FI91063B - Menetelmä kinoloniyhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä kinoloniyhdisteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91063B FI91063B FI893405A FI893405A FI91063B FI 91063 B FI91063 B FI 91063B FI 893405 A FI893405 A FI 893405A FI 893405 A FI893405 A FI 893405A FI 91063 B FI91063 B FI 91063B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- mixture
- fluoro
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
91063
Menetelmä kinoloniyhdisteiden valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava I on 5 0 — s(0)„ch3 1° S (*)
* N
ch3 15 jossa n on 0, l tai 2.
GB-patenttijulkaisussa 2 047 691 kuvataan kinoloni-yhdisteitä, joilla on terapeuttinen vaikutus verenpainetta alentavina aineina, ja myös erilaisia menetelmiä niiden valmistamiseksi. Myöskin EP-julkaisu 149 519 selostaa 20 eräitä näistä kinoloniyhdisteistä, joilla on terapeuttinen vaikutus hoidettaessa sydämen toiminnanvajavuutta.
GB-julkaisu 2 047 691 esittää, että tiettyjä kino-ioneja voidaan valmistaa antamalla B-ketosulfoksidien, joiden yleiskaava on 25 R3' 0 _ CCHjSOCH, ΑίΛ
30 R=' RH
«V
jossa R1' on alempi alkyyli, reagoida tri(alempi alkyyli)-ortoformiaatin kanssa.
2
Nyt on valmistettu arvokkaita uusia yhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia eräiden GB-julkaisussa 2 047 691 selostettujen kinolonien valmistusmenetelmässä. Näillä uusilla yhdisteillä on luonteenomainen ominaisuus, 5 jota ei ole edellä selostetuilla B-ketosulfoksideilla, nimittäin se, että niissä tapahtuu molekyylinsisäinen syk-lisoituminen, jolloin muodostuu mainittuja kinoloniyhdis-teitä.
Tämä keksintö antaa käyttöön menetelmän kaavan I 10 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että syklisoidaan kaavan II mukainen yhdiste
O
an CCH2S ( O) nCH3 (II)
NCHO
r I
CH3 20 jossa n on 0, 1 tai 2.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokas terapeuttinen vaikutus hoidettaessa sydän-verisuonisairauksia, erityisesti hoidettaessa liikapaineisuutta ja sydämen toiminnanvajavuutta. Eräs spesifinen kaavan I mukainen yhdis-25 te, joka varataan tämän keksinnön mukaisella menetelmällä, on 7-fluori-l-metyyli-3-metyylitio-4-kinoloni. Tämä yhdiste voidaan hapettaa tunnetuin menetelmin, jolloin saadaan 7-fluori-l-metyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinolonia, (flo-sekinaani), esimerkiksi antamalla reaktion tapahtua 30 3-klooriperoksibentsoehapon kanssa (katso esim. GB-julkaisu 2 047 691). Flosekinaanilla on erityisen arvokas terapeuttinen vaikutus hoidettaessa sydämen toiminnanvajavuutta ja liikapaineisuutta.
On havaittu, että saannot, joita saadaan tämän kek-35 sinnön mukaisella menetelmällä, ovat yleensä suurempia 91063 3 kuin 60 %, ensisijaisten menetelmien antaessa yli 80 %:n saannot. Saannot ovat toistettavia ja ne ovat odottamattoman suuria, erityisesti ottamalla huomioon sivutuotteiden muodostumismahdollisuus, esimerkiksi deformyloitaessa kaa-5 van II mukaisia yhdisteitä ennen kuin syklisointireaktio on tapahtunut täydellisesti.
Syklisointireaktio voidaan suorittaa orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen, esimerkiksi trietyyliamiinin, nat-riumetoksidin tai natriumhydroksidin läsnäollessa, tai 10 lämmittämällä kaavan II mukaista yhdistettä sopivassa nesteessä, joka on reaktio-olosuhteisiin nähden inertti, 40 -160 °C:n lämpötilassa. Neste on ensisijaisesti kaavan II mukaisen yhdisteen liuotin, esim. alkoholiliuotin, kuten isopropyylialkoholi, 1-oktanoli tai 2-metoksietanoli.
15 On havaittu, että erityisiä menetelmäetuja saavute taan keksinnön mukaisessa menetelmässä, kun n on 1 tai 2, erityisesti kun n on 2.
Ensisijaisesti syklisointireaktio emäksisessä väliaineessa suoritetaan amiinin tai ionin läsnäollessa, 20 joka on hydroksidi-ioni, alkoholaatti-ioni tai tiolaatti-ioni. Erityisen sopivia syklisointireaktiossa käyttökelpoisia emäksiä ovat natriumhydroksidi, natriumetoksidi, trietyyliamiini ja pyridiini. Ensisijaisesti emäs on natriumhydroksidi vesiliuoksessa.
25 Kaavan II mukaisten yhdisteiden lämpösyklisointi edustaa keksinnön ensisijaista muotoa, koska siten saadaan tuotetta erityisen arvokkain saannoin. Kaavan II mukaisten yhdisteiden lämpösyklisointi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa n on 1 tai 2, on erityisen ensisijainen, 30 koska näitä voidaan saada yli 95 %:n saannoin. Kaavan II mukaiset yhdisteet syklisoidaan edullisesti eri lämpöti-larajoissa yhdisteen hapettumisasteen mukaisesti. Kun n on 0, syklisointireaktio suoritetaan ensisijaisesti lämpötilassa 130 - 160 °C, erityisesti 140 - 160 °C:ssa; kun n 35 on 1, syklisointireaktio suoritetaan ensisijaisesti lämpö- 4 tilassa 80 - 160 °C, erityisesti 120 - 140 °C:ssa; kun n on 2, syklisointireaktio suoritetaan ensisijaisesti lämpötilassa 40 - 160 °C, erityisesti 90 - 140 °C:ssa. Tämä reaktio suoritetaan ensisijaisesti ilmakehän paineessa, 5 joskin voidaan käyttää myös korkeampia tai alempia paineita.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa n on 0, voidaan valmistaa antamalla kaavan III mukaisten yhdisteiden 10 0 _ Il - cchr1r2 I (III)
F NCHO
ch3 15 jossa Rj merkitsee poistuvaa ryhmää, esimerkiksi halogeenia, esim. klooria tai bromia, ja R2 merkitsee vetyä tai Rx:tä, reagoida metaanitiolaattianionin muodossa olevan rikkinukleofiilin kanssa. Ensisijaisesti Rx merkitsee kloo-20 ria ja R2 merkitsee vetyä.
Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä.
Edelleen ensisijaisessa keksinnön erikoismuodossa vaihe kaavan III mukaisen yhdisteen muuttamiseksi kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi, jossa n on 0, ja vaihe kaavan 25 II mukaisen yhdisteen, jossa n on 0, muuttamiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa n on 0, voidaan suorittaa yhdessä vaiheessa antamalla kaavan III mukaisen yhdisteen reagoida metaanitiolaattianionin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukaista yhdistettä, muodostamalla in situ kaa-30 van II mukaista yhdistettä. Esimerkiksi, natriummetaani-tiolaatin metanoliliuos tuottaa metaanitiolaattianionin ja toimii myös emäksisenä väliaineena, jossa syklisoitumis-reaktio voi tapahtua.
Kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa R2 merkitsee 35 halogeenia ja R2 merkitsee vetyä tai halogeenia, voidaan 91063 5 valmistaa antamalla kaavan IV mukaisen yhdisteen
O
5 I li uv>
F NCHO
/ ch3 reagoida halogenointiaineen, esimerkiksi sulfuryyliklori-10 din tai bromin kanssa. Kaavan III mukainen yhdiste, jossa R2 merkitsee vetyä, on vallitseva tuote. Muita poistuvia ^-ryhmiä voidaan liittää kaavan III mukaisiin yhdisteisiin kaavan IV mukaisesta yhdisteestä alalla tunnetuin menetelmin.
15 Kaavan III mukaiset yhdisteet, joissa R3 merkitsee halogeenia ja R2 merkitsee vetyä tai halogeenia, ovat uusia yhdisteitä.
Kaavan IV mukaista yhdistettä voidaan valmistaa formyloimalla kaavan V mukainen yhdiste 20 0 cch3 I I (v> F NHCH3 25 esimerkiksi antamalla reaktion tapahtua muurahaishappo-etikkahappo-anhydridin kanssa.
Kaavan IV mukainen yhdiste on uusi yhdiste.
Kaavan V mukaista yhdistettä voidaan valmistaa an-30 tamalla kaavan VI mukaisen yhdisteen
O
CCH3
i L
35 F /\/Λ Cl 6 reagoida metyyliamiinin kanssa, ensisijaisesti lämmittämällä suljetussa astiassa katalyytin, esimerkiksi metallisen kuparin läsnäollessa.
Kaavan V mukainen yhdiste on uusi yhdiste.
5 Kaavan II mukaista yhdistettä, jossa n on 1, voi daan valmistaa hapettamalla kaavan II mukainen yhdiste, jossa n on 0. Kaavan II mukaista yhdistettä, jossa n on 2, voidaan valmistaa hapettamalla kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa n on 0 tai 1. Hapettaminen voidaan suorittaa 10 esimerkiksi antamalla reaktion tapahtua 3-klooriperoksi-bentsoehapon kanssa.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa n on 0, 1 tai 2, voidaan valmistaa myös formyloimalla kaavan VII mukaisia yhdisteitä 15
O
il CCH2S( 0 )nCH3 I I (VII) F nhch3 20 esimerkiksi antamalla reaktion tapahtua muurahaishappo-etikkahappo-anhydridin kanssa.
Kaavan VII mukaiset yhdisteet, joissa n on 1, voidaan pelkistää kaavan V mukaisen yhdisteen muodostamisek-25 si esimerkiksi antamalla reaktion tapahtua sinkkijauheen ja etikkahapon kanssa.
Kaavan VII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla kaavan VIII mukaisten yhdisteiden 30 C00R3 j I (VIII) F ^ NHCH3 jossa R3 merkitsee 4-alkyyliryhmää, tai kaavan Villa 35 mukaisen yhdisteen
II
91063 7 0 f^V^o 5 I (Villa)
A
N 0 ch3 reagoida kaavan IX mukaisten reagenssien kanssa 10 Θ 0 M CH2S(O)nCH3 <ix) jossa kaavassa n on 0, 1 tai 2 ja M+ merkitsee alkalime-tallikationia, esimerkiksi natrium- tai litiumkationia.
15 Kaavan VII mukaisia yhdisteitä, joissa n on 0, voi daan valmistaa myös antamalla kaavan X mukaisten yhdisteiden
O
20 (^\T ^CHRlRi ____s (X) F ^ N/ NHCH3 jossa R, merkitsee poistuvaa ryhmää, esimerkiksi halogee-25 nia, ja R2 merkitsee vetyä, reagoida metaanitiolaattiani-onin muodossa olevan rikkinukleofiilin kanssa, esimerkiksi antamalla reaktion tapahtua natriummetaanitiolaatin kanssa.
Kaavan X mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa de-30 formyloimalla kaavan III mukaisia yhdisteitä esimerkiksi lämmittämällä yhdistettä sopivassa liuottimessa, kuten 10-%:sessa 1,4-dioksaanin vesiliuoksessa sopivan happoka-talyytin, esimerkiksi kloorivetyhapon kanssa.
Kaavan VII mukaista yhdistettä, jossa n on 1, voi-35 daan valmistaa hapettamalla kaavan VII mukaista yhdistet- 8 tä, jossa n on 0. Kaavan VII mukaista yhdistettä, jossa n on 2, voidaan valmistaa hapettamalla kaavan VII mukaisia yhdisteitä, joissa n on 0 tai 1. Hapettaminen voidaan suorittaa esimerkiksi antamalla reaktion tapahtua 3-kloo-5 riperbentsoehapon kanssa.
Kaavan VII mukaista yhdistettä, jossa n on 0, voidaan valmistaa pelkistämällä kaavan VII mukainen yhdiste, jossa n on 1, esimerkiksi antamalla reaktion tapahtua nat-riumvetysulfiitin kanssa.
10 Keksinnön ensisijaisen kohteen mukaisesti kaavan II
mukaisen yhdisteen, jossa n on 0, syklisointi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa n on 0, voidaan sisällyttää viimeisenä vaiheena edulliseen 4-vaiheiseen menetelmään. Kaavan I mukaista yhdistettä, jossa n on 0, voidaan val-15 mistaa kaavan V mukaisesta yhdisteestä perättäisessä me netelmässä eristämättä väliyhdisteitä. On todettu, että mainitulla 4-vaiheisella menetelmällä, joka on tehty mahdolliseksi kaavan II mukaisten yhdisteiden syklisoinnin avulla, joissa n on 0, saadaan suurin saannoin kaavan I 20 mukaista yhdistettä, jossa n on 0. Tämän mukaisesti kaavan I mukaista yhdistettä, jossa n on 0, voidaan valmis taa a) formyloimalla kaavan V mukainen yhdiste, esimerkiksi antamalla reaktion tapahtua muurahaishappo-etikka- 25 happo-anhydridin kanssa, jolloin saadaan kaavan IV mukaista yhdistettä; b) antamalla vaiheen (a) tuotteen reagoida haloge-nointiaineen, esimerkiksi sulfuryylikloridin tai bromin kanssa, jolloin saadaan kaavan III mukaista yhdistettä, 30 jossa Rx merkitsee halogeenia, esimerkiksi klooria tai bromia ja R2 merkitsee vetyä, mahdollisesti yhdessä kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa, joissa Rj ja R2 merkitsevät halogeenia, esimerkiksi klooria tai bromia; c) antamalla vaiheen (b) tuotteen reagoida metaani-35 tiolaattianionin muodossa olevan rikkinukleofiilin kanssa,
II
91063 9 jolloin saadaan kaavan II mukaista yhdistettä, jossa n on 0; ja d) syklisoimalla vaiheen (c) tuote emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan I mukaista yhdistettä.
5 Erityisen ensisijaisessa menetelmässä vaiheen (a) tuotteen annetaan reagoida sulfuryylikloridin kanssa, jolloin saadaan kaavan III mukaista yhdistettä, jossa Ra merkitsee klooria ja R2 merkitsee vetyä, ja vaiheen (b) tuotteen annetaan reagoida natriummetaanitiolaatin kanssa, 10 jolloin saadaan kaavan I mukaista yhdistettä, jossa n on 0.
Edellä mainitussa menetelmässä tuotettu 7-fluori-l-metyyli-3-metyylitio-4-kinoloni hapetetaan edullisesti edelleen, jolloin saadaan 7-fluori-l-metyyli-3-metyylisul-15 finyyli-4-kinolonia (flosekinaani), esimerkiksi antamalla reaktion tapahtua 3-klooriperoksibentsoehapon kanssa.
On havaittu, että kaavan I mukaisen yhdisteen saanto, joka on saatu käyttämällä edellä mainittua peräk-käismenetelmää (a) - (d), voi olla hyvin suuri, tyypilli-20 sesti yli 75 % ja erityisesti yli 85 %. Suuri kokonaissaanto kuvastaa hyvin edullista saantoa kussakin menetelmän vaiheessa. Sellainen suuri kokonaissaanto on odottamaton huomioimalla mahdolliset sivureaktiot, kuten haloge-noituminen toisiin kohtiin, kaavojen III ja IV mukaisten 25 yhdisteiden deformyloituminen in situ ja fluorisubstituen-tin siirtyminen paikaltaan. Mahdollisuus reaktion suorittamiseksi peräkkäisesti on myös erittäin edullista, sillä näin prosessiaika merkittävästi lyhenee vältyttäessä väli-yhdisteiden eristämis- ja puhdistamistarpeelta, jolloin 30 alennetaan myös valmistuskustannuksia. Lisäksi edellä mainitussa prosessissa käytettävät reagenssit ovat helposti saatavissa ja niitä voidaan käsitellä helposti. Edelleen menetelmää voidaan soveltaa suurmittakaavaisessa tuotannossa .
10
Voidaan havaita, että arvokkaita edellä selostetun peräkkäisprosessin välituotteita ovat N-formyyliyhdisteet, joiden yleiskaava XI on
5 O
H
— cch2r4 I 11 <xi)
F NCHO
CHj 10 jossa R4 on vety, kloori, bromi, metyylitio, metyylisulfi-nyyli tai metyylisulfonyyli. Kaavan XI mukaisten yhdisteiden uskotaan olevan uusia.
Kaavojen II, III, IVjaV mukaiset uudet väliyhdis-15 teet ovat myöskin erityisen ensisijaisia tämän keksinnön kohteita.
Yllättäen on keksitty, että kaavan II mukaiset yhdisteet ja tietyt niiden analogit ovat käyttökelpoisia sydän- verisuonilääkeaineita, erityisesti liikapaineisuuden 20 vastaisina aineina.
Muuna tämän keksinnön kohteena varataan kaavan XII mukaisia yhdisteitä R6 0 25 V^\^CCH2S(0)nCH3 ^ IΓ (XII)
NCHO
CH3 30 jossa R5 ja R6, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät kumpikin vetyä, ^-alkyyliryhmää, esimerkiksi metyyliä tai etyyliä, C1_^-alkoksiryhmää, esimerkiksi metoksia tai etoksia, halogeenia, esimerkiksi fluoria, klooria tai bromia tai trifluorimetyyliä ja n on 0, 1 tai 35 2. Ensisijaisesti R6 on bentseenirenkaan 4-asemassa. Ensi- I! 91063 11 sijaisemmin Rs merkitsee vetyä, halogeenia, metyyliä, nietoksia tai trifluorimetyyliä, erityisesti fluoria tai klooria. Erityisen ensisijaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa R6 merkitsee vetyä tai metoksia, erityisesti vetyä.
5 Ensisijaisimman kaavan XII mukaisten yhdisteiden ryhmän muodostavat yhdisteet, joita esittää edellä selostettu kaava II, nimittäin kaavan XII mukaiset yhdisteet, joissa Rs merkitsee fluoria ja R6 merkitsee vetyä. Ensisijaisesti n on 1 tai 2, erityisesti 1. Erityisen arvokas yhdiste on 10 5' -fluori-N-metyyli-2'-(metyylisulfinyyli)asetyyliformani- lidi.
Seuraavassa käytettynä termi "aktiivinen yhdiste" tarkoittaa kaavan XII mukaista formanilidia.
Terapeuttisessa käytössä aktiivista yhdistettä voi-15 daan antaa suun kautta, peräaukon kautta, parenteraalises-ti tai paikallisesti, ensisijaisesti suun kautta. Täten terapeuttiset yhdistelmät voivat olla minkä tahansa tunnetun farmaseuttisen yhdistelmän muodossa suun kautta, peräaukon kautta, parenteraalisesti tai paikallisesti tapah-20 tuvaa antoa varten. Farmaseuttisesti hyväksyttävät kantajat, jotka soveltuvat käytettäviksi sellaisissa yhdistelmissä, ovat lääkealalla hyvin tunnettuja. Keksinnön yhdistelmät sisältävät sopivasti 0,1 - 90 paino-% aktiivista yhdistettä. Keksinnön yhdistelmät valmistetaan yleensä an-25 nosyksikkömuotoon.
Suun kautta annettavia yhdistelmiä ovat tunnetut sellaiseen antoon tarkoitetut farmaseuttiset muodot, esimerkiksi tabletit, kapselit, siirapit ja vesi- tai öljy-suspensiot. Näiden yhdistelmien valmistuksessa käytettävät 30 apuaineet ovat farmasian alalla tunnettuja apuaineita.
Tabletteja voidaan valmistaa sekoittamalla aktiivinen yhdiste inertin laimentimen, kuten kalsiumfosfaatin kanssa hajoittavien aineiden, esimerkiksi maissitärkkelyk-sen, ja luistoaineiden, esimerkiksi magnesiumstearaatin 35 läsnäollessa, ja tabletoimalla seos tunnetuin menetelmin.
12
Tabletit voidaan haluttaessa varustaa suolessa hajaantuvin pinnoittein tunnetuin menetelmin, esimerkiksi käyttämällä selluloosa-asetaattiftalaattia. Samalla tavalla tavanomaisin keinoin voidaan valmistaa kapseleita, esimerkiksi ko-5 via tai pehmeitä gelatiinikapseleita, jotka sisältävät aktiivista yhdistettä lisättyjen apuaineiden kanssa tai eivät sisällä niitä, ja haluttaessa, varustettuina suolessa hajaantuvilla pinnoitteilla tunnettuun tapaan. Suolessa hajaantuvat pinnoitetut yhdistelmät voivat olla edullisia, 10 aktiivisen yhdisteen luonteesta riippuen. Tabletit ja kapselit voivat kummatkin sisältää tarkoituksenmukaisesti 1 -500 mg aktiivista yhdistettä. Muita suun kautta annettavia yhdistelmiä ovat esimerkiksi vesisuspensiot, jotka sisältävät aktiivista yhdistettä vesipitoisessa väliaineessa 15 myrkyttömän suspendointiaineen, kuten natriumkarboksime-tyyliselluloosan läsnäollessa, ja öljysuspensiot, jotka sisältävät tämän keksinnön yhdistettä sopivassa kasviöljyssä, esimerkiksi maapähkinäöljyssä.
Keksinnön yhdistelmät, jotka soveltuvat antoon pe-20 räaukon kautta, ovat tunnettuja sellaiseen antoon tarkoitettuja farmaseuttisia muotoja, esimerkiksi peräpuikkoja, jotka ovat kaakaovoi- tai polyetyleeniglykolipohjaisia.
Keksinnön yhdistelmät, jotka soveltuvat parenteraa-liseen antoon, ovat tunnettuja sellaiseen antoon soveltu-25 via farmaseuttisia muotoja, esimerkiksi steriilejä suspensioita vesi- tai öljypitoisissa väliaineissa tai steriilejä liuoksia sopivassa liuottimessa.
Paikalliseen antoon tarkoitetut yhdistelmät voivat sisältää alustamassaa, johon aktiivinen yhdiste on dis-30 pergoitu siten, että yhdiste pysyy kosketuksissa ihon kanssa aktiivisen yhdisteen antamiseksi ihon läpi. Vaihtoehtoisesti aktiivinen yhdiste voi olla dispergoituna ihovoide- tai voideperustaan.
Eräissä formulaatioissa voi olla edullista käyttää 35 tämän keksinnön yhdisteitä hyvin pienikokoisten osasten il 91063 13 muodossa, joita on esimerkiksi saatu nestetehojauhatuksen avulla.
Tässä keksinnössä aktiivinen yhdiste voi haluttaessa yhdistelmissä olla yhdistetty muiden yhteensopivien 5 farmakologisesti aktiivisten aineosien kanssa, esimerkiksi β-salpaajien, kuten propranololin, oksprenololin, atenolo-lin tai timololin, tai virtsan eritystä lisäävien aineiden, kuten bendrofluatsidin kanssa.
Kaavan XII mukaisten yhdisteiden terapeuttinen vai-10 kutus on osoitettu standardilaboratorioeläimillä suoritettujen kokeiden avulla. Sellaisia kokeita ovat esimerkiksi yhdisteiden anto suun kautta spontaanisti liikapaineiselle rottalajille. Täten kaavan XII mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia verenpaineen alentamiseksi liikapaineisis-15 sa nisäkkäissä. Sopiva nisäkkäille suoleen annettava annos, ihmiset mukaan lukien, on yleensä rajoissa 0,01 - 25 mg/kg/päivä, tavallisemmin 0,5 - 10 mg/kg/päivä annettuna yhtenä tai jaettuina annoksina. Parenteraaliseen antoon sopiva annos on yleensä rajoissa 0,001 - 2,5 mg/kg/päivä, 20 erityisesti 0,005-1 mg/kg/päivä. Suun kautta anto on ensisijainen antotapa.
Yhdisteitä osoitetaan myös käytettäväksi hoidettaessa nisäkkäiden sydämen verettömyyssairautta ja sydämen toiminnanvajavuutta, ihmiset mukaan lukien. Sopivia annos-25 tuksia ovat tässä edellä mainitut.
Kaavan XII mukaisia yhdisteitä, joissa Rs merkitsee fluoria ja R6 merkitsee vetyä, voidaan valmistaa menetelmin, joita on selostettu kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistuksen yhteydessä. Kaavan XII mukaisia yhdisteitä, 30 joissa R5 merkitsee muuta substituenttia kuin fluoria, voidaan valmistaa samalla tavalla kuin valmistetaan kaavan II mukaisia yhdisteitä, käyttämällä sopivia lähtöaineita, joissa on substituentit R5 ja R6. Esimerkiksi kaavan XII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 14 a) hapettamalla kaavan XII mukaisia yhdisteitä, joissa n on 0, kaavan XII mukaisiksi yhdisteiksi, joissa n on 1 tai 2, tai hapettamalla kaavan XII mukaisia yhdisteitä, joissa n on 0 tai 1, jolloin saadaan kaavan XII mukai- 5 siä yhdisteitä, joissa n on 2; b) formyloimalla kaavan XIII mukaisia yhdisteitä r6 0 CCH2S(0)nCH3 10 \ jL (XIII) NHCH3 tai c) antamalla kaavan XIV mukaisten yhdisteiden 15 R6 o VV/C CHR.R, £1 <xiv) Rf^' NCHO ( 20 CH3 reagoida metaanitiolaattianionin muodossa olevan rikki-nukleofiilin kanssa, jolloin saadaan kaavan XII mukaisia yhdisteitä, joissa n on 0.
25 Tämän keksinnön yhdisteiden terapeuttinen vaikutus on osoitettu seuraavan kokeen avulla, johon sisältyy yhdisteiden anto suun kautta spontaanisti liikapaineiselle rottalajille. Tämä koe suoritettiin seuraavalla tavalla. Koe 30 Käytettiin spontaanisti liikapaineisen Aoki-Okamo- to -rottarodun naarasrottia, joiden paino oli 180 - 240 g. Neljän rotan ryhmiä pidettiin paastolla yön ajan ennen koeyhdisteen antoa. Verenpaine määritettiin seuraavalla tavalla. Rotat pantiin 38 °C:ssa pidettyyn kammioon niiden 35 häntien työntyessä ulos kammiossa olevista rei'istä. 30
II
91063 15 minuutin ajan kammiossa olon jälkeen mitattiin verenpaine käyttämällä paisutettavaa rengasletkua, joka oli sijoitettu hännän juuren ympärille, ja valtimon sykintöjä seurattiin pneumaattisen pulssianturin avulla. Renkaaseen koh-5 distettiin odotettua verenpainetta suurempi paine ja tätä painetta alennettiin hitaasti. Verenpaineeksi otettiin renkaassa oleva paine, jolloin valtimon sykinnät ilmaantuivat uudelleen. Rotat poistettiin kammiosta ja kullekin ryhmälle annettiin suun kautta tietty annos koeyhdistettä, 10 joka annettiin liuoksena tai suspensiona 0,25-%:isessa karboksimetyyliselluloosan vesiliuoksessa. Antoa edeltävän lukeman lisäksi verenpaine mitattiin 1,5 tunnin ja 5 tunnin kuluttua annosta. Yhdiste merkittiin aktiiviseksi, jos se alensi verenpainetta 9 % tai enemmän, jonka katso-15 taan olevan pienin merkittävä aleneminen (p <0,01) todellisten kontrolliarvojen perusteella. Seuraavan kaavan XII mukaiset yhdisteet olivat aktiivisia tässä kokeessa annostuksen ollessa 90 mg/kg tai pienempi.
20 0 __CCH2S (0) nCH3 | (XII)
F NCHO
CH3 25
Kunkin yhdisteen aktiivisuuden todettiin olevan: n Aktiivinen annos (mg/kg) 0 30 30 1 3 2 10
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on 0, 1 tai 2, voivat esiintyä useammassa kuin yhdessä polymorfisessa 35 muodossa. Polymorfisillä muodoilla kullakin on tyypilliset 16 infrapunaspektrit ja erilaiset sulamispisteet. Muutamissa tapauksissa polymorfiset muodot ovat keskenään muunneltavia; esimerkiksi polymorfinen muoto, jonka sulamispiste on alhaisempi, voidaan muuttaa termodynaamisesti stabiilim-5 paan polymorfiseen muotoon esimerkiksi lämmittämällä ja/-tai jauhamalla tai varastointijaksojen aikana.
Keksintöä valaistaan seuraavin esimerkein, joissa osat ja prosentit ovat painoprosentteja ja sekoitettujen liuottimien yhdistelmät ovat tilavuusprosentteina. Karak-10 terisointiin käytettiin alkuaineanalyysiä ja yhtä tai useampaa seuraavista spektroskooppista menetelmistä: ydinmagneettinen resonanssi-, infrapuna- ja massaspektroskopia. Lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1 15 Liuos, jossa oli t-butyyli-4-fluori-2-metyyliami- nobentsoaattia (28,9 g) dimetyylisulfoksidissa (133 ml), lisättiin ympäristön lämpötilassa typen suojaamana liuokseen, jossa oli kalium-t-butoksidia (72,2 g) dimetyylisulfoksidissa (300 ml). Sekoitettua seosta lämmitettiin 50 20 °C:ssa 8 tuntia ja jäähdytettiin sitten ympäristön lämpötilaan. Seokseen lisättiin vettä (1 300 ml) pitämällä lämpötila 35 °C:n alapuolella. Uuttamalla trikloorimetaanilla ja haihduttamalla uute kuiviin tyhjössä, saatiin l-(4-fluori-2-metyyliaminofenyyli) -2-metyylisulf inyylietanonia; 25 sp. 129 - 134 °C.
Esimerkki 2
Seosta, jossa oli l-(4-fluori-2-metyyliaminofenyy-li)-2-metyylisulfinyylietanonia (100 g), joka oli valmistettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 1, 30 natriumvetysulfiittia (1 kg) ja vettä (2,5 1), sekoitettiin typen suojaamana ja lämmitettiin 90 - 105 °C:ssa 3 tuntia. Seoksen annettiin jäähtyä ja sitten seistä ympäristön lämpötilassa 72 tuntia. Seos uutettiin dikloorime-taanilla (3 x 250 ml) ja yhdistetyt uutteet haihdutettiin 35 kuiviin, jolloin saatiin kiinteää tuotetta. Kiteyttämällä tl 91063 17 heksaanista saatiin 1-(4-fluori-2-metyyliaminofenyyli)-2-(metyylitio)etanonia; sp. 61,5 - 63 °C.
Esimerkki 3
Seos, jossa oli metyyliamiinin liuosta teknillises-5 sä denaturoidussa spriissä (33 paino-%; 120 ml), teknillistä denaturoitua spriitä (60 ml), 2'-kloori-4'-fluori-asetofenonia (51,6 g) ja kuparijauhetta (0,75 g), pantiin paineastiaan ja lämmitettiin 90 °C:ssa 2 tuntia. Jäähau-teessa 30 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen seos siirrettiin 10 toiseen astiaan, lämmitettiin 50 °C:seen ja sitten lisättiin liuos, jossa oli natriumsulfidinonahydraattia (2,88 g) vedessä (30 ml). Seosta lämmitettiin sitten kiehuttaen ja sekoittaen 10 minuuttia ja suodatettiin sitten. Suodok-seen lisättiin vettä (300 ml) ja liuos lämmitettiin kiehu-15 vaksi. Kuumaan liuokseen lisättiin kloorivetyhappoa (5-mol., 90 ml) ja seosta lämmitettiin kiehuttaen lyhyen ajan. Reaktioseos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja lisättiin natriumhydroksidin vesiliuosta (5-mol., 30 ml).
Seos uutettiin dikloorimetaanilla (600 ml) ja uutettiin 20 sitten edelleen dikloorimetaanilla (200 ml). Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutetuin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin raakaa ruskeaa öljyä. Öljy tislattiin tyhjössä (kp. 90 °C, 1 mmHg), jolloin saatiin 4'-fluori-2'-(metyyliamino)-asetofenonia; 25 sp. 52 - 53 °C.
Esimerkki 4 a) Seosta, jossa oli etikkahappoanhydridiä (44 ml) ja muurahaishappoa (30,0 ml), sekoitettiin ja lämmitettiin 50 - 60 °C:ssa typen suojaamana 2 tuntia. Seos jäähdytet-30 tiin ympäristön lämpötilaan ja 10 minuutin aikana lisättiin annoksittain 4 ' -fluori-2 ' - (metyyliamino) -asetofenonia (37,8 g), joka oli valmistettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 3, pitämällä lämpötila 30 °C:n alapuolella. Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpöti-35 lassa 2 tuntia ja sitten jäähdytettiin jää/suola-hauteessa 18 lämpötilan pitämiseksi 30 °C:n alapuolella lisättäessä peräkkäin vettä (160 ml) ja natriumhydroksidin vesiliuosta (ominaispaino 1,5; 94 ml). Seos suodatettiin ja kerrokset erotettiin. Vesikerros uutettiin dikloorimetaanilla (2 5 x 60 ml) ja pidettiin sitten yön ajan typen suojaamana. Dikloorimetaaniliuosta sekoitettiin typen suojaamana jää-/suola-hauteessa ja 40 minuutin aikana lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli sulfuryylikloridia (40 ml) dikloo-rimetaanissa (60 ml), pitämällä lämpötila 1,5 °C:n alapuo-10 lella. 1,75 tunnin sekoittamisen jälkeen 0 eC:n alapuolella liuokseen lisättiin 30 minuutin aikana vettä (140 ml) pitämällä lämpötila 30 °C:n alapuolella. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin 2'-klooriasetyyli-5'-fluori-N-metyyliform-15 anilidin ja 2'-diklooriasetyyli-5'-fluori-N-metyyliform-anilidin seosta punaisenruskeana öljynä.
b) Esimerkissä 4 (a) saatu seos (47,0 g) liuotettiin seokseen, jossa oli 1,4-dioksaania (270 ml), vettä (30 ml) ja kloorivetyhappoa (2-mol., 4,5 ml) ja seosta 20 lämmitettiin kiehuttaen 1,75 tuntia. Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin (150 ml) ja liuos pestiin peräkkäin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella (50 ml) ja vedellä (30 ml). Dikloorimetaani 25 haihdutettiin pois tyhjössä, jolloin saatiin 2-kloori-l-(4-fluori-2-metyyliaminofenyyli)etanonin ja 2,2-dikloori-l-(4-fluori-2-metyyliaminofenyyli)etanonin seosta harmaanruskeana öljynä, joka muuttui kiinteäksi paikoillaan ollessaan.
30 c) Esimerkissä 4 (b) saatu seos (42,4 g) liuotet tiin dikloorimetaaniin (240 ml) ja jäähdytettiin 0 eC:seen jää/suola-hauteessa typen suojaamana. 35 minuutin aikana lisättiin tiputtamalla natriummetaanitiolaatin metanoli-liuosta (2,52-mol., 180 ml) pitämällä lämpötila 5 °C:n 35 alapuolella. Jäähdytyshaude poistettiin ja sekoitetun ti 91063 19 seoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan. 1,5 tunnin kuluttua seos tehtiin happameksi kloorivetyhapolla (5 mol., 30 ml) ja laimennettiin sitten vedellä (120 ml). Kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin dikloorimetaa-5 nilla (100 ml). Haihduttamalla yhdistetyt orgaaniset faasit kuiviin tyhjössä saatiin vihreänruskeaa öljyä. Puhdistamalla suurtehonestekromatografiaa käyttäen, mikä suoritettiin käyttämällä Waters Prep LC/System 500A -laitetta, johon oli liitetty yksi Prep PAK (RTM) 500/silica -panos 10 ja eluoimalla dikloorimetaani/petrolieetteri-seoksella (kp. 60 - 80 °C) (98:2) nopeudella 250 ml/min., saatiin kiinteää ainetta, joka kiteytettiin heksaanista. Tuote pestiin heksaanilla ja kuivattiin 50 °C:ssa tyhjössä, jolloin saatiin 1-(4-fluori-2-metyyliaminofenyyli)-2-(metyy-15 litio)etanonia; sp. 63,5 - 64,5 eC.
Esimerkki 5
Seosta, jossa oli etikkahappoanhydridiä (16,5 ml) ja muurahaishappoa (11,2 ml), sekoitettiin ja lämmitettiin 50 - 60 °C:ssa typen suojaamana 2 tuntia. Seos jääh-20 dytettiin ympäristön lämpötilaan ja 5 minuutin kuluessa lisättiin l-(4-fluori-2-metyyliaminofenyyli) -2- (metyyli-tio)etanonia (4,0 g), jota oli valmistettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 4. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 2,75 tuntia ja sitten jäähdytettiin 25 jää/suola-hauteessa lämpötilan pitämiseksi 30 °C:n alapuolella lisättäessä 30 minuutin aikana vettä (50 ml) . Seos uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 25 ml), orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin vedellä (2 x 20 ml) ja sitten haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin öljymäis-30 tä tuotetta. Öljymäisen tuotteen puhdistaminen suurtehonestekromatograf iaa käyttäen suoritettiin käyttämällä Gil-son-systeemiä, johon oli liitetty 2":n Dynamax-piidioksi-dikolonni, ja eluoimalla dikloorimetaani/metanoli-seoksel-la (99:1) nopeudella 16 ml/min. saatiin 5'-fluori-N-metyy-35 li-2'-(metyylitio)asetyyliformanilidia vaaleankeltaisena öljynä.
20
Esimerkki 6
Liuosta, jossa oli 5'-fluori-N-metyyli-2'-(metyylitkö ) -asetyyliformanilidia (0,68 g), joka oli valmistettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 5, 2-metok-5 sietanolissa (30 ml), lämmitettiin kiehuttaen. Lämmittämistä kiehuttaen 131 °C:ssa jatkettiin 6 päivää, minkä jälkeen seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteää tuotetta (0,63 g). Kiteyttämällä kiinteän tuotteen näyte (0,28 g) teknillisestä denaturoidusta 10 spriistä (5 ml), saatiin 7-fluori-l-metyyli-3-metyylitio-4-kinolonia; sp. 158,5 - 160 °C (0,08 g).
Esimerkki 7
Seosta, jossa oli 5'-fluori-N-metyyli-2'-(metyyli-tio)-asetyyliformanilidia (2,00 g), joka oli valmistettu 15 samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 5, ja nat-riumhydroksidin vesiliuosta (1-mol., 50 ml), sekoitettiin 2,5 tuntia ympäristön lämpötilassa ja suodatettiin sitten. Kiinteä aine pestiin vedellä (2 x 10 ml) ja sitten kuivattiin 50 °C:ssa tyhjössä, jolloin saatiin 7-fluori-l-metyy-20 li-3-metyylitio-4-kinolonia; sp. 164,5 - 165,5 °C (1,55 g).
Esimerkki 8 a) Seosta, jossa oli etikkahappoanhydridiä (16,5 ml) ja muurahaishappoa (11,2 ml), sekoitettiin ja lämmi-25 tettiin 50 - 60 °C:ssa typen suojaamana 2 tuntia. Seos jäähdytettiin juuri 0 °C:n alapuolelle ja 5 minuutin aikana lisättiin l-( 4-fluori-2-metyyliaminofenyyli )-2-metyy-lisulfinyylietanonia (17,2 g), joka oli valmistettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 1. Seosta sekoi-30 tettiin juuri 0 °C:n alapuolella 5 tuntia ja pidettiin sitten 4 °C:ssa yön ajan. Seosta jäähdytettiin jää/suola-hauteessa lämpötilan pitämiseksi 0 °C:n alapuolella lisättäessä vettä (60 ml). Seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä 15 eC:n alapuolella, jolloin saatiin vihreänruskeaa öljyä. 35 Öljyn puhdistaminen suurtehonestekromatografiaa käyttäen li 91063 21 suoritettiin käyttämällä Gilson -systeemiä, johon oli liitetty 2":n Dynamax -piidioksidikolonni, ja eluoimalla di-kloorimetaani/metanoliseoksella (97,5:2,5) nopeudella 20 ml/min., saatiin 5'-fluori-N-metyyli-2'-metyylisulfinyyli-5 asetyyliformanilidia värittömänä öljynä.
b) Liuosta, jossa oli 5'-fluori-N-metyyli-2'-me-tyylisulfinyyliasetyyliformanilidia (0,77 g) 2-metoksieta-nolissa (25 ml), lämmitettiin kiehuttaen 20 minuuttia. Sen jälkeen kun oli lämmitetty kiehuttaen 128 °C:ssa 45 mi-10 nuuttia, seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin 7-fluori-1-metyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinolonia; sp. 225,5 - 227 *C (0,69 g).
Esimerkki 9
Seosta, jossa oli 5'-fluori-N-metyyli-2'-metyyli-15 sulfinyyliasetyyliformanilidia (1,99 g), joka oli valmistettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 8, ja natriumhydroksidin vesiliuosta (1-mol., 50 ml), sekoitettiin 2 tuntia ympäristön lämpötilassa ja sitten suodatettiin. Kiinteä aine pestiin vedellä (2 x 10 ml) ja sitten 20 tolueenilla (2 x 10 ml). Kiinteä aine kuivattiin 50 eC:ssa tyhjössä, jolloin saatiin 7-fluori-l-metyyli-3-metyylisul-finyyli-4-kinolonia; sp. 228,5 - 230 °C (1,55 g).
Esimerkki 10
Seosta, jossa oli etikkahappoanhydridiä (66,0 ml) 25 ja muurahaishappoa (45,0 ml), sekoitettiin ja lämmitettiin 50 - 60 °C:ssa typen suojaamana 2 tuntia ja sitten jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan. l-( 4-fluori-2-metyyliami-nofenyyli)-2-metyylisulfinyylietanonia (69,0 g), joka oli valmistettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerki-30 ssä 1, lisättiin hitaasti 30 °C:n alapuolella ja seosta sekoitettiin edelleen 2 tuntia. Seos jäähdytettiin jää/-suola-hauteessa 0 °C:seen ja lisättiin vettä (500 ml) pitämällä lämpötila 30 eC:n alapuolella. Seos suodatettiin ja suodos jäähdytettiin jää/suola-hauteessa 0 eC:seen.
35 Lisättiin peräkkäin tolueenia (100 ml) ja natriumhydrok- 22 sidin vesiliuosta (ominaispaino 1,5; 140 ml), pitämällä jälleen lämpötila 30 °C:n alapuolella. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia ympäristön lämpötilassa ja tuote kerättiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä (200 ml), to-5 lueenilla (3 x 50 ml) ja heksaanilla (2 x 50 ml) ja sitten kuivattiin 50 °C:ssa tyhjössä, jolloin saatiin 7-fluori-l-metyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinolonia; sp. 228,5 - 230,5 °C (53,7 g).
Esimerkki 11 10 a) Liuos, jossa oli 3-klooriperoksibentsoehappoa (8,29 g) dikloorimetaanissa (200 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli 1-(4-fluori-2-metyyliaminofenyyli)-2-metyylisul-finyylietanonia (10,0 g), joka oli valmistettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 1, dikloorimetaa-15 nissa (175 ml) 7 minuutin aikana pitämällä lämpötila 30 °C:n alapuolella. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 2 tuntia, lisättiin kyllästettyä natriumvetykarbo-naatin vesiliuosta (244 ml) ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa edelleen 2 tuntia. Dikloorimetaaniker-20 ros eristettiin ja vesikerros uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 60 ml). Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka kiteytettiin asetonista, jolloin saatiin l-(4-fluori-2-metyyliaminofenyy-25 li)-2-metyylisulfonyylietanonia; sp. 143,5 - 145 eC.
b) Seosta, jossa oli etikkahappoanhydridiä (19,8 ml) ja muurahaishappoa (13,5 ml), sekoitettiin ja lämmitettiin 60 °C:ssa typen suojaamana 2 tuntia. Seokseen lisättiin ympäristön lämpötilassa sekoittaen annoksittain 30 l-( 4-fluori-2-metyyliaminofenyyli )-2-metyylisulfonyylieta- nonia (10,0 g). Seosta sekoitettiin 30 °C:ssa 30 minuuttia. Vettä (30 ml) lisättiin reaktioseokseen, jota sekoitettiin sitten 30 °C:ssa 30 minuuttia. Konsentroimalla reaktioseos haihduttamalla kuiviin tyhjössä saatiin vih-35 reää öljyä. Öljy liuotettiin trikloorimetaaniin (50 ml) ja li 91063 23 pestiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella (7 paino-%; 2 x 30 ml). Trikloorimetaaniuute kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutetun kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin vihreää öljyä, joka muuttui kiinteäksi ympäristön lämpö-5 tilassa. Kiteyttämällä uudelleen tolueenista saatiin 5' - fluori-N-metyyli-2' -metyylisulfonyyliasetyyliformanili-dia; sp. 94,5 - 95,5 °C.
c) Liuosta, jossa oli 5'-fluori-N-metyyli-2'-me-tyylisulfonyyliasetyyliformanilidia (0,40 g) 2-metoksieta-10 nolissa (15 ml), lämmitettiin 40 °C:ssa 5 päivää. Seoksen annettiin jäähtyä ympäristön lämpötilaan ja haihdutettiin sitten kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteää ainetta (0,43 g). Kiteyttämällä teknillisestä denaturoidusta spriistä (28 ml) saatiin 7-fluori-l-metyyli-3-metyylisul-15 fonyyli-4-kinolonia; sp. 225 - 226 °C (0,21 g).
Haihduttamalla suodos kuiviin tyhjössä ja kiteyttämällä jäljelle jäänyt kiinteä aine teknillisestä denaturoidusta spriistä (15 ml), saatiin edelleen 7-fluori-l-metyyli-3-metyylisulfonyyli-4-kinolonia; sp. 224 - 225 °C 20 (0,03 g).
Tuotteet yhdistettiin ja lämmitettiin 90 eC:ssa jauhaen, jolloin saatiin 7-fluori-l-metyyli-3-metyylisul-fonyyli-4-kinolonia; sp. 236 - 237 °C (0,24 g).
Esimerkki 12 25 Liuosta, jossa oli 5'-fluori-N-metyyli-2'-metyyli- sulfonyyliasetyyliformanilidia (0,20 g), joka oli valmistettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 11, 2-metoksietanolissa (25 ml), lämmitettiin 79 °C:ssa 5,5 tuntia. Seoksen annettiin jäähtyä ympäristön lämpötilaan 30 ja haihdutettiin sitten kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteätä ainetta (0,21 g). Kiteyttämällä kiinteästä aineesta otettu näyte (0,10 g) uudelleen teknillisestä denaturoidusta spriistä (7 ml) saatiin 7-fluori-l-metyyli-3-metyylisulfonyyli-4-kinolonia; sp. 224 - 225 °C (0,08 g).
24
Tuotetta lämmitettiin 90 °C:ssa jauhaen, jolloin saatiin 7-fluori-l-metyyli-3-metyylisulfonyyli-4-kinolo-nia; sp. 235 - 236 °C (0,08 g).
Esimerkki 13 5 Liuosta, jossa oli 5'-fluori-N-metyyli-2'-metyyli- sulfonyyliasetyyliformanilidia (1,0 g), joka oli valmistettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 11, isopropyylialkoholissa (20 ml), lämmitettiin kiehuttaen 3,5 tuntia- Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja 10 tuote kerättiin talteen suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä 50 °C:ssa, jolloin saatiin 7-fluori-l-metyyli-3-me-tyylisulfonyyli-4-kinolonia; sp. 234,5 - 235 °C (0,6 g).
Esimerkki 14
Liuosta, jossa oli 5'-fluori-N-metyyli-2'-metyyli-15 sulfonyyliasetyyliformanilidia (0,20 g), joka oli valmistettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 11, 2-metoksietanolissa (25 ml), lämmitettiin 97 eC:ssa 5,3 tuntia. Seoksen annettiin jäähtyä ympäristön lämpötilaan ja haihdutettiin sitten kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin 20 7-fluori-l-metyyli-3-metyylisulfonyyli-4-kinolonia; sp.
234 - 235 °C (0,19 g).
Esimerkki 15
Liuos, jossa oli 5'-fluori-N-metyyli-2’-metyyli-sulfonyyliasetyyliformanilidia (0,20 g), joka oli valmis-25 tettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 11, 2-metoksietanolissa (25 ml), lämmitettiin kiehuvaksi. Lämmittämistä kiehuttaen 127 °C:ssa jatkettiin 2 tuntia. Seoksen annettiin jäähtyä ympäristön lämpötilaan ja haihdutettiin sitten kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin 7-fluo-30 ri-l-metyyli-3-metyylisulfonyyli-4-kinolonia; sp. 233,5 - 235 °C (0,19 g).
Esimerkki 16 5 ' -fluori-N-metyyli-2 ' -metyylisulfonyyliasetyyli-formanilidia (0,20 g), joka oli valmistettu samalla taval-35 la kuin on selostettu esimerkissä 11, lisättiin 1-oktano- 11 91063 25 liin (25 ml), joka oli esilämmitetty 160 °C:seen. Seosta lämmitettiin tässä lämpötilassa 40 minuuttia ja annettiin sitten jäähtyä ympäristön lämpötilaan. Seos suodatettiin, kiinteä aine pestiin heksaanilla (2 x 10 ml) ja kuivattiin 5 50 eC:ssa tyhjössä, jolloin saatiin 7-fluori-1-metyyli-3- metyylisulfonyyli-4-kinolonia; sp. 222,5 - 224 °C (0,16 9)·
Tuotetta lämmitettiin 90 °C:ssa jauhaen, jolloin saatiin 7-fluori-1-metyyli-3-metyylisulfonyyli-4-kinolo-10 nia; sp. 234 - 235 °C (0,16 g).
Esimerkki 17
Seosta, jossa oli 5'-fluori-N-metyyli-2'-metyyli-sulfonyyliasetyyliformanilidia (1,50 g), joka oli valmistettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 11, 15 ja natriumhydroksidin vesiliuosta (1-mol., 40 ml), sekoitettiin 2 tuntia. Seos suodatettiin, kiinteä aine pestiin vedellä (2 x 10 ml) ja kuivattiin sitten tyhjössä, jolloin saatiin 7-fluori-l-metyyli-3-metyylisulfonyyli-4-ki-nolonia; sp. 234 - 235 °C (1,19 g).
20 Esimerkki 18
Seos, jossa oli 5'-fluori-N-metyyli-2'-metyylisul-fonyyliasetyyliformanilidia (5,0 g), joka oli valmistettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 11, vettä (50 ml) ja isopropyylialkoholia (50 ml), lämmitettiin 50 25 °C:seen. Lisättiin natriumhydroksidin vesiliuosta (1-mol., 3 mol) ja seosta lämmitettiin kiehuttaen 2,5 tuntia. Seos jäähdytettiin jäähauteessa ja tuote eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä (10 ml) ja sitten isopropyylialko-holilla (10 ml), jolloin saatiin raakaa tuotetta (3,3 g).
30 Näyte raa'asta tuotteesta (2,0 g) kiteytettiin teknilli sestä denaturoidusta spriistä (112 ml), jolloin saatiin 7-fluori-l-metyyli-3-metyylisulfonyyli-4-kinolonia; sp.
221,5 - 223 °C (1,7 g).
Tuotetta lämmitettiin 90 °C:ssa jauhaen, jolloin 35 saatiin 7-fluori-l-metyyli-3-metyylisulfonyyli-4-kinolo- nia; sp. 235 - 236 °C (1,7 g).
26
Esimerkki 19
Liuos, jossa oli natriumetyylioksidia etanolissa, joka liuos oli valmistettu natriummetallista (2,3 g) ja absoluuttisesta etanolista (50 ml), lisättiin tiputtamalla 5 5 minuutin aikana liuokseen, jossa oli 5'-fluori-N-metyy- li-2'-metyylisulfonyyliasetyyliformanilidia (2,7 g), joka oli valmistettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 11, absoluuttisessa etanolissa (10 ml) ympäristön lämpötilassa. Seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 30 10 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin kloorivetyhappoa (1-mol., 100 ml), pitämällä lämpötila 30 °C:n alapuolella. Seos uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 150 ml). Uutteet yhdistettiin, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin raakaa tuo-15 tetta (2,5 g). Raaka tuote kiteytettiin teknillisestä denaturoidusta spriistä, jolloin saatiin 7-fluori-1-metyyli- 3-metyylisulfonyyli-4-kinolonia; sp. 221 - 222,5 eC (2,0 g)·
Tuotetta lämmitettiin 90 °C:ssa jauhaen, jolloin 20 saatiin 7-fluori-l-metyyli-3-metyylisulfonyyli-4-kinolo- nia; sp. 234 - 235 °C (2,0 g).
Esimerkki 20
Seosta, jossa oli 5'-fluori-N-metyyli-2'-metyyli-sulfonyyliasetyyliformanilidia (0,20 g), joka oli valmis-25 tettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 11, ja trietyyliamiinia (20 ml), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 2,5 tuntia. Seokseen lisättiin heksaania (30 ml). Kiinteä tuote, joka kerättiin talteen suodattamalla seos, pestiin heksaanilla (2 x 5 ml) ja kuivattiin 50 30 eC:ssa tyhjössä, jolloin saatiin 7-fluori-l-metyyli-3- metyylisulfonyyli-4-kinolonia; sp. 233 - 234,5 °C (0,16 g) ·
Esimerkki 21
Liuosta, jossa oli 5'-fluori-N-metyyli-2'-metyyli-35 sulfonyyliasetyyliformanilidia (0,85 g), joka oli valmis- 11 91063 27 tettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 11, pyridiinissä (85 ml), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 3 päivää. Seos lisättiin heksaaniin (180 ml) ja kiinteä aine, joka kerättiin talteen suodattamalla, kuivattiin 50 5 °C:ssa tyhjössä, jolloin saatiin 7-fluori-l-metyyli-3- metyylisulfonyyli-4-kinolonia; sp. 234 - 235 eC (0,49 g).
Esimerkki 22 a) Liuos, jossa oli l-(4-fluori-2-metyyliaminofe-nyyli)-2-metyylisulfinyylietanonia (161,0 g), joka oli 10 valmistettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 1, etikkahapossa (770 ml), lisättiin sekoitettuun seokseen, jossa oli sinkkipölyä (228,2 g), etikkahappoa (210 ml) ja etanolia (392 ml) 80 °C:ssa tunnin kuluessa. Seosta sekoitettiin edelleen 2 tuntia 80 °C:ssa ja sitten sen 15 annettiin jäähtyä ympäristön lämpötilaan. Yhdistetyt suo-dokset, jotka oli saatu suodattamisen jälkeen ja pesemällä jäännös dikloorimetaanilla (400 ml), konsentroitiin tislaamalla kunnes jäljellä olevan seoksen lämpötila saavutti 132 °C, ja sitten jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan.
20 Lisättiin peräkkäin vettä (1 litra) ja dikloorimetaania 330 ml), seosta sekoitettiin 10 minuuttia ja kerrokset erotettiin sen jälkeen. Vesifaasi uutettiin edelleen dikloorimetaanilla (2 x 200 ml), orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin sitten natriumhydroksidin vesiliuoksella 25 (5-mol., 200 ml) ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Tis laamalla jäännös tyhjössä (kp. 74 °C/0,4 mmHg) saatiin 4'-fluori-2'-(metyyliamino)asetofenonia; sp. 52 - 53 °C.
b) Seosta, jossa oli etikkahappoanhydridiä (63 ml) ja muurahaishappoa (43 ml), sekoitettiin ja lämmitettiin 30 50 - 60 °C:ssa typen suojaamana 2 tuntia. Seos jäähdytet tiin jää/vesi-hauteessa ja 30 minuutin aikana lisättiin annoksittain 4'-fluori-2'-(metyyliamino)-asetofenonia (52,9 g), pitämällä lämpötila 30 °C:n alapuolella. Reak-tioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa tunnin ajan 35 ja sitten jäähdytettiin jää/suola-hauteessa. Sitten lisät- 28 tiin peräkkäin vettä (220 ml) ja natriumhydroksidin vesi-liuosta (ominaispaino 1,5; 123,5 ml), pitämällä lämpötila 30 °C;n alapuolella. Seos uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 85 ml) ja yhdistettyjä uutteita pidettiin yön ajan 0 5 °C:ssa typen suojaamana. Yhdistettyjä uutteita sekoitettiin 0 °C:ssa typen suojaamana ja 40 minuutin aikana lisättiin liuos, jossa oli sulfuryylikloridia (56 ml) di-kloorimetaanissa (75 ml) pitämällä lämpötila 2 °C;n alapuolella. 2 tunnin sekoittamisen jälkeen 0 °C:ssa lisät-10 tiin 30 minuutin aikana vettä (190 ml) pitämällä lämpötila 25 °C:n alapuolella. Sitten kerrokset erotettiin ja orgaaninen faasi jäähdytettiin 0 °C:seen jää/suola-hauteessa. Tunnin aikana lisättiin natriummetaanitiolaatin metanoli-liuosta (2,68-mol., 266 ml) tiputtamalla pitämällä lämpö-15 tila 5 °C:n alapuolella. Seoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan, sekoitettiin edelleen 2 tuntia ja sitten lisättiin peräkkäin kloorivetyhappoa (5-mol., 68,5 ml) ja vettä (135 ml). Kerrokset erotettiin, vesifaasi uutettiin dikloorimetaanilla (50 ml) ja orgaaniset faasit yh-20 distettiin. Liuotin poistettiin yhdistetyistä faaseista tislaamalla ilmakehän paineessa typen suojaamana. Tislauksen edistyessä pulloon lisättiin petrolieetteriä (kp. 102 - 220 °C; 205 ml). Tislausta jatkettiin kunnes seos saavutti 100 °C:n lämpötilan. Seos jäähdytettiin 20 °C;seen, 25 suodatettiin ja jäännös pestiin petrolieetterillä (kp.
102 - 120 °C; 2 x 50 ml). Kiinteä aine kuivattiin 50 °C:ssa tyhjössä, jolloin saatiin 7-fluori-l-metyyli-3-me-tyylitio-4-kinolonia; sp. 147 - 149 °C (61,3 g).
Esimerkki 23 30 a) Seosta, jossa oli metyyliamiinin liuosta tek nillisessä denaturoidussa spriissä (33 paino-%; 315,8 ml), teknillistä denaturoitua spriitä (291,6 ml), 2'-kloori-4'-fluoriasetofenonia (203,4 g) ja kuparijauhetta (2,8 g), lämmitettiin 80 °C:ssa lasiautoklaavissa tunnin ajan.
35 Seosta sekoitettiin edelleen 80 °C:ssa 2 tuntia ja annet- tl 91063 29 tiin sitten jäähtyä 45 °C:seen tunnin aikana. Seos siirrettiin toiseen astiaan ja autoklaavi huuhdeltiin teknillisellä denaturoidulla spriillä (50 ml), joka lisättiin sitten toiseen astiaan. Seos lämmitettiin 50 eC:seen. Li-5 sättiin liuos, jossa oli natriumsulfidinonahydraattia (11,2 g) vedessä (117 ml), ja seosta lämmitettiin edelleen 50 °C:ssa 15 minuuttia. Seos suodatettiin ja jäännös pestiin teknillisellä denaturoidulla spriillä (100 ml).
Suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja haihdutettiin, jol-10 loin saatiin ruskeaa öljyä. Ruskeaa öljyä sekoitettiin kloorivetyhapon kanssa (5-mol., 800 ml) 2,5 tuntia ja sitten lisättiin dikloorimetaania (600 ml). Kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin edelleen dikloorimetaanilla (2 x 300 ml). Orgaaniset faasit yhdistettiin ja haihdutettiin 15 kuiviin, jolloin saatiin 4'-fluori-2’-(metyyliamino)-ase-tofenonia ruskeana öljynä, joka muuttui kiinteäksi ympäristön lämpötilassa.
b) Seosta, jossa oli etikkahappoanhydridiä (92 ml) ja muurahaishappoa (62,7 ml), sekoitettiin ja lämmitettiin 20 50 - 60 °C:ssa typen suojaamana 2 tuntia ja sitten jäähdy tettiin ympäristön lämpötilaan. Osa esimerkin 23 a) tuotteesta (77,1 g) lisättiin annoksittain 30 minuutin aikana pitämällä lämpötila 30 °C:n alapuolella. Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa tunnin ajan ja jääh-25 dytettiin sitten jää/suola-hauteessa. Sitten lisättiin peräkkäin vettä (320 ml) ja natriumhydroksidin vesiliuosta (ominaispaino 1,5; 180 ml) pitämällä lämpötila 30 °C:n alapuolella. Seos uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 125 ml) ja yhdistettyjä uutteita pidettiin yön ajan 0 °C:ssa 30 typen suojaamana. Dikloorimetaaniliuosta sekoitettiin typen suojaamana jää/suola-hauteessa ja 35 minuutin kuluessa lisättiin liuos, jossa oli sulfuryylikloridia (81,7 ml) dikloorimetaanissa (110 ml) pitämällä lämpötila 0 °C:n alapuolella. 1,75 tunnin sekoittamisen jälkeen 0 °C:ssa 35 lisättiin vettä (280 ml) 25 minuutin aikana pitämällä läm- 30 pötila 25 °C:n alapuolella. Sitten kerrokset erotettiin ja orgaaninen faasi jäähdytettiin jää/suola-hauteessa typen suojaamana. 70 minuutin aikana lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli natriummetaanitiolaattia metanolissa 5 (2,65 mol., 388 ml), pitämällä lämpötila 5 °C:n alapuolel la. Seoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan, sekoitettiin 1,5 tuntia, tehtiin happameksi kloorivetyhapol-la (5-mol., 100 ml) ja pidettiin näin yön ajan. Lisättiin vettä (200 ml), kerrokset erotettiin, vesifaasi uutettiin 10 edelleen dikloorimetaanilla (70 ml) ja orgaaniset faasit yhdistettiin. Liuotin poistettiin yhdistetyistä faaseista tislaamalla ja korvattiin petrolieetterillä (kp. 102 -120 °C; 300 ml) tislautumisen edistyessä. Tislausta jatkettiin kunnes jäljellä olevan seoksen lämpötila oli saa-15 vuttanut 100 °C:n lämpötilan. Seos jäähdytettiin 20 °C:seen, suodatettiin ja jäännös pestiin petrolieetterillä (kp. 102 - 120 °C; 2 x 70 ml). Jäännös kuivattiin 50 °C:ssa tyhjössä, jolloin saatiin oranssinkeltaista kiinteää ainetta (72,9 g). Kiteyttämällä tuotteen näyte-erä 20 (.0,38 g) teknillisestä denaturoidusta spriistä (3,5 ml) saatiin 7-fluori-l-metyyli-3-metyylitio-4-kinolonia; sp. 162 - 163 °C (0,26 g).
Esimerkki 24
Liuosta, jossa oli 51-fluori-N-metyyli-2·-(metyy-25 litio)-asetyyliformanilidia (7,2 g), joka oli valmistettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 5, dikloo-rimetaanissa (100 ml), sekoitettiin jäähauteessa. 30 minuutin aikana lisättiin liuos, jossa oli 3-klooriperoksi-bentsoehappoa (10,9 g) dikloorimetaanissa (240 ml), pitä-30 mällä lämpötila 30 °C:n alapuolella. Seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa yön ajan ja sitten pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella (3 x 100 ml) ja vedellä (2 x 50 ml). Haihduttamalla kuiviin tyhjössä saatiin kiinteää ainetta, joka kiteytettiin sitten tolueeni/ 35 heksaani-seoksesta, jolloin saatiin 5'-fluori-N-metyyli-2'-metyylisulfonyyliasetyyliformanilidia; sp. 96 - 98 °C.
li 91063 31
Esimerkki 25 3-klooriperoksibentsoehappoa (0,63 g) lisättiin liuokseen, jossa oli 5·-fluori-N-metyyli-2'-metyylisulfi-nyyliasetyyliformanilidia (0,78 g), joka oli valmistettu 5 samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 8, dikloo-rimetaanissa (25 ml). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 2 tuntia ja sitten pestiin kyllästetyllä nat-riumvetykarbonaatin vesiliuoksella (2 x 20 ml) ja vedellä (2 x 20 ml). Haihduttamalla kuiviin tyhjössä saatiin öl-10 jyä, joka kiteytettiin tolueenista, jolloin saatiin 5' -f luori-H-metyyli-2 ' -metyylisulfonyyliasetyyliformanili-dia; sp. 95 - 97 °C.
Esimerkki 26
Liuos, jossa oli 3-klooriperoksibentsoehappoa 15 (3,49 g) dikloorimetaanissa (80 ml), lisättiin sekoitet tuun liuokseen, jossa oli 1-(4-fluori-2-metyyliaminofenyy-li)-2-(metyylitio)etanonia (4,3 g), joka oli valmistettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 2, dikloorimetaanissa (75 ml), typen suojaamana 15 minuutin aikana 20 pitämällä lämpötila 25 °C:n alapuolella. Seosta sekoitettiin edelleen 2 tuntia ympäristön lämpötilassa. Liuos pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella (3 x 50 ml) ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteätä tuotetta. Kiteyttämällä tolueenista saa-25 tiin 1-(4-fluori-2-metyyliaminofenyyli)-2-metyylisulfi-nyylietanonia; sp. 137 - 138 °C.
Esimerkki 27
Liuos, jossa oli 3-klooriperoksibentsoehappoa (7,2 g) dikloorimetaanissa (160 ml), lisättiin 20 minuu-30 tin aikana sekoitettuun liuokseen, jossa oli l-(4-fluori-2-metyyliaminofenyyli)-2-(metyylitio)etanonia (4,3 g), joka oli valmistettu samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 2, dikloorimetaanissa (75 ml) pitämällä lämpötila 30 °C:n alapuolella. Seosta sekoitettiin ympäristön 35 lämpötilassa 4 tuntia. Liuos pestiin kyllästetyllä nat- 32 riumvetykarbonaatin vesiliuoksella (3 x 50 ml) ja vedellä (2 x 50 ml) ja sitten haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteää tuotetta. Kiteytettäessä etyyliasetaatista saatiin 1-(4-fluori-2-metyyliaminofenyyli)-2-me-5 tyylisulfonyylietanonia; sp. 143 - 144,5 °C.
Esimerkki 28 a) 7-kloori-6-metoksi-3,l-lH-bentsoksatsiini-2,4-dionia (57 g) liuotettiin kuivaan N,N-dimetyyliformamidiin (250 ml) ympäristön lämpötilassa ja sekoitettiin vedettö- 10 män natriumkarbonaatin kanssa (27,5 g). 10 minuutin aikana lisättiin tiputtamalla jodimetaania (13,8 ml) ja reaktio-seosta sekoitettiin yön ajan. Saatu seos kaadettiin veteen (700 ml), annettiin olla paikoillaan yön ajan ja kiinteä aine kerättiin talteen suodattamalla, jolloin saa-15 tiin 7-kloori-6-metoksi-l-metyyli-3,1-lH-bentsoksatsiini- 2,4-dionia; sp. 111 - 113 °C.
b) Seosta, jossa oli dimetyylisulfoksidia (163 ml) , tolueenia (380 ml) ja 50 paino-%:sta natriumhydridin mineraaliöljy-dispersiota (15 g), lämmitettiin typen suojaama- 20 na 75 °C:ssa 45 minuuttia, sitten jäädytettiin 35 °C:seen, jolloin muodostui dimetyylisulfoksidi-anionia, natriumsuo-laa. Muodostunutta suspensiota sekoitettiin ympäristön lämpötilassa typen suojaamana ja lisättiin annoksittain edellä kohdassa (a) saatua 1-metyylisubstituoitua bents-25 oksatsiini-2,4-dionia (37 g). Muodostunutta liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan ja kaadettiin jäihin (500 g). Saatu liuos tehtiin happameksi, neutraloitiin ja uutettiin dikloorimetaaniin (3 x 200 ml) . Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin 30 magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin ja liuotin poistettiin tislaamalla, jolloin saatiin 4'-kloori-5'-metoksi-2'-metyyliamino-2-(metyylisulfinyyli)asetofenonia öljynä.
c) Edellä kohdassa b) saadun asetofenonin annettiin reagoida etikkahappoanhydridin ja muurahaishapon seoksen 35 kanssa samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 8 I! 91063 33 a), jolloin saatiin 5'-kloori-4'-metoksi-N-metyyli-2'-(metyylisulfinyyliasetyyli)formanilidia.
Esimerkki 29
Samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 28 5 c) formyloidaan sopivat asetofenonit, jolloin saadaan seu-raavia yhdisteitä a) - e): a) 4’-kloori-N-metyyli-2'-(metyylisulfinyyliasetyyli)form-anilidi; b) 4'-trifluorimetyyli-N-metyyli-2'-(metyylisulfinyyliase-10 tyyli)formanilidi; c) 4',5'-dimetoksi-N-metyyli-2'-(metyylisulfinyyliasetyyli )formanilidi; d) N-metyyli-2'-(metyylisulfinyyliasetyyli)formanilidi; ja e) 4'-metyyli-N-metyyli-2'-(metyylisulfinyyliasetyyli)-15 formanilidi.
Edellä mainituissa reaktioissa a), b), c), d) ja e) tarvittavia substituoituja asetofenoneja valmistetaan samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 28. Sopiva tunnettu 1-substituoimaton bentsoksatsiini muutetaan 20 1-metyyli-substituoiduksi bentsoksatsiiniksi XV, joka muutetaan sitten asetofenoniksi: n 0 0
Lii —*1 J 1 » n /Sd r/^/ ^ '/'Sj H , “ä
30 ° S
6 \r^V/ccH2SOCH3 R5 ^ NCH,
I 3 H
34 Tätä tietä valmistetaan seuraavia välituotteita:
R5 R6 XV, sp. °C
Cl H 217 - 219 5 CF3 H 116 - 118 OCH3 OCH3 222 - 225 H H (* CH3 H 169 - 175 10 *) tunnettu yhdiste
Esimerkki 30
Samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 25 hapetetaan esimerkin 28c) yhdiste 5'-kloori-4'-metoksi-N-15 metyyli-2'-(metyylisulfinyyliasetyyli)formanilidi,jolloin saadaan 5'-kloori-4’-metoksi-N-metyyli-2'-(metyylisulfo-nyyliasetyyli)formanilidia.
Esimerkki 31 a) Samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 2 20 pelkistetään esimerkin 28 b) yhdiste 4’-kloori-5’-metoksi- 2'-metyyliamino-2-(metyylisulfinyyli)asetofenoni, jolloin saadaan 4'-kloori-5'-metoksi-2'-metyyliamino-2-(metyylitkö )asetofenonia.
b) Samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 25 28 c) formyloidaan edellisen kohdan a) asetofenoni, jol loin saadaan 5'-kloori-4'-metoksi-N-metyyli-2'-(metyyli-tioasetyyli)formanilidia.
Esimerkki 32 a) Samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 30 26 tai esimerkissä 27 hapetetaan esimerkin 31 b) yhdiste 4'-kloori-5'-metoksi-2'-metyyliamino-2-(metyylitio)aseto-fenoni4'-kloori-5'-metoksi-2'-metyyliamino-2-(metyylisul-finyyli)asetofenoniksi tai vastaavasti 4'-kloori-5'-metoksi-2 ' -metyyliamino-2-(metyylisulf onyyli ) asetof enoniksi.
tl 91063 35 b) Kumpikin edellisen kohdan a) yhdisteistä for-myloidaan samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 28 c), jolloin saadaan 5'-kloori-4'-metoksi-N-metyyli-2'-(metyylisulfinyyliasetyyli)formanilidia tai vastaavasti 5 5' -kloori-4' -metoksi-N-metyyli-2 ' -(metyylisulfonyyliase- tyyli)formanilidia.
Claims (11)
1. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava I on 5 O - S(0)nCH3 JL j) (I) 10 CH3 jossa n on 0, 1 tai 2, tunnettu siitä, että syk- 15 lisoidaan kaavan II mukainen yhdiste 0 CCH2S( O )nCH3 20 F " «CH0 (1I) ch3 25 jossa n on 0, 1 tai 2.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että syklisointi suoritetaan orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen läsnäollessa.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että syklisointi suoritetaan amiinin tai hydroksidi-ionin, alkoholaatti-ionin tai tiolaat-ti-ionin läsnäollessa.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäs on natriumhydroksidi, 35 natriumetoksidi, trietyyliamiini tai pyridiini. il 91063
5. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että syklisointi-reaktio suoritetaan lämpötilassa 40 - 160 °C.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä kaavan 5 I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa n on 0, tunnettu siitä, että lämpötila on 140 - 160 °C.
7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa n on 1, tunnettu siitä, että lämpötila on 120 - 130 °C.
8. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa n on 2, tunnettu siitä, että lämpötila on 90 - 140 °C.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa n on 0, 15 tunnettu siitä, että siihen sisältyvät seuraavat vaiheet: a) formyloidaan kaavan V mukainen yhdiste
20 S CCH3 Il (v) F NHCH3 25 jolloin saadaan kaavan IV mukaista yhdistettä 0 30 - ^CHa L JJ (IV) F NCHO CH3 b) vaiheen a) tuotteen annetaan reagoida haloge-nointiaineen kanssa kaavan III mukaisen yhdisteen saamiseksi 5 0 Λ ti CCHRjR2 I (III) F NCHO 10 ch3 jossa R: on halogeeni ja R2 on halogeeni tai vety; c) vaiheen (b) tuotteen annetaan reagoida rikki-15 nukleofiilin kanssa metaanitiolaattianionin muodossa, jolloin saadaan kaavan II mukaista yhdistettä 0 —- CCH2S( 0 )nCH3
20 I |l (II) F ^ NCHO CH3 25 jossa n on 0; ja d) vaiheen (c) tuote syklisoidaan orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan I mukaista yhdistettä
30 X - S(0)„CH, Jx x y (i> p N jossa n on 0. 35 Il 91063
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että siihen sisältyy edelleen vaihe, jossa 7-fluori-l-metyyli-3-metyylitio-4-kinoloni hapetetaan, jolloin saadaan 7-fluori-l-metyyli-3-metyylisulfi- 5 nyyli-4-kinolonia.
11. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnett u siitä, että metaanitiolaattianioni saadaan aikaan natriummetaanitiolaatin avulla.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878726950A GB8726950D0 (en) | 1987-11-18 | 1987-11-18 | Chemical process |
| GB8726950 | 1987-11-18 | ||
| GB8800952 | 1988-11-07 | ||
| PCT/GB1988/000952 WO1989004827A1 (en) | 1987-11-18 | 1988-11-07 | Process for the synthesis of 3-thio-4-quinolone derivatives and intermediate compounds for use therein, and their use as medicaments |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893405A FI893405A (fi) | 1989-07-13 |
| FI893405A0 FI893405A0 (fi) | 1989-07-13 |
| FI91063B true FI91063B (fi) | 1994-01-31 |
| FI91063C FI91063C (fi) | 1994-05-10 |
Family
ID=10627131
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893405A FI91063C (fi) | 1987-11-18 | 1989-07-13 | Menetelmä kinoloniyhdisteiden valmistamiseksi |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5011931A (fi) |
| EP (2) | EP0317149B1 (fi) |
| JP (1) | JPH02502013A (fi) |
| KR (1) | KR890701563A (fi) |
| AT (1) | ATE69221T1 (fi) |
| AU (1) | AU628305B2 (fi) |
| BG (1) | BG50157A3 (fi) |
| CS (1) | CS274487B2 (fi) |
| DD (1) | DD290188A5 (fi) |
| DE (1) | DE3866086D1 (fi) |
| ES (1) | ES2038310T3 (fi) |
| FI (1) | FI91063C (fi) |
| GB (1) | GB8726950D0 (fi) |
| GR (1) | GR3003378T3 (fi) |
| HU (1) | HU204511B (fi) |
| IE (1) | IE883366L (fi) |
| IL (1) | IL88358A (fi) |
| MX (1) | MX168918B (fi) |
| NZ (1) | NZ227008A (fi) |
| PH (1) | PH27439A (fi) |
| PL (1) | PL157191B1 (fi) |
| PT (1) | PT89024B (fi) |
| RO (1) | RO104615B1 (fi) |
| SU (1) | SU1766255A3 (fi) |
| TW (1) | TW204344B (fi) |
| WO (1) | WO1989004827A1 (fi) |
| YU (1) | YU46989B (fi) |
| ZA (1) | ZA888241B (fi) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8726950D0 (en) * | 1987-11-18 | 1987-12-23 | Boots Co Plc | Chemical process |
| GB8804016D0 (en) * | 1988-02-22 | 1988-03-23 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US6194433B1 (en) | 1998-10-05 | 2001-02-27 | Neal R. Cutler | Sexual dysfunction in females |
| US6426084B1 (en) * | 2000-06-19 | 2002-07-30 | Neal R. Cutler | Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups |
| US6132757A (en) * | 1998-05-01 | 2000-10-17 | Neal R. Cutler | Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups |
| US6132753A (en) * | 1998-05-01 | 2000-10-17 | Neal R. Cutler | Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups |
| US6110489A (en) * | 1998-05-01 | 2000-08-29 | Cutler; Neal R. | Use of quinolines and quinolones to treat male erectile dysfunction |
| US6303135B1 (en) | 1999-07-08 | 2001-10-16 | Neal R. Cutler | Use of quinolines and quinolones to treat male erectile dysfunction |
| US6307050B1 (en) * | 2000-08-29 | 2001-10-23 | R. T. Alamo Venture I Llc | Method of synthesizing flosequinan from 4-fluoroanthranilic acid |
| US6458804B1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-10-01 | R.T. Alamo Venturesi, Llc | Methods for the treatment of central nervous system disorders in certain patient groups |
| US6451813B1 (en) | 2001-01-26 | 2002-09-17 | R. T. Alamo Ventures I, Llc | Treatment of gastroparesis in certain patient groups |
| US6562838B2 (en) | 2001-01-26 | 2003-05-13 | R. T. Alamo Ventures I, L.L.C. | Treatment of cardiovascular disease with quinolinone enantiomers |
| US6388080B1 (en) | 2001-06-29 | 2002-05-14 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
| US6573382B2 (en) | 2001-06-29 | 2003-06-03 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
| US6531603B1 (en) | 2001-06-29 | 2003-03-11 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
| US6660864B2 (en) | 2001-06-29 | 2003-12-09 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
| US6657061B2 (en) | 2001-06-29 | 2003-12-02 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-1(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
| US6596871B2 (en) | 2001-06-29 | 2003-07-22 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1h-tetraol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
| ATE445838T1 (de) | 2001-07-25 | 2009-10-15 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
| US6649764B2 (en) * | 2001-10-25 | 2003-11-18 | R. T. Alamo Ventures I, Llc | Stereospecific enrichment of heterocyclic enantiomers |
| US7041677B2 (en) * | 2002-03-01 | 2006-05-09 | R.T. Alamo Ventures I, Llc | Use of monochloroflosequinan in the treatment of sexual dysfunction |
| US6730790B2 (en) * | 2002-03-01 | 2004-05-04 | R.T. Alamo Ventures I. Llc | Chlorinated heterocyclic compounds and methods of synthesis |
| DK1889198T3 (da) | 2005-04-28 | 2015-02-09 | Proteus Digital Health Inc | Farma-informatiksystem |
| WO2008036682A2 (en) | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
| ES2728225T3 (es) | 2009-02-20 | 2019-10-23 | 2 Bbb Medicines B V | Sistema de administración de fármacos a base de glutatión |
| US8445002B2 (en) | 2009-05-06 | 2013-05-21 | Laboratory Skin Care, Inc. | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3920699A (en) * | 1974-04-26 | 1975-11-18 | Warner Lambert Co | Process for the cyclization of aryl(methylsulfinyl)-methyl ketones and compounds produced thereby |
| US4192873A (en) * | 1976-11-25 | 1980-03-11 | Ciba-Geigy Corporation | Anti-inflammatory 2-sulphonyl- (or -sulphinyl)-2'-aminoacetophenones |
| NZ193167A (en) * | 1979-03-27 | 1984-08-24 | Boots Co Plc | Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions |
| IE51542B1 (en) * | 1980-09-26 | 1987-01-07 | Boots Co Ltd | Therapeutic agents |
| FR2532939A1 (fr) * | 1982-09-13 | 1984-03-16 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus |
| DE3578374D1 (de) * | 1984-01-13 | 1990-08-02 | Boots Co Ltd | Verwendung von chinolonen fuer die herstellung eines arzneimittels zur behandlung von herzerkrankungen. |
| FR2566405B1 (fr) * | 1984-06-25 | 1986-09-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par une fonction aminee, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus |
| GB8515209D0 (en) * | 1985-06-15 | 1985-07-17 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB8627698D0 (en) * | 1986-11-20 | 1986-12-17 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB8726950D0 (en) * | 1987-11-18 | 1987-12-23 | Boots Co Plc | Chemical process |
-
1987
- 1987-11-18 GB GB878726950A patent/GB8726950D0/en active Pending
-
1988
- 1988-11-03 ZA ZA888241A patent/ZA888241B/xx unknown
- 1988-11-07 DE DE8888310463T patent/DE3866086D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-07 HU HU886294A patent/HU204511B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-11-07 EP EP88310463A patent/EP0317149B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-07 JP JP63508842A patent/JPH02502013A/ja active Pending
- 1988-11-07 US US07/378,216 patent/US5011931A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-07 AT AT88310463T patent/ATE69221T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-07 ES ES198888310463T patent/ES2038310T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-07 KR KR1019890701326A patent/KR890701563A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-11-07 AU AU26163/88A patent/AU628305B2/en not_active Ceased
- 1988-11-07 RO RO140740A patent/RO104615B1/ro unknown
- 1988-11-07 WO PCT/GB1988/000952 patent/WO1989004827A1/en active IP Right Grant
- 1988-11-07 EP EP88909581A patent/EP0343206A1/en active Pending
- 1988-11-09 PH PH37784A patent/PH27439A/en unknown
- 1988-11-09 IE IE883366A patent/IE883366L/xx unknown
- 1988-11-10 MX MX013748A patent/MX168918B/es unknown
- 1988-11-10 IL IL88358A patent/IL88358A/xx unknown
- 1988-11-11 TW TW077107879A patent/TW204344B/zh active
- 1988-11-11 YU YU209788A patent/YU46989B/sh unknown
- 1988-11-15 CS CS748988A patent/CS274487B2/cs unknown
- 1988-11-16 DD DD88321853A patent/DD290188A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-17 PT PT89024A patent/PT89024B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-18 PL PL1988275880A patent/PL157191B1/pl unknown
- 1988-11-18 NZ NZ227008A patent/NZ227008A/en unknown
-
1989
- 1989-05-17 SU SU894614311A patent/SU1766255A3/ru active
- 1989-07-13 FI FI893405A patent/FI91063C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 BG BG89219A patent/BG50157A3/xx unknown
-
1991
- 1991-03-01 US US07/663,085 patent/US5079264A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-18 GR GR91402063T patent/GR3003378T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91063B (fi) | Menetelmä kinoloniyhdisteiden valmistamiseksi | |
| FI83316C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 1,3-dihydro-2h-imidazo/4,5-b/kinolin-2-onderivat. | |
| EP0248523B1 (en) | Pyrazoles | |
| SI9111318A (en) | Acetamide derivatives | |
| IE47139B1 (en) | 4-substituted-pyrazoles | |
| JPS6236382A (ja) | チエノピリドン治療薬及びその製法 | |
| FI57594B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiskt verksamma n-(bentstiazol-2-yl)-oxamidsyra-derivat | |
| EP0172004B1 (en) | Quinolinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6803463B2 (en) | Process for the preparation of pyrazolopyridine derivatives | |
| GB2062637A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2-or 4-methanols | |
| Prajapat et al. | New benzothiazole-thiazolidinone hybrids containing phthalimidoxy and ethoxyphthalimide: Design, synthesis and pharmacological assay | |
| EP0307101B1 (en) | Chemical process | |
| US4997840A (en) | Quinolone sulphonates having antihypertensive activity | |
| EP0074130A2 (en) | New imidazole compounds, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100302346B1 (ko) | 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 제조방법 | |
| US6331549B1 (en) | 1-aminoethylquinoline derivatives for treating urinary incontinence | |
| US20220041593A1 (en) | Synthesis for 3-bromo-5-(2-ethylimidazo[1, 2-alpha]pyridine- 3-carbonyl)-2-hydroxybenzonitrile | |
| CA2084162A1 (en) | Quinolylmethoxyphenyl-acetamides | |
| TOMINAGA et al. | Studies on Positive Inotropic Agents. II.: Synthesis of (4-Substituted 1-piperazinylcarbonyl)-2-(1H)-quinolinone Derivatives | |
| EP0412529B1 (en) | Imidazole derivatives, process for the preparation of the same and antiulcer agents containing the same | |
| US4585867A (en) | Process for the preparation of 4-quinolinones | |
| JPH06340658A (ja) | ベンゾイミダゾール誘導体 | |
| N'ta Ambeu et al. | Microwave Assisted Prospective Synthesis of New 5-Arylidene Rhodanine Derivatives Bearing a 3-[4-(3-Aminopropyl) piperazin-1-yl] propyl Side Chain | |
| Eapen et al. | Synthesis of 2-(Perfluoroalkylether)-and-(Perfluoroaryl) Benzothiazoles (su1) | |
| Purohit et al. | NOVEL METHOD OF SYNTHESIS AND ANTIMICROBIAL EVALUATION OF 2-AROYL-6-HYDROXY/CHLORO/HYDRAZINO/CARBOXYMETHOXY-3 (2H)-PYRIDAZINONES |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: THE BOOTS COMPANY PLC |