FI90413B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen N,N-dimetyyli-1-/1-(4-kloorifenyyli)-syklobutyyli/-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridimonohydraatin valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen N,N-dimetyyli-1-/1-(4-kloorifenyyli)-syklobutyyli/-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridimonohydraatin valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI90413B
FI90413B FI865030A FI865030A FI90413B FI 90413 B FI90413 B FI 90413B FI 865030 A FI865030 A FI 865030A FI 865030 A FI865030 A FI 865030A FI 90413 B FI90413 B FI 90413B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
cyclobutyl
dimethyl
chlorophenyl
water
methylbutylamine hydrochloride
Prior art date
Application number
FI865030A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI865030A0 (fi
FI90413C (fi
FI865030A (fi
Inventor
James Edward Jeffery
Derek Whybrow
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10589895&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI90413(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of FI865030A0 publication Critical patent/FI865030A0/fi
Publication of FI865030A publication Critical patent/FI865030A/fi
Publication of FI90413B publication Critical patent/FI90413B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90413C publication Critical patent/FI90413C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

! 90413
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen N,N-dimetyyli-1 - [ 1-(4-kloori fenyy1i)-syklobutyy1i]-3-metyy1ibutyy1i-amiinihydrokloridimonohydraatin valmistamiseksi * 5 Esillä oleva keksintö koskee uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen N,N-dimetyyli-1-[l-(4-klorofenyyli)syklo-butyyli]-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridia hydraatin valmistamiseksi, joka on käyttökelpoinen hoidettaessa masennusta.
10 GB-patenttieritelmässä 2 098 602 kuvataan valmis tusmenetelmiä, jotka voivat olla sopivia edellä olevan yhdisteen valmistamiseksi. Esillä olevalle keksinnölle patenttia hakevat ovat havainneet, että eri N,N-dimetyyli-1- [1-(4-klorofenyyli)syklobutyyli]-3-metyylibutyyli-15 amiinihydrokloridin näytteissä, jotka on valmistettu edellä määritetyssä patenttihakemuksessa kuvattujen menetelmien mukaisesti, on vaihtelevia määriä vettä ja että nämä näytteet ovat hygroskooppisia. Ei ole toivottavaa, että lääkkeiden valmistuksessa käytetään hygroskooppisia 20 aineita, koska tällaisia aineita on vaikea käsitellä.
Valmistettaessa lääkkeitä, on oleellista, että jokaisessa annosmuodossa aktiivisen aineosan paino on yhdenmukainen, ja on vaikea saavuttaa tällaista koostumusta, kun kyseessä ovat aktiiviset aineosat, jotka absorpoivat vettä ym-25 päristössä. Nyt on havaittu, että jos N,N-dimetyyli-l-[l-(4-klorofenyyli )syklobutyyli] -3-metyylibutyyliamiinihyd-rokloridi valmistetaan monohydraatin muotoon, saadaan non-hygroskooppinen tuote, joka sopii kapselien, tablettien ja muiden farmaseuttisten annosmuotojen valmistamiseen. Siten 30 esillä oleva keksintö koskee menetelmää N,N-dimetyyli-l-[l-( 4-klorofenyyli) syklobutyy li]-3-metyylibutyyliamiini-hydrokloridimonohydraatin valmistamiseksi.
N, N-dimetyyli-1- [ 1— ( 4-klorofenyyli )syklobutyyli] - 3-metyylibutyyllamiinihydrokloridimonohydraattia voidaan 35 valmistaa saattamalla yhteen N,N-dimetyyli-1-[1-(4-kloro- 2 90413 fenyyli )syklobutyyli] -3-metyylibutyyliam±inihydrokloridi väliaineen kanssa, joka koostuu vedestä tai sisältää sitä. Edullisessa menetelmässä N,N-dimetyyli-1-[l-(4-kloro-fenyyli)syklobutyyli]-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridi-5 monohydraattia valmistetaan kiteyttämällä N,N-dimetyyli- l-[l-( 4-klorofenyyli )syklobu tyyli] -3-metyylibutyyliamiini-hydrokloridi vedestä tai vettä sisältävästä väliaineesta, joka voi olla veden ja veteen sekoittamattoman liuottimen (esimerkiksi tolueeni, ksyleeni tai sykloheksaani) seos 10 tai veden ja veteen sekoittuvan liuottimen (esimerkiksi asetoni, propan-2-oli, teollinen metyloitu alkoholi, 1-etoksietanoli, tetrahydrofuraani, 1,4-dioksaani, metyyli-asetaatti tai 1,2-dimetoksietaani) seos. Vaihtoehtoisesti N,N-dimetyyli-1-[(4-klorofenyyli)syklobutyyli]-3-metyyli-15 butyyliamiinihydrokloridimonohydraattia voidaan valmistaa (a) saattamalla yhteen kiinteätä N,N-dimetyyli-1-[l-( 4-klorofenyyli)syklobutyyli]-3-metyylibutyyliamiinihydro-kloridi, edullisesti hienoksi jauhettuna, kaasumaisen väliaineen kanssa, joka koostuu vesihöyrystä tai sisältää 20 sitä ja (b) suspendoimalla N,N-dimetyyli-1-[l-(4-klorofenyyli )syklobutyyli]-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridia vedessä tai vettä sisältävässä väliaineessa.
N, N-dimetyyli-1- [1- ( 4-klorofenyyli ) syklobutyyli] - 3-metyylibutyyliamiinihydrokloridimonohydraattia voidaan 25 valmistaa myös käsittelemällä N,N-dimetyyli-1-[1—(4-klo rofenyyli )syklobutyyli]-3-metyylibutyyliamiinia suolahapon tai suolahappoa sisältävän liuottimen (esimerkiksi asetoni tai etanoli) kanssa.
Keksinnölle on tunnusomaista, että 30 a) N,N-dimetyyli-l-[l-(4-kloorifenyyli)syklobutyy- li]-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridi kiteytetään uudelleen väliaineesta, joka koostuu vedestä tai sisältää sitä; tai b) kiinteä N,N-dimetyyli-1-[1-(4-kloorifenyyli)-35 syklobutyyli]-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridi saate- 3 90413 taan yhteen kaasumaisen väliaineen kanssa, joka koostuu vesihöyrystä tai sisältää sitä; tai c) N,N-dimetyyli-1-[1-(4-kloorifenyyli)syklobutyy-li]-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridi suspendoidaan ve- . 5 dessä tai vettä sisältävässä väliaineessa; tai d) N,N-dimetyyli-1-[l-(4-kloorifenyyli)syklobutyy-li]-3-metyylibutyyliamiini käsitellään suolahapon tai suolahappoa sisältävän liuottimen kanssa.
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä, 10 joissa kuvataan N,N-dimetyyli-1-[l-(4-klorofenyyli)syklo-butyyli] -3-metyylibutyyliamiinihydrokloridimonohydraatin valmistusta. Patentinhakijat ovat havainneet, että N,N-dimetyyli-1-[l-(4-klorofenyyli)syklobutyyli]-3-metyylibu-tyyliamiinihydrokloridi, joka valmistettiin menetelmillä, 15 jotka on kuvattu GB-patenttieritelmässä 2 098 602, ja jota käytetään lähtöaineina esimerkkeihin 1 - 11 ja 14 - 16, on hydroskooppinen, ja se voi sisältää vaihtelevia määriä, mutta vähemmän kuin yhden mooliekvivalentin, vettä.
Edempänä olevien esimerkkien tuotteet kuvattiin 20 riittävillä alkuaine- (C, H, N, Cl) analyyseillä, ja niiden vesipitoisuus riittävällä analyysillä.
Määritettäessä N,N-dimetyyli-1-[l-(4-klorofenyyli )syklobutyyli] -3-metyylibutyyliamiinihydrokloridimono-hydraatin sulamispistettä, näyte dehydraantuu lämpötilan 25 kohotessa, ja siten havaittu sulamispiste on dehydraantu-neen aineen sulamispiste.
Esimerkki 1 N, N-dimetyyli-1-[l-( 4-klorofenyyli Jsyklobutyyli] - 3-metyylibutyyliamiinihydrokloridia (0,5 g) liuotettiin 30 kiehuvaan veteen (5 ml). Liuos suodatettiin kuumana, ja suodos jäähdytettiin. Tuote kiteytettiin jäähtyneestä suodoksesta ja otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä ympäristön lämpötilassa, jolloin saatiin N, N-dimetyyli-1-[1-(4-klorofenyyli)syklobutyyli]-3-metyy-35 libutyyliamiinihydrokloridimonohydraattia (s.p. 193 -195,5°C).
4 90413
Esimerkki 2 N,N-dimetyyli-1-[l-( 4-klorofenyyli )syklobutyyli] - 3-metyylibutyyliamiinihydrokloridia (5 g) liuotettiin kiehuvaan seokseen, jossa oli tolueenia (126 ml) ja vettä 5 (12,6 ml). Liuos suodatettiin kuumana, ja suodos jäähdy tettiin. Tuote kiteytettiin jäähtyneestä suodoksesta ja otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä ympäristön lämpötilassa, jolloin saatiin N,N-dimetyyli-1-[ l-( 4-klorofenyyli )syklobu tyyli] -3-metyy libu tyyli amiini -10 hydrokloridimonohydraattia (s.p. 194 - 196°C).
Esimerkki 3 N,N-dimetyyli-1-[1-(4-klorofenyyli)syklobutyyli]- 3-metyylibutyyliamiinihydrokloridia (10 g) liuotettiin kiehuvaan seokseen, jossa oli asetonia (110 ml) ja vettä 15 (1,2 ml). Liuos suodatettiin kuumana, ja suodoksen tila vuutta pienennettiin tislaamalla pois 80 ml liuotinta. Tuote kerättiin talteen jäähtyneestä konsentraatista suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä ympäristön lämpötilassa, jolloin saatiin N,N-dimetyyli-1-[l-(4-klorofenyyli)-20 syklobutyyli] -3-metyylibutyyliamiinihydrokloridimonohyd- raattia (s. p. 195°C).
Esimerkki 4-6 Näyte (1 g) N,N-dimetyyli-1-[1-(4-klorofenyyli)-syklobutyyli]-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridia, jota 25 oli dehydrattu tyhjössä, 70°C:ssa, 7 tunnin ajan, liuotettiin kiehuvaan seokseen, jossa oli vettä (0,5 ml) ja orgaanista liuotinta (4,5 ml). Liuoksen annettiin jäähtyä ympäristön lämpötilaan, ja sitä säilytettiin 4°C:ssa kolme tuntia. Kiinteä aine kerättiin talteen suodattamalla, 30 se pestiin orgaanisella liuottimena ja kuivattiin tyh jössä, ympäristön lämpötilassa 18 tuntia, jolloin saatiin N,N-dimetyyli-1-[l-(4-klorofenyyli)syklobutyyli]-3-metyy-libutyyliamiinihydrokloridimonohydraattia, jonka sulamispiste on annettu alla.
5 90413
Esim. Liuotin Sulamispiste °C
4 teollinen metyloitu 195 - 198 (kutistuu 160) alkoholi 5 propan-2-oli 195 - 198 (kutistuu 163) . 5 6 2-etoksietanoli 194 - 198 (kutistuu 166)
Esimerkki 7-11 N,N-dimetyyli-l-[l-(4-klorofenyyli)syklobutyyli]- 3-metyylibutyyliamiinihydrokloridi-näytettä (1 g) oli de-hydrattu tyhjössä 70°C:ssa 7 tuntia, käsiteltiin orgaani-10 sella liuottimena (x ml), joka on eritelty alla, ja sitten lisättiin vettä (y ml). Seosta käsiteltiin kiehumispisteessä, ja syntyneen liuoksen annettiin jäähtyä ympäristön lämpötilaan, ja sitten sitä säilytettiin 4°C:ssa kolme tuntia. Esimerkeissä 10 ja 11 liuosta säilytettiin 15 ympäristön lämpötilassa 18 tuntia, ja kiteyttäminen aloitettiin vähentämällä liuoksen tilavuutta haihduttamalla ilmavirran avulla. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin orgaanisella liuottimena ja kuivattiin tyhjössä ympäristön lämpötilassa 18 tunnin ajan, jolloin 20 saatiin N,N-dimetyyli-1-[l-(4-klorofenyyli)syklobutyyli]- 3-metyylibutyyliamiinihydrokloridimonohydraattia, jonka sulamispiste on annettu alla.
Esim. Liuotin x y Sulamispiste °C
7 1,2-dimetoksi- 10 1 196 - 198 (kutistuu 185) 25 etaani 8 ksyleeni 15 1 196 - 198 (kutistuu 166) 9 sykloheksaani 30 2 193 - 197 (kutistuu 160) 10 1,4-dioksaani 25 1 196 - 199 (kutistuu 160) 11 metyyliasetaatti 25 2 197 - 202 30 Esimerkki 12 ja 13 * N,N-dimetyyli-1-[l-(4-klorofenyyli)syklobutyyli]- 3-metyylibutyyliamiinia (1 g) käsiteltiin 5M-suolahapon (1 ml) kanssa, ja seos liuotettiin minimi-määrään kiehuvaa orgaanista liuotinta, joka on eritelty alla. Syntyneen 35 liuoksen annettiin jäähtyä ympäristön lämpötilaan. Kiinteä 6 90413 aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin orgaanisella liuottimena ja kuivattiin tyhjössä, ympäristön lämpötilassa 18 tunnin ajan, jolloin saatiin N,N-dimetyyli-1-[1-(4-klorofenyyli )syklobutyyli] -3-metyylibutyyliamiinihydro-5 kloridimonohydraattia, jonka sulamispiste on annettu alla.
Esim. Liuotin Sulamispiste °C
12 asetoni 194 - 197 13 etanoli 196 - 201
Esimerkki 14 10 N,N-dimetyyli-1-[l-(4-klorofenyyli)syklobutyyli]- 3-metyylibutyyliamiinihydrokloridi-näytettä (5 g) kuumennettiin 90°C:een seoksen kanssa, jossa oli tolueeni (30 ml) ja propan-2-olia (3 ml), ja seoksen annettiin jäähtyä 72°C:een. Lisättiin vettä (0,9 ml), ja seos jäähdytettiin 15 25°C:een ja laitettiin jäävesihauteeseen 30 minuutiksi. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin kylmällä tolueenilla ja kuivattiin imulla ympäristön lämpötilassa, jolloin saatiin N,N-dimetyyli-1-[1—(4-klorofenyyli )syklobytyyli] -3-metyylibutyyliamiinihydrokloridimono-20 hydraattia [s.p. 193 - 195°C (kutistuu 150 - 155°C)].
Esimerkki 15 Näyte (24,1 g) N,N-dimetyyli-1-[l-(4-klorofenyyli)-syklobutyyli]-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridia liuotettiin kiehuvaan seokseen, jossa oli vettä (72 ml) ja 25 tetrahydrofuraania (7 ml), ja seoksen annettiin jäähtyä. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja pestiin 40°C:ssa, jolloin saatiin N,N-dimetyyli-1-[l-(4-klorofenyy-li )syklobutyyli] -3-metyylibutyyliamiinihydrokloridimono-hydraattia (s.p. 193 - 195°C).
30 Esimerkki 16 N,N-dimetyyli-1-[l-(4-klorofenyyli)syklobutyyli]- 3-metyylibutyyliamiinihydrokloridi-näytettä (48,2 g) sus-pendoitiin ja sekoitettiin veden (145 ml) kanssa 24 tuntia 25°C:ssa. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, ja 35 se kuivattiin imulla ympäristön lämpötilassa, jolloin saa- 7 90413 tiin N,N-dimetyyli-1-[1-(4-klorofenyyli)syklobytyyli]-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridimonohydraattia (s.p. 191 -195,5°C).
Edellä olevissa esimerkeissä valmistettujen tuot-. 5 teiden non-hygroskooppista luonnetta kuvataan seuraavalla vertailevalla kokeella. N,N-dimetyyli-l-[l-(4-klorofenyy-li Jsyklobutyyli] -3-metyylibutyyliamiinihydrokloridi-näy-tettä dehydrattiin tyhjöuunissa 60°C:ssa 16 tunnin ajan, ja sitä säilytettiin kuivausastiässä, jossa oli fosforipent-10 oksidia. Analyysi osoitti, ettei tässä aineessa ollut lainkaan vettä. Kun näyte asetettiin ympäristöön kuukaudeksi, analyysi osoitti, että vesipitoisuus oli noin 3 %, vastaten noin 0,6 mooliekvivalenttia vettä. Kun N,N-dimetyyli-1- [ 1 — (4-klorofenyyli )syklobutyyli] -3-metyylibutyyli-15 amiinihydrokloridimonohydraatti-näytteen annettiin olla ympäristössä viisi kuukautta, vesipitoisuus ei lisääntynyt, mikä osoittaa, että veden absorptiota ei ollut tapahtunut .

Claims (5)

1. Analogiamenetelmä uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen N,N-dimetyyli-1-[1-(4-kloorifenyyli)-syklobu- 5 tyyli]-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridimonohydraatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) N,N-dimetyyli-1-[1-(4-kloorifenyyli)syklobutyy-li]-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridi kiteytetään uudelleen väliaineesta, joka koostuu vedestä tai sisältää sitä; 10 tai b) kiinteä N,N-dimetyyli-l-[l-(4-kloorifenyyli)-syklobutyyli]-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridisaatetaan yhteen kaasumaisen väliaineen kanssa, joka koostuu vesihöyrystä tai sisältää sitä; tai 15 c) N,N-dimetyyli-1-[1—(4-kloorifenyyli)syklobutyy- li]-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridi suspendoidaan vedessä tai vettä sisältävässä väliaineessa; tai d) N,N-dimetyyli-1-[l-(4-kloorifenyyli)syklobutyy-li]-3-metyylibutyyliamiini käsitellään suolahapon tai suo- 20 lahappoa sisältävän liuottimen kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vettä sisältävä väliaine on veden ja veteen sekoittumattoman liuottimen seos.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että veteen sekoittumaton liuotin on tolueeni, ksyleeni tai sykloheksaani.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vettä sisältävä liuotin on veden ja veteen sekoittuvan liuottimen seos.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että veteen sekoittuva liuotin on asetoni, propan-2-oli, teollinen metyloitu alkoholi, 2-etoksietanoli, 1,2-dimetoksietaani, tetrahydrofuraani, 1,4-dioksaani tai metyyliasetaatti. 9 90413
FI865030A 1985-12-17 1986-12-10 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen N,N-dimetyyli-1-/1-(4-kloorifenyyli)-syklobutyyli/-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridimonohydraatin valmistamiseksi FI90413C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858531071A GB8531071D0 (en) 1985-12-17 1985-12-17 Therapeutic compound
GB8531071 1985-12-17

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI865030A0 FI865030A0 (fi) 1986-12-10
FI865030A FI865030A (fi) 1987-06-18
FI90413B true FI90413B (fi) 1993-10-29
FI90413C FI90413C (fi) 1994-02-10

Family

ID=10589895

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI865030A FI90413C (fi) 1985-12-17 1986-12-10 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen N,N-dimetyyli-1-/1-(4-kloorifenyyli)-syklobutyyli/-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridimonohydraatin valmistamiseksi

Country Status (34)

Country Link
US (2) US4929629A (fi)
EP (1) EP0230742B1 (fi)
JP (1) JPS62155240A (fi)
KR (1) KR940008913B1 (fi)
CN (1) CN1016245B (fi)
AT (1) ATE56942T1 (fi)
AU (1) AU601167B2 (fi)
CA (1) CA1266278A (fi)
CS (1) CS259545B2 (fi)
DD (1) DD263050A5 (fi)
DE (1) DE3674570D1 (fi)
DK (1) DK170770B1 (fi)
EG (1) EG17770A (fi)
ES (1) ES2018163T4 (fi)
FI (1) FI90413C (fi)
GB (1) GB8531071D0 (fi)
GE (1) GEP19970812B (fi)
GR (1) GR3001069T3 (fi)
HU (1) HU201901B (fi)
IE (1) IE59429B1 (fi)
IL (1) IL80934A (fi)
IN (1) IN163129B (fi)
LU (1) LU90865I2 (fi)
MX (1) MX4684A (fi)
NL (1) NL300065I1 (fi)
NO (2) NO165540C (fi)
NZ (1) NZ218578A (fi)
PH (1) PH22481A (fi)
PL (1) PL149519B1 (fi)
PT (1) PT83958B (fi)
SU (1) SU1443796A3 (fi)
UA (1) UA7206A1 (fi)
YU (1) YU46033B (fi)
ZA (1) ZA869078B (fi)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8704777D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Boots Co Plc Medical treatment
JPH07508281A (ja) * 1992-06-23 1995-09-14 セプラコア　インコーポレーテッド 光学的に純粋な（＋）シブトラミンを用いるうつ病およびその他の障害を治療する方法ならびに組成物
AU4542893A (en) * 1992-06-23 1994-01-24 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating depression and other disorders using optically pure (-) sibutramine
US5459164A (en) * 1994-02-03 1995-10-17 Boots Pharmaceuticals, Inc. Medical treatment
DE4443891A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamide
GB9619757D0 (en) * 1996-09-21 1996-11-06 Knoll Ag Chemical process
GB9619962D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
GB9619961D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
GB9727131D0 (en) 1997-12-24 1998-02-25 Knoll Ag Therapeutic agents
US6974838B2 (en) * 1998-08-24 2005-12-13 Sepracor Inc. Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites
US6331571B1 (en) * 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
US6339106B1 (en) 1999-08-11 2002-01-15 Sepracor, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction
US6476078B2 (en) 1999-08-11 2002-11-05 Sepracor, Inc. Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction
US6696495B2 (en) * 1998-12-02 2004-02-24 Snowden Pharmaceuticals, Llc Treatment of disorders secondary to organic impairments
US6323242B1 (en) 1998-12-02 2001-11-27 Peter Sterling Mueller Treatment of disorders secondary to organic impairments
KR20010111254A (ko) * 1999-01-20 2001-12-17 토마스 와이. 올맨 금연 보조 방법
BG65170B1 (bg) * 1999-03-17 2007-05-31 Knoll Gmbh Използване на n-заместени производни на 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин за производство на лекарство за лечение на разстройства при храненето
SK13342001A3 (sk) * 1999-03-19 2002-04-04 Knoll Gmbh Použitie zlúčeniny a farmaceutická kompozícia ju obsahujúca
WO2000056311A1 (en) 1999-03-19 2000-09-28 Knoll Pharmaceutical Company Control of metabolism
US6552087B1 (en) 1999-03-19 2003-04-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Therapeutic agent comprising (+)-sibutramine
US6803387B1 (en) 1999-03-19 2004-10-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Treatment of neuropathic pain or fibromyalgia
AU3757200A (en) 1999-03-19 2000-10-09 Knoll Gmbh Treatment of pulmonary hypertension
BR0009161A (pt) * 1999-03-19 2002-01-22 Knoll Gmbh Tratamento de certos cânceres associados a ganho de peso
US6372798B1 (en) 1999-03-19 2002-04-16 Knoll Pharmaceutical Company Treatment of hyperactivity disorders
US6376553B1 (en) 1999-03-19 2002-04-23 Knoll Pharmaceutical Company Treatment of pain
WO2000056319A1 (en) 1999-03-19 2000-09-28 Knoll Pharmaceutical Company Treatment of orthostatic hypotension
WO2000056308A1 (en) 1999-03-19 2000-09-28 Knoll Pharmaceutical Company Prevention of cardiovascular disease
US6376554B1 (en) 1999-03-19 2002-04-23 Knoll Pharmaceutical Company Method of treating sexual dysfunction
EP1169029B1 (en) 1999-03-19 2005-05-04 Abbott GmbH & Co. KG Use of sibutramine or its derivative for the treatment of sleep disorders
US6376551B1 (en) 1999-03-19 2002-04-23 Knoll Pharmaceutical Company Treatment of chronic fatigue syndrome
US6399826B1 (en) 1999-08-11 2002-06-04 Sepracor Inc. Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain
US6380200B1 (en) 1999-12-07 2002-04-30 Pfizer, Inc. Combination of aldose reductase inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of diabetic complications
US6562974B2 (en) 2000-02-01 2003-05-13 The Procter & Gamble Company Process for making geminal bisphosphonates
PE20011061A1 (es) 2000-02-01 2001-11-20 Procter & Gamble Cristalizacion selectiva del acido 3-piridil-1-hidroxi-etiliden-1,1-bisfosfonico sodio como el hemipentahidrato o el monohidrato
US6232347B1 (en) 2000-03-17 2001-05-15 Knoll Pharmaceutical Company Treatment of osteoarthritis
WO2002083631A1 (en) 2001-04-13 2002-10-24 Sepracor Inc. Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives
CA2478183C (en) * 2002-03-12 2010-02-16 Merck & Co. Inc. Substituted amides
WO2004030663A1 (en) * 2002-10-05 2004-04-15 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate
KR100536750B1 (ko) * 2002-10-05 2005-12-16 한미약품 주식회사 시부트라민 메탄술폰산염의 결정성 반수화물을 포함하는약학 조성물
US20040122033A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Nargund Ravi P. Combination therapy for the treatment of obesity
GB0310361D0 (en) * 2003-05-06 2003-06-11 Cipla Ltd Pharmaceutical compound
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
ES2328384T3 (es) * 2004-11-23 2009-11-12 Warner-Lambert Company Llc Derivados del acido 7-(2h-pirazol-3-il)-3,5-dihidroxi-heptanoico como inhibidores de hmg co-a reductasa para el tratamiento de la lipidemia.
US7432398B2 (en) 2005-01-06 2008-10-07 Cj Corporation Inorganic acid salts of sibutramine
US8283312B2 (en) * 2005-02-04 2012-10-09 The Research Foundation Of State University Of New York Compositions and methods for modulating body weight and treating obesity-related disorders
KR100781882B1 (ko) * 2005-07-12 2007-12-05 주식회사유한양행 시부트라민을 함유하는 약제학적 조성물
US20080269233A1 (en) * 2005-08-04 2008-10-30 Mark David Andrews Piperidinoyl-Pyrrolidine and Piperidinoyl-Piperidine Compounds
WO2007034910A1 (ja) * 2005-09-22 2007-03-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. 過食症及び過食症に伴ううつ病の治療用医薬組成物
US8911751B2 (en) * 2005-10-11 2014-12-16 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Compositions for nasal delivery
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
DK1989196T3 (da) * 2006-02-23 2013-04-15 Pfizer Ltd Piperidinoylpyrrolidiner som melanocortin-type 4-receptoragonister
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
MX2009002781A (es) * 2006-09-15 2009-03-30 Reviva Pharmaceuticals Inc Sintesis, metodos de uso y composiciones de cicloalquilmetilaminas .
JP2010509392A (ja) 2006-11-13 2010-03-25 ファイザー・プロダクツ・インク ジアリール、ジピリジニルおよびアリール−ピリジニル誘導体ならびにその使用
EP2099755A2 (en) * 2006-11-20 2009-09-16 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Acetylene derivatives as stearoyl coa desaturase inhibitors
US8404896B2 (en) 2006-12-01 2013-03-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
US20080221057A1 (en) * 2007-02-16 2008-09-11 Wyeth Secreted protein ccdc80 regulates adipocyte differentiation
US20080249156A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-09 Palepu Nageswara R Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones
AU2008236616A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Scidose, Llc Combinations of statins and anti-obesity agent
WO2009037542A2 (en) 2007-09-20 2009-03-26 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Spirocyclic compounds as stearoyl coa desaturase inhibitors
WO2010015972A1 (en) * 2008-08-06 2010-02-11 Pfizer Limited Diazepine and diazocane compounds as mc4 agonists
TWI478712B (zh) 2008-09-30 2015-04-01 Astellas Pharma Inc 釋控性醫藥組成物
WO2010093243A1 (en) 2009-02-12 2010-08-19 Coöperatieve Mirzorg U.A., Arnhem Use of a combination of diazoxide and metformin for treating obesity or obesity related disorders
US8669380B2 (en) 2009-11-02 2014-03-11 Pfizer Inc. Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives
WO2011122524A1 (ja) 2010-03-29 2011-10-06 アステラス製薬株式会社 放出制御医薬組成物
WO2012003501A2 (en) 2010-07-02 2012-01-05 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
AU2011275547B2 (en) 2010-07-06 2015-10-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents 976
CN105287604B (zh) 2010-11-08 2019-07-09 阿尔比里奥公司 含ibat抑制剂和胆汁酸结合剂的药物组合
CA2815749C (en) 2010-11-08 2019-12-03 Albireo Ab Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases
UY34194A (es) 2011-07-15 2013-02-28 Astrazeneca Ab ?(3-(4-(espiroheterocíclico)metil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona en el tratamiento de la obesidad?
US9750705B2 (en) 2012-08-31 2017-09-05 The Regents Of The University Of California Agents useful for treating obesity, diabetes and related disorders
CN110372522B (zh) * 2019-07-30 2020-10-02 南京工业大学 一种从含有戊二胺的固相中汽提回收戊二胺的方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1124485B (de) * 1960-02-12 1962-03-01 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen Phenylcycloalkylmethylaminen
SE7600674L (sv) * 1975-02-05 1976-08-06 Rohm & Haas Fungicider
IE52768B1 (en) * 1981-04-06 1988-02-17 Boots Co Ltd 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents
US4443449A (en) * 1981-04-06 1984-04-17 The Boots Company Limited Arylcyclobutylalkylamines and anti-depression composition and methods using same
ZA821577B (en) * 1981-04-06 1983-03-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB2115409B (en) * 1982-02-24 1985-08-07 Zyma Sa Novel crystal modifications of (+)-catechin
DK101683A (da) * 1982-03-12 1983-09-13 Duphar Int Res Phenylpiperazinderivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf
IE56001B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylmethylamine compounds
IE56000B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylalkylamine compounds
ZA836848B (en) * 1982-09-30 1984-05-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8501192D0 (en) * 1985-01-17 1985-02-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8704777D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Boots Co Plc Medical treatment
JP2675573B2 (ja) * 1988-03-31 1997-11-12 科研製薬株式会社 脳機能改善剤
IE61928B1 (en) * 1988-11-29 1994-11-30 Boots Co Plc Treatment of obesity

Also Published As

Publication number Publication date
JPS62155240A (ja) 1987-07-10
NL300065I1 (nl) 2001-12-01
NZ218578A (en) 1989-04-26
PL149519B1 (en) 1990-02-28
IL80934A (en) 1990-07-26
PT83958A (en) 1987-01-01
ES2018163T4 (es) 2012-06-14
KR940008913B1 (ko) 1994-09-28
US5068440A (en) 1991-11-26
PH22481A (en) 1988-09-12
PT83958B (pt) 1989-05-12
DK170770B1 (da) 1996-01-15
DE3674570D1 (de) 1990-10-31
AU6644286A (en) 1987-06-18
GB8531071D0 (en) 1986-01-29
UA7206A1 (uk) 1995-06-30
YU46033B (sh) 1992-12-21
MX4684A (es) 1993-12-01
CA1266278A (en) 1990-02-27
LU90865I2 (fr) 2002-02-18
HUT45964A (en) 1988-09-28
ZA869078B (en) 1987-07-29
NO865093L (no) 1987-06-18
IN163129B (fi) 1988-08-13
EP0230742A1 (en) 1987-08-05
EG17770A (en) 1991-03-30
GR3001069T3 (en) 1992-03-20
SU1443796A3 (ru) 1988-12-07
US4929629A (en) 1990-05-29
FI865030A0 (fi) 1986-12-10
NO2005022I1 (no) 2005-10-03
CS259545B2 (en) 1988-10-14
CS930586A2 (en) 1988-02-15
EP0230742B1 (en) 1990-09-26
PL263020A1 (en) 1988-05-12
KR870005961A (ko) 1987-07-08
FI90413C (fi) 1994-02-10
NO165540C (no) 1991-02-27
JPH0144176B2 (fi) 1989-09-26
AU601167B2 (en) 1990-09-06
IE863102L (en) 1987-06-17
CN1016245B (zh) 1992-04-15
GEP19970812B (en) 1997-02-10
FI865030A (fi) 1987-06-18
ATE56942T1 (de) 1990-10-15
IE59429B1 (en) 1994-02-23
NO165540B (no) 1990-11-19
HU201901B (en) 1991-01-28
ES2018163B3 (es) 1991-04-01
DK585786A (da) 1987-06-18
NO865093D0 (no) 1986-12-16
DK585786D0 (da) 1986-12-05
DD263050A5 (de) 1988-12-21
YU205086A (en) 1987-12-31
CN86108547A (zh) 1987-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI90413B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen N,N-dimetyyli-1-/1-(4-kloorifenyyli)-syklobutyyli/-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridimonohydraatin valmistamiseksi
Jones Studies on imidazole compounds. I. A synthesis of imidazoles with functional groups in the 2-position
FI117438B (fi) Menetelmä optisesti rikastetun bupivakaiinin valmistamiseksi
CN106866533B (zh) 吡唑醚菌酯晶型及制备方法
US2950319A (en) Purification of aromatic meta-diamines
Di Gangi et al. The synthesis of some esters of p-carboxybenzamidine
Vekemans et al. Conformational interlocking in axially chiral methyl N-(2', 4'-dimethylnicotinoyl)-N-methylphenylalaninates
JPS61251662A (ja) ピリジンの精製方法
SU1187820A1 (ru) Способ получени инъекционного раствора изониазида
WOODBURN et al. Reaction of Cyanogen with Organic Compounds. XI. Amino Alcohols1
JPS5955840A (ja) 光学活性プロパルギルアルコ−ル類の製法
Birch et al. CLI.—The formation and stability of spiro-compounds. Part VI. New derivatives of cyclo propane and cyclo hexanes pirocyclo propane
US1942104A (en) Process of extracting rotenone from plant material
US2751412A (en) Nu-(hydroxyalkyl)-3-phenylsalicylamides
ES2084116T3 (es) Formas cristalinas de alta pureza de peptidos arg-lys-asp y arg-lys-asp-val, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen.
CN113004165A (zh) 一种氯霉素杂质化合物ⅰ的制备方法
US2876249A (en) Process for purification of crude pyrethrum extracts
US3089878A (en) 3-alkyl-4-hydroxy-7-chlorocoumarin-6-sulfonamides
Poudeu Jean Fotie, Alan Olvera, Suraj K. Ayer, Honore Djieutedjeu & Pierre
US20170253551A1 (en) Systems And Methods For Producing Synthetic Hypericin
Dale et al. LXIX.—Suberic and azelaïc acids
Davis et al. Nature and Constitution of Shellac. XVI. Preparation of 8, 9, 15-Trihydroxypentadecylamine from Aleuritic Acid by the Naegeli—Curtius Series of Reactions1
JPH04290857A (ja) 結晶化方法
JPS6284087A (ja) 異性体の分離方法
JPS5826341B2 (ja) ５ − （ ハロブチル ） ピコリンサンアミドノセイホウ

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: KNOLL AKTIENGESELLSCHAFT

FG Patent granted

Owner name: KNOLL AKTIENGESELLSCHAFT

SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L185

Extension date: 20111209

MA Patent expired