DK175298B1

DK175298B1 - Materialer med forsinket frigivelse omfattende hydroxypropylcelluloseethere

Info

Publication number: DK175298B1
Application number: DK198605514A
Authority: DK
Inventors: Daniel A Alderman
Original assignee: Dow Global Technologies Inc
Priority date: 1985-11-18
Filing date: 1986-11-18
Publication date: 2004-08-16
Also published as: FI90310B; EP0223590A3; CA1287582C; DK551486D0; KR920000737B1; FI864665A0; US4704285A; JPS62120323A; KR870004710A; DE3688674T2; AU599058B2; EP0223590B1; FI864665A; EP0223590A2; DK551486A; DE3688674D1; ATE91232T1; PH23698A; EP0223590B2; FI90310C

Description

DK 175298 B1

Den foreliggende opfindelse angår farmaceutiske formuleringer med forsinket frigivelse, især tabletter, omfattende en hydrofil, polymer celluloseether.

1 Polymere materialer er i vidt omfang blevet anvendt som en matrixbasis for komprime- 5 rede tabletter. Sådanne tabletter indeholder typisk mindst et medikament eller vitamin, hvis frigivelseshastighed i systemet forsinkes eller reguleres af matrixbasisen. Tabletter med reguleret frigivelse er ønskelige, fordi de tilvejebringer en fremgangsmåde til leve- i ring af en langvarig dosis i en enkelt tilførsel uden overdosering af patienten.

10 Der anvendes typisk en effektiv mængde af det polymere matrixmateriale. Det er ønskeligt at anvende en så lille mængde polymert materiale som muligt til tilvejebringelse af den påtænkte frigivelsesprofil for at opnå minimal dosisstørrelse eller for at opnå gode kompressionsegenskaber. Til sådanne anvendelser anvendes der hensigtsmæssigt et meget hydrofilt, polymert materiale. Et sådant materiale hydratiserer hurtigt og dan-15 ner et gellignende lag i tabletten, gennem hvilket den aktive bestanddel frigives til systemet. Et eksempel på et foretrukket hydrofilt, polymert materiale er en celluloseether, der sælges som "Methocel"® K4M og K15M af The Dow Chemical Company, og som har en hydroxypropoxylsubstitution på mellem 4 og 12 vægt% og en methoxylsubstitu-tion på mellem 19 og 25 vægt%.

20 I U S-patentskrift nr. 4.369.172 beskrives, at hydroxypropylmethylcelluloseethere med et hydroxypropoxylindhold på fra 9 til 12% og en talmæssig middelmolekylvægt på ’ mindre end ca. 50.000 tilvejebringer den bedste forsinkede frigivelse. Desuden lægger man mindre vægt på effekten af hydratisering og geldannelse til fordel for hydroxypro-25 pylmethylcellulosens kemiske sammensætning.

Celluloseethere, såsom "Methocel"® K, er ønskelige polymere matrixmaterialer, fordi de hidrører fra naturligt forekommende cellulose og er risledygtige, let komprimerbare pulvere. Desværre hydratiserer ikke alle celluloseethere hurtigt og tilvejebringer derfor 30 ikke en ønskelig frigivelsesprofil for komprimerede tabletter. For eksempel er hydroxy- I DK 175298 B1

I 2 I

I propylcellulose kommercielt tilgængeligt i granulær form. Sådanne kom er ikke egnede I

I til komprimering af tabletter og hydratiserer ikke hurtigt. I

I I JP-A-79-74855 beskrives anvendelsen af vandopløselige cellulosederivater med lille I

I 5 partikelstørrelse som tabletbindemidler. Pulveret dannes ved spraytørring af en opløs- I

I ning af cellulosederivatet og har en gennemsnitsdiameter på mindre end 20 μτη, for- I

trinsvis mindre end 15 μπι. I et eksempel dannes tabletter ved komprimering afkom I

I indeholdende 73 vægt% penicillin, 22,5 vægt% lactose, 4 vægt% hydroxypropylcellu- I

I lose med lille partikelstørrelse og 0,5 vægt% magnesiumstearat. Der er ingen beskrivel- I

I 10 se af, at den lille partikelstørrelse forårsager nogen forsinkelse af frigivelse af aktiv be- I

I standdel fra tabletter. I

I US-A-3.852.421 beskrives anvendelsen af visse vanduopløselige hydroxyalkyl- og I

I hydroxyalkylalkylcelluloser som excipienter til at fremme tabletdesintegrering. Cellu- I

I 15 losederivateme skal have i gennemsnit i alt 0,1 til 1,30 substituerede mol hydroxyal- I

I kylgrupper og alkylgrupper med anhydroglucoseenheder, 0,05 til 1 substitueret mol hy- I

I droxyalkylgruppe per anhydroglucoseenhed og 0 til 1,0 gennemsnitligt substituerede I

I mol alkylgrupper per anhydroglucoseenhed. Det foretrækkes at anvende cellulosederi- I

I vater som partikler med lille størrelse, således at mindst 90% er mindre end 100 μπι, I

I 20 fortrinsvis mindre end 80 μιη, for at reducere desintegreringstiden. I

I I Research Disclosure nr. 25914 beskrives, at frigivelsen af en aktiv bestanddel fra en I

I tablet med forsinket frigivelse omfattende en hydroxypropylmethylcelluloseether I

Η I

I (HPMC) med en angiven kvalitet forsinkes ved at reducere celluloseetherens partikel- I

I 25 størrelse. Nærmere bestemt skal celluloseetheren har en hydroxypropoxylsubstitution I

I på fra ca. 7 til ca. 12 vægt%, en methoxylsubstitution på fra ca. 28 til ca. 30 vægt% og I

I en talmæssig gennemsnitsmolekylvægt på mindst 15.000. Mindst ca. 90 vægt%, I

I fortrinsvis mindst ca. 95 vægt% af partiklerne af celluloseetheren skal passere gennem I

I en 100 mesh (150 μτη) sigte. Der er ingen beskrivelse af, at denne partikelstørrelse ville I

I 30 forsinke tabletdesintegrering ved anvendelse af andre celluloseethere. Tværtimod I

I fremgår det klart, eftersom den kendte tekniks anerkendelse i dette dokument henviser I

3 DK 175298 B1 til celluloseethere med en hydroxypropoxylsubstitution på fra ca. 4 til ca. 12 vægt% og en methoxylsubstitution fra ca. 19 til ca. 25 vægt%, at hydroxypropoxyl- og især methoxylsubstitution er afgørende for den forlængede forsinkede frigivelse. Der er en - henvisning til hydroxypropylcellulose i en række af egnede tabletbindemidler, men der 5 er ingen beskrivelse af, at disse bindemidler skulle anvendes i nogen ukonventionel partikelstørrelse.

Endnu en anden faktor, der påvirker tablettens ydeevne er de kemiske egenskaber for en anvendte aktive bestanddel. Visse polymerer kan med fordel anvendes til nogle ak-10 tive bestanddele, men ikke til andre. Den aktive bestanddels grad af vandopløselighed, molekylvægt og diffusionskoefficient i et hydratiseret polymergellag kan være kritisk.

Det ville være ønskeligt at have yderligere polymere celluloseethermatrixmaterialer, der ville tilvejebringe tilstrækkelige frigivelsesprofiler til brug i farmaceutiske formule-15 ringer, såsom især tabletter.

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer en fast, farmaceutisk formulering med forsinket frigivelse til oral administration omfattende mindst en aktiv bestanddel; 5 til 90 vægt% af en polymer grundmatrix omfattende en vandopløselig celluloseether og, 20 eventuelt, et hydrofilt colloid og eventuelt en eller flere bærere eller excipienter, hvilken formulering er ejendommelig ved, at celluloseetheren er hydroxypropylcellulo-seether med hydroxypropoxylsubstitution på fra 20 til 80 vægt% og med en lille parti-’ kelstørrelse, hvorved mindst 50 vægt% af celluloseetherpartikleme kan passere gennem en 100 mesh (150 μτη) sigte.

25

Formuleringen fremstilles ved intimt at blande en effektiv mængde af den eller de aktive bestanddele i form af et pulver med en funktionelt effektiv mængde af en hydroxy-propylcelluloseether med lille partikelstørrelse. Celluloseetheren foreligger i form af et pulver. De valgfrie bestanddele tilsættes, når de er til stede, også fortrinsvis som pulve-30 re. Den intime blanding underkastes kompressionsbetingelser til dannelse af en fast tablet. Celluloseethermaterialet er tilstrækkeligt fint til at frigivelsen af aktivt materiale

I DK 175298 B1 I

I 4 I

I fra den faste tablet forsinkes længere ved kontakt med et vandigt, surt miljø ved 37°C I

I sammenlignet med en tablet, der er formuleret med et kemisk identisk hydroxypropyl- I

I celluloseethermateriale, men med grovere partikelstørrelse. I

Η I

I 5 Den foreliggende opfindelse er nyttig til tilvejebringelse af faste, farmaceutiske formu- I

I leringer med mindst én terapeutisk aktiv bestanddel sammen med en celluloseether, I

I som udviser egenskaber til forsinket frigivelse og eventuelt også har bærere og excipi- I

I enter. I

I 10 Hydroxypropylcelluloseeethermaterialet (HPC) ifølge denne opfindelse har en hydro- I

I xypropoxylsubstitution, som er tilstrækkelig til at gøre polymeren vandopløselig. En I

I sådan mængde kan variere og varierer typisk fra 20 til 80 vægt%, og fortrinsvis fra 40 I

I til 80 vægt%, som beskrevet i the National Formulary. Sådanne celluloseethere kan I

I fremstilles ved at omsætte propylenoxid med alkalicellulose. Hydroxypropylcellulose- I

I 15 ether er nemt kommercielt tilgængeligt under handelsnavnet "Klucel"® fra Hercules og I

I "Nisso HPC"® fra Nippon Soda. I

I HPC'et ifølge denne opfindelse foreligger i form af et pulver og har en partikelstørrelse I

I som er tilstrækkelig lille til at frigivelsen af aktive bestanddele fra en fast formulering I

I 20 forsinkes længere ved kontakt med et vandigt, surt miljø ved 37°C i sammenligning I

I med en tablet, der er formuleret med et kemisk identisk HPC, men med grovere parti- I

I kelstørrelse. En sådan partikelstørrelse er typisk tilstrækkelig, når HPC'et hydratiserer I

I hurtigt, og danner et gellignende lag ved kontakt med et vandigt miljø. Et sådan parti- I

I kelstørrelse kan variere, skønt enhver størrelse, som er tilstrækkelig til dannelse af et I

I 25 gellignende lag, kan anvendes, og typisk er tilstrækkelig, når mindst ca. 50 vægt% af I

I partiklerne kan passere gennem en 100 mesh (150 μπι) sigte, og fortrinsvis når mindst I

I ca. 70 vægt% kan passere gennem en 100 mesh (150 μπι) sigte. I

I Celluloseetheren er kemisk identisk, til den foreliggende opfindelses formål, når den I

I 30 besidder hydroxypropoxylsubstitution som defineret som HPC NF-kvalitet, og har en I

I viskositet i en 2% vandig opløsning indenfor ca. 50% af viskositeten for materialet med I

5 DK 175298 B1 den lille partikelstørrelse. Celluloseetheren er grovkornet, når partikelstørrelsesfordelingen har en større vægtmængde større partikler end celluloseetheren med den lille partikelstørrelse.

5 Celluloseetheren er i alt væsentligt vandopløselig. I alt væsentligt vandopløselige ethe-re har en tendens til spontant at dispergere deres molekyler i alle vandets molekyler.

Der anvendes en funktionelt effektiv mængde af celluloseetheren. En sådan mængde er en mængde, som er tilstrækkelig til at forsinke frigivelsen af den terapeutisk aktive be-10 standdel. Den anvendte mængde er fortrinsvis den minimale mængde, der kræves til tilvejebringelse af den forsinkede frigivelse. En sådan mængde kan variere og varierer typisk fra 5 til 90 vægt%, fortrinsvis fra 5 til 25 vægt%, og mest foretrukket fra 10 til 17 vægt%, baseret på tablettens vægt, skønt der kan anvendes enhver funktionelt effektiv mængde.

15

Den faste, farmaceutiske formulering kan indgives oralt for at påvirke en tilstand, såsom f.eks. et farmaceutisk lægemiddel eller vitamin. Den eller de aktive bestanddele kan være et vandopløseligt eller vanduopløseligt materiale. Et vandopløseligt materiale er et materiale, som spontant dispergerer sine molekyler i et vandigt medium, og et 20 vanduopløseligt materiale er et materiale, som ikke udviser denne spontane dispersion.

Egnede vandopløselige materialer omfatter f.eks. acetylsalicylsyre, theophyllin, pseu-doephedrin HC1, ascorbinsyre, riboflavin og andre. Egnede vanduopløselige materialer , omfatter f.eks. naproxyn, ibuprofen og andre. Vandopløselige materialer finder især fremgangsmåden ifølge denne opfindelse nyttig, fordi de har en tendens til at blive op-25 løst og diffundere gennem det hydratiserede celluloseetherlag under geldannelse.

Den eller de terapeutisk aktive bestanddele anvendes i enhver effektiv dosismængde.

En sådan mængde er en mængde, som er tilstrækkelig til at påvirke den tilstand, der skal behandles. Mængden kan variere i overensstemmelse med den eller de specifikke 30 anvendte bestanddele, og sådanne variationer ligger alle inden for fagfolks viden. Den I DK 175298 B1 I 6 I aktive bestanddel kan typisk anvendes med op til 95 vægt% af den komprimerede tab- I let, skønt der kan anvendes enhver effektiv vægt%.

I Der kan eventuelt anvendes en yderligere hydrofil colloid sammen med HPC'et ifølge I 5 denne opfindelse. Egnede hydrofile colloider er vandopløselige celluloseethere, såsom I hydroxypropylmethylcellulose (HPMC). Det er ikke kritisk at sådanne valgfrie hydrofi- le colloider er materialer med lille partikel størrelse, skønt det til nogle aktive bestand- I dele kan være ønskeligt. Til sådanne materialer er det ønskeligt at HPMC'en har en par-

I tikelstørrelse, som er tilstrækkelig til at mindst 70 vægt% kan passere gennem en 100 I

I 10 mesh (150 μιτι) sigte, og fortrinsvis mindst 70 vægt% kan passere gennem en 140 mesh

I (100 /mi) sigte. HPMC'eme, der betegnes som HPMC 2208 USP og HPMC 2910, fore- I

I trækkes. Sådanne HPMC'er har et hydroxypropoxylindhold på mellem 4 og 12 vægt% I

I og et methoxylindhold på mellem 19 og 30 vægt%. HPMC'eme kan udvise en viskosi- I

I tet i en 2% vandig opløsning på mellem 100 og 100.000 (0,1 - 100 Pa-s) cps, og er let I

I 15 kommercielt tilgængelige fra the Dow Chemical Company under handelsnavnet I

I "Methocel"®.

I Den valgfrie HPMC kan anvendes i enhver funktionelt effektiv mængde. En sådan I

I mængde kan variere og varierer typisk fra 5 til 75 vægt% af den polymere blanding, og I

I 20 op til 90 vægt% af tabletten i kombination med HPC. HPC'et anvendes fortrinsvis i en I

I større mængde end 30 vægt%, baseret på den samlede vægt% af HPMC og HPC, fordi I

I strømningsegenskabeme og derved kompressionsegenskabeme for tabletdannelse for- I

I bedres. I

I 25 Tabletter kan typisk indeholde en eller flere valgfrie bærere eller excipienter, såsom I

I fortyndingsmidler eller fyldstoffer, bindemidler, smøremidler, desintegreringsmidler og I

I glidemidler. Fortyndingsmidler eller fyldstoffer er midler, der kan give bulk- og binde- I

I egenskaber. Eksempler på egnede fortyndingsmidler eller fyldstoffer er lactose, manni- I

I tol, saccharose og majsstivelse. Sådanne fortyndingsmidler eller fyldstoffer kan typisk I

I 30 anvendes i formuleringen med op til 80 vægt%, og fortrinsvis op til 60 vægt%. Binde- I

I midler er midler, der kan binde tabletternes komponenter sammen og anvendes typisk i I

DK 175298 B1 7 en vådgranuleringsproces. Eksempler på egnede bindemidler er acacia, stivelse, gelatine og polyvinylpyrrolidinon. Sådanne bindemidler anvendes typisk i mængder fra 3 til 8 vægt%. Smøremidler er midler, der kan forhindre klæbning til matricevægge eller stanseflader. Eksempler på egnede smøremidler er magnesiumstearat og stearinsyre.

5 Sådanne smøremidler anvendes typisk i en mængde på fra 0,5 til 3,0 vægt%. Desintegreringsmidler er midler, som gør tabletten i stand til at blive "brudt op" på det passende tidspunkt. Eksempler på egnede desintegreringsmidler er majsstivelse, guargum-mi, kartoffelstivelse og alginsyre. Glidemidler er midler, der kan understøtte pulverstrømning. Et eksempel på et egnet glidemiddel er røgbehandlet (eng: fumed) silica.

10 Sådanne glidemidler anvendes typisk i en mængde på fra 0,1 til 3,0 vægt%.

Den eller de aktive bestanddele, celluloseether og valgfrie bestanddele sammenblandes ensartet i pulverform til tilvejebringelse af en homogen blanding. Blandingen underkastes derefter kompression til tilvejebringelse af en fast tablet. Før komprimering kan 15 blandingen blive underkastet en våd- eller tørgranuleringsproces. Pulverblandingen eller den granulerede blanding fødes til en tabletpresses matrice, og der påføres tilstrækkeligt tryk til at danne en fast tablet. Et sådan tryk kan variere og varierer typisk fra 1.000 til 6.000 psi (7 til 41 MPa), og fortrinsvis en kraft på ca. 2.000 psi (14 MPa). En fast tablet kan i alt væsentligt bibeholdes i en form under konventionelle lagrings- og 20 håndteringsbetingelser. Tabletten bibeholder også sin faste form efter indgift og tilvejebringer forsinket frigivelse af det aktive materiale gennem diffusion og erosion.

Bestanddelene til den farmaceutiske formulering kan fordelagtigt behandles i en tørgranuleringsproces eller en vådgranuleringsproces. I en tørgranuleringsproces forkompri-25 meres blandingen og formales til den ønskede størrelse før tablettering. I en vådgranuleringsproces kombineres blandingen og formes til kom med en polymerbindemiddel-opløsning og tilpasses derefter i størrelse og/eller tørres til den ønskede partikelstørrelse før tablettering. Størrelsen af den granulerede blanding er ikke kritisk for frigivelseshastigheden af den aktive bestanddel. Frigivelseshastigheden påvirkes ifølge denne 30 opfindelse af celluloseetherens partikelstørrelse før granulering.

I DK 175298 B1 I

I 8 I

I Tabletterne er egnede til indgift af en eller flere terapeutisk aktive bestanddele til men- I

I nesker. Ved kontakt med det vandige, sure miljø, som typisk er til stede i mennesker, I

I opløses tabletterne langsomt. Det sure miljø tilvejebringes typisk af mavesyre og har en I

I temperatur på ca. 37°C. I

I I

I Faste tabletter, som er formuleret med celluloseethermaterialet med den lille partikel- I

I størrelse ifølge denne opfindelse, har overraskende en længere frigivelsesprofil, sam- I

I menlignet med tabletter, der er formuleret med et kemisk identisk celluloseethermateri- I

I ale, men som har en større partikelstørrelsesfordeling. Når celluloseethermaterialet har I

I 10 en partikelstørrelse, som er tilstrækkelig lille til at mindst 50 vægt% kan passere igen- I

I nem en 100 mesh (150 μτή) sigte, kræver tabletterne typisk mindst 1 time, fortrinsvis I

I mindst 2 timer, og mere foretrukket mindst 4 timer eller længere for at frigive den eller I

I de aktive bestanddele, sammenlignet med tabletter, der er formuleret med et kemisk I

I identisk celluloseethermateriale, som har en partikelstørrelse, hvori mindre end 50 I

I 15 vægt% kan passere igennem en 100 mesh (150 μτή) sigte. I

I De følgende eksempler er kun illustrative og skal ikke opfattes som en begrænsning af I

I opfindelsens omfang. I

I 20 Eksempel 1, I

I Partikelstørrelsesfordelingeme for to prøver af HPC måles, og resultaterne er vist i ta- I

I bel A. I

I 25 Tabel A. I

I Vægt% tilbageholdt I

I Sigtestørrelse HPC#1 HPCC-1* I

I mesh (μτή) I

I 30 60 28,19 56,85 I

I 80 12,09 15,93 I

9 DK 175298 B1 100 9,26 6,06 140 3,92 8,80 200 4,67 5,31 325 31,36 4,81 5 Bund 10,51 2,24 * Ikke et eksempel ifølge denne opfindelse.

Der formuleres en tablet under anvendelse af HPC-prøveme fra tabel A. Formuleringen 10 er: 68,3% lactose ’’Fast Flo"® (Foremost McKesson) 16,0% pseudoephedrin, HCl-salt 15% HPC-polymer 15 0,7% magnesiumstearat.

Tabletterne vejer 750 mg og komprimeres ved 3.000 psi (20,7 MPa) i et Vi inch (1,3 cm) konkavt standardhulstempel. Tabletterne opløses i et USP-røreopløsningsapparat ved 100 omdrejninger pr. minut i en 0,1N HCl-opløsning ved 37°C. Den procentvise 20 mængde opløst materiale med tiden er vist i tabel B.

Tabel B.

Procent opløst0) 25 Tid (timer) HPC#1 HPCC-1* 0 0 0 0,5· 21 44 1,5 44 96 3.0 64 100 30 5,0 81 7.0 94

I DK 175298 B1 I

I 10 I

I 9,0 98 I

I 11,0 99 I

I * Ikke et eksempel ifølge denne opfindelse. I

I 5 I

I 1 Procent pseudoepbedrin, HCl-salt, opløst i opløsningen. I

I Dette eksempel illustrerer den forsinkede frigivelseseffekt som et HPC med lille parti- I

I kelstørrelse (mindst 50 vægt% passerer gennem en 100 mesh (150 /mi) sigte, HPC #1) I

I 10 tilvejebringer for en aktiv bestanddel i forhold til frigivelsen fra et HPC med grov par- I

I tikelstørrelse (HPC C-1). I

I Eksempel 2. I

I 15 Der fremstilles tabletter ved anvendelse af HPC'eme ifølge eksempel 1 i kombination I

med HPMC 2910 og HPMC 2208. Tabletformuleringen er: S

I 78% lactose, spraytørret I

I 9% HPMC I

I 20 6% HPC I

I 5% riboflavin I

I 2% stearinsyre. I

Tabletterne vejer 1.000 mg og komprimeres ved 3.000 psi (20,7 MPa) i et Zz inch (1,3 fl

I 25 cm) konkavt standardhulstempel. Opløsningshastighedeme for tabletterne måles i over- I

I ensstemmelse med fremgangsmåden fra eksempel 1 og resultaterne er vist i den føl- I

I gende tabel. I

11 DK 175298 B1 -μ <u to

CJ tJ

eu* c K H (0 \ I 4-> ^ Ο ^ Η ιΟ O (/) cn ·* ^ ** ·*.

-— 00 O rH vO Ο ^ CO 4-> Ο o CNcsinuntOdj Sn O' pit Cv) ·& 33 to ' l-f . o Én

? II

Λ -to ^ to

c»P -H dP -H

£ > -P > -. ^neeW > S « > § rn 'i °asss5ssg s g· “ s g· & S ^ o o o* ο - o tn ^ o

04 O dP O O dP O

-P * -P · U o- O' 'd* •'a· O' 5 · ft) ft) 6 <u g > · g > · 33 Ul 01 nj qj nj rH rH o U H in υ Q) rH CO I—I ΓΜ * 'O 0) oit) <U «<0 H G g O' fff g . O' Cff I -HO o O 14-1 <>r0 tji o(0 cp

0< Oj 00 G 0; σι G

ji Ο Ο CH *H Ή ·Η

tn Pj Ό CO G

«s 3* Ο Ή g 10 Ή g tO

J? \ CO H1 f'· t'' C O <D "S. O 0) Ό

'·'··" C ,C Ή rH .C i—t rH

ircn oino'tmo i <u ό h o* 'o ih iff ^ ΝΠ^ΟΌ I 'O c 0) o g o o i i O rH *H g -H g r rH Q) H O rH O'

-, CT> O1 rH &ltJ -H °rø -H

X oi rH X o« Ό X iff

X O. O G O G

H u UH (ff Ό ro & Ό G

S -Η O Ή > O >—I > ^ pH P O k o

33 rH {ff -C dP &. .C dP

Q> >1 Ό M >ι Ό (M

Iff X C X G

rH j. gO-HGO-HC

I m Q)PrH(l)^rHQ) U m 10 Ό >1 Ό >1 PU Λί>ιΧ·Η>ιΧ-Η

33 c <I) ff! O JG O

S, 5 λ -p js -p jj 4J 4-1 -P Q) -P -P (1) CN lO 00 CO 00 00 rø 0) 0) 0) +> <D ' <D +>

— g -H g-H

O O (Λ Ό O iOjj Q) P tfl H to

rH N (O <)< »O CO J) λ; Π3 -P o Π5 44 O

CP ^ 33 0) ffi 33 <l> Ai

05 -9. H

to C7 CT

g S 5. - = .

33 'u Q)i iQ g ΙΛΙΛΟΟΟΟΟΟ

P-t 4-> OOHOinhOlHD

^ rH rH

I DK 175298 B1 I

I 12 I

Dette eksempel illustrerer de fordele, som HPC med lille partikelstørrelse tilvejebringer I

I til kendte polymerer med forsinket frigivelse. I

I Eksempel 3. I

I 5 I

I En HPC med grov partikelstørrelse kugleformales til en mindre partikelstørrelse og I

I sammenlignes med en grovkornet HPC i den følgende tabel. I

I Vægt% tilbageholdt I

I 10 Sigtestørrelse HPC-2 (fin) HPC C-2* (grov) I

I mesh (μτή) I

I 60 20,1 76,3 I

I 80 15,6 9,2 I

I 100 11,5 3,1 I

I 15 140 30,5 4,5 I

I 200 2,9 0,2 I

I <200 19,6 5,1 I

I * Ikke et eksempel ifølge denne opfindelse. I

I 20 I

I Der fremstilles tabletter i overensstemmelse med følgende formulering: I 1

I Der blev fremstillet tre tabletter, en ved anvendelse af HPC C-2*, en ved anvendelse af I

I 100 til 140 mesh (100 jim)-ffaktionen fra HPC-2, og en ved anvendelse af <200 mesh I

I 30 (<70 /tm)-fraktionen fra HPC-2. I

56,67% lactose I

I 16% pseudoephedrin, HCl-salt I

I 25 26,67% HPC . I

I 10,67% magnesiumstearat. I

13 DK 175298 B1

Tabletternes opløsningshastigheder måles i overensstemmelse med fremgangsmåden fra eksempel 1, og resultaterne er vist i den følgende tabel:

Procent opløst 5 Tid HPC-2 HPC-2 (timer) (-100 til-140 mesh) (<-200mesh) HPC C-21 0 0 0 0 0,5 25,17 23,4 46,47 I, 5 42,7 44,53 90,34 10 3,0 61,1 63,96 97,7 5.0 76,5 81,73 100 7.0 88,2 91,7 9.0 94,7 97,3 II, 0 98,7 100 15 13,0 100

Ikke et eksempel ifølge denne opfindelse.

Claims

1. Fast, farmaceutisk formulering med forsinket frigivelse til oral administration om- I I 5 fattende mindst en aktiv bestanddel; 5 til 90 vægt% af en polymer grundmatrix omfat- I I tende en vandopløselig celluloseether og, eventuelt, et hydrofilt colloid; og eventuelt en - I I eller flere bærere eller excipienter, kendetegnet ved, at celluloseetheren er hydroxy- I I propylcelluloseether med hydroxypropoxylsubstitution på fra 20 til 80 vægt% og med I I en lille partikelstørrelse, hvorved mindst 50 vægt% af celluloseetherpartikleme kan I I 10 passere gennem en 150 μτη (100 mesh) sigte. I

2. Formulering ifølge krav 1 i tabletform. I

3. Formulering ifølge krav 1 eller 2, hvori hydroxypropylsubstitutionen er på 40 til 80 I I 15 vægt%. I

4. Formulering ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvori mængden af I I hydroxylpropylcelluloseether er fra 10 til 17 vægt%. I I 20 5. Formulering ifølge ethvert af de foregående krav, hvori mindst 70 vægt% af cellu- I I loseetherpartikleme kan passere igennem sigten. I

6. Formulering ifølge ethvert af de foregående krav, hvori det hydrofile colloid er til I I stede. I I 25 . I

7. Formulering ifølge krav 6, hvori det hydrofile colloid er hydroxypropylmethylcel- I I luloseether, der har et hydroxypropoxylindhold på mellem 4 og 12 vægt%, et metho- I I xylindhold på mellem 19 og 30 vægt% og en viskositet i en 2% vandig opløsning på I I mellem 0,1 og 100 Pas (100 og 100.000 cps). I I 30 I DK 175298 B1

8. Formulering ifølge krav 7, hvori hydroxypropylmethylcelluloseetheren er til stede i en mængde på fra 5 til 75 vægt% af den kombinerede vægt af hydroxypropylcellulose-og hydroxypropylmethylcelluloseetheren.

9. Formulering ifølge krav 7 eller 8, hvori hydroxypropylcelluloseetheren omfatter ' mindst 30 vægt% af den kombinerede vægt af hydroxypropylcelluloseetheren og hy- droxypr opy 1 methyl cel 1 ul oseetherm.

10. Formulering ifølge krav 9, hvori mindst 70 vægt% af hydroxypropylmethylcellu-10 loseetherpartikleme kan passere gennem en 150 μτη (100 mesh) sigte.

11. Formulering ifølge krav 10, hvori mindst 70 vægt% af hydroxypropylmethylcellu-loseetherpartikleme kan passere gennem en 100 μτη (140 mesh) sigte.

32. Formulering ifølge ethvert af de foregående krav, hvori hydroxypropylcellulo seetheren er reaktionsproduktet af omsætning af propylenoxid med alkalicellulose.

13. Anvendelse, eventuelt sammen med et hydrofilt colloid, af en vandopløselig hy-droxypropylcelluloseether, som har hydroxypropoxylsubstitution på fra 20 til 80 20 vægt% og en lille partikelstørrelse, hvorved mindst 50 vægt% af celluloseetherpar-tikleme kan passere gennem en 150 μτη (100 mesh) sigte, som en polymer grundmatrix i en fast farmaceutisk formulering med forsinket frigivelse til oral administration omfattende mindst en aktiv bestanddel for yderligere at forsinke frigivelsen af den aktive bestanddel derfra sammenlignet med en ellers identisk hydroxypropylcelluloseether • 25 med større partikelstørrelse. 1 30 Anvendelse ifølge krav 13, hvori hydroxypropylcelluloseetheren og/eller det hydrofile colloid og/eller mængderne deraf er som angivet i ethvert af kravene 3 til 12.