FI90823C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, hydrofobisen tai niukkaliukoisen aineen mikronisoitujen, hydrofilisoitujen hiukkasten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, hydrofobisen tai niukkaliukoisen aineen mikronisoitujen, hydrofilisoitujen hiukkasten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI90823C
FI90823C FI872577A FI872577A FI90823C FI 90823 C FI90823 C FI 90823C FI 872577 A FI872577 A FI 872577A FI 872577 A FI872577 A FI 872577A FI 90823 C FI90823 C FI 90823C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
particles
weight
surfactant
solution
hydrophilized
Prior art date
Application number
FI872577A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI872577A (fi
FI90823B (fi
FI872577A0 (fi
Inventor
Thomas Gergely
Irmgard Gergely
Original Assignee
Gergely Gerhard
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gergely Gerhard filed Critical Gergely Gerhard
Publication of FI872577A publication Critical patent/FI872577A/fi
Publication of FI872577A0 publication Critical patent/FI872577A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90823B publication Critical patent/FI90823B/fi
Publication of FI90823C publication Critical patent/FI90823C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Glanulating (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

i 90823
Menetelma terapeuttisesti kSyttiJkelpoisten, hydrofobisen tai niukkaliuokoisen aineen mikronisoitujen, hydrofilisoi-tujen hiukkasten valmistamiseksi 5 KeksinnOn kohteena on menetelma terapeuttisesti kayttdkelpoisten, hydrofobisen tai niukkaliukoisen aineen mikronisoitujen, hydrofilisoitujen hiukkasten valmistamiseksi .
Tåhan asti on tosin kiinnitetty huomiota pinta-10 aktiivisen aineen mahdollisimman hyvSSn ja homogeeniseen sekoittumiseen ja jakautumiseen vaikuttavan aineen pinnal-le, mutta tSsså yhteydessS on jåtetty ottamatta huomioon, ettS jakautumista voitiin pitaa hyvSnS vain suuressa mit-takaavassa. TSllaisten hiukkasten liuottamisessa ja dis-15 pergoinnissa veteen jokaisen yksittaisen, usein vain 1 -5 pm:n kokoisen hiukkasen pinta vastaa kuitenkin pienta mittakaavaa. TMhån asti esitetyissa sekoitusmenetelmissa, esim. patenttijulkaisujen AP-A 368 880 tai US-A 4 344 934 mukaisissa, on ollut tarpeen kSyttaa joko suhteellisen 20 suuria pintaaktiivisen aineen mddrid (esim. 0,15 - 0,5 osaa pinta-aktiivista ainetta 100 osaa kohti vaikuttavaa ainetta) ja/tai hyvin suuria liuotinmSSria. Ensin mainittu toimenpide saa aikaan hiukkasten joutuessa veteen ei-toi-vottua voimakasta vaahtoamista, erityisesti poretableteis-25 sa kSytettåesså, ja lisaksi on otettava huomioon, etta suuret maarat pinta-aktiivista ainetta eivat ole toivottu-ja terveydellisista syista. Toinen toimenpide vaatii kal-liin spraykuivausprosessin, jonka jalkeen lisataan pinta-aktiivinen aine, joka taas ei jakaudu tasaisesti.
30 Kaikissa nåisså tapauksissa ainehiukkasten pintaan on nimittain yksittaisissa paikoissa tarttunut pinta-ak-tiivisen aineen molekyyleja, kun taas muut pinnan alueet ovat paljaita, koska usein suurelle pinnalle tarttuva il-ma estaa kosketuksen pinta-aktiivisen aineen molekyylei-35 hin. Ollessaan kosketuksessa veden kanssa yksittaisiin 2 hiukkasen pinnan alueisiin konsentroitunut pinta-aktiivi-sen aineen ylimSSrå joutuu sitten ensin liuokseen ja saa aikaan seuraavan vaiheen aikana ei-toivottua vaahtoamis-ta; hiukkaset, joilla on etupaassM hydrofobinen ja/tai 5 niukkaliukoinen pinta, johon pinta-aktiivinen aine tart-tuu vain paikoitellen, dispergoituvat kuitenkin vain huo-nosti, koska pinta-aktiivista ainetta on vaikuttavaan ai-neeseen nåhden ylimSSrin, mutta vesiliuoksessa se on liian laimeaa eikå sen vuoksi enSS vaikuta.
10 Samantyyppisia hiukkasia on kuvattu myds US-patent- tijulkaisussa 3 887 700. Siina kuitenkaan vaikealiukoinen tai liukenematon aktiiviaine (aspiriini) ei esiinny sel-laisenaan, vaan tama aktiivinen aine on seoksena 33 -100 %:n kanssa helposti liukenevaa tSyteainetta, kuten 15 esim. mannitolia tai glysiinia. Tassa seoksessa tensidi on kuitenkin sumutuskuivausmenetelman ansiosta enenunan tai vahemman homogeenisesti jakautunut eika se missaan tapauk-sessa ole aktiiviainehiukkasten pinnalla. Liukenemisk&yt-taytyrainen on taten epasuotuisa, kun ei kayteta huomatta-20 vasti korkeampia tensidimaaria. Sita paitsi sumutuskui-vauksessa kaytetyn korkean lSmpOtilan johdosta tapahtuu aspiriinin ainakin osittaista, ei-toivottavaa saippuoitu-mista.
KeksinnOn tehtavana on sen vuoksi hydrofilisoida 25 hydro£obisia tai niukkaliukoisia hiukkasia, mika saavute-taan patenttivaatimuksissa 1-11 esitettyjen toiroenpitei-den avulla.
Periaatteessa on tosin myOs mahdollista saada ai-nehiukkasten paaile melkein tasainen paailyste, jos pin-30 ta-aktiivista ainetta laitetaan hyvin suuressa liuotin-måårasså hiukkasmassaan ja tdma seos kuivataan jatkuvasti sekoittaen. Siihen tarvitaan kuitenkin paljon aikaa ja energiaa, ja suurten liuotinm&årien talteenotto ei ole miellyttdvaa.
35 Joukolla orgaanisia liuottimia on huolimatta halu- tusta kastuvuudesta tai riittavdsta vesiliukoisuudesta
II
90823 3 tietty hydrofobinen kSyttSytyminen veteen nShden. Vaikut-tavat aineet, kuten tietyt antibiootit, jotka eivfit liu-kene veteen, vaan jotka pitaa suspendoida. tarvitsevat sen vuoksi tietyn ajan, ennen kuin ne sitovat tarttuvasti ki-5 depinnalle tiettyja vesimaaria, niin etta ne tietyn ka-sittelyajan kuluttua kelluvat vapaasti vedessa. Jopa joi-denkin vesiliukoisten aineiden, esim. suhteellisen hel-posti veteen liukenevan asetyylisalisyylihapon kohdalla tarvitaan siita huolimatta tietty aika, jotta se saatai-10 siin liuotetuksi - varsinkin kylmaan veteen. Samanlaista kayttaytymista on my5s parasetamolilla ja muilla vaikut-tavilla aineilla.
Naiden ilmiOiden poistamiseksi tai parantamiseksi on jatkuvasti yritetty parantaa sellaisten vaikuttavien 15 aineiden liukenevuutta tai jakautuvuutta pinta-aktiivis-ten tai pesuaktiivisten aineiden avulla.
Koska tailOin kaytettiin suhteellisen suuria maa-ria tailaisia aineita, tapahtui erityisesti kaytettaessa vaikuttavia aineita poretableteissa epamiellyttavda vaah-20 toamista ja liukenemisprofiili oli alhainen. On yritetty myiis kehittaa aineita, joilla on pesuaktiivista luonnetta, vaikuttavien aineiden uudelleenkiteytyksen tai loppupuh-distuksen avulla. Nama yritykset ovat kuitenkin jaaneet tuloksettomiksi. Pinta-aktiiviset aineet jaavat nimittain 25 vaikuttavia aineita kiteytettaessa ensin emaliuokseen ja erottuvat ulossuolaamalla muista epapuhtauksista karkea-jakoisessa muodossa, ilman etta ne tarttuvat tasaisesti ohuena kerroksena vaikuttavan aineen pintaan. Kalvon muo-dostuminen ei ole kiteen uudelleenkiteytyksen, puhdistuk-30 sen eika myOskaan pesun yhteydessa toteutettavissa.
On kuitenkin mahdollista erityisesti - ei kuiten-kaan pelkastaan - kayttamaiia vakuumia saada aikaan kek-sinnOn mukaisia mikronisoituja, hydrofilisoituja hiukka-sia. TailOin jokaisen aineen yhteydessa kaytetaan edulli-35 sesti erilaisia liuottimia, seoksia ja myOs erilaisia kon- 4 sentraatioita, jotta kiteen pinnalla tapahtuu optimaalinen kalvonmuodostus.
TSssS keksinnttssS ehdotetaan sellaisten vaikutus-ten aikaansaamiseksi yksinkertaista menetelmaa, jonka yh-5 teydessS tSytyy kayttaa vain hiukan pesuaktiivisia ainei-ta riittavien vaikutusten aikaansaamiseksi. Aineen jaan-teiden jakautuminen hienoj akoiseen kantaja-aineeseen on-nistuu nimittain erittain hyvin vakuumissa poistamalla kiteita ymparOiva ilmakerros erityisissa paailystysolo-10 suhteissa.
Jos nimittain laitetaan liukoista ainetta, kuten esimerkiksi dioktyylisulfosukkinaattia metyleenikloridis-sa, esimerkiksi erytromysiinisukkinaattiin, jonka hiuk-kaskoko on 5 - 10 pm, ja haihdutetaan metyleenikloridi, 15 tapahtuu ilman erillisia toimenpiteita tunnetulla tavalla hyvin laimean liuoksen konsentroituminen, niin etta kui-vumisen yhteydessa syntyy saarekkeita, jotka johtavat lo-pulta siihen, etta pieneen osaan kiteista tulee suhteel-lisen paljon pinta-aktiivista ainetta, kun taas loppuosa 20 jaa paljaaksi.
Keksinndn mukaisella menetelmaiia onnistuu pinta-aktiivisten aineiden levittaminen ppm-alueella aineen paaile tasaisesti ja siten aineiden liukoisuus- ja jakau-tumiskayttaytymisen muuttaminen, kuitenkin ilman etta nii-25 den koostumus tai fysiologinen kayttaytyminen ratkaisevas- ti muuttuu.
Keksinndn mukaisen menetelman eraan suoritusmuodon mukaan voidaan liuoksen kokonaismaara imea ensin aineen muodostaman kerroksen lapi ja sen jaikeen johtaa kerrok-30 sen lapi ilmavirta, kunnes liuotin on haihtunut. Liuotin voidaan haihduttaa myiJs ilman ilmavirtaa kayttamaiia ali-painetta.
KeksinnOn mukaisen menetelman eras muunnelma on sellainen, etta liuos tiputetaan hydrofilisoitavan aineen 35 muodostaman kerroksen lapi johdettuun ilmavirtaan tyhjid-
It 90823 5 kattilaan sisåånmenokohdalle; liuoksen ja ilman muodosta-man seoksen kulkiessa kerroksen låpi seos jakautuu vakuu-min aikaansaaman pyOrrevirtauksen ja samanaikaisen sekoi-tuksen johdosta, ja liuotin haihtuu yhtåjaksoisesti. Kun 5 kaikki liuos on kåytetty, kerroksen låpi voidaan johtaa mahdollisesti vielå lisåå ilmaa mahdollisesti hydrofili-soitavassa aineessa vielå mukana olevan liuottimen haih-duttamiseksi.
Jos nåmå olosuhteet vaativat, liuoksen haihdutusai-10 neena tai kantajakaasuna kåytetty ilma voidaan esilåmmit-tåå. Ilman sijasta voidaan hapelle herkille aineille kåyt-tåå nåiden suhteen inerttiå kaasua, kuten typpeå.
Kåytettåesså liuoksen kantajakaasuna ilmaa johde-taan kerroksen låpi edullisesti ilmaa, joka sisåltåå 15 liuosta 5-10 paino-% hydrofilisoitavan aineen mååråstå, 100 - 500 1/min 100 kg:a kohti hydrofilisoitavaa ainetta.
Vaahtoamisenestoaineena kåytetåån edullisesti nes-tettå, jonka hdyrynpaine on alle 2 mbar låmptttilassa 25 °C, kuten esimerkiksi moniarvoista alkoholia, aldehydiå 20 tai ketonia.
Yhdesså pinta-aktiivisen aineen kanssa hydrofili-soitavaan aineeseen lisåtyn pienen liimamåårån, kuten esim. polyvinyylipyrrolidonin, karboksimetyyliselluloosan tms., tarkoituksena on kiinnittåå pinta-aktiivinen aine 25 aineen pintaan.
Kåyttåmållå åårimmåisen pieniå mååriå pinta-aktii-vista ainetta våhenee vaahtoaminen ja siitå johtuva kup-lanmuodostus huomattavasti, erityisesti jos hydrofilisoi-tuja aineita kåytetåån poretableteissa. Jotta mainittu 30 kuplanmuodostus saadaan ehkåistyksi varmasti ja tåydelli- sesti, on osoittautunut edulliseksi lisåtå hydrofilisoi-tavaan aineeseen yhdesså tensidin ja liima-aineen kanssa neste, jolla on matala, alle 2 mbar:n hdyrynpaine låmptt-tilassa 25 "C. Esimerkkejå tåhån tarkoitukseen erityisen 35 sopivista yhdisteistå ovat suurimolekyyliset alkoholit, aldehydit ja ketonit, esim. bentsyylialkoholi.
6
KeksinnOn mukaisella hydrofilisointimenetelmélia voidaan siis parantaa veteen liukenemattomien aineiden, kuten esimerkiksi karbokysteiinin, amoksisilliinin, eryt-romysiinisukkinaatin jne., suspensiokykya. MyOs veteen 5 niukkaliukoisten aineiden liukenemisnopeutta voidaan li-sata, jos tailaisia yhdisteita kasiteliaan pienilia maa-rilia pinta-aktiivista ainetta ja liimaa, kuten esimer-kiksi parasetamolin, asetyylisalisyylihapon, ampisillii-nin jne. tapauksessa on kyse. Nailia aineilla on kasitte-10 lyn jaikeen valitOn immersio veteen, eli ne eivat jaa kel-lumaan pinnalle, vaan menevat alas, suspendoituvat ja liu-kenevat heti kevyesti sekoitettaessa.
KeksinnOn mukaisella menetelmaiia voidaan hydrofi-lisoida periaatteessa minka tahansa aine, jonka liuos tai 15 suspensio vedessa halutaan. Erityisesti keksinnOn mukainen menetelma soveltuu kuitenkin veteen suspendoituville tai liukeneville farmaseuttisille vaikuttaville aineille. Nai-ta hydrofilisoituja vaikuttavia aineita voi olla myOs esimerkiksi jauheseoksissa, joita kaytetaan instant-juomien 20 tai poretablettien valmistukseen.
Instant-tuotteiden tapauksessa hydrofilisoidut ai-neet, jos ne sisaitavat lisaksi sideainetta, kuten esimerkiksi polyvinyylipyrrolidonia, voidaan laittaa sokeriki-teiden paaile yksinkertaisesti sekoittamalla. Taman ad-25 heesiokyvyn ansiosta on mahdollista esimerkiksi yksinker-taisen esisekoituksen avulla valmistaa suhteellisen hel-posti tailaisista aineista paailyksia hiilihydraattiki-teille. Hydrofilisoidut aineet muodostavat talla tavalla esikasiteltyja aineita, jotka ovat sitten sokerikiteiden 30 kanssa muodostettuna kuivana seoksena adheesiokykyisia ja jotka menevat sokerikiteesta alas suspensioon.
Tama ei koske vain jo mainittuja antibioottisia aineita, vaan esim. myOs parasetamolia. KdsittelemattO-maiia parasetamolilla on poretabletissa taipumus vaahdota 35 voimakkaasti, liukenemisnopeus on oleellisesti hidastu- nut, minka takia hiukkaset jaavat pinnalle eivatka liuke-
II
90823 7 ne, muodostavat kalvon juoman pinnalle ja niilia on tai-pumus ei-toivottuun vaahdonmuodostukseen, kun taas hyd-rofilisoitu parasetamoli liukenee samanaikaisesti pore-seoksen kanssa muodostaen kirkkaan liuoksen. Sama koskee 5 pintakasittelematOnta asetyylisalisyylihappoa, jota kay-tetaan poretableteissa, niin etta poreilun tapahtuessa kiteet kelluvat pinnalla, jaavat lasin reunaan, kun taas kasiteltya vaikuttavaa ainetta kaytettaessa kiteet up-poavat veteen ja liukenevat sen jalkeen veteen ja muodos-10 tavat kirkkaan liuoksen.
Pinta-aktiivisina aineina voidaan keksinndn mukai-sessa menetelmassa kåyttaa anionisia, kationisia tai io-nittomia pinta-aktiivisia aineita. Esimerkkeja sopivista pinta-aktiivisista aineista ovat dioktyylisulfosukkinaat-15 ti, polysorbaatti yms.
Keksintoa selvennetaan låhenunin seuraavien esi-merkkien avulla. Esimerkeissa kaytettiin sekoittimella, kuumennusvaipalla ja poistoseulalla varustettua kaantyvaa tyhjOkattilaa. KeksinnOn mukaisiin tarkoituksiin erityisen 20 sopiva tyhjOkattila on kuvattu AT-patenttijulkaisuissa 375 279 ja 376 147. Esimerkeissa kaikki osuudet ja pro-senttiluvut on ilmoitettu painon suhteen, ellei toisin ole ilmoitettu.
Esimerkki 1 25 100 osaa mikronisoitua erytroraysiinisukkinaattia, kidekoko 5-10 pm, kasiteliaan 0,1 osalla dioktyylisul-fosukkinaattia ja 3 osalla polyvinyylipyrrolidonia liuo-tettuna 8 osaan alkoholia.
Erytromysiinisukkinaatti kuumennetaan lampdtilaan 30 40 °C kayttaen vaipan lampOtilaa 50 "C. Sen jalkeen eva- kuoidaan noin paineeseen 50 mbar ja kolmidimensionaali-sesti sekoittamalla (swinging-sekoitus) kayttaen suurinta nopeutta liuos imetaan hitaasti sisaan. Imemisen tulee kestaa noin 3-5 min.
35 Sen jalkeen evakuoidaan loppuarvoon 20 mbar pita- maiia samalla ylia voimakasta sekoitusta. Erytromysiini- 8 sukkinaatti poistetaan sen jSlkeen esim. pyOrivSn seulan kautta.
Esimerkki 2 100 osaa mikronisoitua ampisilliinianhydridié kå-5 siteliaan 0,01 osalla dioktyylisulfosukkinaattia ja 1 osalla polyvinyylipyrrolidonia liuotettuna 4 osaan alko-holia. Jatkokasittely suoritetaan kuten esimerkissa 1.
Esimerkki 3 100 osaa amoksisilliinitrihydraattia kasiteliaan 10 0,1 osalla "Tween"®ia (polysorbat 80), 2 osalla polyvinyy lipyrrolidonia ja 2 osalla lyhytketjuista etyyliselluloo-saa liuotettuna 4 osaan alkoholia ja 2 osaan metyleeni-kloridia.
Koska amoksisilliinitrihydraatti on herkka kuivaus-15 haviOille, kasittely suoritetaan yhtajaksoisesti ilmavir-rassa. Vaipan lampdtila on vain 40 °C, ja alipaineessa 800 mbar samalla voimakkaasti sekoittaen (kolmidimensio-naalinen) ilmavirran 100 osaa ilmaa/min annetaan virrata lapi (jos massa on 100 kg, lapivirtaus on siis 100 1 il-20 maa/min).
VSlittOmasti ennen sisaanvirtaussuutinta ylia mai-nittu liuos johdetaan ilmavirtaan, niin etta koko liuos hajaantuu ilmavirtaan noin 5 min:n aikana. Noin 70 - 80 % liuottimesta haihtuu tana aikana. Sen vuoksi ilmavirran 25 taytyy antaa vieia jatkua noin 10-15 min:n ajan, jotta loppu liuottimesta haihtuisi. Loput adsorboituneesta liuottimesta poistetaan ilman ilmavirtausta suorittamalla massan taydellinen evakuoiminen paineeseen 10 - 20 mbar.
Esimerkki 4 30 100 osaa karbokysteiinia kasiteliaan 0,1 osalla dioktyylisulfosukkinaattia ja 2 osalla polyvinyylipyrrolidonia liuoksessa, joka sisaitaa 5 osaa metyleeniklori-dia. Koska metyleenikloridi haihtuu erityisen nopeasti, kasittely suositellaan suoritettavaksi virtaavassa ilmas-35 sa.
II
90823 9
Karbokysteiini esilåmmitetåån sen vuoksi låmpOti-laan 40 °C kåyttåen vaipan låmpbtilaa 50 eC. Kattila eva-kuoidaan ja massan låpi imetåån paineessa 800 mbar ilma-virta 100 osaa ilmaa/min samalla voimakkaasti ja kolmidi-5 mensionaalisesti sekoittaen. Tåsså ilmavirrassa liuos joh-detaan nopeudella 1 osa liuosta/min. Se kondensoituu ja haihtuu yhtfijaksoisesti karbokysteiiniin.
Tåsså tapauksessa ilma voidaan esilåmmittåå låmpb-tilaan 40 °C, niin ettå metyleenikloridin hbyrystymislåm-10 ιηΰη vaikutuksesta ei tapahdu låmpbtilan alenemista. Noin 5 min:n kuluttua koko liuos on lisåtty; seuraavat 3 min sekoitetaan voimakkaasti johtaen edelleen ilmaa låpi ja sen jålkeen metyleenikloridin jåånteiden poistamiseksi evakuoidaan paineeseen 10 mbar.
15 Esimerkki 5 100 osaa parasetamolia (hiukkaskoko 100 pm) kåsi-tellåån 0,01 osalla dioktyylisulfosukkinaattia, 1 osalla polyvinyylipyrrolidonia ja 0,5 osalla bentsyylialkoholia, jotka on liuotettu 12 osaan metyleenikloridia.
20 Parasetamoli kuumennetaan låmpbtilaan 50 °C (vai pan låmpOtilan ollessa 60 °C), evakuoidaan paineeseen 20 mbar ja liuoksen annetaan virrata massaan paineessa noin 50 mbar (vakuumipumppuun johtavan suljetun venttiilin luona). Haihtuvan liuottimen avulla yleinen vakiopaine 25 asettuu arvoon noin 200 mbar, ja sekoitetaan kolmidimen-sionaalisesti noin 5 min liuottimen tåydellisen jakaan-tumisen aikaansaamiseksi.
Sen jålkeen evakuoidaan paineeseen 200 mbar samalla voimakkaasti sekoittaen, jolloin osa bentsyylialkoho-30 lista haihtuu, mutta noin 70 % bentsyylialkoholin måårås-tå jåå parasetamolin påållysteeseen.
Lopussa evakuoidaan taas paineeseen 10 - 20 mbar. Seulan låpi poistettu massa ei saa olla agglomeroitunut.
Esimerkki 5 35 100 osaa asetyylisalisyylihappoa kåsitellåån liuok- sella, joka sisåltåå 0,2 osaa polyvinyylipyrrolidonia ja 10 0,03 osaa dioktyylisulfosukkinaattia 6 osassa etyylialko-holia.
Voldaan kayttaa sekå esimerkissa 1 etta esimerkissa 3 esitettyS menetelmaa. Suurenunille maarille suositel-5 laan kuitenkin epdjatkuvaa menettelytapaa, koska nSma ase-tyylisalisyylihapon paailysteet ovat vaikeasti valmistet-tavlssa.
Sen mukaisesti esilåmmitetaan 100 osaa asetyylisa-lisyylihappoa lampbtilaan 45 °C kayttaen vaipan lampbti-10 laa 55 eC ja sekoltetaan voimakkaastl kolmidimensionaali-sesti. Evakuoidaan palneeseen 20 mbar ja liuos lisStåSn sen jSlkeen niin, etta koko liuos tarvitsee sisaanvirtauk-seen noln 5 min. Sekoltetaan vleia 5 min kuten edelia ja haihdutetaan taman jaikeen vakuumipumppuun johtavan vent-15 tiilin aukon kautta. Liuotinta haihdutettaessa on tassa edulllsta antaa liman vlrrata lap! nopeudella 100 osaa llmaa/mln vaklovakuumlssa 600 - 800 mbar. Taman llmanvlr-tauksen avulla lluotln polstuu tasaisesti; llmasulhkun turbulenssl saa kuitenkin pidetyksl ylia dioktyyllsulfo-20 sukkinaatti- ja polyvinyylipyrrolidonikalvon, mika juuri asetyylisalisyylihapon kohdalla on vaikeaa ja vaatii eri-tyisia varotoimenpiteita.
Kun lima on virrannut lap! noin 10 min:n ajan va-kiovakuumissa, ilman sisåantuloventtlill suljetaan ja eva- 25 kuoidaan loppuarvoon 10 mbar.
Esimerkkl 7
Valmistettaessa poretabletteja voidaan menetelia niin, etta poretablettiseos sekoltetaan edelia mainitussa esimerkissa pintakasitellyn asetyylisalisyylihapon kanssa 30 ja puristetaan. Tailaiset tabletit eivat liuetessaan jata tavallista epamiellyttavaa liukenemattomien kiteiden muo-dostamaa reunaa lasiin, vaan syntyy taysin yhtenainen liu-kenemistulos; asetyylisalisyylihappo liukenee samanaikai-sesti poreseoksen kanssa veteen muodostaen kirkkaan liuok-35 sen.
I! 90823 11
Esimerkki 8
Toisissa tapauksissa keksinnbn mukaista menetelmaa voidaan kayttaa, jotta vaikuttavan aineen pintakasittelyn kanssa samanaikaisesti voidaan suorittaa rakeistus valmis-5 tamalla paailyste kantaja-aineeseen.
100 osaa sokeria sekoitetaan 10 osan kanssa karbo-kysteiinia; seos kuumennetaan vakuumikattilassa lampdti-laan 50 °C. Sokerin kidekoko on edullisesti 0,3 - 0,2 mm, kun taas karbokysteiinin kidekoon tulee olla 5 - 10 pm.
10 Sen jaikeen evakuoidaan paineeseen 20 mbar ja li- sataan liuos, joka sisaitaa 0,1 osaa dioktyylisulfosukki-naattia ja 2 osaa polyvinyylipyrrolidonia 6 osassa alko-holia, 2 min:n kuluessa tasaisesti koko massaan.
Kun kolmidimensionaalinen sekoitus on jatkunut vie-15 la 3 min, vakuumiventtiili avataan ja alkoholi haihdute-taan.
Karbokysteiinin lisakiinnittyminen sokeriin saadaan aikaan siten, etta samoissa olosuhteissa vakuumikattilaan lisataan sen jaikeen 2-%:inen sokerin vesiliuos, joka 20 koostuu 1 osasta vetta ja 1 osasta sokeria. Evakuoidaan paineeseen 50 mbar ja taman konsentroidun sokeriliuoksen annetaan taas virrata 2-3 min:n aikana sisaan.
Kun kolmidimensionaalinen sekoitus on jatkunut vie-la 3 min, evakuoidaan taysin, kunnes loppuvakuumi on saa-25 vuttanut arvon 20 mbar.
Massa voidaan varustaa variaineilla, maunparannus-aineilla ja makeutusaineilla ja saadaan rakeinen tuote, joka veteen panemisen jaikeen pitaa karbokysteiinin va-paasti kellumassa suspensiossa.
30 Esimerkki 9 1000 mg hydrofobista mikronisoitua vaikuttavaa ai-netta, esim. jotakin edellisissa esimerkeissa mainituista antibiooteista, hierretaan voimakkaasti maljassa 0,1 mg:n kanssa dioktyylisul£osukkinaattia ja 30 mg:n kanssa poly-35 vinyylipyrrolidonia 80 mg:ssa alkoholia. 100 mg taman jai- 12 keen kuivattua jauhetta laitetaan 10 ml:aan vetta ja se-koitetaan lyhyesti. Vieia 3 min:n kuluttua jaijelia on huonosti kastuneita hlukkasia ja agglomeroituneita paak-kuja, osittain veden pinnalla, osittain vajonnelna.
5 100 mg samaa vaikuttavaa alnetta lisataan 100 ml:an vetta, johon lisattiin vain 0,01 mg (!) dioktyylisulfosuk-kinaattia. Vaikuttava aine jaa suurimmaksi osaksi kostu-matta ja jakautuu huonosti; ero puhtaaseen veteen verrat-tuna on mitattOman pieni.
10 100 mg esimerkin 1 mukaan kasiteltya vaikuttavaa ainetta laitetaan pinnalle 100 ml:aan vetta. Ne vajoavat -yksittaiset hiukkaset eriliaan - 30 s:ssa pohjalle, ja lyhyen sekoituksen jaikeen saadaan miellyttava ja juoma-kelpoinen suspensio.
tl

Claims (11)

90823 13
1. Menetelma terapeuttisesti kay t tiJkelpoi s ten, hydrofobisen tai niukkaliukoisen aineen mikronisoitujen, hyd- 5 rofilisoitujen hiukkasten valmistamiseksi, tunnettu siltd, etta (a) liuotetaan ainakin yksi pinta-aktiivinen aine, jonka maara on 0,01 - 0,1 paino-% hydrofilisoitavien hiukkasten painosta laskettuna, ja sideaine, jonka maara on 10 15 - 100-kertainen pinta-aktiivisen aineen painoon nahden, liuottimeen liuoksen muodostamiseksi, (b) johdetaan liuos hydrofilisoitavien hiukkasten pinnalle imemaiia se mainittujen hiukkasten muodostaman kerroksen lapi alennetussa paineessa, ja 15 (c) haihdutetaan liuotin, jolloin saadaan hydrofi- lisoituja, mikronisoituja hiukkasia, jotka on paailystetty pinta-aktiivista ainetta ja sideainetta sisaltavaiia yhte-naiselia kerroksella.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u n- 20. e t t u siita, etta vaihe (b) suoritetaan alle 800 mil- libaarin paineessa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta vaihe (b) suoritetaan alle 100 mil-libaarin paineessa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tun nettu siita, etta vaihe (c) suoritetaan johtamalla kaasuvirta mainitun hiukkaskerroksen lapi.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta kaasuvirta on ilmavirta.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tun nettu siita, etta mainittu liuos johdetaan hiukkasil-le kaasuvirran avulla, joka johdetaan mainitun hiukkaskerroksen lapi.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelma, t u n- 35. e t t u siita, etta kaasuvirta on ilmavirta. 14
8. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelma, tunnet t u siltd, etta kaasuvlrta sisaitaa mainlttua lluosta maarana 5-10 palno-%, laskettuna hlukkasten pai-nosta, ja kaasuvlrta johdetaan mainitun hlukkaskerroksen 5 lapi nopeudella 100 - 500 1/min 100 kg:a kohti hiukkasia.
9. Patentt ivaatimuksen 8 mukainen menetelma, tunnet t u siita, etta siihen kuuluu lisaksi vaihe, jossa hiukkasille johdetaan vaahtoamisenestoainetta maarana noin 0,01 - 1 paino-% hlukkasten painosta laskettuna.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta vaahtoamisenestoaine kasittaa suurimolekyylisen alkoholin, alhedydin tai ketonin, joiden hfiyrynpaine on alle 2 millibaarla 25 °C:ssa.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, 15 tunnettu siita, etta siihen kuuluu lisaksi vaihe, jossa kaasuvlrta johdetaan mainitun hlukkaskerroksen lapi samalla yllapitåen mainittu alennettu paine lluottimen haihduttamiseksi. 90823 15
FI872577A 1984-12-14 1987-06-09 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, hydrofobisen tai niukkaliukoisen aineen mikronisoitujen, hydrofilisoitujen hiukkasten valmistamiseksi FI90823C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH594184 1984-12-14
CH594184 1984-12-14
PCT/EP1985/000697 WO1986003675A1 (en) 1984-12-14 1985-12-12 Particles from a hydrophobic or poorly soluble substance and process for rendering them hydrophilic
EP8500697 1985-12-12

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI872577A FI872577A (fi) 1987-06-09
FI872577A0 FI872577A0 (fi) 1987-06-09
FI90823B FI90823B (fi) 1993-12-31
FI90823C true FI90823C (fi) 1994-04-11

Family

ID=4301863

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI872577A FI90823C (fi) 1984-12-14 1987-06-09 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, hydrofobisen tai niukkaliukoisen aineen mikronisoitujen, hydrofilisoitujen hiukkasten valmistamiseksi

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5158779A (fi)
EP (1) EP0241469B1 (fi)
JP (1) JPH07106977B2 (fi)
AT (1) ATE68695T1 (fi)
AU (1) AU5356986A (fi)
DE (1) DE3584522D1 (fi)
FI (1) FI90823C (fi)
WO (1) WO1986003675A1 (fi)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8630273D0 (en) * 1986-12-18 1987-01-28 Til Medical Ltd Pharmaceutical delivery systems
KR890701104A (ko) * 1987-05-27 1989-12-19 에지.지.제이.베르미렌, 에이.디.도우마 β-락탐 항생제의 급용해성 무수 조성물
US4971804A (en) * 1989-02-02 1990-11-20 Warner-Lambert Company Water dispersible gemfibrozil compositions
US5213800A (en) * 1989-02-09 1993-05-25 Diamond Scientific Company Chlorhexidine disinfectant granules
US5064656A (en) * 1989-11-14 1991-11-12 Dr. Gergely & Co. Uncoated pharmaceutical reaction tablet
FR2682874B1 (fr) * 1991-10-24 1993-12-10 Rinrone Ets Procede pour la preparation d'un extrait de principes actifs sous forme seche adsorbable et microgranules adsorbables ainsi obtenus.
FR2708853A1 (fr) * 1993-06-30 1995-02-17 Salsarulo Gilles Composition à base d'acide acétylsalicylique à biodisponibilité améliorée et procédé pour la produire.
CH686865A5 (de) * 1994-06-15 1996-07-31 Gergely Gerhard Pharmazeutische Zubereitung mit einem hydrophoben Wirkstoff und einem Brausesystem, sowie Verfahren zur Herstellung der Zubereitung.
US20030109503A1 (en) * 1995-06-06 2003-06-12 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical formulations comprising clavulanic acid alone or in combination with other beta-lactam antibiotics
US6974595B1 (en) * 1996-05-17 2005-12-13 Proethic Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions based on Diclofenae
US20030124187A1 (en) * 1997-02-14 2003-07-03 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques, Pharmaceutical formulations comprising amoxycillin and clavulanate
CN100462066C (zh) * 1997-06-27 2009-02-18 美国生物科学有限公司 药剂的新制剂及其制备和应用方法
EP1069891B1 (en) * 1998-04-09 2002-03-06 Eurand International S.P.A. Wettable microcapsules having ethylcellulose coated cores
US6878386B1 (en) 1999-04-13 2005-04-12 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection comprising amoxycillin and potassium clavulanate
US7250176B1 (en) 1999-04-13 2007-07-31 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection
US6294199B1 (en) 1999-04-13 2001-09-25 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin
EP1116485A3 (de) * 2000-01-10 2002-01-16 Gerhard Dr. Gergely Instant-Granulat und Verfahren zu seiner Herstellung
WO2002030392A2 (en) 2000-10-12 2002-04-18 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Formulation containing amoxicillin
US6756057B2 (en) 2000-10-12 2004-06-29 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Amoxicillin and potassium clavulanate dosage form
US7199111B2 (en) * 2002-12-02 2007-04-03 Bharat Serums & Vaccines Ltd. Aqueous ifosfamide compositions for parenteral administration and a process for their preparations
BR0316968A (pt) * 2002-12-02 2005-10-25 Bharat Serums & Vaccines Ltd Composições estáveis, claras, aquosas de ifosfamida para administração parenteral que apresentam pouca toxicidade; processo para a preparação de composições de ifosfamida; e composições de ifosfamida e um processo para a preparação das mesmas
US6874708B2 (en) * 2003-02-13 2005-04-05 Illinois Tool Works Inc. Automatic air-assisted manifold mounted gun
US8216610B2 (en) 2004-05-28 2012-07-10 Imaginot Pty Ltd. Oral paracetamol formulations
JP2008500288A (ja) * 2004-05-28 2008-01-10 イメイジノット ピーティーワイ エルティーディー 経口治療用化合物の供給系
CA2629904C (en) * 2005-11-28 2018-07-10 Imaginot Pty Ltd. Oral therapeutic compound delivery system
US20070267859A1 (en) * 2006-05-19 2007-11-22 Milman David A Service order payment and receipt form set

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB970462A (en) * 1962-05-02 1964-09-23 Monsanto Co Free-flowing acid compositions
US3887700A (en) * 1969-11-28 1975-06-03 Aspro Nicholas Ltd Analgesic formulations
US3920442A (en) * 1972-09-18 1975-11-18 Du Pont Water-dispersible pesticide aggregates
IL43853A0 (en) * 1973-02-16 1974-03-14 Sparamedica Ag Pharmaceutical compositions and their manufacture
US4344934A (en) * 1978-11-20 1982-08-17 American Home Products Corporation Therapeutic compositions with enhanced bioavailability
AT368880B (de) * 1980-05-02 1982-11-25 Gergely Gerhard Verfahren zur herstellung eines zur weiterverarbeitung zu einer waesserigen suspension dienenden wasserunloeslichen trockeninstantpr[parates
AT376147B (de) * 1980-12-15 1984-10-10 Gergely Gerhard Verfahren und vorrichtung zum granulieren eines pulvergemisches

Also Published As

Publication number Publication date
DE3584522D1 (de) 1991-11-28
US5158779A (en) 1992-10-27
FI872577A (fi) 1987-06-09
EP0241469B1 (de) 1991-10-23
AU5356986A (en) 1986-07-22
JPS62501421A (ja) 1987-06-11
ATE68695T1 (de) 1991-11-15
JPH07106977B2 (ja) 1995-11-15
EP0241469A1 (de) 1987-10-21
FI90823B (fi) 1993-12-31
WO1986003675A1 (en) 1986-07-03
FI872577A0 (fi) 1987-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI90823C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, hydrofobisen tai niukkaliukoisen aineen mikronisoitujen, hydrofilisoitujen hiukkasten valmistamiseksi
JP2911814B2 (ja) リポソーム性の水中分散する経口投与可能な固体乾燥治療用処方の製造方法
US20070231395A1 (en) Solid Pharmaceutical Preparation for Dialysis
FR2484254A1 (fr) Compositions pharmaceutiq
FR2472606A1 (fr) Procede pour la production de detergents parfumes
JPH08503017A (ja) 疎水性液体とｈ２ｏ２と異なるｈｌｂを有する２種の非イオン界面活性剤とを含有する水性クリーニングおよび漂白組成物
CN100388970C (zh) 一种制备聚乳酸多孔微球的方法
EP0551796A3 (en) Microcapsules, a process for their preparation and their use
JPH02167218A (ja) リポソーム調製用脂質粉末の製造法及びリポソームの製造法
JPH0533684B2 (fi)
JPH10501535A (ja) 発泡系及び製剤学的活性物質を含む顆粒状生成物又は錠剤並びにその調整方法
RU2654862C1 (ru) Способ очистки дисульфопроизводного диаминотрифенилметанового красителя
RU96117347A (ru) Способ получения соли клавулановой кислоты
FI70675C (fi) Mikroinkapslingsfoerfarande
JP2003523915A5 (fi)
CA2253358C (en) Powder containing reversed vesicles comprising one or more non-ionic surfactants
JP2004008015A (ja) 固体脂マイクロカプセルおよびその製造方法
CN107049939A (zh) 一种离子vc口服液及其制备方法
BE839625A (fr) Procede pour l'enrobage enterique de medicaments ainsi enrobes
Kaoud et al. Diacerein-loaded niosomes (DC-NS): A new technique to sustain the release of drug action
Gines et al. Dissolution rate study of fresh and aging triamterene-urea solid dispersions
RU2068703C1 (ru) Способ получения магноиммуносорбентов
Schroeder et al. Cholestatrienol time resolved fluorescence in phosphatidylcholine bilayers
Ahmed et al. Influence of selected water soluble carbohydrates on the dissolution profile of prednisolone
FR2769853A1 (fr) Nouveau procede d'obtention de microspheres et les produits ainsi realises

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: GERGELY, GERHARD

MA Patent expired