethylpyrimidinyloxy radical, fungicidal compositions and methods |
| DE3927931A1 (de) * | 1989-08-24 | 1991-02-28 | Bayer Ag | Disubstituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeure-derivate |
| DE3927930A1 (de) * | 1989-08-24 | 1991-02-28 | Bayer Ag | Cyclisch substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essig-saeure-derivate |
| US5071988A (en) * | 1989-10-27 | 1991-12-10 | American Home Products Corporation | Substituted benzoylbenzene-, biphenyl- and 2-oxazole-alkanoic acid derivatives |
| US5021576A (en) * | 1989-10-27 | 1991-06-04 | American Home Products Corporation | 2-Anilino phenylacetic acid derivatives |
| US5006547A (en) * | 1990-03-19 | 1991-04-09 | Pfizer Inc. | Tenidap as an inhibitor of the release of elastase by neutrophils |
| US5008283A (en) * | 1990-03-19 | 1991-04-16 | Pfizer Inc. | Use of tenidap to inhibit activation of collagenase and to inhibit the activity of myeloperoxidase |
| US5204329A (en) * | 1990-06-11 | 1993-04-20 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Treatment of organ transplantation rejection |
| US5254581A (en) * | 1990-06-21 | 1993-10-19 | Imperial Chemical Industries Plc | Pyran derivatives and their use as inhibitors of 5-lipoxygenase |
| US4996214A (en) * | 1990-06-28 | 1991-02-26 | Smithkline Beecham Corporation | Quinolinyl substituted phenyl/thioalkanoic acid substituted propionic acids and leucotriene antagonist use thereof |
| US5221678A (en) * | 1990-07-26 | 1993-06-22 | Merck Frosst Canada, Inc. | (quinolin-2-ylmethoxy)tetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes |
| US5187180A (en) * | 1990-07-26 | 1993-02-16 | Merck Frosst Canada, Inc. | (quinolin-2-ylmethoxy)heterotetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes |
| US5856322A (en) * | 1990-10-12 | 1999-01-05 | Merck Frosst Canada, Inc. | Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists |
| US5266568A (en) * | 1990-10-12 | 1993-11-30 | Merck Frosst Canada, Inc. | Hydroxyalkylquinoline ether acids as leukotriene antagonists |
| DE4139751A1 (de) * | 1991-12-03 | 1993-06-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen, De | Thiazolyl substituierte chinolylmethoxyphenylessigsaeurederivate |
| US5304563A (en) * | 1991-02-22 | 1994-04-19 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-substituted quinolines, and their use in medicaments |
| DE4105551A1 (de) * | 1991-02-22 | 1992-08-27 | Bayer Ag | 2-substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE4226649A1 (de) * | 1992-08-12 | 1994-02-17 | Bayer Ag | Neue isobutylsubstituierte Methansulfonyl-chinolylmethoxyphenyl-cycloalkylessigsäureaminole |
| DE4112533A1 (de) * | 1991-04-17 | 1992-10-22 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen substituierten (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essigsaeuren |
| EP0540165A1 (en) * | 1991-10-03 | 1993-05-05 | Zeneca Limited | Alkanoic acid derivatives |
| DE4139750A1 (de) * | 1991-12-03 | 1993-06-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen, De | Chinolylmethoxyphenylessigsaeure-acylamide und -harnstoffe |
| US5270324A (en) * | 1992-04-10 | 1993-12-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | Fluorinated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists |
| DE4219765A1 (de) * | 1992-06-17 | 1993-12-23 | Bayer Ag | Substituierte (Benzothiazolyl- und Chinoxalyl-methoxy)phenylessigsäurederivate |
| DE4226519A1 (de) * | 1992-08-11 | 1994-02-17 | Bayer Ag | 3-Substituierte Chinolylmethoxy-phenylessigsäurederivate |
| ES2061406B1 (es) * | 1993-05-07 | 1995-06-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de la 2-(quinolina) con actividad farmacologica. |
| DE4443891A1 (de) | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamide |
| DE4443892A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate |
| US20100068301A1 (en) | 2006-11-30 | 2010-03-18 | Hutchinson John H | Compositions and treatments comprising 5-lipoxygenase-activating protein inhibitors and nitric oxide modulators |
| WO2015120038A1 (en) | 2014-02-04 | 2015-08-13 | Bioscience Pharma Partners, Llc | Use of flap inhibitors to reduce neuroinflammation mediated injury in the central nervous system |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE56702B1 (en) * | 1982-12-01 | 1991-11-06 | Usv Pharma Corp | Antiinflammatory antiallergic compounds |
| ZA858347B (en) * | 1984-10-30 | 1986-09-24 | Usv Pharma Corp | Anti-inflammatory/anti-allergic compounds |
| NZ213986A (en) * | 1984-10-30 | 1989-07-27 | Usv Pharma Corp | Heterocyclic or aromatic compounds, and pharmaceutical compositions containing such |
| US4642347A (en) * | 1985-05-21 | 1987-02-10 | American Home Products Corporation | 3(2-quinolinylalkoxy)phenols |
| US4661499A (en) * | 1985-06-18 | 1987-04-28 | Merck Frosst Canada, Inc. | 2-[(substituted)-phenoxymethyl]quinolines |
-
1988
- 1988-04-29 DE DE3814504A patent/DE3814504A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-04-12 US US07/336,974 patent/US4929626A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-13 NO NO891523A patent/NO175149C/no unknown
- 1989-04-17 EP EP89106816A patent/EP0339416B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-17 ES ES89106816T patent/ES2054919T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-17 AT AT89106816T patent/ATE89819T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-17 DE DE8989106816T patent/DE58904459D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-24 IL IL90052A patent/IL90052A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-04-25 JP JP1103592A patent/JPH01313466A/ja active Pending
- 1989-04-26 NZ NZ228899A patent/NZ228899A/en unknown
- 1989-04-27 CA CA000597990A patent/CA1333803C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-27 FI FI892016A patent/FI91855C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-04-27 DD DD89328033A patent/DD283811A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-27 PT PT90382A patent/PT90382B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-04-28 AU AU33852/89A patent/AU614358B2/en not_active Ceased
- 1989-04-28 IE IE140289A patent/IE62888B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-04-28 KR KR1019890005637A patent/KR900016136A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-04-28 ZA ZA893171A patent/ZA893171B/xx unknown
- 1989-04-28 DK DK208789A patent/DK168009B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-04-28 HU HU892044A patent/HU205079B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-04-29 CN CN89102886A patent/CN1027068C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT90382A (pt) | 1989-11-10 |
| IL90052A (en) | 1993-07-08 |
| IE62888B1 (en) | 1995-03-08 |
| DE58904459D1 (de) | 1993-07-01 |
| CA1333803C (en) | 1995-01-03 |
| DE3814504A1 (de) | 1989-11-09 |
| EP0339416A1 (de) | 1989-11-02 |
| NO891523D0 (no) | 1989-04-13 |
| IL90052A0 (en) | 1989-12-15 |
| US4929626A (en) | 1990-05-29 |
| FI892016A (fi) | 1989-10-30 |
| IE891402L (en) | 1989-10-29 |
| DD283811A5 (de) | 1990-10-24 |
| NO891523L (no) | 1989-10-30 |
| DK168009B1 (da) | 1994-01-17 |
| ZA893171B (en) | 1989-12-27 |
| ATE89819T1 (de) | 1993-06-15 |
| HU205079B (en) | 1992-03-30 |
| AU614358B2 (en) | 1991-08-29 |
| NZ228899A (en) | 1991-06-25 |
| NO175149C (no) | 1994-09-07 |
| FI892016A0 (fi) | 1989-04-27 |
| JPH01313466A (ja) | 1989-12-18 |
| HUT50779A (en) | 1990-03-28 |
| NO175149B (no) | 1994-05-30 |
| ES2054919T3 (es) | 1994-08-16 |
| PT90382B (pt) | 1994-09-30 |
| CN1045777A (zh) | 1990-10-03 |
| KR900016136A (ko) | 1990-11-12 |
| EP0339416B1 (de) | 1993-05-26 |
| AU3385289A (en) | 1989-11-02 |
| DK208789A (da) | 1989-10-30 |
| DK208789D0 (da) | 1989-04-28 |
| FI91855B (fi) | 1994-05-13 |
| CN1027068C (zh) | 1994-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91855C (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, mahdollisesti -substituoitujen 4-(-kinolin-2-yyli-metoksi)-fenyylietikkahappojen ja -esterien valmistamiseksi | |
| CA1333802C (en) | Substituted 4-(quinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acetic acid derivatives | |
| US4680299A (en) | 2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acids and pharmaceutical compositions thereof | |
| JP3004678B2 (ja) | 置換（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル―アシル―スルホンアミド類及び―シアナミド類 | |
| EP0233763B1 (en) | 2-substituted quinoline dioic acids | |
| IE63401B1 (en) | Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones processes for their preparation and their use in medicaments | |
| SK942001A3 (en) | Glucocorticoid and thyroid hormone receptor ligands for the treatment of metabolic disorders | |
| WO2011148956A1 (ja) | 縮合イミダゾール誘導体 | |
| HU209293B (en) | Process for producing cyclic substituted (quinolin-2-yl-methoxy)-phenyl acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5266578A (en) | Heterocyclically substituted quinolylmethoxy-phenylacetamides | |
| RU2066315C1 (ru) | Замещенные производные миндальной кислоты и способ их получения | |
| US5597833A (en) | Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives | |
| US7482484B2 (en) | Carboxylic acids and derivatives for the treatment of and preventing diabetes and dyslipidaemia | |
| CA2202703A1 (en) | Novel pyridazino-, pyrimido-,pyrazino- and triazino-indoles | |
| CA2202563A1 (en) | New arylacetamides | |
| CA2084162A1 (en) | Quinolylmethoxyphenyl-acetamides | |
| JPH01261375A (ja) | 置換イミダゾリノン類又はイミダゾリチオン類 | |
| US5032597A (en) | Method of using phenylquinolinecarboxylic acids and derivatives for lymthoid leukemia treatment in a mammal | |
| SK86693A3 (en) | New isobutylsubstituted amids metansulfonyl-quinolylmeto- xyphenylcycloalkylacetic acid | |
| US5391747A (en) | Substituted (quinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulphon-amides and -cyanamides, processes for their preparation and their use in medicaments | |
| JPH0341458B2 (fi) | ||
| CA2081462A1 (en) | Five-membered ring alkanoic acid leukotriene antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |