FI88395C - Nya, i 23-staellning sulfinylgrupp omfattande steroidfoereningar, foerfarande foer framstaellning av dessa, dess anvaendning och mellanprodukter - Google Patents

Description

1 88395

Uusia, asemassa 23 sulfinyyliryhmän käsittäviä steroidi-yhdisteitä, menetelmä näiden valmistamiseksi, näiden käyttö ja välituotteita 5 Keksinnön kohteena on menetelmä yhdisteen valmis tamiseksi, joiden yleinen kaava on (I) , H—Λ

Ri[ C D f ] (I)

i A j B T CCR

jossa Ri on vetyatomi tai metyyliryhmä, R2 on metyyli-tai etyyliryhmä, renkaat A, B, C ja D voivat käsittää yh-15 den kaksoissidoksen tai useampia kaksoissidoksia ja voivat olla substituoituja yhdellä tai useammalla mahdollisesti suojatulla hydroksyyli- tai ketoryhmällä, yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, yhdellä tai useammalla 1-4 hiiliatomia käsittävällä alkyyli- tai alkoksiryh-20 mällä tai yhdellä tai useammalla 2-4 hiiliatomia käsittävällä alkenyyli- tai alkynyyliryhmällä ja R on halogee-niatomi, hydroksyyliryhmä, 1-6 hiiliatomia käsittävä alkoksiryhmä, 7-15 hiiliatomia käsittävä aralkoksiryh- Γν 25 mä, kaavan -N. mukainen radikaali, jossa R3 ja R4, R4 jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia ovat vetyatomeja, 1-6 hiiliatomia käsittäviä alkyyliryhmiä tai 7 -15 hiiliatomia käsittäviä aralkyyliryhmiä, tai voivat yh-: 30 dessä sitomansa typpiatomin kanssa muodostaa heterosykli-: sen renkaan, joka mahdollisesti sisältää toisen, typestä ....· ja hapesta valitun heteroatomin, tai R on 1 - 6 hiiliato- # - mia käsittävä alkyylitioryhmä tai korkeintaan 15 hiili- atomia käsittävä aryylitio- tai aralkyylitioryhmä. Kek-: V 35 sintö koskee myös näin saatuja yhdisteitä (I).

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä käytetään välituotteina pregnaanijohdannaisten valmistuksessa.

2 88395

Julkaisuista J. Am. Chem. Soc. 74, 5814 - 5818 sekä Steroids, 1951 (Fieser & Fieser), Verlag Chemie, s. 75 tunnetaan myös menetelmä pregnaanijohdannaisten valmistamiseksi, jossa käytetään lähtöaineena kaavan (I) tyyppi-5 siä kolaanihappojohdannaisia (tai kolaanihappoa). Näissä julkaisuissa kuvatussa reaktiotyypissä käytetään kuitenkin hyvin erilaisia lähtöaineita, sillä ne eivät sisällä rikkipitoista ryhmää, kun taas keksinnön mukaiset lähtöaineet (I) sisältävät sulfinyyliryhmän rikkipitoisena 10 ryhmänä.

Renkaiden A, B, C ja D käsittäessä yhden kaksois-sidoksen tai useampia kaksoissidoksia kyseessä on edullisesti kaksoissidos asemassa 1(2), 4(5), 5(6) ja/tai 9(11), konjugoidut kaksoissidokset asemissa 3(4) ja 5(6) 15 tai 4(5) ja 6(7), kolmen 1,3,5-kaksoissidoksen aromaattinen järjestelmä tai kolmen kaksoissidoksen asemissa 1(2), 4(5) ja 6(7) järjestelmä. Edullisesti käytetään kuitenkin yhdisteitä, jotka eivät sisällä kaksoissidoksia.

Renkaiden A, B, C ja D ollessa substituoituja yh-20 dellä tai useammalla hydroksyyliryhmällä on edullisesti kyse hydroksyyliryhmästä asemassa 3, 6, 7, 11 ja/tai 12.

Renkaiden A, B, C ja D käsittäessä yhden tai useamman ketoryhmäsubstituentin kyse on edullisesti keto-ryhmästä asemassa 3, 7, 11 tai 12.

. 25 Renkaiden A, B, C ja D käsittäessä yhden tai useamman halogeenisubstituentin tämä on edullisesti fluori, kloori tai bromi esimerkiksi asemassa 6- tai 9-alfa.

Renkaiden A, B, C ja D käsittäessä yhden tai useamman alkyyliryhmäsubstituentin tämä on edullisesti 30 metyyli- tai etyyliryhmä asemassa 2-, 6-, 7- tai 16-alfa tai 16-beta.

Renkaiden A, B, C ja D käsittäessä yhden tai useamman alkyylioksiryhmäsubstituentin tämä on edullisesti metoksi- tai etoksiryhmä asemassa 3- tai 11-beta.

.’35 Renkaiden A, B, C ja D käsittäessä yhden tai useamman alkenyyliryhmäsubstituentin tämä on edullisesti vinyyli- tai allyyliryhmä esimerkiksi asemassa 11-beta.

3 88395

Renkaiden A, B, C ja D käsittäessä yhden tai useamman alkynyyliryhmäsubstituentin tämä on edullisesti etynyyliryhmä esimerkiksi asemassa 11-beta.

Hydroksyyliryhmät voivat olla suojatut alan kir-5 jallisuudessa kuvatuilla tavanomaisilla ryhmillä. Voidaan mainita esimerkiksi asetoniryhmittymät, sykliset karbonaatit, ortoesterit, sykliset sulfiitit, tetrahydropyra-nyyliradikaalista muodostunut syklinen eetteri, trityyli-tai bentsyyliryhmittymä tai asyyliradikaalisuojaryhmä ku-10 ten asetyyli-, sukkinyyli- tai formyyliryhmä.

Niin ikään ketoryhmät voivat olla suojatut tavan omaisilla suojaryhmillä kuten ketaaleilla, erityisesti etyleeniketaalilla, tioasetaaleilla, semitioasetaaleilla, enolieettereillä, enoliasetaateillä, enamiineilla tai ok- 15 siimeilla.

Edullisia ketoryhmien suojaryhmiä ovat kuitenkin ketaalisuojaryhmät ja erityisesti etyleeniketaali. Kaavan I mukaisten yhdisteiden käsittäessä ketoryhmän asemassa 3 on erittäin edullista, että tämä ryhmä on suojattu.

20 R voi olla halogeeniatomi, edullisesti kloori tai bromi, tai alkoksiryhmä kuten edullisesti metoksi- tai etoksiryhmä, mutta se voi olla myös propyyIloksi-, iso-propyylioksi-, butyylioksi-, sek-butyylioksi-, tert-bu-tyylioksi-, pentyylioksi- tai heksyylioksiryhmä, tai se 25 voi olla bentsyylioksi- tai fenyylietyylioksiryhmä.

Radikaalit R3 ja R4 ollessaan identtisiä tai poiketessaan toisistaan voivat olla vetyatomi tai metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, sek-butyy-li-, tert-butyyli-, pentyyli-, heksyyli- tai bentsyyli-30 ryhmä, tai ne voivat sitomansa typpiatomin kanssa muodostaa morfolino-, piperidino- tai pyrrolidinoryhmän. R voi niin ikään olla metyylitio- tai etyylitioryhmä tai alkyy-litioryhmä tämän alkyyliosuuden ollessa peräisin jostain edellä mainitusta alkyylistä tai alkoksista. R voi samoin 35 olla fenyylitio- tai bentsyylitioryhmä.

Erityisesti keksintö koskee menetelmää edellä määritellyn yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmista- 4 88395 miseksi, kun mainitussa edellä määritellyssä kaavassa ja R2 ovat kumpikin metyyliryhmä, ja renkaat A, B, C ja D käsittävät asemassa 3 mahdollisesti suojatun hydroksyyli-ryhmän sekä mahdollisesti yhden tai useamman muun substi-5 tuentin, joka/jotka valitaan mahdollisesti suojatuista hydroksyyliryhmistä asemissa 6, 7, 11 ja 12 sekä mahdollisesti suojatuista ketoryhmistä asemissa 7, 11 ja 12, ja R on halogeeni, hydroksyyliryhmä, korkeintaan 4 hiili ^R-3 10 atomia käsittävä alkoksiryhmä tai kaavan -N mukai- XR'4 nen radikaali, kun kaavassa R'3 ja R\ ovat vety tai korkeintaan 4 hiiliatomia käsittävä alkyyliryhmä, tai muodostavat yhdessä sitomansa typpiatomin kanssa piperidi-15 no-, pyrrolidino- tai morfolinoryhmän; ja koskee erityisesti menetelmää edellä määritellyn yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, kun mainitussa yleisessä kaavassa renkaat A, B, C ja D käsittävät asemassa 3 mahdollisesti suojatun hydroksyyliryhmän ja mahdollisesti 20 yhden tai useamman muun substituentin valittuina mahdollisesti suojatusta hydroksyyliryhmästä asemassa 12 ja mahdollisesti suojatuista ketoryhmistä asemissa 11 tai 12, ja R on kloori tai hydroksyyliryhmä.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen 25 edullisten yhdisteiden erityisen edullisen alaryhmän muodostavat ne edellä määritellyn yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa renkaat A, B, C ja D käsittävät mahdollisesti suojatun hydroksyyliryhmän asemassa 3 ja mahdollisesti yhden tai useamman muun substituentin mahdolli-; 30 sesti suojatuista hydroksyyliryhmistä asemissa 6, 7 ja 12 ja mahdollisesti suojatuista ketoryhmistä asemissa 7, 11 ja 12.

Tästä viimemainitusta ryhmästä voidaan mainita kyseisen menetelmän mukaan valmistetut runkonaan renkaat A, * 35 B, C ja D käsittävät yhdisteet; luontaiset tai puolisynteettiset sappihappojohdannaiset. Nämä yhdisteet voidaan luetteloida seuraavasti: 5 88395

Taulukko !jjl2 ^

X 1 C0R' S

5 * R6

Edellä esitetyn kaavan mukaiset yhdisteet, kun kaavassa R' on klooriatomi tai hydroksyyliryhmä ja Rg, R^ ja 10 R.j 2 ovat jokin seuraavista ryhmäyhdistelmistä: R6 r7 ^12

H alfä-ÖH alfa-OH

H beta-OH alfa-OH

H H h

15 H H alfa-OH

H alfa-OH H

alfa-OH H H

H beta-OH H

alfa-OH alfa-OH H

20 beta-OH alfa-OH H

beta-OH beta-OH H

H alfa-OH alfa-OH

H H alfa-OH

: : 25 Näissä yhdisteissä hydroksyyliryhmä/-t voi/-vat niin ikään olla suojattu/-tut, erityisesti hydroksyyliryhmä asemassa 3. Suojaryhmä on edullisesti asetyyli- tai formyy-liryhmä.

30 Keksinnön mukaisella menetelmällä saaduista yhden tai useamman ketoryhmän käsittävistä yhdisteistä edullisia ovat seuraavan kaavan mukaiset yhdisteet: 6 88395

CH3 I D

Γα| COR’ 5 kun kaavassa R' on hydroksyyliryhmä ja substituentit asemiin 3, 7, 11 ja 12 valitaan seuraavasti: - suojattu 3-keto, 10 - 3-alfa-OH, 7-keto, 12-alfa-OH, - 3-alfa-OH, 11-keto, - 3-alfa-OH, 7-alfa-OH, 12-keto, - 3-alfa-OH, 7-keto, - 3-alfa-OH, 7-beta-OH, 12-keto, 15 - 3-OH, 11-keto, 12-OH, - 3-OH, 11-keto.

Luonnollisesti, kuten edelläkin, hydroksyyliryhxnät voivat olla suojatut. Sama koskee ketoryhmiä asemissa 7 ja 12. Ketoryhmän edullinen suojaryhmä on syklinen tai 20 asyklinen ketaali.

Keksintö koskee nimenomaan selitysosuuden jälkeisissä esimerkeissä kuvattujen yhdisteiden valmistusmenetelmää ja tällöin erityisesti seuraavien yhdisteiden valmistusmenetelmää: 25 - 3-alfa-formyylioksi-11-okso-23-sulfinyyli-5-beta-24- kolaanihappo, - 3-alfa-hydroksi~11-okso-23-sulfinyyli-5-beta-24-kolaani-happo.

Kyseinen keksinnön mukainen menetelmä yleisen kaa-. : 3 0 van I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi käsittää kaavan II: R2 I

«n»

f* «C02H

jossa A, B, C, D, ja R2 ovat edellä määriteltyjä, 35 7 88395 mukaisen yhdisteen käsittelyn ensin happohalogenidin muodostavalla reagenssilla ja sitten tertiaarisella emäksellä, mitä seuraa käsittely tionyylikloridilla ja lopuksi valinnaisesti vedellä, alkoholilla, aralkoholilla, kaavan 5 /R3 H-N(^ , jossa R, ja R. ovat edellä määriteltyjä, R4 mukaisella primaarisella tai sekundaarisella amiinilla, tai alkyylitiolilla, aryylitiolilla tai aralkyylitiolilla 10 halutun, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.

Edellä kuvatun menetelmän edullisessa muodossa käytettävä happohalogenidin muodostava reagenssi on edullisesti tionyylikloridi, oksalyylikloridi tai oksalyyli-bromidi. Mainituista reagensseista edullisin on tionyyli-15 kloridi.

Käytettävä tertiaarinen emäs on edullisesti trietyy-liamiini, metyylietyylipyridiini, pyridiini, diatsabi-syklo-okteeni, diatsabisyklononeeni tai diatsabisyklounde-kaani, ja erityisen edullisesti käytettävä emäs on tri-20 etyyliamiini tai pyridiini.

. . Käytettävä alkoholi tai aralkoholi on edullisesti • metanoli tai etanoli tai bentsyylialkoholi; käytettäväksi soveltuvia primaarisia tai sekundaarisia amiineja ovat metyyli- tai etyyliamiini, dietyyliamiini, morfoliini, pi-: 25 peridiini ja pyrrolidiini, luonnollisesti voidaan käyttää myös vastaavia tioleja.

Käytettävä alkyylitioli, aryylitioli tai aralkyyli-tioli on edullisesti metaanitioli tai etaanitioli tai tio-bentsyylialkoholi.

·;- 30 Edellä mainitut reaktiot voidaan edullisesti suorit taa veteen niukasti tai ei laisinkaan sekoittuvassa liuot-timessa tai tällaisten liuottimien seoksessa, jolloin so-pivia liuottimia ovat esimerkiksi metyleenikloridi ja klo-roformi.

·-· 35 Luonnollisesti renkaissa A, B, C ja D mahdollisten toiminnallisten ryhmien tavanomaiset salpaus- tai salpaus- 8 88395 ryhmänpoistoreaktiot voidaan suorittaa synteesin alussa kaavan II mukaisille yhdisteille, tai vasta saaduille kaavan I mukaisille lopputuotteille. Kaavan I mukaisille yhdisteille, joissa rengas A käsittää asemassa 3 asyyli-5 ryhmän kuten asetyylin tai formyylin suojaaman hydroksyy-liryhmän, voidaan esimerkiksi suorittaa tavanomainen saippuointireaktio vastaavan yhdisteen, jossa rengas A käsittää vapaan hydroksyyliryhmän, muodostamiseksi. Käytetään tavanomaisia menettelyjä, esimerkiksi tavallista 10 emästä kuten natrium- tai kalilipeää tai kaliumkarbonaattia tavallisessa liuottimessa kuten metanolissa, metylee-nikloridissa tai vedessä tai näiden liuottimien seoksessa.

Kyseinen keksintö koskee niin ikään edellä määri-15 tellyn mukaisen kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttöä kaavan IV

'2 Xo R1 I C D f (IV)

20 CA XB X

mukaisten yhdisteiden valmistuksessa jossa kaavassa A, B, C, D, Rj ja R2 ovat edellä määriteltyjä. Menetelmälle on tunnusomaista, että R:n ollessa hydroksyyliryhmä kaavan I 25 mukaista yhdistettä käsitellään mahdollisesti happohalo-genidin muodostavalla reagenssilla kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on halogeeniatomi, ja R:n ollessa patenttivaatimuksessa 1 määritelty, kaavan I mukaista yhdistettä käsitellään halogenointireagenssilla, 30 ja R:n ollessa halogeeniatomi saatua välituotetta käsitellään joko vedellä, alkoholilla, aralkoholilla, ^3 kaavan H-N^ , jossa R3 ja R4 ovat patenttivaatimukseni

35 sessa 1 määriteltyjä, mukaisella primaalisella tai sekundaarisella amiinilla, tai alkyylitiolilla, aryylitiolilla tai aralkyylitiolilla kaavan III

9 88395 'il0!7! V-.1 (m) 5 ΓΑ °=C\ Hal mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jota yhdistettä käsi-10 tellään ensin dehydrohalogenoivalla aineella sekä sitten lohkaisevalla hapettimella halutun kaavan IV mukaisen lopputuotteen valmistamiseksi.

Mahdollisessa happohalogenidin muodostuksessa käytettävä reagenssi valitaan edellä luetelluista reagens-15 seista, ja on edullisesti tionyylikloridi.

Käytettävä halogenoiva reagenssi on halogeeni kuten bromi tai halogenoiva aine kuten sulfuryylikloridi.

Täten R:n ollessa halogeeni saadaan kaavan IIIA: 20

RifTrrjjiHai (iiia>

Γ*Λ Bj 0=C^S'HaI

Hai j 25 mukainen välituote, jossa Hai ja Hai! ovat halogeeniato-meja, joka voidaan saattaa reagoimaan edellä kuvatuissa olosuhteissa veden, alkoholin, aralkoholin, primaarisen 30 tai sekundaarisen kaavan ·· -H-N ^ :·: XR4 '» 88395 mukaisen amiinin, alkyylitiolin, aryylitiolin tai aral-kyylitiolin kanssa edellä esitetyn mukaisen kaavan III mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.

Dehydrohalogenoiva aine, joka saatetaan reagoimaan 5 kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, on edullisesti voi- ch3 Θ Θ makkaasti emäksinen yhdiste kuten Triton B (C^HjC^N-CHj OH) CH3 alkalimetallialkoholaatti kuten natrium- tai kaliumetano- 10 laatti, kalium-tert-butylaatti tai happoamidin natrium-tai kaliumsuola. Samoin saattaisi käytettäväksi soveltua esimerkiksi natrium- tai kalilipeä ja palautusjäähdytys alkoholissa kuten metanolissa tai etanolissa tai metylee-niglykolissa. Samoin käytettäväksi saattaisi soveltua 15 emäksinen hartsi kuten Amberlite.

Haluttujen kaavan IV mukaisten yhdisteiden synteesin loppuvaiheeseen soveltuva lohkaiseva hapetin on edullisesti otsoni tai sellainen hapetin kuten rutenium- tai mangaanioksidi.

20 Havaintojen mukaan dehydrohalogenoivan aineen vaikutuksesta kaavan III mukaisista yhdisteistä muodostuu seos seuraavien kaavojen mukaisia yhdisteitä:

R2 I R

25 v\_H. rijC^Vy ί ’ γ^αΤβ|^ / h2 * jch

COR kAsX C0R COR

iIIL|) (III2) (III3) 30 joista, kaavojen III.J ja III2 mukaisten yhdisteiden kyseessä ollen, muodostuu lohkeavan hapetuksen jälkeen helposti kaavan IV mukaisia yhdisteitä. Menetelmä tuottaa ainoastaan pieniä määriä kaavan III3 mukaista yhdistettä, josta siis ei helposti muodostu haluttua lopputuotetta.

35 Kyseinen keksintö koskee samoin menetelmää edellä määritellyn mukaisen kaavan IV mukaisten yhdisteiden vai- 11 88 395 mistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan II mukaista yhdistettä käsitellään happohalogeni-din muodostavalla aineella, tertiaarisella emäksellä ja sitten tionyylikloridilla kaavan IA mukaisen yhdisteen 5 muodostamiseksi, 'lfc D «a, 10 [ Λ CO-Hal^-0 jossa Halj^ on halogeeniatomi, jota yhdistettä käsitellään halogenoivalla aineella, minkä jälkeen saatua tuotetta käsitellään joko vedellä, alkoholilla, aralkoholilla, 15 ^^,Rt kaavan H-N , jossa R3 ja R< ovat patenttivaatimuk- sessa 1 määriteltyjä, mukaisella primaarisella tai sekundaarisella amiinilla, tai alkyylitiolilla, aryylitiolilla 20 tai aralkyylitiolilla patenttivaatimuksessa 7 määritellyn kaavan II mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jota käsi-tellään patenttivaatimuksen 7 mukaisella menetelmällä kaavan IV mukaisen lopputuotteen valmistamiseksi.

' . Tässä menetelmässä käytetään samoja reaktio-olo- 25 suhteita ja reagensseja kuin edellä aiemmin kuvatuissa menetelmissä.

Tämä menetelmä, joka edustaa yhtä edellä kuvatuis-' ta menetelmän suoritusmuodoista ja sovellutusmuunnoksis- ta, on edullinen, koska reaktiot voidaan suorittaa reak-30 tioastiaa vaihtamatta eikä välituotetta IA tarvitse eris-:·. tää.

Luonnollisesti sekä käytettäessä kaavan I mukaisia yhdisteitä kaavan IV mukaisten yhdisteiden valmistuksessa ‘ että käytettäessä menetelmää, jossa kaavan II mukaisista ”-';35 yhdisteistä muodostetaan kaavan IV mukaisia yhdisteitä, .···. voidaan renkaiden A, B, C ja D mahdollisesti käsittämien 12 88395 toiminnallisten ryhmien tavanomaiset salpaus- ja salpaus-ryhmänpoistoreaktiot suorittaa joko kaavan I tai vastaavasti II mukaisille lähtöyhdisteille tai sitten synteesin synteesivälituotteille.

5 Erityisesti kaavan III mukaisille välituotteille suoritetun dehydrohalogenoinnin johtaessa asyylisuojaryh-män, kuten asetyyll- tai formyyllryhmän, saippuoitumiseen voidaan vapaan hydroksyyliryhmän omaava yhdiste asyloida toistamiseen esimerkiksi asetanhydridin avulla pyridii-10 nissä.

Keksintö koskee niin ikään edellä kuvattuja menetelmiä, joille on tunnusomaista, että käytettävä happo-halogenidin muodostava reagenssi on tionyyllkloridi.

Koska kaavan I mukaisille yhdisteille tunnusomai-15 sessa sulfUniryhmän muodostusreaktiossa käytetään joka tapauksessa tionyylikloridia, edellä mainittujen reagens-sien, nimittäin a. happohalogenidin muodostavan reagenssin, b. tertiaarisen emäksen ja 20 c. tionyylikloridin, liittäminen sarjaksi kiteytyy kuvatuksi edulliseksi muo doksi, jossa happohalogenidin muodostava reagenssi on tionyyllkloridi; kaavan II mukaisen yhdisteen käsittelyyn tionyylikloridilla tertiaarisen emäksen läsnäollessa.

25 Keksintö koskee myös uusia välituotteita, joilla on kaava III: MTc D J J^Hal 30 rnii*al (III)

l A I B I C0R

jossa A, B, C, D, R, R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, 35 ja Hai on halogeeni, paitsi fluori, ja lisäksi lukuunottamatta yhdisteitä 23,23-dikloori-N-etyylikolanamidi ja 3-asetoksi-23,23-dikloori-N-etyylikolanamidi.

13 feB 395

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksen alkuvaiheessa käytetyt kaavan II mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä; valtaosin luontaisesti esiintyviä sap-pihappoihin lukeutuvia yhdisteitä tai yhdisteitä, joita 5 tavanomaisilla menetelmillä voidaan valmistaa näistä luontaisesti esiintyvistä yhdisteistä.

Kaavan IV mukaiset yhdisteet lukeutuvat progestero-neihin. Nämä yhdisteet saattavat omata farmakologisesti kiinnostavia ominaisuuksia. Lisäksi näitä yhdisteitä voi-10 daan käyttää lähtöaineina rakennettaessa deoksikortisoni- ketjua: tai muita asemassa 17 olevia ketjuja.

Ί 17

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.

15

Esimerkki 1A

3-alfa-formyylioksi-11-okso-23-sulfinyyli-5-beta- 24-kolaanihappo_

Sekoitetaan 83,7 g 3-alfa-formyylioksi-11-okso-5-20 beta-24-kolaanihappoa, 840 ml metyleenikloridia ja 168 ml pyridiiniä ja jäähdytetään seos 10°C;seen, lisätään noin 5 minuutin aikana antaen samalla lämpötilan kohota 20°C:seen 32 ml tionyylikloridia, sekoitetaan 20°C:ssa tunnin ajan, lisätään noin 5 minuutin aikana 0°C:ssa 84 ml : .· 25 vettä, sekoitetaan 20°C:ssa 15 minuuttia sekä kaadetaan reaktioseos jääkylmään suolahappoon, sekoitetaan, dekan-toidaan liuos, uutetaan jäännöstä metyleenikloridilla, käsitellään uutetta aktiivihiilellä ja haihdutetaan kui-. . viin alipainetislauksella ja saadaan 98,5 g haluttua tuo- ’ 30 tetta raakatuotteena (teoreettinen määrä 93 g), Rf = 0,45 eluoitaessa seoksella kloroformi-isopropanoli-etikkahappo (85/14/1).

Koostumusanalyysi C25H36°6S:(464, 60) laskennallinen: C % 64,82 H % 7,81 S % 6,90 35 todettu: 64,8 7,7 7,0.

14 88395 UV-spektri (etanoli) max_QO E1 . = 157 £.= 6400, 282 nm 1 f tai 77 % sulfiinina.

Tuotetta käytetään sellaisenaan seuraavassa vai- 5 heessa.

Esimerkki 1B

3-alfa-hydroksi-11-okso-23-sulfinyyli-5-beta-24- kolaanihappo_

Esimerkissä 1A kuvatulla menetelmällä 4,18 g:sta 10 3-alfa-formyylioksi-11-okso-5-beta-24-kolaanihäppoa lähtien saatu 3-alfa-formyylioksi-11-okso-23-sulfinyyli-5-beta-24-kolaanihappo liuotetaan 15 ml:aan metanolia ja 5 ml:aan metyleenikloridia. Lisätään 2 ml vettä ja sitten kalium-karbonaattia kyllästymispisteeseen asti. Seosta pidetään 15 20°C:ssa tunnin ajan ja kaadetaan se sitten ylimäärään 1N suolahappoa, uutetaan metyleenikloridilla, kuivataan uute natriumsulfaatilla ja tislataan kuiviin. Tuote kiteytetään metyleenikloridin ja isopropyylieetterin seoksesta konsentroimalla. Saadaan haluttua tuotetta 1,45 g, sp.

20 221°C, = 0,38 (liuotinjärjestelmä kloroformi-isopro- panoli-etikkahappo (85/14/1).

Koostumusanalyysi C24H36°5S:lle (436,59) laskennallinen: C % 66,02 H % 8,31 S % 7,34 todettu: 65,8 8,3 7,0 25 UV-spektri max e\ = 190 £= 8300 283 nm 1

Esimerkki 2 3-alfa-formyylioksi-11,24-diokso-23,23-dikloori- 24-dietyyliamino-5-beta-kolaani_ . 30 Sekoitetaan 4,18 g 3-alfa-formyylioksi-11-okso-5- beta-24-kolaanihappoa, 40 ml metyleenikloridia, 8 ml pyri-diiniä ja lisätään 0°C:ssa 1 ml tionyylikloridia sekä sitten nopeasti vielä 2,5 ml tionyylikloridia ja sekoitetaan 20°C:ssa 30 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 0°C:ssa .35 11 ml dietyyliamiinia ja sekoitetaan 5°C:ssa 30 minuuttia, annetaan lämpötilan kohota 20°C:een ja kaadetaan seos is 88395 jääkylmään 1,6 N suolahappoon, uutetaan metyleenikloridil-la, pestään uute jääkylmällä natriumlipeän vesiliuoksella ja vedellä sekä kuivataan orgaaninen faasi ja haihdutetaan se kuiviin alipaineessa sekä suoritetaan jäännöksel-5 lä kromatografia-ajo silikageelillä eluoiden sykloheksaa-nin ja etyyliasetaatin seoksella (80/20) sekä saadaan 1,92 g haluttua tuotetta.

Analyysi: -1 IR (kloroformi), cm 10 ei happoa, läsnä formiaatti (Ί716 ^C=0 (J198 ^C=0 -C- lev. 1703 konjugoitumaton ketoryhmä,

II

O 1646 tertiaarinen amiiniryhmä NMR (CDCl^), miljoonasosaa 15 H (18 Me) 0,7 H (19 Me) 1,18 H (20 Me ja etyyli-CH^) 1,1 - 1,24 H (CH2-etyylikaksoissidos) 3,34 - 3,77 H (H3) 4,8 20 H (CHO) 8,0 '; Esimerkki 3 3-alfa-asetoksi-11,20-diokso-5-beta-pregnaani 1. Dekloorihydrataatio

Sekoitetaan 1,7 g (3-alfa, 5-beta)-23,23-dikloori-25 N,N-dietyyli-3-(formyylioksi)-11-okso-24-kolanamidia, 17 ml Triton B:n tai bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksi-din 40 %:sta vesiliuosta ja 17 ml metanolia ja palautus-jäähdytetään tunnin ajan, jäähdytetään seos ja kaadetaan se veteen, uutetaan etyyliasetaatilla, haihdutetaan uute 30 alipainetislauksella kuiviin ja saadaan 1,3 g haluttua - tuotetta raakatuotteena.

2. Asetylointi

Sekoitetaan edellä saatu 1,3 g raakatuotetta, 2,5 ml pyridiiniä ja 5 ml asetanhydridiä ja jätetään seos : : 35 20°C:een 16 tunniksi, minkä jälkeen se jäähdytetään 0°C:seen ja lisätään tipoittain 20 ml vettä, sekoitetaan, ie 88395 dekantoidaan liuos ja uutetaan jäännöstä etyyliasetaatilla sekä haihdutetaan uute kuiviin alipaineessa ja saadaan asetyloitu tuote, jota käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

5 3. Otsonolyysi

Sekoitetaan edellä saatu asetyloitu tuote ja 3 ml etikkahappoa 20 ml:aan metyleenikloridia ja virratetaan seokseen otsonia 30 minuutin ajan, tuhotaan muodostuneet otsonidit lisäämällä 3 pisaraa dimetyylisulfidia sekä haih-10 dutetaan kuiviin alipainetislauksella ja suoritetaan jäännöksellä kromatografia-ajo silikageelillä sykloheksaani-etyyliasetaatilla (90/10) ja sykloheksaani-etyyliasetaa-tilla (80/20) eluoiden ja saadaan 0,370 g haluttua tuotetta .

_ 1 15 IR (kloroformi), cm 21 CH3 1363 )C-0 (asetaatti) 1725 )C=0 (11 keto) 1705 Esimerkki 4 20 3-alfa-formyylioksi-11,24-diokso-23,23-dibromi-24- dietyyliamino-5-beta-kolaani_

Sekoitetaan inertissä ilmakehässä 418 g 3-alfa-formyylioksi-11-okso-5-beta-24-kolaanihappoa, 400 ml metyleenikloridia, 80 ml pyridiiniä ja lisätään 0°C:ssa 10 ml 25 tionyylikloridia sekä sitten välittömästi 16 ml bromia ja sekoitetaan 20°C:ssa 30 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 0°C:ssa 108 ml dietyyliamiinia ja sekoitetaan 5°C:ssa 30 minuuttia sekä kaadetaan reaktioseos jääkylmään suolahappoon ja uutetaan metyleenikloridilla, pestään uute vedel-30 lä, jääkylmällä natriumlipeän vesiliuoksella ja vedellä, kuivataan, käsitellään aktiivihiilellä, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alipainetislauksella sekä saadaan 65,1 g haluttua tuotetta raakatuotteena, johon lisätään 1 tilavuus isopropyylieetteriä, erotetaan muodostunut sak-35 ka sentrifugoimalla, pestään se, kuivataan ja saadaan 51,6 g tuotetta, sp. 148°C.

17 88395 1 g saatua tuotetta kiteytetään metyleenikloridin ja petrolieetterin (kp. 60-80°C) seoksesta, sentrifugoi-daan, pestään ja kuivataan sakka ja saadaan 840 mg haluttua tuotetta puhtaana, sp. 162°C.

-1 5 IR (kloroformi), cm ei happoa, läsnä formiaatti, ketoryhmä (1703), tertiaari-nen amiiniryhmä (1637) NMR, miljoonaosaa; H (18 Me) 0,7 10 H (19 Me) 1,19 H (20 Me) 1 ,1-1,18 H3 4'9 H (CH2N) 3,4-3,9 H (CHO) 8,1 1 5 Esimerkki 5 3-alfa-formyylioksi-11,24-diokso-23,23-dibromi-24- dietyyliamino-5-beta-kolaani_

Sekoitetaan inertissä ilmakehässä 1,4 g 3-alfa-formyylioksi-11-okso-23-sulfonyyli-5-beta-24-kolaanihappoa, 20 14 ml metyleenikloridia ja 0,97 ml pyridiiniä sekä lisä tään 10°C:ssa 0,24 ml tionyylikloridia ja sekoitetaan 20°C:ssa 10 minuuttia, lisätään 0°C:ssa 1 pisara di-tert-butyylioksidia sekä sitten 2 minuutin aikana 0,28 ml bromia ja sekoitetaan 20°C:ssa tunnin ajan, lisätään 0°C:ssa : 25 1,32 ml dietyyliamiinia ja sekoitetaan 15 minuuttia sekä kaadetaan reaktioseos jääkylmään suolahappoon ja uutetaan metyleenikloridilla, pestään uute vedellä, 2N natriumlipeän vesiliuoksella ja vielä vedellä ja haihdutetaan kuiviin alipainetislauksella sekä lisätään jäännökseen metyleeni-. : . 30 kloridia ja silikageeliä, sekoitetaan 30 minuutin ajan, suodatetaan, pestään suodos ja haihdutetaan kuiviin alipainetislauksella sekä saadaan 1,4 g haluttua tuotetta. Hieromalla 500 g tätä tuotetta kahdessa tilavuudessa iso-propyylieetteriä saadaan 375 g puhdasta tuotetta, jota käy-35 tetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

is 88395 IR (kloroformi), cm ^ C=0 1720 - 1720 C=0 1637, laktaami

Esimerkki 6 5 3-alfa-asetoksi-11,20-diokso-5-beta-pregnaani 1. Debromihydrataatio

Sekoitetaan inertissä ilmakehässä 6,6 g 3-alfa-formyyli-11,24-diokso-23,23-dibromi-24-dietyyliamino-5-beta-kolaania, 65 ml metanolia, 65 ml Triton B:n tai 10 bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidin 43,3-%:ista vesi- liuosta, palautusjäähdytetään tunnin ajan, jäähdytetään vedessä ja uutetaan metyleenikloridilla, pestään uute 0,5M mononatriumfosfaatin vesiliuoksella ja vedellä ja kuivataan sekä lisätään Florisiliä sekä aktiivihiiltä ja 15 sekoitetaan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alipai- netislauksella ja saadaan 4,3 g haluttua tuotetta, jota käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

2. Asetylointi

Sekoitetaan inertissä ilmakehässä edellä saatu tuo-20 te, 20 ml pyridiiniä ja 12 ml asetanhydridiä ja sekoitetaan 20°C:ssa 20 tuntia, lisätään vettä, sekoitetaan ja kaadetaan reaktioseos veteen sekä uutetaan etyyliasetaatilla, pestään uute vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alipainetislauksella, poistetaan jäännöksestä 25 pyridiini tolueenilla sekä haihdutetaan liuottimet ali paineessa ja suoritetaan 1,85 g:n jäännöksellä kromatogra-fia-ajo silikageelillä sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (50/50) eluoiden ja saadaan 3,17 g haluttua asetyloitua tuotetta, jota käytetään sellaisenaan seu-30 raavassa vaiheessa.

3. Otsonointi

Sekoitetaan inertissä ilmakehässä edellä saatu asetyloitu tuote, 54 ml dikloorietaania ja 21 ml etikka-happoa, jäähdytetään seos 0°C:sccn ja kuplitetaan siihen 35 otsonia 5°C:ssa 30 minuutin ajan, minkä jälkeen reaktio-seos kaadetaan veteen, uutetaan sitä metyleenikloridilla, 19 88395 pestään uute vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alipainetislauksella sekä suoritetaan jäännöksellä kroma-tografia-ajo silikageelillä sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (75/25) eluoiden, ja saadaan 1,44 g 5 3-alfa-asetoksi-11,20-diokso-5-beta-pregnaania, joka kiteytetään 4 ml:sta isopropyylieetteriä. Saadaan 1,27 g haluttua tuotetta puhtaana, sp. 128°C, /.cx_7 = 120,5° (1-%:nen dimetyyliformamidi).

Koostumusanalyysi C23H34°4 (374,41) 10 laskennallinen: C % 73,76 H % 9,15 todettu: 73,7 9,2

Kiteyttämällä isopropyylieetteristä saadaan tuote-saannoksi 80 %, sp. 135°C.

Esimerkki 7 1 5 3-alfa-formyylioksi-11-okso-23,23-dibromi-5-beta- 24-kolaanihappo_

Lisätään 5 minuutin aikana 8 ml tionyylikloridia antaen lämpötilan samalla kohota 20°C:seen 5°C:ksi jäähdytettyyn liuokseen 20,9 g 3-alfa-£ormyylioksi-11-okso-5-20 beta-24-koolihappoa 200 ml:ssa metyleenikloridia ja 32 ml:ssa pyridiiniä. Sekoitetaan tunnin ajan 20°C:ssa, jäähdytetään seos noin 10°C:seen ja lisätään 5 minuutin aikana 8 ml bromia. Sekoitetaan noin 20°C:ssa tunnin ajan ja kaadetaan reaktioseos sitten jääveteen, dekantoidaan liuos, 25 uutetaan jäännöstä metyleenikloridilla, kuivataan uute magnesiumsulfaatilla, käsitellään aktiivihiilellä sekä haihdutetaan kuiviin tislaamalla. Saatu jäännös liuotetaan 40 ml:aan muurahaishappoa ja liuosta keitetään sitten 5 minuuttia. Seos jäähdytetään lisäämällä 40 ml isopropyyli-30 eetteriä, jäähdytetään edelleen, sentrifugoidaan, pestään sakka isopropyylieetterillä ja kuivataan se sekä saadaan 24,6 g haluttua tuotetta, sp. 248°C, = 0,4 (kloroformi- isopropanoli-etikkahappo, 85/14/1).

’ Koostumusanalyysi C25H36°5Br2 : lie (576,38) 35 laskennallinen: C % 52,09 H % 6,3 Br % 27,73 todettu: 52,0 6,3 27,4 20 88395

Esimerkki 8 3-alfa-hydroksi-11,20-diokso-5-beta-pregnaani Palautusjäähdytetään 16 tunnin ajan 6 g:n esimerkeissä 4 ja 5 saatua 3-alfa-formyylioksi-11,24-diokso-5 23,23-dibromi-24-dietyyliamino-5-beta-kolaania suspensio ta 60 ml:ssa etanolia ja 6 ml:ssa 10N natriumlipeän vesi-liuosta. Seos jäähdytetään 15°C:seen ja kaadetaan 400 ml:aan jäävettä sekä uutetaan kolmella 150 ml:n annoksella etyyliasetaattia, pestään suolaliuoksella, kuivataan 10 ja haihdutetaan kuiviin 40°C:ssa alipaineessa. Saadaan 4,04 g tuotetta, joka liuotetaan 200 ml:aan metyleeniklo-ridia ja 20 mitään metanolia sekä jäähdytetään inertissä ilmakehässä -65°C:seen. Seokseen kuplitetaan otsonia 20 minuutin ajan, siirretään se uudelleen inerttiin ilmake-15 hään ja lisätään -65°C:ssa 1,9 g trimetyylifosfiittia. Sekoitetaan -65°C:ssa 15 minuutin ajan ja annetaan lämpötilan sitten kohota 20°C:seen. Haihdutetaan kuiviin 40°C:ssa alipaineessa ja saadaan 6 g öljyä, jolla suoritetaan kromatografia-ajo silikageelillä etyyliasetaatilla 20 eluoiden. Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot kerätään talteen ja saadaan kuivauksen 40°C:ssa jälkeen 1,5 g haluttua lopputuotetta, sp. 168-170°C, C°*Jp = +100,5° + 3° (1-%:nen asetoni).

Vertailuesimerkki 25 (3-alfa,5-beta)-11,23-diokso-3-hydroksi-24-kolaa- nihappo_

Vaihe A; (3-alfa,5-beta)-3-(asetyylioksi)-11-okso-24-kolaanihappo

Sekoitetaan 200 g 3-alfa-hydroksi-11-okso-5-beta-30 24-koolihappoa ja 400 ml asetanhydridiä, lämmitetään seos 45°C:seen ja lisätään samalla kertaa 2 g para-tolueeni-sulfonihappoa ja 20 ml etikkahappoa lämpötilan kohotessa 5 minuutissa noin 63°C:seen, minkä jälkeen lämpötila pidetään tunnin ajan 60°C:ssa, jäähdytetään 55°C:seen ja lisä-- 35 tään 55°C:ssa noin tunnin aikana 400 ml tislattua vettä, jäähdytetään seos 10°C:seen sekä sentrifugoidaan muodostu- 21 88395 nut sakka talteen, se pestään ja kuivataan alipaineessa, jolloin saadaan 211 g haluttua tuotetta, sp. 225°C (puhtausaste noin 99 %).

106 g saatua tuotetta liuotetaan metyleenikloridiin 5 ja suodatetaan silikageelin avulla metyleenikloridin ja etyyliasetaatin seoksella (9/1) eluoiden ja saadaan 105 g puhdasta tuotetta, sp. 225°C.

Analyysi: IR (kloroformi), cm ^ 10 OH happo m Λ /1 % 1720 (leveä)

Q

„ kompleksi 0 1705 (max) \ / c o asetaatti 1251 15 NMR (CDC1^), miljoonaosaa H (18 CH3) 0,62, H (ACO) 2,03 H (21 CH3) 0,88-0,93, H (3) 4,72 H (19 CH3) 1,2 H (COOH) 8,1.

Vaihe B: (3-alfa, 5-beta) -4-/.3- (asetyylioksi) -20 11,23,24-trioksokolan-24-yyll7morfoliini

Sekoitetaan inertissä ilmakehässä 68 g (3-alfa, 5-beta)-3-(asetyylioksi)-11-okso-24-kolaanihäppoa, 250 ml metyleenikloridia ja 0,35 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja lisätään palautusjäähdyttäen metyleenikloridia ja noin 25 15 minuutin aikana 12,8 ml tionyylikloridia. Palautusjääh dytystä jatketaan 45 minuuttia, minkä jälkeen liuos haihdutetaan kuiviin alipainetislauksella, lisätään muodostuneeseen kiteiseen happokloridiin 250 ml metyleenikloridia sekä -15°C:ssa 12,8 ml tionyylikloridia. Lisätään -25°C:ssa 30 noin 1,5 tunnin aikana seos 46,5 ml trietyyliamiinia ja 46,5 ml metyleenikloridia sekä sekoitetaan saatua suspensiota 30 minuutin ajan ja lisätään pitäen lämpötila -25°C:ssa noin 30 minuutin aikana seos 35,5 ml morfoliinia ja 50 ml metyleenikloridia, sekoitetaan 30 minuutin ajan 35 ja lisätään sitten noin 10 minuutin aikana 350 ml vettä antaen lämpötilan samalla kohota noin 0°C:seen. Lisätään 22 88395 seokseen 4,7 ml etikkahappoa ja 2-5°C:ssa noin 1,5 tunnin aikana 49,6 g kaliumpermanganaattia laimentaen tämän lisäyksen aikana samalla 240 ml:11a vettä ja sekoittaen sen päätyttyä 2-5°C:ssa tunnin ajan. Sitten seokseen lisä-5 tään 5-10°C:ssa noin 30 minuutin aikana 43 g natriumbi-sulfiittia ja samanaikaisesti liuos 12 ml konsentroitua rikkihappoa 150 mlrssa jäävettä. Dekantoidaan liuos, pestään metyleenikloridifaasi vedellä, kuivataan se sekä lisätään 5 g magnesiumsulfaattia ja sitten samalla hyvin 10 sekoittaen 60 g alumiinioksidi CBT1:tä 20°C:ssa noin 1,5 tunnin aikana. Sekoitetaan edelleen ympäristön lämpötilassa 1,5 tuntia, suodatetaan sitten ja haihdutetaan suo-dos kuiviin alipainetislauksella. Jäännökseen lisätään 80 ml etyyliasetaattia ja haihdutetaan kuiviin alipainetis-15 lauksella metyleenikloridijäämien poistamiseksi ja lisätään saatuun jäännökseen 100 ml etanolia. Jäännös saadaan liukenemaan lämmittämällä noin 40°C:seen ja sekoittamalla, minkä jälkeen seos jäähdytetään 0°C:seen, saatetaan kiteytymään ja jätetään seisomaan 16 tunniksi, jonka jälkeen 20 otetaan talteen 57,6 g haluttua tuotetta, sp. 122-123°C.

Emäliuokset haihdutetaan kuiviin ja saadaan 22 g (puhtausaste 83,5 %) haluttua tuotetta.

Analyysi: IR (kloroformi), cm 1 25 /“Λ / °\_/N"S 1641 o \/ 30 alue C 1723 (leveä) O 1715 1704 23 8 8 395 NMR (CDC12) > miljoonaosaa H (18 CH3) 0,67 H (21 CH3) 0,9-1,0 H (19 CH3) 1,17 5 H (ACO) 2,0 H (3) 4,7 H (morfoliini) 3,4-3,8

Claims (14)

1. 24 8 8 395
2. 1. Steroidiyhdisteet, joiden yleinen kaava on (I) f Λ B j COR 10 jossa Rx on vetyatomi tai metyyliryhmä, R2 on metyyli-tai etyyliryhmä, renkaat A, B, C ja D voivat käsittää yhden kaksoissidoksen tai useampia kaksoissidoksia ja voi-15 vat olla substituoituja yhdellä tai useammalla mahdollisesti suojatulla hydroksyyli- tai ketoryhmällä, yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, yhdellä tai useammalla 1-4 hiiliatomia käsittävällä alkyyli- tai alkoksiryh-mällä tai yhdellä tai useammalla 2-4 hiiliatomia kä-20 sittävällä alkenyyli- tai alkynyyliryhmällä ja R on halo-geeniatomi, hydroksyyliryhmä, 1-6 hiiliatomia käsittävä alkoksiryhmä, 7-15 hiiliatomia käsittävä aralkoksiryh- /R3 mä, kaavan -N mukainen radikaali, jossa R3 ja R4,
3. 25 XR4 jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia ovat vetyatomeja, 1-6 hiiliatomia käsittäviä alkyyliryhmiä tai 7 -15 hiiliatomia käsittäviä aralkyyliryhmiä, tai voivat yhdessä sitomansa typpiatomin kanssa muodostaa heterosyk-30 lisen renkaan, joka mahdollisesti sisältää toisen, types-tä ja hapesta valitun heteroatomin, tai R on 1 - 6 hiili-atomia käsittävä alkyylitioryhmä tai korkeintaan 15 hiiliatomia käsittävä aryylitio- tai aralkyylitioryhmä.
4. 2. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, joiden 35 yleinen kaava on (I) 25 8 8 355 widzA, I Λ I B I COR 10 jossa Rj on vetyatomi tai metyyliryhmä, R2 on metyyli- tai etyyliryhmä, renkaat A, B, C ja D voivat käsittää yhden kaksoissidoksen tai useampia kaksoissidoksia ja voivat olla substituoituja yhdellä tai useammalla mahdollisesti suojatulla hydroksyyli- tai ketoryhmällä, yhdellä 15 tai useammalla halogeeniatomilla, yhdellä tai useammalla 1-4 hiiliatomia käsittävällä alkyyli- tai alkoksiryh-mällä tai yhdellä tai useammalla 2-4 hiiliatomia käsittävällä alkenyyli- tai alkynyyliryhmällä ja R on halogee-niatomi, hydroksyyliryhmä, 1-6 hiiliatomia käsittävä 20 alkoksiryhmä, 7-15 hiiliatomia käsittävä aralkoksiryh- /R3 mä, kaavan -N mukainen radikaali, jossa R3 ja R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia ovat vetyato-25 meja, 1-6 hiiliatomia käsittäviä alkyyliryhmiä tai 7 -15 hiiliatomia käsittäviä aralkyyliryhmiä, tai voivat yhdessä sitomansa typpiatomin kanssa muodostaa heterosykli-sen renkaan, joka mahdollisesti sisältää toisen, typestä ja hapesta valitun heteroatomin, tai R on 1 - 6 hiiliato-30 mia käsittävä alkyylitioryhmä tai korkeintaan 15 hiili- atomia käsittävä aryylitio- tai aralkyylitioryhmä, tunnettu siitä, että yhdistettä, jonka kaava on (II) :!·. 35 26 8 8 3 9 S *1 di)
5. 5 JLcJLdJ j C°2U jossa A, B, C, D, R3 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, kä-10 sitellään ensin happohalogenidin muodostavalla aineella, sitten tertiaarisella emäksellä, sitten tionyylikloridil-la ja lopuksi joko vedellä, alkoholilla, aralkoholilla, yR3 kaavan H-N , jossa R3 ja R4 ovat edellä
6. 15 XR4 määriteltyjä, mukaisella primaarisella tai sekundaarisella amiinilla, tai alkyylitiolilla, aryylitiolilla tai aralkyylitiolilla halutun kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.
7. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetty kaavan II mukainen yhdiste ja reagenssit valitaan siten, että saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Rx ja R2 ovat kumpikin metyyliryhmiä ja renkaat A, B, C ja D kä-25 sittävät mahdollisesti suojatun hydroksyyliryhmän asemassa 3 ja mahdollisesti käsittävät yhden muun toiminnallisen ryhmän tai useampia muita toiminnallisia ryhmiä, joka/ jotka valitaan mahdollisesti suojatuista hydroksyyli-ryhmistä asemissa 6, 7, 11 ja 12 ja mahdollisesti suoja-30 tuista ketoryhmistä asemissa 7, 11 ja 12, ja R on halo-geeniatomi, hydroksyyliryhmä, korkeintaan 4 hiiliatomia : XR’3 käsittävä alkoksiryhmä tai kaavan -N mukainen ra- ^R’4 35 dikaali, jossa R'3 ja R'4 ovat vetyatomeja tai korkeintaan 4 hiiliatomia käsittäviä alkyyliryhmiä, tai R's ja 27 8 8 395 R' 4 muodostavat yhdessä sitomansa typpiatomin kanssa pi-peridino-, pyrrolidino- tai morfolinoryhmän.
8. 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetty kaa- 5 van II mukainen yhdiste ja reagenssit valitaan siten, että saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa renkaat A, B, C ja D käsittävät mahdollisesti suojatun hydroksyy-liryhmän asemassa 3 sekä mahdollisesti yhden muun toiminnallisen ryhmän tai useampia muita toiminnallisia ryhmiä, 10 joka/jotka valitaan mahdollisesti suojatusta hydroksyyli- ryhmästä asemassa 12 ja mahdollisesti suojatuista keto-ryhmistä asemissa 11 ja 12, ja R on klooriatomi tai hyd-roksyyliryhmä.
9. 5. Jonkin patenttivaatimuksen 2-4 mukainen mene- 15 telmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka ovat 3-alfa-formyylioksi-ll-okso-23-sulfinyyli-5-beta-24-ko-laanihappo, ja 3-alfa-hydroksi-ll-okso-23-sulfinyyli-5-beta-24-kolaani-20 happo.
10. 6. Kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttö kaavan IV mukaisten lopputuotteiden valmistukseen, ' 25 ^-yl2 Rl f C D I ··· av) '·; 30 jossa A, B, C, D, Rx ja R2 ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä, tunnettu siitä, että R:n ollessa hydroksyyliryhmä kaavan I mukaista yhdistettä käsitellään mahdollisesti happohalogenidin muodostavalla reagenssilla kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on : · : 35 halogeeniatomi, ja R:n ollessa patenttivaatimuksessa 1 28 88395 määritelty, kaavan I mukaista yhdistettä käsitellään ha-logenointireagenssilla, ja R:n ollessa halogeeniatomi saatu välituotetta käsitellään joko vedellä, alkoholil- /"R3 5 la, aralkoholilla, kaavan H-N ^ , jossa R3 ja R4 ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä, mukaisella primaarisella tai sekundaarisella amiinilla, tai alkyyli-tiolilla, aryylitiolilla tai aralkyylitiolilla kaavan III 10 R2 I (III> Hal 15 * mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jota yhdistettä käsitellään ensin dehydrohalogenoivalla aineella sekä sitten 20 lohkaisevalla hapettimella halutun kaavan IV mukaisen lopputuotteen valmistamiseksi.
11. 7. Menetelmä patenttivaatimuksessa 6 määriteltyjen, kaavan IV mukaisten lopputuotteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan II mukaista yhdistet-25 tä käsitellään happohalogenidin muodostavalla aineella, tertiaarisella emäksellä ja sitten tionyylikloridilla kaavan IA mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, A n / CO-Ka 1 υ . 35 29 88395 jossa Hali on halogeeniatomi, jota yhdistettä käsitellään halogenoivalla aineella, minkä jälkeen saatua tuotetta käsitellään joko vedellä, alkoholilla, aralkoholilla, ^ R3 5 kaavan H-N , jossa R3 ja R4 ovat patenttivaatimuk sia sessa 1 määriteltyjä, mukaisella primaarisella tai sekundaarisella amiinilla, tai alkyylitiolilla, aryylitiolil-la tai aralkyylitiolilla patenttivaatimuksessa 7 määri-10 tellyn kaavan III mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jota käsitellään patenttivaatimuksen 7 mukaisella menetelmällä kaavan IV mukaisen lopputuotteen valmistamiseksi.
12. 8. Jonkin patenttivaatimuksen 2, 6 tai 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytettävä happo- 15 halogenidin muodostava reagenssi on tionyylikloridi.
13. 9. Yhdisteet, joilla on kaava III R2 I
14. 20 D Γ1 (III) cij Hai 25 jossa A, B, C, D, R, Rj ja R2 ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä, ja Hai on halogeeniatomi, lukuunottamatta fluoria, ja lisäksi lukuunottamatta yhdisteitä 23,23-di-kloori-N-etyylikolanamidi ja 3-asetoksi-23,23-dikloori-N-etyylikolanamidi. 30 88395