FI91638C - Menetelmä tetrasyklisten masennuslääkkeiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä tetrasyklisten masennuslääkkeiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91638C FI91638C FI893901A FI893901A FI91638C FI 91638 C FI91638 C FI 91638C FI 893901 A FI893901 A FI 893901A FI 893901 A FI893901 A FI 893901A FI 91638 C FI91638 C FI 91638C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cis
- compounds
- general formula
- compound
- oxepino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
91638
Menetelmå tetrasyklisten masennuslååkkeiden valmistami-seksi
Keksinto koskee menetelmåa kaavan (I) mukaisten 5 tetrasyklisten yhdisteiden ja niiden toiminnallisten joh-dannaisten valmistamiseksi, jossa kaavassa 10
WjrN 5
R
R1 merkitsee yhta tai kahta identtista tai eri- 15 laista susbtituenttia, sarjasta H, OH, halogeeni, C^-al-kyyli tai C1.4-alkoksi; R2 merkitsee yhta tai kahta identtista tai eri-laista substituenttia, joilla on sama merkitys kuin R1:11a; 20 R3 ja R4 ovat kaikki substituenttia, jotka ovat cis-konfiguraation mukaisesti sijoittuneet ja joista toi-nen on H ja toinen OH; R5 on H tai C^-alkyyli; X on O tai S; 25 n on 0 tai 1.
Keksinnon mukaisilla yhdisteilla on mielenkiin-toinen masentuneisuuden vastainen vaikutus, omaamatta, yllattåen, hermojånnitystS laukaisevia tai rauhoitusomi-naisuuksia.
30 Tåssa suhteessa nama uudet yhdisteet eroavat tun- netuista sukulaisyhdisteista, kuten niista, joita on ku-vattu esimerkiksi GB-patentissa 1 567 862, ja ne ovat hy-vin kayttokelpoisia torjuttaessa masennustiloja ilman etta rauhoituslaake-sivuvaikutukset olisivat haitallisia 35 potilaalle. Sen lisåksi keksinnon mukaisia yhdisteita voidaan kayttaå torjuttaessa tuskatiloja, kuten aukiokam-moa.
91638 2
Yleiskaavan II mukaisia yhdisteitå, joissa vasti-neilla pJ , R^, R^ ja n on sama merkitys kuin edellå,
V
10 ja nåiden toiminnallisia johdannaisia pidetåan eraina aktiivisimmista yhdisteistå. Erityisesti voidaan mainita yhdisteet III ja IV ja niiden toiminnallisetjohdannaiset.
15 jrH3 ocø orø
20 I
CH3 cH3
III IV
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden måårittelyssM 25 C1_4-alkyyli merkitsee tyydytettyja alkyyli-substituentte- ja, joissa on 1-4 hiiliatomia, erityisesti metyylia, etyy-liå, propyylia, isopropyyliå, butyyliM, sek.-butyylia, isobutyylia ja tert.-butyyliM, C^_4~alkoksi merkitsee alkoksi-substituentteja, joissa on 1-4 hiiliatomia, jois-3Q sa alkyyli-ryhmalla on edellå mainittu merkitys.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden toiminnallisten johdannaisten katsotaan merkitsevån: - typpioksideja; - farmaseuttisesti hyvåksyttåviå suoloja; 35 - 0-asyyli estereitå; - kvaternaarisia ammonium-johdannaisia.
3 91638 O-asyyli esterit ovat estereitS, jotka ovåt tyydytettyjen ja tyydyttymSttSraien alifaattisten kar-boksyylihappojen johdannaisia, joissa on 1-20 hiiliatomia, kuten efcikkahapon, propionihapon, oktaanikarboksyylihapon, 5 dodekaanikarboksyylihapon, palmitiinihapon, palmitoliini-hapon, steariinihapon, linolihapon ja nåiden kaltaisten happojen johdannaisia.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden suolojen kat-sotaan merkitsevan happoadditiosuoloja, jotka ovat farma-10 seuttisesti hyvaksyttavien epaorgaanisten ja orgaanisten happojen johdannaisia. Tavanomaisia happoja ovat kloori-vetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, etikkahappo, propio-nihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, malonihappo, viini-happo, sitruunahappo, askorbiinihappo, salisyylihappo, 15 bentsoehappo ja naiden kaltaiset hapot.
Keksinnbn mukaisia yhdisteitS voidaan valmistaa tavalliseen tapaan kuten analogisia yhdisteitakin.
Sopiva synteesi yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa on OH ja R4 on H, on tunnettu siita, 20 etta yleiskaavan ‘Orø'*' : 25 C-NHR.* mukaisten yhdisteiden tai niiden suolan, joissa vasti-12 5 neilla R , R , R , n ]a X on edella mainittu merkitys, 30 annetaan kondensoitua reaktiossa formaldehydin tai for-maldehydi-lMhteen, kuten paraformaldehydin kanssa, sopi-vassa liuottimessa. Reaktio suoritetaan mSåratyn liuotti-men kiehumislMmpotilassa, joskin alemmat l&mp5tilat huo-neen lSmpotilaan saakka ovat hyvin mahdollisia. Reaktiota 35 joudutetaan lisaamSlia katalyyttiS, jona kSytetSSn, muun 4 91638 muassa, fosforihappoa, polyfosforihappoa, kloorivetyhap-poa ja rikkihappoa. Reaktio voi tapahtua suoraan tai imi-niumsuola-vålituotteen kautta.
Lahtoaineita V on selostettu kirjallisuudessa.
5 Toinen valmistusmenetelmM, jolla saadaan yleiskaa- van I mukaisia yhdisteitå, joissa R·^ on H ja on OH/ lahtee yhdisteistå, joiden yleiskaava VI on:
VI
"Vx ς p/ 1 2 5 15 jossa vastineilla R1, R , R , X ja n on edellS mainittu merkitys, jotka voidaan muuttaa pelkistSmSllS yleis-
*3 A
kaavan I mukaisiksi vhdisteikdi(RJ on H; R4 on OH). Sopi-via pelkistimia ovat kaikki reagenssit, joita voidaan kSyttåa amidi-sidosten pelkiståmiseen, esimerkiksi me-20 tallihydridit kuten LiAlH^, LiAlH^-AlCl^-seokset ja
NaBH^, sopivissa liuottimissa, kuten eetterisså tai tet-rahydrofuraanissa, ja etanolissa tapauksessa NaBH^.
Yleiskaavan VI mukaisia yhdisteitS voidaan, vuoros-taan, valmistaa hapettamalla yleiskaavan VII mukaisia 25 yhdisteitS:
30 / VII
^ \ C-
W
II
5 91638 joSsa vastineilla R1, R2, R^, x ja n on edella mainittu merkitys. Kaavan VII mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja, esimerkiksi aikaisenunin mainitun GB-patentin 1 567 862 perusteella.
5 5 Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on H, voidaan muuttaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R^ on C^_^-alkyyli. TamSn tyyppinen konversio saadaan aikaan alkyloimalla IShtoaine (syklinen amiini), esimerkiksi antamalla reaktion tapahtua alkyylihalogenoidin kanssa 10 tai pelkistysalkyloimalla Schiff'in emSksen avulla.
Edella selostetuissa valmistusmenetelmisså saadaan yleensa cis- ja trans-yhdisteiden seoksia, se on, yleiskaavan I mukaisia yhdisteita, jotka sisaltyvSt keksin-non piiriin ja yhdisteita, joissa R^ ja R^ ovat toisiinsa 15 nMhden trans-asemassa. JSlkimmSiset yhdisteet eivåt si- sally keksinnon piiriin ja ne on poistettava, esimerkiksi kiteyttamalla tai kromatografioimalla.
Kaavan I mukaiset yhdisteet saadaan tavallisesti rasemaattina. Haluttaessa, tSmå rasemaatti voidaan loh-20 kaista enantiomeereikseen tavalliseen lapaan optisesti aktiivisen hapon avulla. Molempien enantiomeerien, mutta myoskin niiden seosten, katsotaan muodostavan osan keksin-nostS. KdyttSmalia optisesti puhtaita IShtoaineita on myoskin mahdollista saada toista enantiomeereista.
25 Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden typpioksideja saadaan hapettamalla vapaata emåsta I vetyperoksidin tai perhapon avulla.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden kvaternåårisiå ammonium-johdannaisia saadaan antamalla kaavan I mukaisten -30 amiinien reagoida sopivien reagenssien, kuten metyyli- jodidin, etyylibromidin ja naiden kaltaisten reagenssien kanssa, alalia tunnetulla tavalla.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden O-asyyli-esterei-ta saadaan antamalla naiden yhdisteiden reagoida hapon, 35 happokloridin tai hapon aktiivisen esterin kanssa, sopivis- 6 91638 sa liuottimissa ja tarvittaessa katalysoimalla epåorgaa-nisilla tai orgaanisilla hapoilla, kuten p-tolueenisul-fonihapolla. Taman tyyppiset esterointimenetelmåt ovat 1 yleisesti tunnettuja orgaanisen kemian yhteydesså.
5 Nama esterit omaavat usein paremman imeytymiskyvyn, joten biologinen kayttSkelpoisuus lisaantyy. Tasså yhteydessa korkeammat esterit ovat erityisen merkittåviå johtuen niiden edullisista lipofiilisistå ominaisuuksista. Keksinnon mukaiset yhdisteet voidaan jatkokasitella 10 farmaseuttiseiksi valmisteiksi enteraalista antoa tai pa-renteraalista antoa vårten sekoittamalla sopivien apuai-neiden kanssa. Mahdollisia antomuotoja ovat anto suun kautta, paikallisesti tai parenteraalisesti, esimerkiksi tabletin, pillerin, jauheen, kapselin, liuoksen, emulsion, 15 suspension, pastan, suihkeen tai perapuikon muodossa.
Suun kautta tapahtuvaa antomuotoa pidetaan tavallisesti ensisijaisena avohoitopotilaille; lisaksi sairaalassa oleville potilaille kaytetåan laajalti antoa ruiskeiden avulla.
20 Påivittåinen annos on ensisijaisesti 0,01-20 mg ke- hon painon kiloa kohden. Ihmisille antoa vårten annos 10-700 mg paivaå kohden ja erityisesti 25-500 mg påivåa kohden on ensisijainen annos.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista • 25 keksintoa.
Esimerkki 1 cis-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2,10-dimetyylibents/2,3:6, ij-oksepiino/4,5-c/pyridin-4a-oli 59 g 1,N-dimetyyli-dibents/b,f7oksepiini-5-etaani-30 amiinia liuotettiin 200 mlraan 95-%:ista alkoholia typpi-^ atmosfåårin suojaamana. Sekoittaen lisattiin 2 1 2-norm.
HCl:a, sen jålkeen 880 ml 37-%:ista formaldehydiliuosta. Tata seosta sekoitettiin 40 tuntia 50°C:ssa. 20 C:seen jaahdyttåmisen jalkeen vesikerros poistettiin ja saostu-35 nut kiintea aine liuotettiin 200 ml:aan metyleenikloridia.
II
7 91658
Vesikerros uutettiin 2 x 800 ml:11a eetteriå ja yhdiste-tyt orgaanisst liuokset pestiin 2 x 650 ml:11a 1-norm.
HCl:a. Happouutteet keråttiin yhteen ja pH såådettiin ar-voon 10 25 % tiseUa ammoniakin vesiliuoksella. 10 minuu-5 tin sekoittamisen jalkeen lisattiin 2 1 metyleeniklori-dia. Seosta sekoitettiin edelleen 10 minuuttia, minka jalkeen kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin 2 x 600 ml:11a metyleenikloridia. Tåmå uute kulvattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa 700 ml:ksi.
10 20°C:seen jaåhdyttåmisen jålkeen seosta sekoitettiin 5 tun-tia, minka jalkeen saostuneet kiteet koottiin yhteen ja pestiin metyleenikloridilla. Emåliuos konsentroitiin 200 ml:ksi ja sekoitettiin 2 tuntia 15°C:ssa. Toinen kide-era keråttiin yhteen ja pestiin kylmålla metyleeniklori-15 dilla. Kokonaissaanto oli 70 g (63 %).
Kiteyttamållå uudelleen metyleenikloridista saatiin riittavan puhdasta ainetta, sp. 129°C.
Esimerkki 2
Seuraavia yhdisteitcl valmistettiin samalla tavalla 20 kuin esimerkissa 1 selostettua: cis-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2-metyylibents/2,3:6/7/-oksepiino/4,5-c7pyridin-4a-oli/ sp. 168°Cf cis-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-10-metyylidibents/2,3:6,77-oksepiino/4,5-c7pyridin-4a-oli, sp. 185°C, 25 cis-12-kloori-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2-metyylidibents-/2,3:6,77oksepiino^4,5-c7pyridin-4a-oli (Z)-2-buteeni-dioaatti (1:1), sp. 206°C, cis-11-kloori-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2-metyylidibents-^2,3:6,77oksepiino^4,5-c7pyridin-4a-oli (Z)-buteenidio-30 aatti (1:1), sp. 194°C, cis-8-kloori-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2-metyylidibents-/2,3:6,77oksepiino/4,5-c7pyridin-4a-oli(Z)-2-buteenidio-aatti (1:1), sp. 181°C, cis-2,3,3a,12b-tetrahydro-2,7-dimetyyli-1H-dibents/2,3: 35 6,77oksepiino/4,5-c7pyrrol-3a-oli (Z)-2-buteenidioaatti (1:1), sp. 163°C.
91638 8
Esimerkki 3 cis-2,3,3a,12b~tetrahydro-2,7-dimetyyli-1H-dibents-(2,2)16,7/oksepiino^4,5-c7pyrrol-3a-oli (Z) -2-buteenidio-aatti (1 :1).
5 a) Liuos, jossa oli 46 g 2,3,3a,12b-tetrahydro-2,9- dimetyyli-1H-dibents/2,3:6,77oksepiino/4,5-c7pyrrol-1-onia litrassa DMSO:n (dimetyylisulfoksidi) ja _t-butanolin seosta 4:1 (til./til.)r pantiin 3 litran reaktioastiaan. Liuos kyllastettiin hapella johtamalla siihen happea tun-10 nin ajan. Liuos jååhdytettiin 10°C:seen johtamalla siihen happea ja lisattiin annoksittain 13,5 g natriummetoksidia. Jååhdytyshaude poistettiin ja 30 minuutin kuluttua tehtiin tarkistus reaktion taydellisen tapahtumisen toteamiseksi. Tarvittaessa sydtettiin jålleen happea 2 tuntia. Reaktio-15 astian sisålto kaadettiin 4 litraan vettå ja seos tehtiin happameksi laimealla HClrlla. Seos uutettiin metyleeni-kloridilla ja tamå uute pestiin vedellå. Orgaaninen ker-ros kuivattiin natriumsulfaatilla, haihdutettiin kuiviin ja luotettiin 100 ml:aan etyyliasetaattia. Jåånnos liu-20 keni låmmittamisen jålkeen taydellisesti. cis-isomeeri kiteytettiin sitten erilleen ja emåliuos kromatografioi-tiin silikageelilla etyyliasetaatilla. Nåin saatiin toi-nen era cis-isomeeria. cis-isomeerin kokonaissaanto oli 25,5 g.
25 b) 5 litran reaktioastiassa valmistettiin suspensio, jossa oli 11 g LiAlH^:a 800 mlrssa eetteriå. Sitten lisattiin, jåahdyttåen, liuos, jossa oli 22 g AlCl^sa 800 ml:ssa eetteriå. Saatu suspensio jååhdytettiin noin 5°C:seen, minkå jålkeen lisattiin tiputtamalla tunnin 30 kuluessa aikaisemmassa vaiheessa saatua cis-2,3,3a,12b-tetrahydro-12b-hydroksi-2,9-dimetyyli-lH-dibents/2, oksepiino/4,5-c7pyrrol-1-onia (25,5 g), liuotettuna 650 ml:aan THF:a (tetrahydrofuraani). Lamp6tila pidettiin tåmån lisåyksen ajan 5°C:ssa. Lisåyksen jålkeen seosta se-35 koitettiin edelleen tunnin ajan, tic:tå kåytettiin reaktion 91638 9 tåydellisen tapahtumisen tarkistamiseksi, ja reaktioseos hajoitettiin lisååmållå hitaasti 150 ml 1-norm. NaOH:a. Seosta sekoitettiin edelleen tunnin ajan, minka jalkeen orgaaniset suolat suodatettiin erilleen ja pestiin perus-5 teellisesti metyleenikloridilla. Yhdistetyt suodokset haih-dutettiin kuiviin ja jåannos liuotettiin tolueeni/eta-noli-seokseen (3:1, til/til.) ja kromatografioitiin piidi-oksidilla tålla liuotinseoksella.
Kiteyttåmållå uudelleen tolueeni/heksaani-seoksesta 10 saatiin puhdasta tuotetta, joka sekoitettiin 6,1 g:n kanssa maleiinihappoa. Kiteyttåmållå etyyliasetaatista saatiin 20,6 g (65 %) puhdasta lopputuotetta, sp. 163°C. Esimerkki 4
Seuraavia yhdisteitå valmistettiin samalla tavalla 15 kuin esimerkisså 1 selostettuna.
cis-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2-metyylidibents/2,3:6,7?-oksepiino/4,5-c7pyridin-13b-oli, sp. 162°C, cis-11-kloori-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2-metyylidibents-/2,3:6,77oksepiino/4,5-c7pyridin-13b-oli-hydrokloridi, 20 Sp. 242°C, cis-6-kloori-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2-metyylidibents-/2,3:6,77oksepiino/4,5-c7pyridin-13b-oli, sp. 134°C cis-1,2,3,4,4a;13b-heksahydro-2,10-dimetyylidibents-/2,3:6,77oksepiino/4,5-c7pyridin-13b-oli (Z)-2-buteenidio-25 aatti (1:1), sp. 174°C, cis-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2-metyylidibentso/2,3:6,jj-tiepiino/4,5-c7pyridin-13b-oli-hydrokloridi, sp. 229°C. cis-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-metyyli-1H-dibents/T,3:6,7 7 -oksepiino/4,5-c7pyrrol-3a-oli (E)-2-buteenidioaatti (1:1), 30 Sp. 178°C, cis-5-kloori-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-metyyli-lH-dibents-/2,3:6,77oksepiino/4,5-c7pytrol-3a-oli (Z)-2-buteenidio-aatti (1:1), sp. 191°C, cis-6-kloori-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-metyyli-1H-dibents-35 /2,3:6,77oksepiino/4,5-c7pyrrol-3a-oli-hydrokloridi, sp. 201°C, 10 91638 cis-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-metyyli-1H-dibents/2,3:6,7/- tiepiino/4,5-c/pyrrol-3a-oli-hydrokloridi, cis-2,3,3a, 12b-tetrahydro-2,7-dimetyyli-1H-dibents/2,3: 6,7/oksepiino/4,5-c7pyrrol-3a-oli (Z)-2-buteenidioaatti 5 (1:1)/ sp. 163°C.
Esimerkki 5 cis-1, 2,3,4,4a,13b-heksahydro-2,1O-dimetyylidibents/2,3: 6,77oksepiino^4,b-c/pyridin-13b-oli (Z)-2-buteenidioaatti (1:1) 10 a) liuos, jossa oli 8,6 g cis-1 ,2,3,4,4a , 1 3b-heksahvd- ro-13b-hydroksi-2,1O-dimetyylidibents/2,3:6,77oksepiino-/4,5-c7pyridin-1-onia 550 ml;ssa THF:a, pantiin litran reaktioastiaan. Lisattiin, sekoittaen, 6 g LiAlH^:a ja 1,5 tunnin kuluttua seos hajoitettiin lisaamallå 24 ml 15 vetta. Seosta sekoitettiin tunnin ajan ja suolat suoda-tettiin erilleen ja pestiin THF: 11a.- Yhdistettyjen THF-liuosten kuiviin haihduttamisen jalkeen massa liuotettiin 200 ml:aan eetteria ja kiintea aine (dimeeri-yhdiste) suo-datettiin erilleen imua kåyttåen.
20 b) kiintea aine suspendoitiin 200ml:aan etanolia (96 %) ja siihen johdettiin 10 minuutin ajan HCl-kaasua.
Seos lammitettiin kiehumislampotilaan, kiintean aineen mennessa hitaasti liuokseen. Liuosta sekoitettiin edel-leen 15 minuuttia, minka jalkeen seos haihdutettiin 25 kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa kvaternaarista iminium-suolaa.
c) 1 g kvaternaarista iminium-suolaa liuotettiin mahdollisimman hyvin 25 ml:aan absoluuttista etanolia, lammittaen. Seos jaåhdytettiin huoneen lampotilaan ja 30 lisattiin 1,5 g NaBH^:a. Eksotermisen reaktion pååtyttya seosta sekoitettiin edelleen 2 tuntia typpiatmosfaarin suojaamana huoneen lampotilassa. Sitten lisattiin 15 ml metanolia ja reaktioseosta kiehutettiin 30 minuuttia.
Seos haihdutettiin kuiviin ja jaannos liuotettiin 10 ml:aan 35 tolueenia ja pestiin vedellå. Uute kuivattiin natriumsul- li 91638 1 1 faatilla ja haihdutettiin kuiviin. Maleaattia valmistet-tiin esimerkissa 3 selostetulla tavalla, sp. 174°C.
Esimerkki 6
Seuraavia yhdisteitå valmistettiin samalla tavalla 5 kuin on selostettu esimerkissa 5: cis-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-metyyli-1H-dibents/2,3:6,77-oksepiino/4,5-c7pyrrol-3a-oli (E)-2-buteenidioaatti (1:1), sp. 178°C, cis-5-kloori-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-metyyli-1H-dibents-10 /2,3:6,77oksepiino/4,5-c7pyrrol-3a-oli (Z)-2-buteenidio
aatti (1:1), sp. 191°C
Esimerkki 7
Raseemisen cis-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-metyyli-1H-dibents/ 2 ,3:6,77oksepiino/4,5-c/pyrrol-3a-olin enantiomee-15 rien erottaminen.
150 g raseemista cis-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-metvy-li-1H-dibents/2,3:6,77oksepiino/4,5-c7pyrrol-3a-olia liuo-tettiin 3 litraan 96-%dsta etanolia, minkå jålkeen lisåt-tiin 106 g (-)dibentsoyyliviinihappoa /7~)DBt7· 5 påivån 20 kuluttua kiteet suodatettiin erilleen imua kayttåen. Ema-liuos kiteytettiin jalleen (-) DBT:11a ja tamå toistet-tiin viela kahdesti. Yhteen keratyt kiteet pestiin puhtaik-si 33-%:isella NaOH:Ha ja metyleenikloridilla, minka jalkeen kiteet kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista. Ema-• 25 liuos kiteytettiin jalleen (-) DBT:sta ja kiteet eristet-tiin ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista ja sit-ten heksaanista. Nåin saatiin 4,8 g (-)-cis-2,3,3a,12b-tet-rahydro-2-metyyli-1H-bents/2,3:6,7/oksepiino/4,5-c7pyrrol-3a-olia; /α7^° = -103° (c=0,5, CH2C12), sp. 113,5°C.
30 Yhteen keratyt emåliuokset ja kåsittelemåton kitei- nen aines eristettiin ja kasiteltiin sitten samalla tavalla kuin on selostettu edella (+)-dibentsoyyliviiniha-pon kanssa. Saatiin 6,5 g (+)-cis-2,3,3a,12b-tetrahydro- 2-metyyli-1 H-bents/2,3 : 6,77oksepiino/4,5-c7pyr:rol-3a-olia: 35 /57^° = +101° (c = 0,5, CH2C12), sp. 114°C.
12 91 638
Esimerkki 8 cis-1 ,2,3,4,4a,! 3b-heksahydro-3,1 O-dimetyylibents/2,3 : 6 , Tj-oksepiino/4,5-c/pyridin-4a-oli-asetaatti (esteri) 2,05 g trietyyliamiinia lisattiin sekoittaen typen 5 suojaamana seokseen, jossa oli 5 g esimerkin 1 yhdistetta 50 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Sitten lisattiin 1,3 2 ml asetyylikloridia 5 ml:ssa kuivaa dimetyylffiorina— midia, låmpotilan kohotessa 35°C:seen. SuspenSiota se-koitettiin edelleen 48 tuntia huoneen lampotilassa, minka 10 jalkeen reaktiota tåydennettiin lisååmållå lisåerina 0,2 ml asetyylikloridia ja 0,2 ml trietyyliamiinia. Edelleen 4 tunnin sekoittamisen jalkeen seos kaadettiin ve-teen ja uutettiin eetterilla, ja orgaaninen kerros pestiin vedella ja haihdutettiin kuiviin. Raaka tuote kiteytet-15 tin uudelleen etanolista, jonka jalkeen saatiin toinen era ainetta emaliuoksesta silikageeli-kolonnissa kroma-tografioinnin jalkeen (tolueeni-etanoli 9:1). Keratyt fraktiot kiteytettiin uudelleen etanolista, minka jalkeen saatiin 2,15 g cis-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2,10-dime-20 tyylibents/2,3:6,77oksepiino/4,5-c7pyridin-4a-oli-ase-taattia (esteria), sp. 160°C.
Esimerkki 9
Seuraavia yhdisteita. valmistettiin seunalla tavalla kuin on selostettu esimerkissa 8: " 25 cis-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2-metyylidibents/2,3:6,77“ oksepiino/4,5-c7pyridin-4a-oli-asetaatti (esteri), sp.
128°C, cis-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2,10-dimetyylidibents-/2,3;ί6,77oksepiino/4,5-c7pyridin-4a-oli-heksadekanoaatti 30 (esteri), sp. 68°C, cis-6-kloori-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-metyyli-1Hrdibents-/2,3:6,77oksepiino/4,5-c7pyrrol-3a-oli-asetaatti (esteri), sp. 151°C, cis-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-metyyli-1H-dibents/2,3:6,77ok-35 sepiino/4,5-c7pytrol-3a-oli-asetaatti (esteri), sp. 123°C.
,3 91 638
Esimerkki 10 cis-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-4a-hydrdksi-2,2,10-trime-tyyli-dibentsd/2,3:6,77oksepiino/4,5-c/pyridiniumjodidi 5,0 g (17 mmoolia) esimerkin 1 yhdistettå liuotet-5 tiin seokseen, jossa oli 200 ml tolueenia, 100 ml eetteria ja 50 ml metanolia. Sekoittaen lisåttiin huoneen lampoti-lassa 50 ml metyylijodidia. 24 tunnin kuluttua oli muodos-tunut kiteitå. Emåliuos suodatettiin erilleen ja kiteet keråttiin talteen. Nåin saatiin 6,75 g (91 %) kvaternaa-10 ristå jodidia, sp. > 260°C (hajoten).
Esimerkki 11 (2 ,4a ,13b )-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2,1O-dimetyyli-dibentso/2,3:6,77oksepiino£4,5-c7pyridin-4a-oli-N-oksidi 8,43 g (28,6 mmoolia) esimerkin 1 yhdistettå liuo-15 tettiin 300 ml:aan metyleenikloridia ja jååhdytettiin sekoittaen 0°C:seen. Sitten lisåttiin 2 tunnin aikana liuos, jossa oli 10 g m-klooriperbentsoehappoa 100 mlrssa metyleenikloridia. 2,5 tunnin kuluttua reaktio oli ta-pahtunut tåydellisesti. Ylimååråinen hapetin tuhottiin 20 lisååmållå hitaasti kyllåstettyå natriumsulfiitti-liuos- ta (100 ml). Seuraavaksi lisåttiin 200 ml 2-norm, nat-riumhydroksidiliuosta ja liuos haihdutettiin kuiviin. Jåånnos liuotettiin kuumaan etanoliin niin tåydellisesti kuin mahdollista. JåljeHe jååneet suolat poistettiin suo-. 25 dattamalla ja suodos haihdutettiin jålleen kuiviin. Nyt jåånnostå kiehutettiin metyleenikloridi-ylimåårån kanssa ja suodatettiin jålleen imussa. Metyleenikloridi-kerros haihdutettiin kuiviin ja jåånnos kiteytettiin uudelleen asetonista, jolloin saatiin 6,75 g (76 %) hienoja kitei-30 tå, sp. 213°C.
Claims (8)
14 91 638
1. Analogiamenetelmå terapeuttisesti kSyttOkelpois-ten tetrasyklisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on 5 yleinen kaava I io Ry vr4 i 15 jossa R1 merkitsee yhtS tai kahta substituenttia, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevåt vetyS, hyd-roksia, halogeenia, C1.4-alkyylia tai C1.4-alkoksia; R2 merkitsee yhtå tai kahta substituenttia, jotka 20 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevSt vetyS, hyd-roksia, halogeenia, C1.4-alkyyliå tai C1.4-alkoksia; R3 ja R4 ovat kaksi substituenttia, jotka ovat cis-konfiguraation mukaisesti sijoittuneet ja joista toinen on H ja toinen on OH; .. 25 R5 on H tai C1.4-alkyyli; X on 0 tai S; ja n on 0 tai 1; tai niiden toiminnallisten johdannaisten valmistamiseksi, tunnettu siitå, etta 30 a) yhdisteen, jolla on yleinen kaava V SOT'Ø'·1 as M^nhr5 a II 91638 jossa R1, R2, R5, n ja X merkitsevSt samaa kuin edellå, tai sen suolan annetaan kondensoitua reaktiossa formaldehydin tai formaldehydi-lShteen kanssa, tai b) pelkistetåån yhdiste, jolla on yleinen kaava VI
10 VI R5 jossa R1, R2, R5, n ja X merkitsevat samaa kuin edellå, ja nSin saatu yhdiste mahdollisesti muutetaan typpiok-15 sidiksi, farmaseuttisesti hyvåksyttåvåksi suolaksi, 0- asyyli-C1.20-esteriksi tai kvaternååriseksi ammoniumjohdan-naiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmS, t unnet t u siitå, ettS valmistetaan yhdiste, jolla on 20 yleinen kaava II
25 HO·^—-TH M 5 R3 30 jossa R1, R2, R5 ja n merkitsevat samaa kuin edella, tai sen toiminnallinen johdannainen.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t unnet t u siita, etta valmistetaan yhdiste, jolla on kaava III 91638 CH3 crø 5 (_} 111 Λ CH3 tai sen toiminnallinen johdannainen.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tun net t u siitå, ettS valmistetaan yhdiste, jolla on kaa-va IV ch3 Ηοώ—Ae
20 CH3 tai sen toiminnallinen johdannainen. II 91658
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8802109 | 1988-08-26 | ||
| NL8802109 | 1988-08-26 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893901A0 FI893901A0 (fi) | 1989-08-18 |
| FI893901A FI893901A (fi) | 1990-02-27 |
| FI91638B FI91638B (fi) | 1994-04-15 |
| FI91638C true FI91638C (fi) | 1994-07-25 |
Family
ID=19852805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893901A FI91638C (fi) | 1988-08-26 | 1989-08-18 | Menetelmä tetrasyklisten masennuslääkkeiden valmistamiseksi |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4977158A (fi) |
| EP (1) | EP0357126B1 (fi) |
| JP (1) | JP2521157B2 (fi) |
| KR (1) | KR900003177A (fi) |
| AT (1) | ATE104981T1 (fi) |
| AU (1) | AU618392B2 (fi) |
| CA (1) | CA1325807C (fi) |
| DE (1) | DE68914917T2 (fi) |
| DK (1) | DK415789A (fi) |
| ES (1) | ES2056194T3 (fi) |
| FI (1) | FI91638C (fi) |
| IE (1) | IE62754B1 (fi) |
| MX (1) | MX9203809A (fi) |
| NZ (1) | NZ230128A (fi) |
| PT (1) | PT91555B (fi) |
| ZA (1) | ZA895623B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0726265B1 (de) * | 1995-02-08 | 2001-07-25 | Novartis AG | Antineurodegenerativ wirksame 10-Aminoaliphatyl-dibenz- b,f oxepine |
| AU2418499A (en) * | 1997-12-19 | 1999-07-12 | Akzo Nobel N.V. | Org-5222 in the treatment of depression |
| HRP20020305A8 (en) | 2002-04-10 | 2009-03-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | 2-thia-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof |
| HRP20020440B1 (en) | 2002-05-21 | 2008-02-29 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | 1-aza-dibenzoazulenes as inhibitors of tumor necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof |
| HRP20020452A2 (en) | 2002-05-23 | 2004-02-29 | Pliva D D | 1,2-diaza-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediates for preparation thereof |
| HRP20030956A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | USE OF 1,2-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANU |
| JP5245428B2 (ja) * | 2007-07-06 | 2013-07-24 | 住友化学株式会社 | トランス−ジベンゾオキセノピロール化合物の製造方法およびその中間体 |
| US20090233959A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-09-17 | Adolor Corporation | Beloxepin and analogs for the treatment of pain |
| US20090233957A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-09-17 | Adolor Corporation | (-)-beloxepin and methods for its synthesis and use |
| KR20100137473A (ko) | 2008-02-19 | 2010-12-30 | 아돌로 코포레이션 | 동통 치료를 위한 벨록세핀, 이의 거울상이성질체, 및 이의 유사체 |
| US20090233958A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-09-17 | Adolor Corporation | (+)-beloxepin and methods for its synthesis and use |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4158059A (en) * | 1976-05-24 | 1979-06-12 | Akzona Incorporated | Tension reducing 2,3,4,4a,9,136-hexahydro-dibenz[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]py |
| NL7605526A (nl) * | 1976-05-24 | 1977-11-28 | Akzo Nv | Nieuwe tetracyclische derivaten. |
| US4271179A (en) * | 1976-05-24 | 1981-06-02 | Akzona Incorporated | 1,2,3,3a,8,12b-Hexahydro-dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-C]pyrroles and pharmaceutical use thereof |
| US4271177A (en) * | 1976-05-24 | 1981-06-02 | Akzona Incorporated | 2,3,3a,12b-Tetrahydro-1H-dibenzo[2,3;6,7]thiepino[4,5-c]pyrroles and pharmaceutical use thereof |
| WO1988000049A1 (en) * | 1986-06-26 | 1988-01-14 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Antiarrhythmic agent |
-
1989
- 1989-07-20 IE IE236389A patent/IE62754B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-24 ZA ZA895623A patent/ZA895623B/xx unknown
- 1989-07-28 NZ NZ230128A patent/NZ230128A/xx unknown
- 1989-08-15 CA CA000608326A patent/CA1325807C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-17 DE DE68914917T patent/DE68914917T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-17 ES ES89202105T patent/ES2056194T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-17 AT AT8989202105T patent/ATE104981T1/de active
- 1989-08-17 EP EP89202105A patent/EP0357126B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-18 FI FI893901A patent/FI91638C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-08-18 AU AU40022/89A patent/AU618392B2/en not_active Ceased
- 1989-08-23 US US07/397,228 patent/US4977158A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-23 DK DK415789A patent/DK415789A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-08-25 JP JP1220140A patent/JP2521157B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-25 PT PT91555A patent/PT91555B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-08-25 KR KR1019890012102A patent/KR900003177A/ko not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-06-29 MX MX9203809A patent/MX9203809A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX9203809A (es) | 1992-07-01 |
| FI893901A0 (fi) | 1989-08-18 |
| FI893901A (fi) | 1990-02-27 |
| DK415789A (da) | 1990-02-27 |
| FI91638B (fi) | 1994-04-15 |
| EP0357126B1 (en) | 1994-04-27 |
| DK415789D0 (da) | 1989-08-23 |
| PT91555B (pt) | 1995-05-04 |
| DE68914917D1 (de) | 1994-06-01 |
| IE892363L (en) | 1990-02-26 |
| KR900003177A (ko) | 1990-03-23 |
| DE68914917T2 (de) | 1994-08-11 |
| JP2521157B2 (ja) | 1996-07-31 |
| JPH02111776A (ja) | 1990-04-24 |
| PT91555A (pt) | 1990-03-08 |
| CA1325807C (en) | 1994-01-04 |
| ATE104981T1 (de) | 1994-05-15 |
| ES2056194T3 (es) | 1994-10-01 |
| US4977158A (en) | 1990-12-11 |
| EP0357126A1 (en) | 1990-03-07 |
| NZ230128A (en) | 1990-10-26 |
| ZA895623B (en) | 1990-05-30 |
| AU4002289A (en) | 1990-03-01 |
| IE62754B1 (en) | 1995-02-22 |
| AU618392B2 (en) | 1991-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91638C (fi) | Menetelmä tetrasyklisten masennuslääkkeiden valmistamiseksi | |
| CA2096475A1 (fr) | Derives du benzimidazole; leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0239461A1 (fr) | Dérivés de N-¬¬(hydroxy-2 phényl) (phényl) méthylène amino-2 éthyl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0366511A1 (fr) | Nouveaux dérivés benzoxazolinoniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2549061A1 (fr) | Derives du spirosuccinimide utilisables comme medicaments | |
| EP0147317A2 (fr) | Nouveaux dérivés ortho-condensés du pyrrole, leur préparation et les médicaments qui les contiennent | |
| EP0002978B1 (fr) | Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2601011A1 (fr) | Nouveaux derives tricycliques agonistes des recepteurs cholinergiques et medicaments en contenant | |
| FR2643634A1 (fr) | Nouveaux derives benzoxazolinoniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2468370A1 (fr) | Nouvelles pyridothienotriazines et leur procede de preparation | |
| HUT70488A (en) | Condensed quinolyl-dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the compounds and the pharmaceutical compositions | |
| EP0115979A1 (fr) | Nouveaux dérivés du 1H,3H-pyrrolo (1,2-c) thiazole leur préparation et les médicaments qui les contiennent | |
| CA2045849A1 (fr) | Derives d'oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2600647A1 (fr) | Derives de la glycine | |
| FR2669633A1 (fr) | Nouveaux derives de la benzoselenazolinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| FR2567126A1 (fr) | Derives de pyrrolo(1,2,3-de) benzoxazine et benzothiazine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0502020B1 (fr) | NOUVEAUX DERIVES DE BENZO [b] PHENANTHROLINES-1,7 LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE | |
| EP0124384A1 (fr) | Nouveaux dérivés du pyrrole orthocondensé utiles pour la préparation de nouveaux médicaments et leur préparation | |
| EP0520882B1 (fr) | Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0412898A1 (fr) | Nouveaux dérivés d'oxazolo pyridines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0173585A1 (fr) | Médicaments à base de dérivés de la pipéridine, nouveaux dérivés de la pipéridine et leurs procédés de préparation | |
| FR2670780A1 (fr) | Derives de 4-(acylamino)benzopyranes, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| FR2826005A1 (fr) | Synthese totale de la galanthamine, de ses analogues et de ses derives | |
| JP2000510486A (ja) | α−トコフェロール−４−アミノ安息香酸エステル化合物及びその製造方法 | |
| EP0288647B1 (fr) | Dérivés du [(pyrrolidinyl-1)-2éthoxy]-5 p-cymène, le procédé de préparation desdits dérivés et les médicaments contenant lesdits dérivés |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AKZO N.V. |