FI91757B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, /3S(Z)/-2-///1-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-//2,2-dimetyyli-4-okso-1-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli/amino/-2-oksoetylideeni/amino/oksi/etikkahapon kiteisten dierytromysiini- ja dikoliinisuolojen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, /3S(Z)/-2-///1-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-//2,2-dimetyyli-4-okso-1-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli/amino/-2-oksoetylideeni/amino/oksi/etikkahapon kiteisten dierytromysiini- ja dikoliinisuolojen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91757B FI91757B FI875159A FI875159A FI91757B FI 91757 B FI91757 B FI 91757B FI 875159 A FI875159 A FI 875159A FI 875159 A FI875159 A FI 875159A FI 91757 B FI91757 B FI 91757B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- azetidinyl
- thiazolyl
- oxy
- dierythromycin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
91757
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, [3S(Z)]-2-[[[1-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[[2,2-dimetyyli-4-okso-l-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli]amino]-2-oksoetylideeni]amino] oksi] etikkahapon kiteisten dierytromysiini- ja diko-5 liinisuolojen valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien, [3S(Z)]-2-[[[1—(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[[2,2-dimetyyli-4-okso-l-(sulfo-oksi)- 3-atsetidinyyli)]-amino]-2-oksoetylideeni]amino]oksi]-10 etikkahapon kiteisten dierytromysiini- ja dikoliinisuolo-jen valmistusta, joiden kaava on
S- O
I I 11 I C-NH H CH3
,r ^ Ξ I
15 h2n n cx ^ c-c-ch3 m
N I
\> c-N-oso3^y^ / // ch2 o
NC02^P
20 jossa on erytromysiini tai koliini.
Kaavan I mukaiset dierytromysiini- = erytromysiini. I#) ja dikoliinisuolat (N^ = HOCH2CH2N®( CH3 )3 ovat 25 aktiivisia monosulfaktaamiantibiootteja, joilla on kiteinen rakenne ja siten parempi stabiilisuus. Kiteinen rakenne antaa näille yhdisteille hyvän kemiallisen stabii-lisuuden. Näillä suoloilla on lisäksi hyvä aktiivisuus suurta gram-negatiivisten bakteerien joukkoa vastaan. Li-30 säksi dierytromysiinisuolalla on hyvä aktiivisuus gram-positiivisia bakteereita vastaan. Näiden ja muiden tekijöiden vaikutuksesta nyt kuvatut antibiootit ovat erittäin käyttökelpoisia lääkeaineita.
Vaikka aikaisemmin onkin esitetty yleisesti kaavan 35 I mukaisen hapon (N^=H®) farmaseuttisesti hyväksyttäviä 91757 2 suoloja, ei sen dierytromysiini- ja dikoliinisuoloja ole aikaisemmin esitetty. Uskotaan, että sellaisilla suoloilla, joilla on selvä kidemäinen rakenne, on paras kiinteän olomuodon kemiallinen stabiilisuus. Siten koska useimmil-5 la kaavan I mukaisen hapon {vP=lfi) farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla, jotka on aikaisemmin esitetty, on amorfinen rakenne, ei ollut odotettavissa, että yhdistämällä erytromysiini tai koliinihydroksidia kaavan I hapon (M®=H®) kanssa saataisiin tämä stabiili kiteinen ra-10 kenne. Itse asiassa kaavan I hapon monoerytromy- siini-, monoerytromysiinimononatrium- ja monokoliini-suo-lat olivat kaikki amorfisia. Yllättävästi dierytromysii-nisuolalla ja dikoliinisuolalla on selvä kiteinen rakenne, joka antaa yhdisteille paremman stabiilisuuden niiden 15 laajan mikrobeja vastustavan spektrin lisäksi.
Kaavan I mukaiset kiteiset suolat valmistetaan siten, että kaavan I mukaisen yhdisteen vapaa happo, jossa saatetaan reagoimaan erytromysiinin tai koliinin kanssa liuottimen läsnäollessa.
20 Kaavan I mukainen vapaa happo (M®=H®) voidaan val mistaa asyloimalla yhdiste, jolla on kaava NH2 H ch3 V= I c-c-ch3 • 25 I I (ii>
c-N-0S03(^P
07/ yhdisteellä, jolla on seuraava kaava
S- O
30 I I II
X L /c-OH
H, N N C
II N
\
O
/ CH2 35 xc0e# •« I.
3 91757 (mukaan lukien sen suojatut ja aktivoidut muodot kuten esimerkiksi karboksyylihappohalogenidi tai karboksyyli-happoanhydridi) käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä.
Kaavan I mukaisen vapaan hapon reaktiolla liuotti-5 messa, kuten metanolissa tai etanolissa, erytromysiinin tai koliinin kanssa saadaan haluttuja suoloja. Esimerkiksi edellä olevassa reaktiossa vapaa happo saa reagoida erytromysiinimonohydraatin tai koliinihydroksidin (siis trimetyyli-(2-hydroksietyyli)ammoniumhydroksidi) kanssa.
10 Vaihtoehtoisesti, kun lähdetään liikkeelle vapaan hapon suolamuodosta, voidaan suolan kationinen osa poistaa tunnetuilla menetelmillä kuten käsittelemällä vahvalla kationinvaihtohartsilla. Näin muodostettu kaavan I mukainen vapaa happo reagoi sitten erytromysiinin tai ko-15 liinin kanssa, jolloin muodostuu haluttu tuote.
Kaavan I mukaisia suoloja voidaan käyttää bakteeri-infektioiden laajaa spektriä vastaan nisäkkäillä, jolloin kyseisiä suoloja annetaan nisäkkäälle määränä noin 1,4 mg/kg/päivä - 350 mg/kg/päivä, edullisesti noin 20 14 mg/kg/päivä - 100 mg/kg/päivä. Kaikki annostelutavat, joita on käytetty aikaisemmin vapauttamaan penisilliinejä tai cephalosporiineja infektiopaikkaan, voidaan käyttää myös uusilla kaavan I mukaisten B-laktaamien suvulla. Tällaisia annostelumenetelmiä ovat suun kautta, laskimon-*. 25 sisäisesti, lihaksensisäisesti ja peräsuolen kautta tapahtuva annostelu. Dikoliinisuola on tehokas gram-nega-tiivisia bakteereita vastaan ja dierytromysiinisuola on tehokas gram-negatiivisia ja gram-positiivisia bakteereita vastaan.
30 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
» · 4 91757
Esimerkki 1 [3S(Z)]-[[[l-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[[2,2-dimetyyli- 4-okso-l-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli]-amino-2-oksoetyli- deeni]amino]oksojetikkahappo, dikollinisuola_ 5 A. 2-amino-a-[[2-(difenyylimetoksi)-2-oksoetoksi]imino]-4-tiatsolietikkahappo, lH-bentsotriatsol-l-yyli esteri (Z)-2-amino-a-[[2-(difenyylimetoksi)-2-oksoetok-si]imino]-4-tiatsolietikkahappo (6,165 g, 15,0 mmol) ja 10 1-hydroksibentsotriatsoli (2,115 g, 15,0 mmol, kuivattuna tyhjössä 80°C:ssa 18 tuntia) dimetyyliformamidissa (30 ml) jäähdytettiin -5°C:een, sekoitettiin voimakkaasti ja lisättiin disykloheksyylikarbodi-imidiä (3,708 g, 18,0 mmol). Viiden tunnin kuluttua seos suodatettiin, 15 pestiin kiinteät aineet jääkylmällä dimetyyliformamidil-la (10 ml). Suodos jäähdytettiin jäähauteessa ja laimennettiin etyyliasetaatilla (150 ml). Liuos pestiin viidellä 40 ml:n annoksella jääkylmää vettä, jossa oli kyllästettyä suolaliuosta (2 ml), kuivattiin vedettömällä mag-20 nesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin tyhjössä ja kiinteä jäännös hierrettiin eetterin kanssa (50 ml), suodatettiin imulla, pestiin eetterillä (20 ml) ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 6,48 g otsikon A yhdistettä, sp. 97°C.
25 B. (S)-(l-hydroksi-2,2-dimetyyli-4-okso-3-atsetidinyy- « li)karbamiinihappo, 1,1-dimetyylietyyliesteri_ (S)-[2,2-dimetyyli-4-okso-l-(fenyylimetoksi)-3-atsetidinyyli]karbamiinihappo, 1,1-dimetyylietyyliesteri (14,77 g) liuotettiin 100 ml:aan 15 %:sta etanolia etyy-30 liasetaatissa. Tähän liuokseen lisättiin palladiumia hii lellä (0,75 g) ja seokseen johdettiin vetyä 1,5 tuntia.
» · i, 5 91757
Reaktioseos suodatettiin Celite-kerroksen läpi ja huuhdeltiin 15 %:lla etanolilla etyyliasstaatissa (35 ml) ja etyyliasetaatilla (50 ml). Suodos konsentroitiin tyhjössä, jolloin setiin 10,6 g valkoista kiinteää ainetta.
5 Kiinteä aine liuotettiin kuumaan etyyliasetaattiin (25 ml, 10 minuuttia, 85°C kylpy), jolloin saatiin väritön liuos. Liuoksen annettiin seisoa 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja 1,5 tuntia jäähauteessa kiteytymistä varten. Kiteet otettiin talteen, pestiin 10 ml:11a 10 kylmä etyyliasetaattia ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 8,82 g otsikon B tuotetta. Uudelleenkiteyttämäl-lä emäliuoksen jäännös, 1,6 g, 8 mlrsta etyyliasetaattia, saatiin lisäksi 0,87 g otsikon B tuotetta. Uudelleenkitey-tyksen yhdistetty saanto oli 9,69 g.
15 C. (S)-3-amino-2,2-dimetyyli-4-okso-3-atsetidinyylisul- faatti_
Kloorisulfonihappoa (7 ml) liuotettiin dikloorime-taaniin (210 ml) ja jäähdytettiin -40°C:een argonissa astiassa (500 ml), jossa oli sekoittaja. Pyridiiniä 20 (20,8 ml) lisättiin tipoittain 10 minuutin aikana. Pak sua valkoista suspensiota sekoitettiin 10 minuuttia 0°C:een kylvyssä ja 10 minuuttia huoneen lämpötilassa hauteessa. Lisättiin otsikon B yhdiste (11,5 g), huuhdellen metyleenikloridilla (20 ml) ja seosta sekoitettiin 25 3,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisättiin vettä (250 ml) ja tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia (17 g) ja sekoitettiin seosta ja erotettiin kerroksiksi. Vesikerros uutettiin uudelleen dikloorimetaanilla (2 x 50 ml). Yhdistetty dikloorimetaaniuute kuivattiin natriumsulfaatti-30 magnesiumsulfgaatilla ja seos suodatettiin ja konsentroi tiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (50 ml) ja jätettiin 5°C:een 1 tunniksi. Seos suodatettiin ja kiinteä aine huuhdeltiin etyyliasetaatilla (2 x 25 ml). Kokonaissuodos konsentroitiin tyhjössä, jol-35 loin saatiin raaka sulfaatti.
• · « 6 91757
Raaka sulfaatti (30 g) liuotettiin dikloorimetaa-niin (125 ml). Seokseen lisättiin anisolia (10 ml), jääh-dytettiin sitten argonissa -5 C:een. Trifluorietikkahap-poa (50 ml) lisättiin 10 minuutin aikana ja liuos>ta se-5 koitettiin 2,5 tuntia -5-0°C:ssa. Seos laimennettiin etyyliasetaatilla (50 ml) ja suodatettiin argonissa. Kiinteä aine pestiin kahdella 50 ml:n annoksella dikloo-rimetaania ja neljällä 50 ml:n annoksella etyyliasetaattia. Tämän jälkeen kiinteä aine kuivattiin tyhjössä 10 35-50°C:ssa ja 18 tuntia huoneenlämpötilassa, jolloin saatiin otsikon C tuotetta, 9,4 g, valkoisena rakeisena kiinteänä aineena.
Raaka kiinteä aine, 0,5 g, suspendoitiin absoluuttiseen etanoliin (15 ml) ja lisättiin vettä (6 ml). Seos-15 ta sekoitettiin 1 minuutti 50°C:ssa kylvyssä ja suodatet tiin huuhdellen etanolilla (5 ml). Suodos konsentroitiin tyhjössä alle 25°C:ssa noin 10 ml:ksi. Saatu liete jäähdytettiin 0°C:een 15 minuutiksi ja suodetettiin. Kiteet pestiin kylmällä etanolilla (2 ml) ja kuivattiin tyhjös-20 sä huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin 0,317 g otsikon C yhdistettä hienoina valkoisina neulasina, sp.140-142°C.
D. /3S(Z)7-/77T-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-//2,2-dimetyy-li-4-okso-1-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli7amino7~2-okso-etylideeni7amino7oksi7etikkahappo, difenyylimetyylieste-25 ri, tetrabutyyliammoniumsuola_
Trietyyliamiinia (0,14 ml, 1,0 mmol) lisättiin jääkylmään suspensioon, jossa oli otsikon C yhdistettä (0,213 g, 1,0 mmol) dikloorimetaanissa (10 ml). Otsikon A yhdiste (0,547 g, 1,0 mmol) lisättiin ja ja sitten li-30 sättiin toinen ekvivalentti trietyyliamiinia (0,14 ml, 1,0 mmol). Jäähaude poistettiin ja seosta sekoitettiin 6,5 tuntia ympäristön lämpötilassa. Reaktioseos jäähdytettiin uudelleen jäähauteessa ja sekoitettiin jääkylmän liuoksenaanssa, jossa oli tetrabutyyliammoniumvetysul-35 faattia (0,339 g, 1,0 mmol) vedessä (15 ml). Dikloorime- tl • · « 7 91757 taanifaasi pestiin natriumvetykarbonaattiliuoksella (0,126 g, 1,5 mmol 10 mlsssa vettä) ja sekoitettiin magnesiumsulfaatin kanssa 10 minuuttia, suodatettiin ja liuotin poistettiin tyhjössä. Tuote kuivattiin tyhjössä 5 fosforipentoksidilla 2 päivää, jolloin saatiin otsikon D tuotetta (0,80 g) lasimaisena kiinteänä aineena.
E. /3S(Ζ17-/7/Ϊ-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-//2,2-dimetyy-li-4-okso-1-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli7amino/-2-okso- etyylideeni7amino7oksi7etikkahappo_ 10 Liuos, jossa oli otsikon D yhdistettä (4,101 g 5 mmol) ja anisolia (1 ml), jäähdytettiin -15°C:een ja käsiteltiin trifluorietikkahapolla (15 ml), samalla sekoittaen erittäin voimakkaasti. Tunnin kuluttua alle -10°C:ssa reaktiopullo siirrettiin jäähauteeseen. Etyy-15 liasetaattia (150 ml) johdettiin lisäyssuppilon kautta 15 minuutin aikana ja sekoittamista jatkettiin ympäristön lämpötilassa 15 minuuttia. Seos suodatettiin ja kiinteä aine pestiin etyyliasetaatilla (25 ml) ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 2,34 g otsikon E yhdistettä.
20 F. / 3S(Zi7-/7/T- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-//2,2-dime-tyyli-4-okso-1-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli7-amino7_2-oksoetyylideeni7amino7oksi7etikkahappo, dikoliinisuola Suodatettuun liuokseen, jossa oli osan E vapaata emästä (7,60 g; 13,7 mmol) 200 ml:ssa 95 % etanolia, : 25 lisättiin koliinihydroksidin seosta absoluuttisessa etanolissa (53 ml 0,465 M liuosta, 24,6 mmol, 90 % tarvittavasta teoreettisesta määrästä) tipoittain 6 minuutin aikana. Saatuun liuokseen, joka oli vaalean keltaista ja hieman sameaa, lisättiin samalla hyvin sekoittaen 30 isopropanolia (250 ml) 8 minuutin aikana ja saatuun liuokseen lisättiin siemen. Sekoitettiin 20 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin isopropanolia (82 ml) 10 minuutin aikana. Sekoitettiin edelleen 25 minuuttia, jonka jälkeen seos jäähdytettiin jäähauteessa. Sekoitettiin 20 minuut-35 tia, jonka jälkeen isopropanolia lisättiin (82 ml) • * 8 91757 10 minuutin aikana. Sekoitettiin vielä 15 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin isopropanolia (82 ml) 10 minuutin aikana. Sekoitettiin vielä 20 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin isopropanolia (82 ml) 10 minuutin aikana.
5 Sekoitettiin vielä yksi tunti 0°C:ssa, jonka jälkeen seos suodatettiin typessä, pestiin kahdella 50 ml:n annoksella isopropanolia ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 7,08 g otsikon yhdistettä. Kiteysyys määritettiin röntgendiffraktiolla.
10 Esimerkki 2 /3S (Z)J-2-/Jn-(2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//2,2-dimetyy-li-4-okso-1-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli7amino7-2-okso-etylideeni7aroino/ok:si7etikkahappo, dierytromysiinisuola 15 A /3S(Z)1-2 ΓΓΓ\-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-//2,2-dimetyy-li-4-okso-2-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli7amino7-2-okso- etylideeni7an\ino/oksi7et ikkahappo_
Liuosta, jossa oli esimerkin 1 dikoliinisuolaa (250 mg; 0,383 mmol) 2,5 ml:ssa vettä, käytettiin 2 ml:n 20 pylvääseen Dowex 50W-X2 (J ), 200-400 meshiä, ja pylväs eluoitiin kunnes eluoituva liuos oli neutraali, jolloin eluaatti sisälsi otsikon A yhdistettä.
B. /3S (Z]_7-2///T- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//2,2-dime-: 25 tyyli-4-okso-1-(sulfopoksi)-3-atsetidinyyli7-amino7-2- oksoetylideeni7amino7oksi7etikkahappo, dierytromysiinisuola___
Liuokseen, jossa oli erytromysiinimonohydraattia (575 mg; 0,765 mmol) 5 ml:ssa metnaolia, lisättiin 30 8,4 ml osassa A saatua eluaattia samalla sekoittaen. Saa tu kirkas liuos konsentroitiin tyhjössä metanolin poistamiseksi, jolloin saatiin 5,6 g paksua vesipitoista jauhetta. Tämä pestiin sentrifugoimalla yhdellä 10 ml:n ja kahdella 5 ml:n annoksella vettä ja kuivattiin vakio- « l· 9 91757 painoon tyhjössä huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin 369 mg kiinteää ainetta. Tasapainottamalla huoneen kosteudessa 36 tuntia saatiin 393 mg otsikon yhdistettä kiinteänä aineena. Kiteisyys varmistettiin käyttämällä 5 röntgenpulveridiffraktiota.
t I · I » ·
Claims (4)
10 91757 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, [3S(Z)]-2-[[[1-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[[2,2-dimetyyli-5 4-okso-l-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli)]-amino]-2-oksoety-lideeni]amino]oksi]etikkahapon kiteisten dierytromysiini-ja dikoliinisuolojen valmistamiseksi, joiden kaava on 10. il ° I II C-NH H CH3 H2N^ N -C-CH3 (j) N | \> C-N-OSOg^^P / // CH2 O
15 Nco2<^ jossa vP on erytromysiini tai koliini, tunnettu siitä, että kaavan I mukaisen yhdisteen vapaa happo, jos-20 sa vP-lP, saatetaan reagoimaan erytromysiinin tai kolii-nin kanssa liuottimen läsnäollessa. • 1 li · u 91757 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara kristallina dierytromycin- och dikolinsalter av 5 [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[2,2-dimetyl-4- oxo-1-(sulfooxi)3-azetidinyl)]amino]-2-oxoetyliden]amino] oxi]ättiksyra med formeln
10. I C-NH H CH3 h2n n c -c-ch3 Il II U) N O C-N-0S03^P / // ch2 o
15 NC0 2¾^ där vP är erytromycin eller kolin, känneteck-n a t därav, att en fri syra av föreningen med formeln I, där nP= H®, omsätts med erytromycin eller kolin i när-20 varo av ett lösningsmedel. i l • 1 1 > ·
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/944,283 US4751220A (en) | 1986-12-19 | 1986-12-19 | Crystalline salts of [3S(Z)]-2[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene]-amino]oxy]acetic acid |
| US94428386 | 1986-12-19 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI875159A0 FI875159A0 (fi) | 1987-11-23 |
| FI875159A FI875159A (fi) | 1988-06-20 |
| FI91757B true FI91757B (fi) | 1994-04-29 |
| FI91757C FI91757C (fi) | 1994-08-10 |
Family
ID=25481130
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI875159A FI91757C (fi) | 1986-12-19 | 1987-11-23 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, /3S(Z)/-2-///1-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-//2,2-dimetyyli-4-okso-1-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli/amino/-2-oksoetylideeni/amino/oksi/etikkahapon kiteisten dierytromysiini- ja dikoliinisuolojen valmistamiseksi |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4751220A (fi) |
| JP (1) | JP2511083B2 (fi) |
| KR (1) | KR960007534B1 (fi) |
| AU (1) | AU600536B2 (fi) |
| BE (1) | BE1000625A3 (fi) |
| CA (1) | CA1296717C (fi) |
| CH (1) | CH674009A5 (fi) |
| DE (1) | DE3743111C2 (fi) |
| DK (1) | DK671487A (fi) |
| ES (1) | ES2007766A6 (fi) |
| FI (1) | FI91757C (fi) |
| FR (1) | FR2610627B1 (fi) |
| GB (1) | GB2199033B (fi) |
| GR (1) | GR871937B (fi) |
| HU (1) | HU197568B (fi) |
| IE (1) | IE61325B1 (fi) |
| IL (1) | IL84521A (fi) |
| IT (1) | IT1233457B (fi) |
| LU (1) | LU87076A1 (fi) |
| NL (1) | NL193639C (fi) |
| NZ (1) | NZ222599A (fi) |
| PH (1) | PH23170A (fi) |
| PT (1) | PT86403B (fi) |
| SE (1) | SE467782B (fi) |
| ZA (1) | ZA879031B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5567592A (en) * | 1994-02-02 | 1996-10-22 | Regents Of The University Of California | Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal |
| US7041650B2 (en) * | 2001-07-09 | 2006-05-09 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivative salts |
| AU2002359721A1 (en) * | 2001-12-19 | 2003-07-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Pichia pastoris formate dehydrogenase and uses therefor |
| CN101724000B (zh) * | 2008-10-29 | 2012-05-30 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种红霉素的结晶方法 |
| CN113754651B (zh) * | 2020-06-02 | 2023-04-18 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一种β-内酰胺化合物、其用途及其制备方法 |
| CN115463219A (zh) * | 2021-11-09 | 2022-12-13 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 包含β-内酰胺类化合物的药物组合物及其用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES376380A1 (es) * | 1970-01-30 | 1972-04-16 | Roger Lab | Procedimiento de obtencion de un nuevo derivado de eritro- micina. |
| AU8364875A (en) * | 1974-08-21 | 1977-02-10 | Hoffmann La Roche | Choline and n-methyl-d-glucamine salts of amoxycillin |
| US4337197A (en) * | 1980-10-31 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | O-sulfated β-lactam hydroxamic acids and intermediates |
| US4533660A (en) * | 1980-10-31 | 1985-08-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Antibacterial O-sulfated β-lactam hydroxamic acids |
| US4638061A (en) * | 1985-01-28 | 1987-01-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | [3S(Z)]-2-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene]-amino]oxy] acetic acid and intermediate |
-
1986
- 1986-12-19 US US06/944,283 patent/US4751220A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-11-18 IL IL84521A patent/IL84521A/xx unknown
- 1987-11-18 NZ NZ222599A patent/NZ222599A/xx unknown
- 1987-11-19 GB GB8727048A patent/GB2199033B/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-23 PH PH36106A patent/PH23170A/en unknown
- 1987-11-23 FI FI875159A patent/FI91757C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-11-27 AU AU81857/87A patent/AU600536B2/en not_active Ceased
- 1987-12-01 ZA ZA879031A patent/ZA879031B/xx unknown
- 1987-12-03 CH CH4733/87A patent/CH674009A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-12-07 IT IT8722908A patent/IT1233457B/it active
- 1987-12-15 FR FR878717487A patent/FR2610627B1/fr not_active Expired
- 1987-12-16 NL NL8703047A patent/NL193639C/nl not_active IP Right Cessation
- 1987-12-16 LU LU87076A patent/LU87076A1/fr unknown
- 1987-12-16 BE BE8701443A patent/BE1000625A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-12-17 GR GR871937A patent/GR871937B/el unknown
- 1987-12-17 CA CA000554563A patent/CA1296717C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-18 ES ES878703633A patent/ES2007766A6/es not_active Expired
- 1987-12-18 KR KR1019870014447A patent/KR960007534B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 HU HU875866A patent/HU197568B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 DE DE3743111A patent/DE3743111C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-18 SE SE8705068A patent/SE467782B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 JP JP62325098A patent/JP2511083B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-18 PT PT86403A patent/PT86403B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 DK DK671487A patent/DK671487A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-12-18 IE IE344787A patent/IE61325B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0354583B1 (en) | DC-88A derivatives | |
| FI76094C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kristallina 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- syn-metoxiiminoacetamido)-3-((2,3-cyklopenteno-1-pyridino)-metyl)- cef-3-em-4-karboxylat-syraadditionssalter. | |
| EP0333154B1 (en) | Process for the preparation of cephem derivatives | |
| FI91757B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, /3S(Z)/-2-///1-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-//2,2-dimetyyli-4-okso-1-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli/amino/-2-oksoetylideeni/amino/oksi/etikkahapon kiteisten dierytromysiini- ja dikoliinisuolojen valmistamiseksi | |
| HU219484B (hu) | Biciklusos béta-laktám-komplexek és eljárás béta-laktámok előállítására e komplexekből | |
| CA1052810A (en) | .omega.-(N-ACYLAMINO) ALKYLPHOSPHORYL ETHANOLAMINES, PROCESS FOR PREPARING THEM, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM, AND THEIR USES | |
| US4585589A (en) | Water-soluble alkanoyloxy and alkoxycarbonyloxy rifampicin derivatives, process for its preparation, intermediates, and its pharmaceutical composition as antibacterials | |
| EP0266896B1 (en) | 7-( (meta-substituted) phenylglycine) 1-carba-1-dethiacephalosporins | |
| US5120841A (en) | Cephalosporin ester derivatives | |
| EP0327364A1 (en) | Crystalline beta-lactam solvate | |
| CZ154792A3 (en) | Crystalline acid addition salts of diastereomerically pure 1-(2,2-dimethylpropionyloxy)-ethyl esters of 3-cephem-4-carboxylic acid | |
| AU6367696A (en) | Zwitterionic forms of trovafloxacin | |
| US6066647A (en) | Zwitterionic forms of trovafloxacin | |
| KR100274736B1 (ko) | 6-엔-(엘-에이엘에이-엘-에이엘에이)-트로바플록사신 전구약물의 폴리모프 | |
| KR970004044B1 (ko) | 약물동력학적으로 개선된 세팔로스포린 유도체, 그의 제조방법, 그를 함유하는 약제학적 조성물 및 합성 중간체 | |
| AU605635B2 (en) | Monohydrate and solvates of a new beta-lactam antibiotic | |
| KR820001611B1 (ko) | 신규 하이드록시아미노 하이드로 카르본 포스폰산 유도체의 제조방법 | |
| US20040138182A1 (en) | Colchicine derivatives, process for preparing them, products obtained therefrom and use thereof | |
| EP0122155A2 (en) | Improvements in or relating to naphthylglycyl cephalosporin derivatives | |
| KR830001902B1 (ko) | 폐니실란산유도체의 제조방법 | |
| KR100531669B1 (ko) | 세펨 유도체의 제조방법 | |
| JPH04244088A (ja) | セファロスポリン誘導体 | |
| KR19990002112A (ko) | 페넴 유도체 및 그의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: E.R. SQUIBB & SONS, INC. |