FI90310B - Lääkeaineille tarkoitettuja kantajakoostumuksia, jotka sisältävät hydroksipropyyliselluloosaeettereitä - Google Patents

Description

1 90310 Lääkeaineille tarkoitettuja kantajakoostumuksia, jotka sisältävät hydroksipropyyliselluloosaeettereitä Tämä keksintö koskee kestovaikutteisia tabletteja 5 ja erityisesti kiinteitä farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät hienojakoista, hydrofiilistä, polymeeristä seiluloosaeetteriä.

Polymeerikoostumuksia on laajasti käytetty puristamalla valmistettujen tablettien matriisina. Tällaiset tab-10 letit sisältävät tyypillisesti vähintään yhtä lääkeainetta tai vitamiinia, jonka systeemiin vapautumisen nopeutta hidastetaan tai säädellään matriisin avulla. Tabletit, joista tehoaine vapautuu säädellystä eli kestovaikuttei-sesti, ovat toivottavia, koska ne mahdollistavat pitkään 15 vaikuttavan annoksen antamisen potilaalle ilman yliannostusvaaraa .

Polymeerimatriisikoostumusta käytetään tyypillisesti tehokkaana määränä. Halutun vapautumisprofiilin, mini-miannostuskoon tai hyvien puristusominaisuuksien saavutta-20 miseksi on suotavaa käyttää mahdollisimman pientä polymee-rikoostumusmäärää. Tällaisissa sovellutuksissa käytetään sopivasti erittäin hydrofiilistä polymeerikoostumusta. Tällainen koostumus hydratoituu nopeasti ja muodostaa tabletissa geelimäisen kerroksen, jonka läpi tehoaine vapau-25 tuu systeemiin. Suositeltavan hydrofiilisen polymeeri-koostumuksen esimerkki on selluloosaeetteri, jota myy The Dow Chemical Company nimillä METHOCEli® K4M ja K15M ja jossa hydroksipropoksyylisubstituutio on 4-12 paino-% ja me-toksyylisubstituutio 19-25 paino-%.

30 US-patentissa 4 369 172 esitetään, että paras kes- tovaikutteisuus saavutetaan hydroksipropyylimetyylisellu-loosaeettereillä, joiden hydroksipropoksyylipitoisuus on 9-12 % ja lukukeskimääräinen molekyylipaino alle n.

50 000. Hydroksipropyylimetyyliselluloosan kemiallista 35 koostumusta korostetaan lisäksi hydrataation ja geelinmuo-dostuksen kustannuksella.

2 90310 (S)

Selluloosaeetterit, esim. METHOCEIr^ K, ovat suositeltavia polymeerimatriisikoostumuksia, koska ne saadaan luonnon selluloosasta ja koska ne ovat vapaasti juoksevia, helposti puristettavissa olevia jauheita. Mutta kaikki 5 selluloosaeetterit eivät valitettavasti hydratoidu nopeas ti ja puristamalla valmistetuissa tableteissa niillä ei siten saavuteta haluttua vapautumisprofiilia. Esim. hyd-roksipropyyliselluloosa on kaupan rakeina. Tällaiset rakeet eivät sovi tablettien puristamiseen ja ne eivät hyd-10 ratoidu nopeasti.

Toisena tabletin suorituskykyyn vaikuttavana tekijänä ovat käytetyn tehoaineen kemialliset tunnuspiirteet. Määrättyjä polymeerejä voidaan käyttää joidenkin tehoaineiden kanssa, mutta ovat sopimattomia muiden kanssa. Te-15 hoaineen vesiliukoisuus, molekyylipaino ja diffuusioker- roin hydratoidussa polymeerigeelikerroksessa saattavat olla kriittisiä.

On toivottavaa käyttää muita selluloosaeettereistä muodostuvia polymeerisiä matriisimateriaaleja, joilla ai-20 kaansaadut vapautumisprofiilit ovat riittäviä farmaseutti sissa koostumuksissa, erityisesti esim. tableteissa.

Käsiteltävänä olevan keksinnön kohteena on kantaja-koostumus lääkeaineita varten, jolle koostumukselle on tunnusomaista että, se sisältää vähintään 5 paino-% 25 hienojakoista hydroksipropyyliselluloosaeetterikoostumus- ta jauheen muodossa, jolloin hydroksipropyyliselluloosa-eetterikoostumus on (a) vesiliukoinen ja (b) riittävän hienojakoinen että 30 (i) vähintään 50 paino-% hydroksipropyyliselluloo- saeetterikoostumuksen hiukkasista läpäisee 100 meshin seulan ja (ii) aktiivinen koostumus vapautuu hitaammin kanta-jakoostumuksesta tämän ollessa kontaktissa vesipitoisen 35 happaman ympäristön kanssa 37 °C:ssa kuin kantajakoostu- 3 .·" O 7 A (Λ y υ i ' 0 muksesta, joka on formuloitu käyttäen kemiallisesti identtistä mutta karkeampijakoista hydroksipropyyliselluloosa-eetterikoostumusta.

Koostumus valmistetaan sekoittamalla perusteen i-5 sesti tehokas määrä jauheen muodossa olevaa tehoainetta (-aineita) ja funktionaalisesti tehokas määrä hienojakoista hydroksipropyyliselluloosaeetteriä. Selluloosaeetteri on jauheen muodossa. Lisätään myös mahdolliset valinnaiset aineosat, jotka mieluiten ovat jauheita. Perusteellisesti 10 sekoitetusta seoksesta puristetaan kiinteitä tabletteja.

Selluloosaeetterikoostumus on niin hienojakoinen, että te-hokoostumus vapautuu hitaammin kiinteästä tabletista tämän joutuessa kosketukseen happaman, vedellisen ympäristön kanssa 37 °C:ssa kuin tabletista, joka on formuloitu käyt-15 täen kemiallisesti identtistä, mutta karkeampijakoista hydroksipropyyliselluloosaeetterikoostumusta.

Tämä keksintö on käyttökelpoinen siten, että se tarjoaa kiinteitä farmaseuttisia koostumuksia, joissa on vähintään yhtä terapeuttisesti vaikuttavaa aineosaa ja 20 selluloosaeetteriä, joka aikaansaa kestovaikutteisuuden ja jossa valinnaisesti on myös kantajia ja täyteaineita.

Tämän keksinnön hydroksipropyyliselluloosaeetteri-koostumuksen (HPC) hydroksipropoksyylisubstituutio on sellainen, että se tekee polymeerin vesiliukoiseksi. Tämä 25 substituutio voi vaihdella ja tyypillisesti se on 20-80 paino-% ja mieluiten 40-80 paino-%, kuten National Formulary 'ssa on kuvattu. Nämä selluloosaeetterit voidaan valmistaa antamalla propyleenioksidin reagoida alkalisellu-loosan kanssa. Hydroksipropyyliselluloosaeetteri on ylei-30 sesti kaupan nimillä KLUCEI^, valmistaja Hercules, ja NIS-SO HP valmistaja Nippon Soda.

Tämän keksinnön HPC on jauhemuodossa ja sen hiuk-kaskoko on niin pieni, että tehoaineet vapautuvat hitaammin kiinteästä formulaatista tämän jouduttua kosketukseen 35 happaman, vedellisen ympäristön kanssa 37 °C:ssa kuin tab- 4 90310 letistä, joka on formuloitu käyttäen kemiallisesti identtistä, mutta karkeampijakoista HPC:tä. Tämä hiukkaskoko on tyypillisesti riittävä, kun HPC jouduttuaan kosketukseen vedellisen ympäristön kanssa hydratoituu nopeasti ja muo-5 dostaa geelimäisen kerroksen. Tämä hiukkaskoko voi vaihdella, mutta sopiva on jokainen hiukkaskoko, joka mahdollistaa geelimäisen kerroksen muodostumisen, ja hiukkaskoko on tyypillisesti sopiva, kun vähintään n. 50 paino-% hiukkasista läpäisee 100 meshin seulan, edullisesti kun vähin-10 tään n. 70 paino-% hiukkasista läpäisee 100 meshin seulan.

Tämän keksinnön tarkoituksiin sopiva selluloosaeet-teri on kemiallisesti identtinen, kun sen hydroksipropok-syylisubstituutio vastaa laatua HPC NF ja kun siitä valmistetun 2 % risen vesiliuoksen viskositeetti poikkeaa eni-15 ntään n. 50 % hienojakoisen koostumuksen viskositeetista. Seiluloosaeetteri on karkeajakoinen, kun hiukkaskokoja-kaumassa on painomääräisesti enemmän suuria hiukkasia kuin hienojakoisessa selluloosaeetterissä.

Selluloosaeetteri on olennaisesti vesiliukoinen. 20 Olennaisesti vesiliukoisten eetterien molekyyleillä on taipumus dispergoitua spontaanisti kaikkialle vesimolekyy-lien joukkoon.

Käytetään funktionaalisesti tehokasta selluloosa-eetterimäärää. Tämä tarkoittaa määrää, joka on riittävä 25 hidastamaan terapeuttisesti vaikuttavan aineosan vapautumista. Mieluiten käytetään minimimäärää, jolla voidaan aikaansaada vapautumisen hidastuminen. Tämä määrä voi vaihdella ja tyypillisesti se on 5-90 paino-%, mieluummin 5-25 paino-% ja mieluiten 10-17 paino-% tabletin painosta 30 laskettuna, joskin voidaan käyttää jokaista funktionaalisesti tehokasta määrää.

Farmaseuttista kiintoformulaattia, esim. farmaseuttista lääkeainetta tai vitamiinia, voidaan antaa suun kautta hoitotarkoituksessa. Tehoaine (-aineet) voi muodos-35 taa vesiliukoisen tai veteen liukenemattoman koostumuksen.

5 9 G 3 ; G

Vesiliukoisella koostumuksella tarkoitetaan koostumusta, jonka molekyylit dispergoituvat spontaanisti vesiväliai-neeseen, ja veteen liukenemattomalla koostumuksella tarkoitetaan koostumusta, joka ei dispergoidu spontaanisti.

5 Sopivia vesiliukoisia koostumuksia ovat esim. aspiriini, teofylliini, pseudoefedriini-HCl, askorbiinihappo, ribo-flaviini ja muut. Sopivia veteen liukenemattomia koostumuksia ovat esim. naprokseeni, ibuprofeeni ja muut. Tässä keksinnössä erityisen käyttökelpoisia ovat vesiliukoiset 10 koostumukset, koska ne geelinmuodostuksen aikana pyrkivät liukenemaan ja diffundoitumaan läpi koko hydratoituneen selluloosaeetterikerroksen.

Terapeuttisesti tehokkaan aineosan (aineosien) käyttömäärä voi muodostua mistä tahansa tehokkaasta annos-15 tusmäärästä. Tehokkaalla määrällä tarkoitetaan määrää, jolla on vaikutus hoidettavaan sairauteen. Määrä voi vaihdella kulloinkin käytetystä tehoaineesta (-aineista) riippuen ja tällaiset vaihtelut ovat ammattimiehelle tuttuja. Tehoaineen käyttömäärä voi tyypillisesti olla n. 95 paino-20 %:iin saakka puristetun tabletin painosta laskettuna, joskin voidaan käyttää mitä tahansa tehokasta painoprosentu-aalista osuutta.

Tämän keksinnön HPC:n lisäksi voidaan valinnaisesti käyttää muuta hydrofiilistä kolloidia. Sopivia hydrofiili-25 siä kolloideja ovat vesiliukoiset selluloosaeetterit, esim. hydroksipropyylimetyyliselluloosa (HPMC). Tällaisten valinnaisten hydrofiilisten kolloidien hienojakoisuus ei ole kriittinen näkökohta, joskin se voi olla toivottavaa joidenkin tehoaineiden yhteydessä. On toivottavaa, että 30 tällaisissa koostumuksissa olevan HPMC:n hiukkaskoko on sellainen, että vähintään 70 paino-% hiukkasista läpäisee 100 meshin seulan ja edullisesti vähintään 70 paino-% läpäisee 140 meshin seulan. Suositeltava HPMC tunnetaan nimillä HPMC 2208 USP ja HPMC 2910. Tällaisten HPMC-laatujen 35 hydroksipropoksyylipitoisuus on 4-12 paino-% ja metoksyy- 6 90310 lipitoisuus 19-30 paino-%. Hydroksipropyylimetyylisellu- loosien 2-%risen vesiliuoksen viskositeetti voi olla 100 - 100 000 mPa:s ja ne ovat yleisesti kaupan nimellä (B) METHOCEIJ0^ valmistaja The Dow Chemical Company.

5 Valinnaisen HPMCrn käyttömääränä voi olla jokainen funktionaalisesti tehokas määrä. Tämä määrä voi vaihdella ja tyypillisesti käytetään 5-75 paino-% polymeeriseosta ja 90 paino-%:iin saakka tabletista laskettuna yhdistelmänä HPC:n kanssa. HPC:n käyttömäärä on suositeltavasti yli n. 10 30 paino-% HPMC:n ja HPC:n yhteisestä painosta, koska tämä parantaa juoksevuusominaisuuksia ja siten puristusominai-suuksia tabletinvalmistuksessa.

Tabletit voivat tyypillisesti sisältää yhtä tai useampaa valinnaista kantajaa tai lisäainetta kuten lai-15 mentimia tai täyteaineita, sideaineita, voiteluaineita, hajotusaineita ja liukastusaineita. Laimentimet tai täyteaineet lisäävät tabletin kokoa ja toimivat sideaineena. Sopivien laimentimien tai täyteaineiden esimerkkejä ovat laktoosi, mannitoli, sakkaroosi, maissitärkkelys ja vas-20 taavat. Tällaisten laimentimien tai täyteaineiden käyttömäärä formulaatissa on tyypillisesti n. 80 paino-%:iin saakka, mieluiten n. 60 paino-%:iin saakka. Sideaineet sitovat tabletin komponentit yhteen ja niitä käytetään tyypillisesti märkärakeistusprosessissa. Sopivien sideai-25 neiden esimerkkejä ovat arabikumi, tärkkelys, gelatiini ja polyvinyylipyrrolidoni. Näiden sideaineiden tyypillinen käyttömäärä on 3-8 paino-%. Voiteluaineet estävät tarttumisen muotin tai männän seinämiin. Sopivien voiteluaineiden esimerkkejä ovat magnesiumstearaatti, steariinihappo 30 ja vastaavat. Näiden voiteluaineiden tyypillinen käyttömäärä on 0,5 - 3,0 paino-%. Hajotusaineet saavat tabletin hajoamaan säädetyssä ajassa. Sopivien hajotusaineiden esimerkkejä ovat maissitärkkelys, guarkumi, perunatärkkelys, algiinihappo ja vastaavat. Liukastusaineet ovat koostumuk-35 siä, jotka parantavat jauheen juoksevuutta. Sopivien liu- 7 90310 kastusaineiden esimerkki on kolloidinen silika. Näiden liukastusaineiden tyypillinen käyttömäärä on 0,1 - 3,0 paino-%.

Jauheen muodossa olevat tehoaine (-aineet), sellu-5 loosaeetteri ja valinnaiset aineosat sekoitetaan perusteellisesti homogeeniseksi seokseksi. Sitten seoksesta puristetaan kiintotabletteja. Ennen puristamista seoksen voidaan antaa läpikäydä märkä tai kuiva rakeistusprosessi. Jauhettu tai rakeistettu seos syötetään tablettipuristimen 10 muottiin ja kiintotabletti aikaansaadaan riittävän paineen avulla. Tämä paine voi vaihdella ja se on tyypillisesti alueella 6,9 41,4 MPa ja mieluiten n. 13,8 MPa. Kiintotabletti pystyy olennaisesti säilyttämään muotonsa tavanomaisen varastoinnin ja käsittelyn aikana. Tabletti 15 säilyttää kiintomuotonsa annonkin jälkeen ja tehokoostumus vapautuu hidastetusti diffuusion ja kulumisen avulla.

On eduksi, jos farmaseuttisen valmisteen aineosia voidaan käsitellä kuivarakeistusprosessissa tai märkära-keistusprosessissa. Kuivarakeistusprosessissa seos esipu-20 ristetään ja jauhetaan haluttuun raekokoon ennen table-tointia. Märkärakeistusprosessissa seokseen lisätään po-lymeerisideaineliuosta ja rakeistetaan ja rakeet seulotaan ja/tai kuivataan haluttuun hiukkaskokoon ennen tabletoin-tia. Rakeistetun seoksen hiukkaskoko ei ole kriittinen 25 tehoaineen vapautumisnopeuden kannalta. Vapautumisnopeu- teen vaikuttaa keksinnön mukaisesti selluloosaeetterin hiukkaskoko ennen rakeistusta.

Tablettien avulla voidaan ihmiselle antaa yhtä tai useampaa terapeuttisesti vaikuttavaa aineosaa. Jouduttuaan 30 kosketukseen ihmiselimistössä tyypillisen happaman, vedel- lisen ympäristön kanssa tabletti liukenee hitaasti. Happamana ympäristönä on tyypillisesti mahaneste, jonka lämpötila on n. 37 °C.

Kiintotableteilla, jotka on formuloitu tämän kek-35 sinnön hienojakoisen selluloosaeetterikoostumuksen avulla, 8 9 Π 31 o on yllättäen pidempi vapautumisprofiili kuin tableteilla, jotka on formuloitu kemiallisesti identtisen, laajemman hiukkaskokojakauman omaavan selluloosaeetterikoostumuksen avulla. Kun selluloosaeetterikoostumuksen hiukkaskoko on 5 sellainen, että vähintään n. 50 paino-% hiukkasista läpäisee 100 meshin seulan, tehoaine (-aineet) vapautuu tableteista tyypillisesti vähintään tunnin, mieluummin vähintään kaksi tuntia ja mieluiten vähintään neljä tuntia kauemmin kuin tableteista, jotka on formuloitu kemiallisesti 10 identtisen selluloosaeetterikoostumuksen avulla, jonka hiukkasista vähemmän kuin 50 paino-% läpäisee 100 meshin seulan.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.

Esimerkki 1 15 Mitattiin kahden HPC-näytteen hiukkaskokojakauma ja tulokset ilmenevät taulukosta A.

Taulukko A

Pidättynyt määrä paino-%

Seulakoko HPC n:o 1 HPC C-l* 20 60 28,19 56,85 80 12,09 15,93 100 9,26 6,06 140 3,92 8,80 200 4,67 5,31 25 325 31,36 4,81

Pohja 10,51 2,24 * Ei tämän keksinnön esimerkki

Formuloitiin tabletti käyttäen taulukon A HPC- näytteitä. Formulaatin koostumus oli: (r) 30 68,3 % laktoosia Fast Flo** (Foremost McKesson) 16.0 % pseudoefedriinin HCl-suolaa 15.0 % HPC-polymeeriä 0,7 % magnesiumstearaattia Tablettien kappalepaino oli 750 mg ja puristuspaine 35 20,7 MPa 1,3 cm:n koverassa vakiopuristusmuotissa. Table- 903 1 9 tit liuotettiin USP:n mukaisessa nopeudella 100 kierr./min toimivalla potkurisekoittimella varustetussa liuotusas-tiassa 0,1 N HCl-liuokseen 37 °C:ssa. Prosentuaalinen liukoisuus ajan funktiona ilmenee taulukosta B.

5 Taulukko B

Prosentuaalinen liukoisuus(1) Aika f tuntia) HPC n: o 1 HPC C-l* 0 0 0 0,5 21 44 10 1,5 44 96 3.0 64 100 5.0 81 7.0 94 9.0 98 15 11,0 99 * Ei keksinnön esimerkki (1) Liuokseen liuenneen pseudoefedriinin HCl-suolan prosentuaalinen määrä Tästä esimerkistä ilmenee hienojakoisen (vähintään 20 50 paino-% läpäisee 100 meshin seulan, HPC n:o 1) HPC:n vaikutus tehoaineen vapautumisen hidastumiseen verrattuna vapautumiseen karkeampijakoisesta HPC:stä (HPC C-l)-

Esimerkki 2

Tabletit valmistettiin käyttäen esimerkin 1 HPC-25 laatuja seoksena HPMC 2910:n ja HPMC 2208:n kanssa. Formu-laatin koostumus oli: 78 % laktoosia, suihkukuivattu 9 % HPMC:tä 6 % HPC:tä 30 5 % riboflaviinia 2 % steariinihappoa

Tablettien kappalepaino oli 1000 mg ja ne puristettiin paineessa 20,7 MPa 1,3 cm:n koverassa vakiopuristus-muotissa. Tablettien liukenemisnopeus mitattiin esimerkin 35 1 menetelmän mukaan ja tulokset ilmenevät seuraavasta tau lukosta .

10 90 31 0 o\o <Λ°

I I

0 0 c c *H Ή id to a a

O ID

O CM

1 I

3 eo σ>

^ 3 CM rH

E v * § s § ° s, » ! CM U -vi H VO VO O nn cm Λ - rH °0 EC o ι-h vo σ> co .Ijtj U cm c\i m in vo 0) 0,0,

S Ο .Ϊ7 .ET

a * 3 3 * >1 >,

Eo in oT co ω ^ x χ 3^- 0 to 0 to -p a -p a w w Φ e oi e •h St* b e 0 o I o o y cm U r- n co m cm cm oi - o - o

3 CN a ' o\° O o\° O

KotMCTiyDvor'Oor'O i i ta _1 O HHfSin^lOtTiO O 0 s h c · c c a. -H c -H c m ® (0 (0 c a ή a ή

•Η -P -P

r-i (N 4J (N *J

(0 — H 0) rH 0) to — * I Φ I 0)

3 rg r-t +J ti· +J

p w I -Η -H

C O U CO CO CO CO

O) H 3 0 3 0 01 OlO 00 Γ" f" kjln'rnin'in o oia I λ; oi oi co co P K o in vo <* ίο o I ·* 'ί a U cm ro ^ en o a h o> -p -p a, e -n c -h c £ -n a o» a o CO -H 01 -H 01 CD rH X rH x

>ι Ο >i O

C >, 0 >1 3

3 :0 CO -H 0) -H

"" +? C Αί Η ϋ H

~ -p π ο -π o -h ™ φ -h a co a co '“L . -P 0)0 0)0 0) 571 9J x p > p > ή· a o) a a

01 O VO CO CO CO 00 O y -H c -Ή C

M ft H 0)0)010) EC o m· in vo o in r oi i oi

U cm n co oo 0) :tOO-HO-H

S O S p ·· p ·· g< X :tö Ό ον» Ό Λ°

* -P >ι I >ι I

EC CM K CM

•H

ω — ^ —. cm m «3 * —

-rH

P

<d C ininoooooo *3 - ••h +j oo«-troint^cjir-tn ''—' e-1 r-c 11 r. n ~y * π

j Ij j i J

Seuraava esimerkki valaisee hienojakoisella HPC:llä saavutettavia etuja verrattuna tunnettuihin kestovaikut-teisiin polymeereihin.

Esimerkki 3 5 Karkeajakoinen HPC hienonnettiin kuulamyllyssä ja saadun tuotteen ja karkeajakoisen HPC:n vertailu ilmenee seuraavasta taulukosta.

Pidättynyt määrä paino-%

Seulakoko HPC-2 HPC C2* 10 (hienojakoinen) (karkeajakoinen) 60 20,1 76,3 80 15,6 9,2 100 11,5 3,1 140 30,5 4,5 15 200 2,9 0,2 <200 19,6 5,1 * Ei tämän keksinnön esimerkki Tablettien valmistuksessa käytettiin seuraavaa formulaattia: 20 56,67 % laktoosia 16 % pseudoefedriinin HCl-suolaa 26.67 % HPC:tä 10.67 % magnesiumstearaattia

Valmistettiin kolme tablettia siten, että yhdessä 25 käytettiin yhdistettä HPC C-2*, yhdessä käytettiin HPC-2:n jaetta 100 - 140 meshiä ja yhdessä käytettiin HPC-2:n jae-tta < 200 meshiä.

Tablettien liukenemisnopeus mitattiin esimerkin 1 menetelmän mukaan ja tulokset ilmenevät seuraavasta taulukosta.

i2 9031 0

Prosentuaalinen liukoisuus Aika HPC-2 HPC-2 HPC-2* (tuntia^ 100-140 meshiä < 200 meshiä _ 0 0 0 0 5 0,5 25,17 23,4 46,47 1,5 42,7 44,53 90,34 3.0 61,1 63,96 97,7 5.0 76,5 81,73 100 7.0 88,2 91,7 10 9,0 94,7 97,3 11.0 98,7 100 13.0 100 * Ei tämän keksinnön esimerkki

Claims (10)

13. n. 7 “, η J Is Ο ί J

1. Kantajakoostumus lääkeaineita varten, tunnettu siitä, että se sisältää vähintään 5 paino-% 5 hienojakoista hydroksipropyyliselluloosaeetterikoostumus-ta jauheen muodossa, jolloin hydroksipropyyliselluloosa-eetterikoostumus on (a) vesiliukoinen ja (b) riittävän hienojakoinen että 10 (i) vähintään 50 paino-% hydroksipropyyliselluloo- saeetterikoostumuksen hiukkasista läpäisee 100 meshin seulan ja (ii) aktiivinen koostumus vapautuu hitaammin kanta-jakoostumuksesta tämän ollessa kontaktissa vesipitoisen 15 happaman ympäristön kanssa 37 °C:ssa kuin kantajakoostu-muksesta, joka on formuloitu käyttäen kemiallisesti identtistä mutta karkeampijakoista hydroksipropyyliselluloosa-eetterikoostumusta.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kantajakoostumus, 20 tunnettu siitä, että se on tablettimuodossa.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kantajakoostumus, tunnettu siitä, että se lisäksi sisältää hydroksi-propyylimetyyliselluloosaeetterikoostumusta.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen kantajakoostumus, 25 tunnettu siitä, että hydroksipropyylimetyylisellu- loosaeetterin hydroksipropoksyylipitoisuus on 4 - 12 paino-%, metoksyylipitoisuus on 19 - 30 paino-% ja 2-%:isen vesiliuoksen viskositeetti on 400 - 100 000 mPas.

5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen kantajakoostumus, 30 tunnettu siitä, että hydroksipropyyliselluloosa- eetterin määrä on vähintään n. 30 paino-% hydroksi-propyy-liselluloosaeetterin ja hydroksipropyylimetyyliselluloosa-eetterin yhteispainosta.

6. Patenttivaatimuksen 3 mukainen kantajakoostumus, 35 tunnettu siitä, että vähintään 70 paino-% hydrok- 14 9 0 210 sipropyylimetyyliselluloosaeetterihiukkasista läpäisee 100 meshin seulan.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen kantajakoostumus, tunnettu siitä, että vähintään 70 paino-% hydrok- 5 sipropyylimetyyliselluloosaeetterihiukkasista läpäisee 140 meshin seulan.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kantajakoostumus, tunnettu siitä, että hydroksipropyyliselluloosa-eetterin hydroksipropoksyylisubstituutio on 20 - 80 pai- 10 no-!.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kantajakoostumus, tunnettu siitä, että hydroksipropyyliselluloosa-eetterin määrä on 5 - 25 paino-%.

10. Patenttivaatimuksen 3 mukainen kantajakoostu- 15 mus, tunnettu siitä, että hydroksipropyylimetyy- liselluloosan määrä on 5 - 75 paino-%. 90 3 1 0