FI90823B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, hydrofobisen tai niukkaliukoisen aineen mikronisoitujen, hydrofilisoitujen hiukkasten valmistamiseksi - Google Patents

Description

90823

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, hydrofobisen tai niukkaliuokoisen aineen mikronisoitujen, hydrofilisoi-tujen hiukkasten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, hydrofobisen tai niukkaliukoisen aineen mikronisoitujen, hydrofilisoitujen hiukkasten valmistamiseksi .

Tähän asti on tosin kiinnitetty huomiota pinta-10 aktiivisen aineen mahdollisimman hyvään ja homogeeniseen sekoittumiseen ja jakautumiseen vaikuttavan aineen pinnalle, mutta tässä yhteydessä on jätetty ottamatta huomioon, että jakautumista voitiin pitää hyvänä vain suuressa mittakaavassa. Tällaisten hiukkasten liuottamisessa ja dis-15 pergoinnissa veteen jokaisen yksittäisen, usein vain 1 -5 pm:n kokoisen hiukkasen pinta vastaa kuitenkin pientä mittakaavaa. Tähän asti esitetyissä sekoitusmenetelmissä, esim. patenttijulkaisujen AP-A 368 880 tai US-A 4 344 934 mukaisissa, on ollut tarpeen käyttää joko suhteellisen 20 suuria pintaaktiivisen aineen määriä (esim. 0,15 - 0,5 osaa pinta-aktiivista ainetta 100 osaa kohti vaikuttavaa ainetta) ja/tai hyvin suuria liuotinmääriä. Ensin mainittu toimenpide saa aikaan hiukkasten joutuessa veteen ei-toivottua voimakasta vaahtoamista, erityisesti poretableteis-25 sa käytettäessä, ja lisäksi on otettava huomioon, että suuret määrät pinta-aktiivista ainetta eivät ole toivottuja terveydellisistä syistä. Toinen toimenpide vaatii kalliin spraykuivausprosessin, jonka jälkeen lisätään pinta-aktiivinen aine, joka taas ei jakaudu tasaisesti.

30 Kaikissa näissä tapauksissa ainehiukkasten pintaan on nimittäin yksittäisissä paikoissa tarttunut pinta-ak-tiivisen aineen molekyylejä, kun taas muut pinnan alueet ovat paljaita, koska usein suurelle pinnalle tarttuva ilma estää kosketuksen pinta-aktiivisen aineen molekyylei-35 hin. Ollessaan kosketuksessa veden kanssa yksittäisiin 2 hiukkasen pinnan alueisiin konsentroitunut pinta-aktiivi-sen aineen ylimäärä joutuu sitten ensin liuokseen ja saa aikaan seuraavan vaiheen aikana ei-toivottua vaahtoamis-ta; hiukkaset, joilla on etupäässä hydrofobinen ja/tai 5 niukkaliukoinen pinta, johon pinta-aktiivinen aine tarttuu vain paikoitellen, dispergoituvat kuitenkin vain huonosti, koska pinta-aktiivista ainetta on vaikuttavaan aineeseen nähden ylimäärin, mutta vesiliuoksessa se on liian laimeaa eikä sen vuoksi enää vaikuta.

10 Samantyyppisiä hiukkasia on kuvattu myös US-patent- tijulkaisussa 3 887 700. Siinä kuitenkaan vaikealiukoinen tai liukenematon aktiiviaine (aspiriini) ei esiinny sellaisenaan, vaan tämä aktiivinen aine on seoksena 33 -100 %:n kanssa helposti liukenevaa täyteainetta, kuten 15 esim. mannitolia tai glysiiniä. Tässä seoksessa tensidi on kuitenkin sumutuskuivausmenetelmän ansiosta enemmän tai vähemmän homogeenisesti jakautunut eikä se missään tapauksessa ole aktiiviainehiukkasten pinnalla. Liukenemiskäyt-täytyminen on täten epäsuotuisa, kun ei käytetä huomatta-20 vasti korkeampia tensidimääriä. Sitä paitsi sumutuskui-vauksessa käytetyn korkean lämpötilan johdosta tapahtuu aspiriinin ainakin osittaista, ei-toivottavaa saippuoitu-mista.

Keksinnön tehtävänä on sen vuoksi hydrofilisoida 25 hydrofobisia tai niukkaliukoisia hiukkasia, mikä saavutetaan patenttivaatimuksissa 1-11 esitettyjen toimenpiteiden avulla.

Periaatteessa on tosin myös mahdollista saada ai-nehiukkasten päälle melkein tasainen päällyste, jos pin-30 ta-aktiivista ainetta laitetaan hyvin suuressa liuotin-määrässä hiukkasmassaan ja tämä seos kuivataan jatkuvasti sekoittaen. Siihen tarvitaan kuitenkin paljon aikaa ja energiaa, ja suurten liuotinmäärien talteenotto ei ole miellyttävää.

35 Joukolla orgaanisia liuottimia on huolimatta halu tusta kastuvuudesta tai riittävästä vesiliukoisuudesta

II

90823 3 tietty hydrofobinen käyttäytyminen veteen nähden. Vaikuttavat aineet, kuten tietyt antibiootit, jotka eivät liukene veteen, vaan jotka pitää suspendoida, tarvitsevat sen vuoksi tietyn ajan, ennen kuin ne sitovat tarttuvasti ki-5 depinnalle tiettyjä vesimääriä, niin että ne tietyn kä-sittelyajan kuluttua kelluvat vapaasti vedessä. Jopa joidenkin vesiliukoisten aineiden, esim. suhteellisen helposti veteen liukenevan asetyylisalisyylihapon kohdalla tarvitaan siitä huolimatta tietty aika, jotta se saatai-10 siin liuotetuksi - varsinkin kylmään veteen. Samanlaista käyttäytymistä on myös parasetamolilla ja muilla vaikuttavilla aineilla.

Näiden ilmiöiden poistamiseksi tai parantamiseksi on jatkuvasti yritetty parantaa sellaisten vaikuttavien 15 aineiden liukenevuutta tai jakautuvuutta pinta-aktiivis-ten tai pesuaktiivisten aineiden avulla.

Koska tällöin käytettiin suhteellisen suuria määriä tällaisia aineita, tapahtui erityisesti käytettäessä vaikuttavia aineita poretableteissa epämiellyttävää vaah-20 toamista ja liukenemisprofiili oli alhainen. On yritetty myös kehittää aineita, joilla on pesuaktiivista luonnetta, vaikuttavien aineiden uudelleenkiteytyksen tai loppupuh-distuksen avulla. Nämä yritykset ovat kuitenkin jääneet tuloksettomiksi. Pinta-aktiiviset aineet jäävät nimittäin 25 vaikuttavia aineita kiteytettäessä ensin emäliuokseen ja erottuvat ulossuolaamalla muista epäpuhtauksista karkeajakoisessa muodossa, ilman että ne tarttuvat tasaisesti ohuena kerroksena vaikuttavan aineen pintaan. Kalvon muodostuminen ei ole kiteen uudelleenkiteytyksen, puhdistuk-30 sen eikä myöskään pesun yhteydessä toteutettavissa.

On kuitenkin mahdollista erityisesti - ei kuitenkaan pelkästään - käyttämällä vakuumia saada aikaan keksinnön mukaisia mikronisoituja, hydrofilisoituja hiukkasia. Tällöin jokaisen aineen yhteydessä käytetään edulli-35 sesti erilaisia liuottimia, seoksia ja myös erilaisia kon- 4 sentraatioita, jotta kiteen pinnalla tapahtuu optimaalinen kalvonmuodostus.

Tässä keksinnössä ehdotetaan sellaisten vaikutusten aikaansaamiseksi yksinkertaista menetelmää, jonka yh-5 teydessä täytyy käyttää vain hiukan pesuaktiivisia aineita riittävien vaikutusten aikaansaamiseksi. Aineen jäänteiden jakautuminen hienojakoiseen kantaja-aineeseen onnistuu nimittäin erittäin hyvin vakuumissa poistamalla kiteitä ympäröivä ilmakerros erityisissä päällystysolo-10 suhteissa.

Jos nimittäin laitetaan liukoista ainetta, kuten esimerkiksi dioktyylisulfosukkinaattia metyleenikloridis-sa, esimerkiksi erytromysiinisukkinaattiin, jonka hiuk-kaskoko on 5 - 10 pm, ja haihdutetaan metyleenikloridi, 15 tapahtuu ilman erillisiä toimenpiteitä tunnetulla tavalla hyvin laimean liuoksen konsentroituminen, niin että kuivumisen yhteydessä syntyy saarekkeita, jotka johtavat lopulta siihen, että pieneen osaan kiteistä tulee suhteellisen paljon pinta-aktiivista ainetta, kun taas loppuosa 20 jää paljaaksi.

Keksinnön mukaisella menetelmällä onnistuu pinta-aktiivisten aineiden levittäminen ppm-alueella aineen päälle tasaisesti ja siten aineiden liukoisuus- ja jakau-tumiskäyttäytymisen muuttaminen, kuitenkin ilman että nii-25 den koostumus tai fysiologinen käyttäytyminen ratkaisevas ti muuttuu.

Keksinnön mukaisen menetelmän erään suoritusmuodon mukaan voidaan liuoksen kokonaismäärä imeä ensin aineen muodostaman kerroksen läpi ja sen jälkeen johtaa kerrok-30 sen läpi ilmavirta, kunnes liuotin on haihtunut. Liuotin voidaan haihduttaa myös ilman ilmavirtaa käyttämällä alipainetta.

Keksinnön mukaisen menetelmän eräs muunnelma on sellainen, että liuos tiputetaan hydrofilisoitavan aineen 35 muodostaman kerroksen läpi johdettuun ilmavirtaan tyhjiö- li 90823 5 kattilaan sisäänmenokohdalle; liuoksen ja ilman muodostaman seoksen kulkiessa kerroksen läpi seos jakautuu vakuu-min aikaansaaman pyörrevirtauksen ja samanaikaisen sekoituksen johdosta, ja liuotin haihtuu yhtäjaksoisesti. Kun 5 kaikki liuos on käytetty, kerroksen läpi voidaan johtaa mahdollisesti vielä lisää ilmaa mahdollisesti hydrofili-soitavassa aineessa vielä mukana olevan liuottimen haihduttamiseksi .

Jos nämä olosuhteet vaativat, liuoksen haihdutusai-10 neena tai kantajakaasuna käytetty ilma voidaan esilämmit-tää. Ilman sijasta voidaan hapelle herkille aineille käyttää näiden suhteen inerttiä kaasua, kuten typpeä.

Käytettäessä liuoksen kantajakaasuna ilmaa johdetaan kerroksen läpi edullisesti ilmaa, joka sisältää 15 liuosta 5-10 paino-% hydrofilisoitavan aineen määrästä, 100 - 500 1/min 100 kg:a kohti hydrofilisoitavaa ainetta.

Vaahtoamisenestoaineena käytetään edullisesti nestettä, jonka höyrynpaine on alle 2 mbar lämpötilassa 25 °C, kuten esimerkiksi moniarvoista alkoholia, aldehydiä 20 tai ketonia.

Yhdessä pinta-aktiivisen aineen kanssa hydrofili-soitavaan aineeseen lisätyn pienen liimamäärän, kuten esim. polyvinyylipyrrolidonin, karboksimetyyliselluloosan tms., tarkoituksena on kiinnittää pinta-aktiivinen aine 25 aineen pintaan.

Käyttämällä äärimmäisen pieniä määriä pinta-aktiivista ainetta vähenee vaahtoaminen ja siitä johtuva kup-lanmuodostus huomattavasti, erityisesti jos hydrofilisoi-tuja aineita käytetään poretableteissa. Jotta mainittu 30 kuplanmuodostus saadaan ehkäistyksi varmasti ja täydelli sesti, on osoittautunut edulliseksi lisätä hydrofilisoi-tavaan aineeseen yhdessä tensidin ja liima-aineen kanssa neste, jolla on matala, alle 2 mbar:n höyrynpaine lämpötilassa 25 "C. Esimerkkejä tähän tarkoitukseen erityisen 35 sopivista yhdisteistä ovat suurimolekyyliset alkoholit, aldehydit ja ketonit, esim. bentsyylialkoholi.

6

Keksinnön mukaisella hydrofilisointimenetelmällä voidaan siis parantaa veteen liukenemattomien aineiden, kuten esimerkiksi karbokysteiinin, amoksisilliinin, eryt-romysiinisukkinaatin jne., suspensiokykyä. Myös veteen 5 niukkaliukoisten aineiden liukenemisnopeutta voidaan lisätä, jos tällaisia yhdisteitä käsitellään pienillä määrillä pinta-aktiivista ainetta ja liimaa, kuten esimerkiksi parasetamolin, asetyylisalisyylihapon, ampisillii-nin jne. tapauksessa on kyse. Näillä aineilla on käsitteli) lyn jälkeen välitön inunersio veteen, eli ne eivät jää kellumaan pinnalle, vaan menevät alas, suspendoituvat ja liukenevat heti kevyesti sekoitettaessa.

Keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan hydrofi-lisoida periaatteessa minkä tahansa aine, jonka liuos tai 15 suspensio vedessä halutaan. Erityisesti keksinnön mukainen menetelmä soveltuu kuitenkin veteen suspendoituville tai liukeneville farmaseuttisille vaikuttaville aineille. Näitä hydrofilisoituja vaikuttavia aineita voi olla myös esimerkiksi jauheseoksissa, joita käytetään instant-juomien 20 tai poretablettien valmistukseen.

Instant-tuotteiden tapauksessa hydrofilisoidut aineet, jos ne sisältävät lisäksi sideainetta, kuten esimerkiksi polyvinyylipyrrolidonia, voidaan laittaa sokeriki-teiden päälle yksinkertaisesti sekoittamalla. Tämän ad-25 heesiokyvyn ansiosta on mahdollista esimerkiksi yksinkertaisen esisekoituksen avulla valmistaa suhteellisen helposti tällaisista aineista päällyksiä hiilihydraattiki-teille. Hydrofilisoidut aineet muodostavat tällä tavalla esikäsiteltyjä aineita, jotka ovat sitten sokerikiteiden 30 kanssa muodostettuna kuivana seoksena adheesiokykyisiä ja jotka menevät sokerikiteestä alas suspensioon.

Tämä ei koske vain jo mainittuja antibioottisia aineita, vaan esim. myös parasetamolia. Käsittelemättömällä parasetamolilla on poretabletissa taipumus vaahdota 35 voimakkaasti, liukenemisnopeus on oleellisesti hidastunut, minkä takia hiukkaset jäävät pinnalle eivätkä liuke-

II

90823 7 ne, muodostavat kalvon juoman pinnalle ja niillä on taipumus ei-toivottuun vaahdonmuodostukseen, kun taas hyd-rofilisoitu parasetamoli liukenee samanaikaisesti pore-seoksen kanssa muodostaen kirkkaan liuoksen. Sama koskee 5 pintakäsittelemätöntä asetyylisalisyylihappoa, jota käytetään poretableteissa, niin että poreilun tapahtuessa kiteet kelluvat pinnalla, jäävät lasin reunaan, kun taas käsiteltyä vaikuttavaa ainetta käytettäessä kiteet uppoavat veteen ja liukenevat sen jälkeen veteen ja muodos-10 tavat kirkkaan liuoksen.

Pinta-aktiivisina aineina voidaan keksinnön mukaisessa menetelmässä käyttää anionisia, kationisia tai io-nittomia pinta-aktiivisia aineita. Esimerkkejä sopivista pinta-aktiivisista aineista ovat dioktyylisulfosukkinaat-15 ti, polysorbaatti yms.

Keksintöä selvennetään lähemmin seuraavien esimerkkien avulla. Esimerkeissä käytettiin sekoittimella, kuumennusvaipalla ja poistoseulalla varustettua kääntyvää tyhjökattilaa. Keksinnön mukaisiin tarkoituksiin erityisen 20 sopiva tyhjökattila on kuvattu AT-patenttijulkaisuissa 375 279 ja 376 147. Esimerkeissä kaikki osuudet ja prosenttiluvut on ilmoitettu painon suhteen, ellei toisin ole ilmoitettu.

Esimerkki 1 25 100 osaa mikronisoitua erytroraysiinisukkinaattia, kidekoko 5-10 pm, käsitellään 0,1 osalla dioktyylisul-fosukkinaattia ja 3 osalla polyvinyylipyrrolidonia liuotettuna 8 osaan alkoholia.

Erytromysiinisukkinaatti kuumennetaan lämpötilaan 30 40 °C käyttäen vaipan lämpötilaa 50 eC. Sen jälkeen eva kuoidaan noin paineeseen 50 mbar ja kolmidimensionaali-sesti sekoittamalla (swinging-sekoitus) käyttäen suurinta nopeutta liuos imetään hitaasti sisään. Imemisen tulee kestää noin 3-5 min.

35 Sen jälkeen evakuoidaan loppuarvoon 20 mbar pitä mällä samalla yllä voimakasta sekoitusta. Erytromysiini- 8 sukkinaatti poistetaan sen jälkeen esim. pyörivän seulan kautta.

Esimerkki 2 100 osaa mikronisoitua ampisilliinianhydridiä kä-5 sitellään 0,01 osalla dioktyylisulfosukkinaattia ja 1 osalla polyvinyylipyrrolidonia liuotettuna 4 osaan alkoholia. Jatkokäsittely suoritetaan kuten esimerkissä 1.

Esimerkki 3 100 osaa amoksisilliinitrihydraattia käsitellään 10 0,1 osalla "Tween"®iä (polysorbat 80), 2 osalla polyvinyy lipyrrolidonia ja 2 osalla lyhytketjuista etyyliselluloo-saa liuotettuna 4 osaan alkoholia ja 2 osaan metyleeni-kloridia.

Koska amoksisilliinitrihydraatti on herkkä kuivaus-15 häviöille, käsittely suoritetaan yhtäjaksoisesti ilmavirrassa. Vaipan lämpötila on vain 40 °C, ja alipaineessa 800 mbar samalla voimakkaasti sekoittaen (kolmidimensio-naalinen) ilmavirran 100 osaa ilmaa/min annetaan virrata läpi (jos massa on 100 kg, läpivirtaus on siis 100 1 il-20 maa/min).

Välittömästi ennen sisäänvirtaussuutinta yllä mainittu liuos johdetaan ilmavirtaan, niin että koko liuos hajaantuu ilmavirtaan noin 5 min:n aikana. Noin 70 - 80 % liuottimesta haihtuu tänä aikana. Sen vuoksi ilmavirran 25 täytyy antaa vielä jatkua noin 10-15 min:n ajan, jotta loppu liuottimesta haihtuisi. Loput adsorboituneesta liuottimesta poistetaan ilman ilmavirtausta suorittamalla massan täydellinen evakuoiminen paineeseen 10 - 20 mbar.

Esimerkki 4 30 100 osaa karbokysteiiniä käsitellään 0,1 osalla dioktyylisulfosukkinaattia ja 2 osalla polyvinyylipyrrolidonia liuoksessa, joka sisältää 5 osaa metyleeniklori-dia. Koska metyleenikloridi haihtuu erityisen nopeasti, käsittely suositellaan suoritettavaksi virtaavassa ilmas-35 sa.

Il 90823 9

Karbokysteiini esilämmitetään sen vuoksi lämpötilaan 40 °C käyttäen vaipan lämpötilaa 50 eC. Kattila evakuoidaan ja massan läpi imetään paineessa 800 mbar ilmavirta 100 osaa ilmaa/min samalla voimakkaasti ja kolmidi-5 mensionaalisesti sekoittaen. Tässä ilmavirrassa liuos johdetaan nopeudella 1 osa liuosta/min. Se kondensoituu ja haihtuu yhtäjaksoisesti karbokysteiiniin.

Tässä tapauksessa ilma voidaan esilämmittää lämpötilaan 40 °C, niin että metyleenikloridin höyrystymisläm-10 mön vaikutuksesta ei tapahdu lämpötilan alenemista. Noin 5 min:n kuluttua koko liuos on lisätty; seuraavat 3 min sekoitetaan voimakkaasti johtaen edelleen ilmaa läpi ja sen jälkeen metyleenikloridin jäänteiden poistamiseksi evakuoidaan paineeseen 10 mbar.

15 Esimerkki 5 100 osaa parasetamolia (hiukkaskoko 100 pm) käsitellään 0,01 osalla dioktyylisulfosukkinaattia, 1 osalla polyvinyylipyrrolidonia ja 0,5 osalla bentsyylialkoholia, jotka on liuotettu 12 osaan metyleenikloridia.

20 Parasetamoli kuumennetaan lämpötilaan 50 °C (vai pan lämpötilan ollessa 60 °C), evakuoidaan paineeseen 20 mbar ja liuoksen annetaan virrata massaan paineessa noin 50 mbar (vakuumipumppuun johtavan suljetun venttiilin luona). Haihtuvan liuottimen avulla yleinen vakiopaine 25 asettuu arvoon noin 200 mbar, ja sekoitetaan kolmidimen-sionaalisesti noin 5 min liuottimen täydellisen jakaantumisen aikaansaamiseksi.

Sen jälkeen evakuoidaan paineeseen 200 mbar samalla voimakkaasti sekoittaen, jolloin osa bentsyylialkoho-30 lista haihtuu, mutta noin 70 % bentsyylialkoholin määrästä jää parasetamolin päällysteeseen.

Lopussa evakuoidaan taas paineeseen 10 - 20 mbar. Seulan läpi poistettu massa ei saa olla agglomeroitunut.

Esimerkki 5 35 100 osaa asetyylisalisyylihappoa käsitellään liuok sella, joka sisältää 0,2 osaa polyvinyylipyrrolidonia ja 10 0,03 osaa dioktyylisulfosukkinaattia 6 osassa etyylialkoholia.

Voidaan käyttää sekä esimerkissä 1 että esimerkissä 3 esitettyä menetelmää. Suuremmille määrille suositel-5 laan kuitenkin epäjatkuvaa menettelytapaa, koska nämä asetyylisalisyylihapon päällysteet ovat vaikeasti valmistettavissa.

Sen mukaisesti esilämmitetään 100 osaa asetyylisalisyylihappoa lämpötilaan 45 °C käyttäen vaipan lämpöti-10 laa 55 “C ja sekoitetaan voimakkaasti kolmidimensionaali-sesti. Evakuoidaan paineeseen 20 mbar ja liuos lisätään sen jälkeen niin, että koko liuos tarvitsee sisäänvirtauk-seen noin 5 min. Sekoitetaan vielä 5 min kuten edellä ja haihdutetaan tämän jälkeen vakuumipumppuun johtavan vent-15 tiilin aukon kautta. Liuotinta haihdutettaessa on tässä edullista antaa ilman virrata läpi nopeudella 100 osaa ilmaa/min vakiovakuumissa 600 - 800 mbar. Tämän ilmanvirtauksen avulla liuotin poistuu tasaisesti; ilmasuihkun turbulenssi saa kuitenkin pidetyksi yllä dioktyylisulfo-20 sukkinaatti- ja polyvinyylipyrrolidonikalvon, mikä juuri asetyylisalisyylihapon kohdalla on vaikeaa ja vaatii erityisiä varotoimenpiteitä.

Kun ilma on virrannut läpi noin 10 min:n ajan vakiovakuumissa, ilman sisääntuloventtiili suljetaan ja eva- 25 kuoidaan loppuarvoon 10 mbar.

Esimerkki 7

Valmistettaessa poretabletteja voidaan menetellä niin, että poretablettiseos sekoitetaan edellä mainitussa esimerkissä pintakäsitellyn asetyylisalisyylihapon kanssa 30 ja puristetaan. Tällaiset tabletit eivät liuetessaan jätä tavallista epämiellyttävää liukenemattomien kiteiden muodostamaa reunaa lasiin, vaan syntyy täysin yhtenäinen liu-kenemistulos; asetyylisalisyylihappo liukenee samanaikaisesti poreseoksen kanssa veteen muodostaen kirkkaan liuok-35 sen.

l! 90823 11

Esimerkki 8

Toisissa tapauksissa keksinnön mukaista menetelmää voidaan käyttää, jotta vaikuttavan aineen pintakäsittelyn kanssa samanaikaisesti voidaan suorittaa rakeistus valmis-5 tamalla päällyste kantaja-aineeseen.

100 osaa sokeria sekoitetaan 10 osan kanssa karbo-kysteiiniä; seos kuumennetaan vakuumikattilassa lämpötilaan 50 °C. Sokerin kidekoko on edullisesti 0,3 - 0,2 mm, kun taas karbokysteiinin kidekoon tulee olla 5 - 10 pm.

10 Sen jälkeen evakuoidaan paineeseen 20 mbar ja li sätään liuos, joka sisältää 0,1 osaa dioktyylisulfosukki-naattia ja 2 osaa polyvinyylipyrrolidonia 6 osassa alkoholia, 2 min:n kuluessa tasaisesti koko massaan.

Kun kolmidimensionaalinen sekoitus on jatkunut vie-15 lä 3 min, vakuumiventtiili avataan ja alkoholi haihdutetaan.

Karbokysteiinin lisäkiinnittyminen sokeriin saadaan aikaan siten, että samoissa olosuhteissa vakuumikattilaan lisätään sen jälkeen 2-%:inen sokerin vesiliuos, joka 20 koostuu 1 osasta vettä ja 1 osasta sokeria. Evakuoidaan paineeseen 50 mbar ja tämän konsentroidun sokeriliuoksen annetaan taas virrata 2-3 min:n aikana sisään.

Kun kolmidimensionaalinen sekoitus on jatkunut vielä 3 min, evakuoidaan täysin, kunnes loppuvakuumi on saa-25 vuttanut arvon 20 mbar.

Massa voidaan varustaa väriaineilla, maunparannus-aineilla ja makeutusaineilla ja saadaan rakeinen tuote, joka veteen panemisen jälkeen pitää karbokysteiinin vapaasti kellumassa suspensiossa.

30 Esimerkki 9 1000 mg hydrofobista mikronisoitua vaikuttavaa ainetta, esim. jotakin edellisissä esimerkeissä mainituista antibiooteista, hierretään voimakkaasti maljassa 0,1 mg:n kanssa dioktyylisulfosukkinaattia ja 30 mg:n kanssa poly-35 vinyylipyrrolidonia 80 mg:ssa alkoholia. 100 mg tämän jäi- 12 keen kuivattua jauhetta laitetaan 10 ml:aan vettä ja sekoitetaan lyhyesti. Vielä 3 min:n kuluttua jäljellä on huonosti kastuneita hiukkasia ja agglomeroituneita paakkuja, osittain veden pinnalla, osittain vajonneina.

5 100 mg samaa vaikuttavaa ainetta lisätään 100 ml:an vettä, johon lisättiin vain 0,01 mg (!) dioktyylisulfosuk-kinaattia. Vaikuttava aine jää suurimmaksi osaksi kostumatta ja jakautuu huonosti; ero puhtaaseen veteen verrattuna on mitättömän pieni.

10 100 mg esimerkin 1 mukaan käsiteltyä vaikuttavaa ainetta laitetaan pinnalle 100 ml:aan vettä. Ne vajoavat -yksittäiset hiukkaset erillään - 30 s:ssa pohjalle, ja lyhyen sekoituksen jälkeen saadaan miellyttävä ja juomakelpoinen suspensio.

tl

Claims (11)

90823 13

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, hydrofobisen tai niukkaliukoisen aineen mikronisoitujen, hyd- 5 rofilisoitujen hiukkasten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) liuotetaan ainakin yksi pinta-aktiivinen aine, jonka määrä on 0,01 - 0,1 paino-% hydrofilisoitavien hiukkasten painosta laskettuna, ja sideaine, jonka määrä on 10 15 - 100-kertainen pinta-aktiivisen aineen painoon nähden, liuottimeen liuoksen muodostamiseksi, (b) johdetaan liuos hydrofilisoitavien hiukkasten pinnalle imemällä se mainittujen hiukkasten muodostaman kerroksen läpi alennetussa paineessa, ja 15 (c) haihdutetaan liuotin, jolloin saadaan hydrofi- lisoituja, mikronisoltuja hiukkasia, jotka on päällystetty pinta-aktiivista ainetta ja sideainetta sisältävällä yhtenäisellä kerroksella.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 20. e t t u siitä, että vaihe (b) suoritetaan alle 800 mil- libaarin paineessa.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaihe (b) suoritetaan alle 100 mil-libaarin paineessa.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että vaihe (c) suoritetaan johtamalla kaasuvirta mainitun hiukkaskerroksen läpi.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaasuvirta on ilmavirta.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että mainittu liuos johdetaan hiukkasille kaasuvirran avulla, joka johdetaan mainitun hiukkaskerroksen läpi.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, t u n- 35. e t t u siitä, että kaasuvirta on ilmavirta. 14

8. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaasuvirta sisältää mainittua liuosta määränä 5-10 paino-%, laskettuna hiukkasten painosta, ja kaasuvirta johdetaan mainitun hiukkaskerroksen 5 läpi nopeudella 100 - 500 1/min 100 kg:a kohti hiukkasia.

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että siihen kuuluu lisäksi vaihe, jossa hiukkasille johdetaan vaahtoamisenestoainetta määränä noin 0,01 - 1 paino-% hiukkasten painosta laskettuna.

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaahtoamisenestoaine käsittää suurimolekyylisen alkoholin, alhedydin tai ketonin, joiden höyrynpaine on alle 2 millibaaria 25 °C:ssa.

11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että siihen kuuluu lisäksi vaihe, jossa kaasuvirta johdetaan mainitun hiukkaskerroksen läpi samalla ylläpitäen mainittu alennettu paine liuottimen haihduttamiseksi. 90823 15