FI87926B - PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF ETIA THIADIAZOLYLACETAMIDCEFEMDERIVAT - Google Patents

Abstract

Novel thiadiazolylacetamide cephem derivatives of the following formula are described. <CHEM> wherein A represents a quaternary ammonio group: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. These novel compounds are useful as antibacterial agents, because they have a broad antibacterial spectrum ranging from gram-negative bacteria to gram-positive bacteria. Processes for the preparation of these novel compounds are also described.

Description

1 879251 87925

Menetelmä tiadiatsolvvliasetamidikefeemiiohdannaisen valmistamiseksiA process for preparing a thiadiazolvylacetamide cephem derivative

Keksintö kohdistuu menetelmään uusien kefeemijohdannaisten valmistamiseksi. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia an-5 tibakteerisina aineina.The invention relates to a process for the preparation of novel cephem derivatives. These compounds are useful as an-5 tibacterial agents.

Ennestään tunnetaan useita kefeemijohdannaisia, joilla on 7-asemassa 2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidoryhmä ja 3-asemassa kvaternäärinen ammonium- | j metyyliryhmä. Esimerkkeinä voidaan mainita mm. yhdisteet, i 10 jotka on kuvattu japanilaisissa julkisissa patenttihakemuk- !Several cephem derivatives with a 2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-methoxyiminoacetamido group in the 7-position and a quaternary ammonium | j methyl group. Examples include: compounds described in Japanese Public Patent Applications.

sissa 4789/1983, 130295/1984 ja 97983/1985 sekä eurooppalai- I4789/1983, 130295/1984 and 97983/1985 and the European I

! sessa patenttijulkaisussa 188255 A2. 1 Tämän keksinnön tekijät ovat havainneet, että sellaisilla kefeemijohdannaisilla, joilla on 7-asemassa 2-(5-amino-15 1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-fluorimetoksi-iminoasetamidoryhmä 3-asemassa kvaternäärinen ammoniummetyyliryhmä, on erinomainen bakteerienvastainen teho.! in U.S. Patent No. 188,255 A2. The present inventors have found that cephem derivatives having a 2- (5-amino-15,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-fluoromethoxyiminoacetamide group in the 7-position at the 3-position have an excellent quaternary ammonium methyl group. antibacterial potency.

Keksinnön kohteena on niin ollen tarjota uusia, antibak-teerisina aineina käytettäviä yhdisteitä, näiden yhdisteiden 20 valmistusmenetelmä sekä näitä yhdisteitä sisältäviä antibak- teerisia valmisteita.It is therefore an object of the invention to provide novel compounds for use as antibacterial agents, a process for the preparation of these compounds and antibacterial preparations containing these compounds.

Keksinnön kohde saavutetaan patenttivaatimuksissa esite-tyin keinoin.The object of the invention is achieved by the means set out in the claims.

Tämän keksinnön eräs kohta on siis kaavan (I) mukaisen :.25 tiadiatsolyyliasetamidokefeemijohdannaisen N -n—0—CONH r-f'® )Thus, an aspect of the present invention is a N -n-O-CONH r-f'® of a thiadiazolylacetamidocephem derivative of formula (I):

HiN^S CH*F° I (I) coo 3 0 jossa kaavassa A merkitsee kvaternääristä ammoniumryhmää, tai sen farmaseuttisesti käyttökelpoisen suolan valmistus-menetelmää.HiN ^ S CH * F ° I (I) coo 30 in which A represents a quaternary ammonium group, or a process for the preparation of a pharmaceutically acceptable salt thereof.

• 35 Menetelmän ensimmäisessä vaihtoehdossa kaavan (II) mukai nen yhdiste '' ‘'; i ! 2 87925 N C—CONH "t-yS'j wV Vwif’T'*·11 ®• In a first variant of the process, the compound of formula (II) '' ''; i! 2 87925 N C — CONH "t-yS'j wV Vwif'T '* · 11 ®

5 CXX>H5 CXX> H

jossa kaavassa X merkitsee halogeeniatomia tai asetoksiryh-mää, tai yhdiste (II), jossa karboksyyli ja/tai aminoryh- · mä(t) on suojattu suojaryhmin, tai yhdisteen (II) tai suoja-10 tun yhdisteen suola saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukai sen yhdisteen kanssa, A* (III) jossa kaavassa A’ merkitsee yllämainittua ryhmää A vastaavaa amiinia, tai sen suolan kanssa, jonka jälkeen suojaryhmä(t) 15 poistetaan, mikäli se on tarpeellista.in which X represents a halogen atom or an acetoxy group, or a compound (II) in which the carboxyl and / or amino group (s) is (are) protected, or a salt of the compound (II) or a protected compound is reacted in formula (III) with the compound A * (III) wherein A 'represents the amine corresponding to the above group A, or with a salt thereof, after which the protecting group (s) 15 is removed, if necessary.

Toisessa vaihtoehdossa kaavan (IV) mukainen yhdiste, ftN-pYSs OT) >Ν*Λ%-Α 20 0 too- jossa kaavassa A:11a on yllämainittu merkitys, tai yhdiste, jossa -COO- on suojaryhmällä suojattu, tai yhdisteen (IV) tai suojatun yhdisteen suola saatetaan reagoimaan kaavan (V) . - mukaisen yhdisteen kanssa,In another alternative, the compound of formula (IV), ftN-pYSs OT)> Ν * Λ% -Α20 0- in formula A: 11a has the meaning given above, or the compound in which -COO- is protected, or the compound of formula (IV) or a salt of the protected compound is reacted with a compound of formula (V). - with a compound of

NyC-OOOn ^ Η*«*δ ^O—CHfF | .-.*o | * - i tai sellaisen yhdisteen kanssa, jonka aminoryhmä on suojattu suojaryhmällä, tai yhdisteen reaktiivisen johdannaisen kanssa, jossa karboksyyliryhmä on substituoitu reaktiivisella ryhmällä tai yhdisteen (V), suojatun yhdisteen tai johdan-35 naisen suolan kanssa; ja mikäli on tarpeen, poistetaan suo- 'NyC-OOOn ^ Η * «* δ ^ O — CHfF | .-. * o | * - i or a compound whose amino group is protected by a protecting group, or a reactive derivative of the compound in which the carboxyl group is substituted with a reactive group or a salt of the compound (V), a protected compound or a derivative thereof; and, if necessary, remove the

ja ryhmä. Iand group. I

Keksinnön mukaisten yhdisteiden rakenteessa on olennaista tiadiatsoliryhmä. Yhdisteillä on laaja antibakteerinen aktiivisuus niin gram-negatiivisia kuin gram-positiivisiakin l! 3 37925 bakteereja vastaan. Niillä on erityisen korkea aktiivisuus Pseudonomas aeruginosa -bakteeria vastaan. Tämä aktiivisuus on 2 - 4 kertaa suurempi kuin vastaavien yhdisteiden, joissa on tiatsoliryhmä.The thiadiazole group is essential in the structure of the compounds of the invention. The compounds have extensive antibacterial activity in both gram-negative and gram-positive l! 3,37925 against bacteria. They have a particularly high activity against Pseudonomas aeruginosa. This activity is 2 to 4 times higher than that of the corresponding compounds having a thiazole group.

5 Tämän keksinnön yllämainitut ja muut kohteet, piirteet ja edut käyvät ilmi seuraavasta keksinnön kuvauksesta ja patenttivaatimuksista .The above and other objects, features and advantages of the present invention will become apparent from the following description of the invention and the claims.

Kaavassa (I) esiintyvä kvaternäärinen ammoniumryhmä A voi olla joko syklinen tai asyklinen kvaternäärinen ammoniumryh-10 mä. Asyklinen kvaternäärinen ammoniumryhmä voi olla: J1 --N-R, I 3 R2 15 jossa R1; R2 ja R3 voivat olla samoja tai erilaisia ja merkitä toisistaan riippumatta alempialkyyli-, hydroksialempi-alkyyli- tai karbamoyylialempialkyyliryhmiä.The quaternary ammonium group A present in the formula (I) may be either a cyclic or acyclic quaternary ammonium group. The acyclic quaternary ammonium group may be: J 1 --N-R, I 3 R 2 wherein R 1; R 2 and R 3 may be the same or different and independently represent lower alkyl, hydroxy-lower alkyl or carbamoyl-lower alkyl groups.

Syklinen kvaternäärinen ammoniumryhmä voi olla:The cyclic quaternary ammonium group may be:

20 B20 B

-ΐΚ -φ 4a :.2 5 R4-ΐΚ -φ 4a: .2 5 R4

-Ό ->Θ -jO-Ό -> Θ -jO

» » jossa R4 merkitsee alempialkyyliryhmää. Nämä sykliset kva-30 ternääriset ammoniumryhmät voivat olla substituoituja joko alempialkyyli-, hydroksialempialkyyli-, hydroksyyli- tai karbamoyy1iryhmä11ä.»» Wherein R4 represents a lower alkyl group. These cyclic quaternary ammonium groups may be substituted with either a lower alkyl, hydroxy lower alkyl, hydroxyl or carbamoyl group.

Kuvaavia esimerkkejä alempialkyyliryhmistä ja substituoi-duissa alempialkyyliryhmissä olevista alempialkyylitähteis-.35 tä, joita Ra - R4 esittävät, ovat C2 - C4 -alkyyliryhmät ku ten metyyli, etyyli, n-propyyli, i-propyyli, n-butyyli, sec-butyyli ja t-butyyli.Illustrative examples of lower alkyl groups and lower alkyl residues in substituted lower alkyl groups represented by Ra to R4 are C2 to C4 alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, sec-butyl and t butyl.

Kaavan (I) mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja ovat lääketieteellisesti hyväksyttävät suo- 4 87925 { lat, esimerkiksi epäorgaanisten happojen suolat kuten hydro-kloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, sulfaatti, karbonaatti ja bikarbonaatti; orgaaniset karboksylaatit kuten asetaat-ti, maleaatti, laktaatti, tartraatti, aspartaatti, gluta-5 maatti, seriinisuola ja glysiinisuola; orgaaniset sulfonaa- tit kuten metaanisulfonaatti, hydroksimetaanisulfonaatti, hydroksietaanisulfonaatti, tauriinisuola, bentseenisulfo-naatti ja tolueenisulfonaatti; jne.Pharmaceutically acceptable salts of a compound of formula (I) include medically acceptable salts, for example salts of inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulphate, carbonate and bicarbonate; organic carboxylates such as acetate, maleate, lactate, tartrate, aspartate, glutamate, serine salt and glycine salt; organic sulfonates such as methanesulfonate, hydroxymethanesulfonate, hydroxyethanesulfonate, taurine salt, benzenesulfonate and toluenesulfonate; and so on.

Kullakin keksinnön piiriin kuuluvalla kaavan (I) mukai-10 sella yhdisteellä on syn-isomeeri (Z) ja anti-isomeeri (E) riippuen stereoskooppisesta konfiguraatiosta seuraavassa tähteessä: —C—Each compound of formula (I) within the scope of the invention has a syn-isomer (Z) and an anti-isomer (E) depending on the stereoscopic configuration at the following residue:

IIII

NOF

15 \15 \

0-CH2F0 2 F

Vaikka molemmat isomeerit kuuluvatkin keksinnön piiriin, ovat syn-isomeerit halutumpia antibakteerisen tehonsa vuok-20 si.Although both isomers are within the scope of the invention, the syn-isomers are more desirable due to their antibacterial activity.

} Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä.} The compounds of this invention can be prepared by the following method.

·' Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja saadaan antamalla kaavan (II) mukai- :‘:^5 sen yhdisteen, N —C—CONH —i^'jl h,nV Vch,f cf ΝΤ™’χ (»· 'Compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts are obtained by administering a compound of formula (II): N -C-CONH-i-h, nV Vch, f cf ΝΤ ™' χ ( »

COOHCOOH

. 30. 30

... I... I

jossa kaavassa X merkitsee halogeeniatomia tai asetoksiryh-mää, sellaisen yhdisteen (II), jossa karboksyyli- ja/tai i aminoryhmä(t) on suojattu suojaryhmin, tai yhdisteen (II) .35 tai suojatun yhdisteen suolan reagoida kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, A' (III) jossa A' merkitsee yllämainittua ryhmää A vastavaa amiinia, tai sen suolan kanssa, ja poistamalla suojaryhmät, mikäli se li 5 87925 on tarpeen.in which X represents a halogen atom or an acetoxy group, a compound (II) in which the carboxyl and / or amino group (s) is (are) protected with a protecting group, or a compound (II) .35 or a salt of the protected compound to react with a compound of formula (III) , A '(III) wherein A' represents the amine corresponding to the above group A, or with a salt thereof, and by deprotection if necessary.

Halogeeniatomina X kaavassa (II) voivat olla jodi-, bromi- tai klooriatomi.The halogen atom X in the formula (II) may be an iodine, bromine or chlorine atom.

Kun X yllämainitussa reaktiossa on asetoksiryhmä, on 5 edullista antaa reaktion tapahtua lämpötilassa 30°-90°C al- kalimetallisuolan läsnäollessa. Alkalimetallisuolana voidaan mainita natriumjodidi, kaliumjodidi, natriumbromidi, kaliumbromidi, kaliumtiosyanaatti, natriumtiosyanaatti, natriumnitraatti, kaliumnitraatti ja vastaavat. Reaktion liuotit) timena on mahdollista käyttää vesipitoista liuotinta kuten vettä tai puskuria, hydrofiilista liuotinta kuten formami-dia, tetrahydrofuraania, metanolia, dimetyyliformamidia, asetonitriiliä tai dioksaania, tai näistä saatua liuoyin-seosta.When X in the above reaction is an acetoxy group, it is preferable to allow the reaction to take place at a temperature of 30 ° -90 ° C in the presence of an alkali metal salt. As the alkali metal salt, sodium iodide, potassium iodide, sodium bromide, potassium bromide, potassium thiocyanate, sodium thiocyanate, sodium nitrate, potassium nitrate and the like can be mentioned. As the reaction solvent, it is possible to use an aqueous solvent such as water or a buffer, a hydrophilic solvent such as formamide, tetrahydrofuran, methanol, dimethylformamide, acetonitrile or dioxane, or a solvent mixture obtained therefrom.

15 Kun X merkitsee halogeeniatomia, yllämainittu reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa -10° - +60°C, edullisesti 0°-40°C. Reaktioliuottimena on kuiva orgaaninen liuotin edullinen. Esimerkkejä käyttökelpoisista orgaanisista liuottimista ovat alempialkyylinitriilit kuten asetonitrii-20 li ja propionitriili; alempialkyylihalidit kuten kloorime- taani, dikloorimetaani ja kloroformi; eetterit kuten diok-saani ja etyylieetteri; amidit kuten dimetyyliformamidi; es- : terit kuten etyyliasetaatti; ketonit kuten asetoni; hiilive- dyt kuten bentseeni; alkoholit kuten metanoli ja etanoli; .'.^5 sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi; sekä näistä saadut liuotinseokset.When X represents a halogen atom, the above reaction can be carried out at a temperature of -10 ° to + 60 ° C, preferably 0 ° to 40 ° C. As the reaction solvent, a dry organic solvent is preferable. Examples of useful organic solvents include lower alkyl nitriles such as acetonitrile-20 and propionitrile; lower alkyl halides such as chloromethane, dichloromethane and chloroform; ethers such as dioxane and ethyl ether; amides such as dimethylformamide; esters such as ethyl acetate; ketones such as acetone; hydrocarbons such as benzene; alcohols such as methanol and ethanol; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; and solvent mixtures obtained therefrom.

• · Suojaryhmien poisto voidaan suorittaa tavanomaisin mene telmin kuten hydrolyysin tai pelkistyksen avulla, riippuen käytetyistä suojaryhmistä.• · Deprotection can be carried out by conventional methods such as hydrolysis or reduction, depending on the protecting groups used.

30 Kaavan (II) mukaisen yhdisteen, sen suolan ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen suolan amino- ja karboksyyliryhmien suojaryhminä voidaan käyttää mitä tahansa tavanomaista suo-:jaryhmää, ellei se vaikuta epäedullisesti reaktion kulkuun. —: Kunkin aminoryhmän suojaryhmistä esimerkkeinä voidaan • 35 mainita formyyli-, asetyyli-, klooriasetyyli-, diklooriase- tyyli-, fenyyliasetyyli-, tienyyliasetyyli-, t-butoksikarbo-nyyli, bentsyylioksikarbonyyli-, trityyli-, p-metoksibent-syyli-, difenyylimetyyli-, bentsylideeni-, p-nitrobentsyli-deeni- ja m-klooribentsylideeniryhmät. Esimerkkejä kunkin e 87926 ! karboksyyliryhmän suojaryhmistä ovat p-metoksibentsyyli-, p-nitrobentsyyli-, t-butyyli-, metyyli-, 2,2,2-trikloori- } etyyli-, difenyylimetyyli- ja pivaloyylioksiroetyyliryhmät. Silyloimisaineen kuten N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetamidin, 5 N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli)asetamidin, N-metyyli-N- (trimetyylisilyyli)trifluoriasetamidin tai N-(trimetyyli-silyyli)asetaraidin käyttö on edullista, koska tällöin saadaan samalla suojatuksi sekä amino- että karboksyyliryhmät.As the protecting group for the amino and carboxyl groups of the compound of the formula (II), its salt and the salt of the compound of the formula (III), any conventional protecting group may be used as long as it does not adversely affect the course of the reaction. Examples of protecting groups for each amino group include formyl, acetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, phenylacetyl, thienylacetyl, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, trityl, p-methoxybenzyl, diphenyl. -, benzylidene, p-nitrobenzylidene and m-chlorobenzylidene groups. Examples of each e 87926! carboxyl protecting groups include p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, t-butyl, methyl, 2,2,2-trichloro} ethyl, diphenylmethyl and pivaloyloxyiroethyl groups. The use of a silylating agent such as N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide, N-methyl-N- (trimethylsilyl) acetamide, N-methyl-N- (trimethylsilyl) trifluoroacetamide or N- (trimethylsilyl) acetaride is preferred because while protecting both amino and carboxyl groups.

Kaavan (II) mukaisen yhdisteen suola ja kaavan (III) mu-10 kaisen yhdisteen suola voidaan valita sopivasti riippuen niiden funktionaalisista ryhmistä, esimerkiksi alkalimetal-lisuoloista kuten natrium- ja kaliumsuolat, maa-alkalimetal-lisuoloista kuten kalsium- ja magnesiumsuolat, ammoniumsuo-loista, kvaternäärisistä ammoniumsuoloista kuten trietyyli-15 ammonium- ja betaiinisuolat, epäorgaanisten happojen suo loista kuten hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, karbonaatit, hydrojodidit ja bikarbonaatit, orgaanisista karbok-sylaateista kuten asetaatit, trifluoriasetaatit, maleaatit, laktaatit ja tartraatit, orgaanisista sulfonaateista kuten 20 metaanisulfonaatit, tauriinisuolat, bentseenisulfonaatit ja tolueenisulfonaatit, amiinisuoloista kuten trimetyyliamiini-suolat, trietyyliamiinisuolat, pyridiinisuolat, prokaiini-suolat, pikolinaatti, disykloheksyyliamiinisuolat, Ν,Ν'-di-bentsyylietyleenidiamiinisuolat, N-metyyliglukamiinisuolat, :':£5 dietanoliamiinisuolat, trietanoliamiinisuolat, tris-(hydrok- : simetyyliamino)metaanisuolat ja fenetyylibentsyyliamiinisuo- lat, sekä aminohapposuolat kuten arginiinisuolat, aspartaa-tit, lysiinisuolat, glutamaatit, seriinisuolat ja glysiini-suolat.A salt of a compound of formula (II) and a salt of a compound of formula (III) may be suitably selected depending on their functional groups, for example alkali metal salts such as sodium and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts, ammonium salts , quaternary ammonium salts such as triethyl-ammonium and betaine salts, salts of inorganic acids such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, carbonates, hydroiodides and bicarbonates, organic carboxylates such as acetates, trifluoroacetates, maleates, maleates, maleates, maleates, maleates taurine salts, benzenesulfonates and toluenesulfonates, from amine salts such as trimethylamine salts, triethylamine salts, pyridine salts, procaine salts, picolinate, dicyclohexylamine salts, Ν, Ν'-di-benzylethylamine methylamine, n-amine inis salts, tris- (hydroxymethylamino) methane salts and phenethylbenzylamine salts, and amino acid salts such as arginine salts, aspartates, lysine salts, glutamates, serine salts and glycine salts.

. 30 Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös seuraavan menetelmän mukaan.. The compounds of this invention can also be prepared according to the following method.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan saada antamalla kaavan (IV) mukaisen yhdisteen,Compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts may be obtained by administering a compound of formula (IV),

HiN-^S-s av) 7 87926 jossa kaavassa A:11a on edellä esitetty merkitys, yhdisteen, jossa -C00- on suojattu suojaryhmällä tai kaavan (IV) mukaisen yhdisteen suolan reagoida kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa, 5HiN- ^ S-s av) 7 87926 wherein A is as defined above, reacting a compound in which -C00- is protected with a protecting group or a salt of a compound of formula (IV) with a compound of formula (V),

N-k—C—COOHN-C-D-COOH

J/Τ' WJ / Τ 'W

H,N S NX)_CH,FH, N S NX) _CH, F

10 jossa yhdisteessä aminoryhmä on suojattu suojaryhmällä, sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, jossa karboksyyliryhmä on substituoitu reaktiivisella ryhmällä, tai yhdisteen (V), suojatun yhdisteen tai johdannaisen suolan kanssa, jonka jälkeen poistetaan suojaryhmät, mikäli tarpeellista.10 in which the amino group is protected with a protecting group, with a reactive derivative in which the carboxyl group is substituted with a reactive group, or with a salt of the compound (V), a protected compound or a derivative, followed, if necessary, by deprotection.

15 Edellä kuvattu valmistus voidaan suorittaa N-asylointi- reaktiolle tavanomaisissa olosuhteissa. Esimerkiksi reaktio voi tapahtua lämpötilassa -50°C - +50°C, edullisesti -20°C -+30°C inertissä liuottimessa emäksen läsnäollessa tai puuttuessa. Esimerkkeinä inerteistä liuottimista voidaan maini-20 ta asetoni, tetrahydrofuraani, Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N' - dimetyyliasetamidi, dioksaani, dikloorimetaani, kloroformi, bentseeni, tolueeni ja asetonitriili sekä näiden seokset.The preparation described above can be carried out under conventional conditions for the N-acylation reaction. For example, the reaction may take place at a temperature of -50 ° C to + 50 ° C, preferably -20 ° C to + 30 ° C in an inert solvent in the presence or absence of a base. Examples of inert solvents include acetone, tetrahydrofuran, Ν, Ν-dimethylformamide, N, N'-dimethylacetamide, dioxane, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene and acetonitrile, and mixtures thereof.

*. i Esimerkkeinä emäksestä ovat Ν,Ν-dimetyylianiliini, trietyy- \ - liamiini, pyridiini, N-metyylimorfoliini jne.*. Examples of the base include Ν, Ν-dimethylaniline, triethyl-β-amine, pyridine, N-methylmorpholine, and the like.

: *25 Kun tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään kaavan (V) mukaista karboksyylihappoa (-COOH), on suotavaa ' suorittaa reaktio kondensoivan aineen läsnäollessa, esimerk keinä Ν,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imid, Ν,Ν'-dietyylikarbo-di-imidi, N-sykloheksyyli-N'-morfoliinoetyylikarbodi-imidi, . 30 trialkyylifosfiitit, etyylipolyfosfaatit ja p-tolueenisulfo- nihappokloridi. Kun käytetään kaavan (V) mukaista reaktiivista johdannaista, jossa karboksyyliryhmä on substituoitu reaktiivisella ryhmällä, ovat näistä ryhmistä esimerkkeinä happohalogenidit kuten happokloridi ja happobromidi, vastaa-‘.35 va happoanhydridi, happoanhydridien seokset karboksyylihap- pojen kanssa kuten etyylikloorikarbonaatti, trimetyylietik-kahappo, tioetikkahappo ja difenyylietikkahappo, aktiiviset esterit, jotka on muodostettu 2-merkaptopyridiinin, syanome-tanolin, p-nitrofenolin, 2,4-dinitrofenolin ja pentakloori- 8 87925 fenolin kanssa, sakkariinin ja vastaavien kanssa muodostetut aktiiviset happoamidit jne.: * When a carboxylic acid of formula (V) (-COOH) is used in the process of this invention, it is desirable to 'carry out the reaction in the presence of a condensing agent, for example Ν, Ν'-dicyclohexylcarbodiimide, Ν, Ν'-diethylcarbodiimide , N-cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimide,. 30 trialkyl phosphites, ethyl polyphosphates and p-toluenesulfonic acid chloride. When a reactive derivative of formula (V) in which the carboxyl group is substituted with a reactive group is used, examples of these groups include acid halides such as acid chloride and acid bromide, corresponding to anhydride, mixtures of acid anhydrides with carboxylic acids such as ethyl chloroacetate diphenylacetic acid, active esters formed with 2-mercaptopyridine, cyanomethanol, p-nitrophenol, 2,4-dinitrophenol and pentachloro-8,87925 phenol, active acid amides formed with saccharin and the like, etc.

Kaavan (IV) mukaisessa yhdisteessä ryhmän -COO- suojaryh-mänä voidaan käyttää mitä tahansa edellä mainittua kaavan 5 (II) mukaisen yhdisteen karboksyyliryhmän suojaryhmää. Toi saalta myös mitä tahansa edellä mainittua kaavan (II) mukai- i sen yhdisteen aminoryhmää suojaavaa ryhmää voidaan käyttää ί kaavan (V) mukaisen yhdisteen aminoryhmän suojaryhmänä.As the -COO protecting group of the compound of the formula (IV), any of the above-mentioned carboxyl protecting groups of the compound of the formula 5 (II) can be used. On the other hand, any of the above-mentioned amino-protecting groups of the compound of formula (II) can also be used as the amino-protecting group of the compound of formula (V).

Reaktion jälkeen nämä suojaryhmät voidaan poistaa käyttäen 10 tavanomaisia menetelmiä kuten hydrolyysiä tai pelkistystä riippuen käytetyistä suojaryhmistä.After the reaction, these protecting groups can be removed using conventional methods such as hydrolysis or reduction, depending on the protecting groups used.

Kaavojen (IV) ja (V) mukaisten yhdisteiden suoloiksi voidaan valita sopivat suolat edellä esitetyistä kaavojen (II) ja (III) mukaisten yhdisteiden suoloista.Suitable salts of the compounds of formulas (IV) and (V) may be selected from the salts of the compounds of formulas (II) and (III) described above.

15 Seuraavien yhdisteiden akuutti myrkyllisyys (LD50# hiiri, suonensisäinen ruiske) oli enemmän kuin 3g/kg: V β—[2 —(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-fluorime-toksi-iminoasetamido]-3-(4-karbamoyyli-l-kinuklidinio)metyy-li-3-kefeemi-4-karboksylaatti 20 7β-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-fluorime- toksi-iminoasetamido]-3-(4-hydroksi-l,4-metyleeni-l-piperi-dinio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti ja \ i 7β-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-fluorime- '...· toksi-iminoasetamido] -3-(4-hydroksimetyyli-l-kinuklidinio) - 25 metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti. j Käytettäessä tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä ruiskeina niitä voidaan yleensä annostella 100 mg - 10 g päiväannoksena 1-4 osassa joko suonen- tai lihaksensisäisesti. On selvää, että annosta voidaan suurentaa tai pienentää riip-- 30 puen potilaan iästä ja sairaudentilasta.The acute toxicity (LD50 # mouse, intravenous injection) of the following compounds was greater than 3 g / kg: V β- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) - (Z) -2- fluoromethoxyiminoacetamido] -3- (4-carbamoyl-1-quinuclidinium) methyl 3-cephem-4-carboxylate 20β (2- (5-amino-1,2,4-thiadiazole-3- yl) - (Z) -2-fluoromethoxyiminoacetamido] -3- (4-hydroxy-1,4-methylene-1-piperidino) methyl-3-cephem-4-carboxylate and [7β- [ 2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) - (Z) -2-fluoromethyl-toxinoiminoacetamido] -3- (4-hydroxymethyl-1-quinuclidine) - Methyl 3-cephem-4-carboxylate When the compounds of this invention are administered by injection, they may generally be administered in a daily dose of 100 mg to 10 g in 1 to 4 portions, either intravenously or intramuscularly. 30 talk about the patient's age and condition.

Ruiskeet voidaan valmistaa alalla sinänsä tunnetuilla tavoilla. Esimerkiksi kukin tämän keksinnön yhdisteistä voidaan muodostaa ruiskeeksi liuottamalla sitä tislattuun veteen isotonisen aineen, liukenemista edistävän aineen ja/tai '.35 vastaavien läsnäollessa, mikäli tarpeen. Yhdisteitä voidaan annostella jauheena ampulliin tai vastaavaan, jolloin ne voidaan liuottaa ruiskeiksi ennen käyttöä. Tällöin ruiskeet ' liuotetaan tislattuun veteen, fysiologiseen suolaliuokseen, glukoosiruiskeeseen, aminohappoinfuusioliuokseen tai vastaa- i 9 87926 vaan annostelua varten.Injections can be prepared in ways known per se in the art. For example, each of the compounds of this invention may be injected by dissolving it in distilled water in the presence of an isotonic agent, a solubilizer and / or the like, if necessary. The compounds may be administered as a powder in an ampoule or the like, in which case they may be dissolved by injection before use. In this case, the injections are dissolved in distilled water, physiological saline, glucose injection, amino acid infusion solution or the like for administration.

Esillä olevaa keksintöä kuvataan seuraavassa yksityiskohtaisemmin kokein ja esimerkein.The present invention will now be described in more detail by means of experiments and examples.

Koe 1: (lähtöaineen synteesi) 5 Etyyli-2-(5-trityyliamino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)- (Z) - 2-fluorimetoksi-iminoasetaatti 10 0-otM^n i 6 ““Experiment 1: (Synthesis of starting material) 5 Ethyl 2- (5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) - (Z) -2-fluoromethoxyiminoacetate 10 0-ol

Etyyli-2-(5-trityyliamino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z) -15 2-hydroksi-iminoasetaattia (60.4 g) liuotettiin dimetyyli- sulfoksidiin (210 ml) ja lisättiin kaliumkarbonaattia (96.48 g) jäissä jäähdyttäen. Muodostunutta seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Sen jälkeen lisättiin bromifluorime-taania (19 g) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tunnin 20 ajan. Reaktioseokseen lisättiin etyyliasetaattia (1 1) .Ethyl 2- (5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) - (Z) -15 2-hydroxyiminoacetate (60.4 g) was dissolved in dimethyl sulfoxide (210 ml) and potassium carbonate (96.48 g) was added. ) under ice-cooling. The resulting mixture was stirred for 10 minutes. Bromofluoromethane (19 g) was then added and stirred at room temperature for 3 hours. Ethyl acetate (1 L) was added to the reaction mixture.

Muodostunut seos pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, ja siihen lisättiin kuivausaineeksi vedetöntä magnesiumsulfaattia. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännökseen lisättiin etanolia (120 ml). Saostuneet kiteet : 25 kerättiin suodattamalla ja pestiin, jolloin saatiin 58.2 g ·· otsikkoyhdistettä.The resulting mixture was washed with water and saturated brine, and anhydrous magnesium sulfate was added as a drying agent. The solvent was removed by distillation, and ethanol (120 ml) was added to the residue. Precipitated crystals: 25 were collected by filtration and washed to give 58.2 g of the title compound.

: ·'· Koe 2: (lähtöaineen synteesi) ... 2-(5-Trityyliamino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-fluori- metoksi-iminoetikkahappo: · '· Experiment 2: (synthesis of starting material) ... 2- (5-Tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) - (Z) -2-fluoromethoxyiminoacetic acid

OO

T N—\v—C— COOHT N— \ v — C— COOH

oo

Kokeen 1 yhdistettä (17.87 g) lisättiin nesteseokseen, jossa oli natriumhydroksidia (2.04 g), etanolia (146 ml) ja vettä (29 ml). Seosta sekoitettiin refluksoiden 20 minuut- i i 10 87925 tia. Reaktioseosta konsentroitiin alennetussa paineessa ja sen jälkeen siihen lisättiin etyyliasetaattia (200 ml) ja IN kloorivetyhappoa (77 ml). Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin 5 vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin kiteitä. Kiteisiin lisättiin petrolieette-riä. Muodostunut seos jauhettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 16.55 g otsikkoyhdistettä.The compound of Experiment 1 (17.87 g) was added to a liquid mixture of sodium hydroxide (2.04 g), ethanol (146 ml) and water (29 ml). The mixture was stirred at reflux for 20 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and then ethyl acetate (200 ml) and 1N hydrochloric acid (77 ml) were added thereto. The ethyl acetate layer was separated, washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off to give crystals. Petroleum ether was added to the crystals. The resulting mixture was triturated and filtered to give 16.55 g of the title compound.

Koe 3; (lähtöaineen synteesi) 10 p-Metoksibentsyyli-7p-[2-(5-trityyliamino-l,2,4-tiadiat- sol-3-yyli)-(Z)-2-fluorimetoksi-iminoasetamido]-3-kloorime-tyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti 15 N —n—C—CONH-^—^ S ^ .Test 3; (synthesis of starting material) 10β-Methoxybenzyl-7β- [2- (5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) - (Z) -2-fluoromethoxyiminoacetamido] -3-chloromethyl -3-cephem-4-carboxylate 15 N -n-C-CONH-^-^ S ^.

1 ° cooch,-^Q-ochs 20 Dimetyyliformamidin (200 μΐ) ja tetrahydrofuraanin (4.1 ml) seos jäähdytettiin -10°C:een ja siihen lisättiin fosforioksikloridia (242 μΐ). Seosta sekoitettiin 90 mi-: nuuttia jäähauteessa. Kokeen 2 yhdisteen (1.00 g) tetrahyd- rofuraaniliuos (5.5 ml) jäähdytettiin -10°C:een ja lisättiin .'.25 nesteseokseen. Muodostunutta seosta sekoitettiin jäähautees- ____: sa 90 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin -20°C:een, sii- . - hen lisättiin nesteseos, jossa oli p-metoksibentsyyli-7p- amino-3-kloorimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattihydroklori-dia (0.92 g), N-(trimetyylisilyyli)asetamidia (1.42 g) ja 30 asetonitriiliä (10 ml). Seosta sekoitettiin yhden tunnin ajan -10°C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin etyyliasetaattia (50 ml), se pestiin peräkkäin vedellä, natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin sen jälkeen vedettömällä magnesiumsulfaa- 35 tiliä. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös puhdis tettiin kromatografoimalla silikageelipylväässä, jolloin saatiin 1.74 g otsikkoyhdistettä.1 ° cooch, - Q Q-Ochs 20 A mixture of dimethylformamide (200 μΐ) and tetrahydrofuran (4.1 ml) was cooled to -10 ° C and phosphorus oxychloride (242 μΐ) was added. The mixture was stirred for 90 minutes in an ice bath. A solution of the compound of Test 2 (1.00 g) in tetrahydrofuran (5.5 ml) was cooled to -10 ° C and added to the liquid mixture. The resulting mixture was stirred in an ice bath for ____ 90 minutes. The reaction mixture was cooled to -20 ° C, m.p. - A liquid mixture of p-methoxybenzyl 7β-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylate hydrochloride (0.92 g), N- (trimethylsilyl) acetamide (1.42 g) and acetonitrile (10 ml) was added. . The mixture was stirred for one hour at -10 ° C. Ethyl acetate (50 ml) was added to the reaction mixture, which was washed successively with water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 1.74 g of the title compound.

Koe 4; (lähtöaineen synteesi) p-Metoksibentsyyϋ-7β-[2-(5-trityyliamino-l,2,4-tiadiat- li 11 87926 sol-3-yyli)-(Z)-2-fluorimetoksi-iminoasetamido]-3-jodimetyy-li-3-kefeemi-4-karboksylaatti ^ V N-v-C-CONIf s OrV „ rjj 00 ^ cooch,-^-och3 10 Kokeen 3 yhdistettä (16.3 g) liuotettiin 2-butanoniin (363 ml) ja siihen lisättiin natriumjodidia (12.3 g) jäähau-teessa. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia jäähauteessa ja sen jälkeen 90 minuuttia huoneen lämpötilassa. Liuotin tislattiin pois ja jäännös uutettiin etyyliasetaatilla 15 500 ml). Uute pestiin natriumtiosulfaatin kyllästetyllä ve siliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Saatu liuos konsentroitiin alennetussa paineessa ja siihen lisättiin n-heksaania. Tällöin muodostunut sakka suodatettiin, jolloin saatiin 20 17.6 g otsikkoyhdistettä.Test 4; (synthesis of starting material) p-Methoxybenzyl-7β- [2- (5-tritylamino-1,2,4-thiadialyl 11,87926 sol-3-yl) - (Z) -2-fluoromethoxyiminoacetamido] -3-iodomethyl -1-Cephem-4-carboxylate The compound of Experiment 3 (16.3 g) was dissolved in 2-butanone (363 ml) and sodium iodide (12.3 g) was added. ) in an ice bath. The mixture was stirred for 15 minutes in an ice bath and then for 90 minutes at room temperature. The solvent was distilled off and the residue was extracted with ethyl acetate (15,500 ml). The extract was washed with saturated aqueous sodium thiosulfate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The resulting solution was concentrated under reduced pressure, and n-hexane was added thereto. The resulting precipitate was filtered to give 17.6 g of the title compound.

Koe 5; (lähtöaineen synteesi)Test 5; (synthesis of starting material)

Etyyli-2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-fluori-•V·· metoksi-iminoasetaatti & n-t-c-coocaEthyl 2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) - (Z) -2-fluoro- N, methoxyiminoacetate & n-t-c-cooca

Kokeen 1 yhdistettä (2.00 g) sekoitettiin trifluorietik-. 30 kahapossa huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Liuotin tis lattiin pois ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväässä, jolloin saatiin 405 mg otsikkoyhdistettä.The compound of Experiment 1 (2.00 g) was stirred with trifluoroacetic acid. 30 in acid at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 405 mg of the title compound.

Koe 6: (lähtöaineen synteesi) .35 2-(5-Amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli-(Z)-2-fluorimetoksi- iminoetikkahappoExperiment 6: (synthesis of starting material) .35 2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl- (Z) -2-fluoromethoxyiminoacetic acid

N —rr—C—COOH OCHjFN —rr — C — COOH OCH 2

12 8792612 87926

Kokeen yhdistettä (200 mg) suspensoitiin etanolin (6 ml) ja veden (2 ml) muodostamaan liuotinseokseen. Suspensioon lisättiin 1.75 ml natriumhydroksidin IN vesiliuosta ja sitä sekoitettiin 60°C:ssa yhden tunnin ajan. Etanoli tislattiin 5 pois reaktioseoksesta ja jäljelle jäänyt liuos säädettiin pHThe test compound (200 mg) was suspended in a solvent mixture of ethanol (6 ml) and water (2 ml). To the suspension was added 1.75 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution and stirred at 60 ° C for one hour. Ethanol was distilled off from the reaction mixture and the remaining solution was adjusted to pH

2 reen IN kloorivetyhapolla. Liuos puhdistettiin tämän jälkeen "DIAION SP207"-hartsilla (ei-ionisen adsorboivan hartsin kauppanimi; Mitsubishi Chemical Industries Ltdrn tuote), jolloin saatiin 30 mg otsikkoyhdistettä. '2 reen IN with hydrochloric acid. The solution was then purified with "DIAION SP207" resin (trade name of a nonionic adsorbent resin; product of Mitsubishi Chemical Industries Ltd) to give 30 mg of the title compound. '

10 Koe 7; (lähtöaineen synteesi) I10 Test 7; (synthesis of starting material) I

7β-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z) -2-fluorime-toksi-iminoasetamido]-3-asetoksimetyyli-3-kefeemi-karboksyy-lihapon trifluoriasetaatti ^ Ν-γ-Ο-ΟΟΝΗγγΒ'Ν i7β- [2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) - (Z) -2-fluoromethoxy-iminoacetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-carboxylic acid trifluoroacetate -γ-Ο-ΟΟΝΗγγΒ'Ν i

q^Y^H.OCOCH, «CFiCOQH \>-CH,F COOHq ^ Y ^ H.OCOCH, «CFiCOQH \> - CH, F COOH

2020

Nestemäistä seosta, jossa oli kokeen 6 yhdistettä (10 g), t-butyyli-7p-amino-3-asetoksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksy-laattia (7.4 g), 1-hydroksibentsotriatsolia (3.1 g), N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä (4.7 g) ja dimetyyliformamidia .*.25 (100 ml) sekoitettiin 2 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin etyyliasetaattia (300 ml). Muodostunut sakka suodatettiin.A liquid mixture of the compound of Test 6 (10 g), t-butyl 7β-amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylate (7.4 g), 1-hydroxybenzotriazole (3.1 g), N, N '-dicyclohexylcarbodiimide (4.7 g) and dimethylformamide. *. 25 (100 ml) was stirred for 2 hours. Ethyl acetate (300 ml) was added to the reaction mixture. The precipitate formed was filtered off.

... Suodos pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesium- ! .* sulfaatilla. Liuosta konsentroitiin alennetussa paineessa ja puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväässä, 30 jolloin saatiin 10 g t-butyyli-7p-[2-(5-trityyliamino-l,2,4- : tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-fluorimetoksi-iminoasetamido]-3-asetoksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia. Yhdisteeseen ;***- lisättiin anisolia (50 ml) ja trifluorietikkahappoa (50 ml) ja seosta sekoitettiin 3 tuntia. Liuokseen lisättiin iso-•35 propyylieetteriä (500 ml). Muodostunut sakka suodatettiin ja saatiin 7.14 g otsikkoyhdistettä.... The filtrate was washed with water and dried over anhydrous magnesium! . * with sulphate. The solution was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography to give 10 g of t-butyl-7β- [2- (5-tritylamino-1,2,4-: thiadiazol-3-yl) - (Z) -2-fluoromethoxy- ] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylate. To the compound; *** - anisole (50 ml) and trifluoroacetic acid (50 ml) were added and the mixture was stirred for 3 hours. Isopropyl ether (500 mL) was added to the solution. The precipitate formed was filtered to give 7.14 g of the title compound.

* Esimerkki 1: 7 p—[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-fluorimetoksi-iminoasetamido]-3-(karbamoyyli-l-kinuklidinio)metyyli-3- I: ia 87926 kefeemi-4-karboksylaatti C—CONH —S^j . «AH /»/«r-V©-0°« O-CH,F COO" A) Kokeen 6 yhdisteestä (500 mg) , fosforipentakloridistä 10 (710 mg) ja dikloorimetaanista (10 ml) muodostunutta neste mäistä seosta sekoitettiin -10°C:ssa 20 minuuttia. Rekatio-seokseen lisättiin di-isopropyylieetteriä (15 ml) ja muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 185 mg 2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-fluo- 15 rimetoksi-iminoasetyylikloridin hydrokloridia.* Example 1: 7β- [2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) - (Z) -2-fluoromethoxyiminoacetamido] -3- (carbamoyl-1-quinuclidinio) methyl- 3-I 87926 cephem-4-carboxylate C-CONH-S. AH / »/« rV © -0 ° «O-CH, F COO" A) A liquid mixture of the compound of Experiment 6 (500 mg), phosphorus pentachloride 10 (710 mg) and dichloromethane (10 ml) was stirred at -10 ° C. Diisopropyl ether (15 ml) was added to the reaction mixture, and the formed crystals were collected by filtration to give 185 mg of 2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) - (Z) -2-fluoromethoxyiminoacetyl chloride hydrochloride.

B) 7β-Αιηίηο-3- (4-karbamoyyli-l-kinuklidinio) metyyli-a-kef eemi-4-karboksylaatin hydrokloridia (270 mg) suspensoi-tiin liuotinseokseen, jossa oli vettä (1.5 ml) ja metanolia (8 ml), ja siihen lisättiin natriumasetaattitrihydraattia 20 (458 mg). Seosta sekoitettiin, jotta natriumasetaattitri- hydraatti saatiin liukenemaan. Edellä esitetyllä menetelmällä A) saatua happokloridin hydrokloridia (185 mg) lisättiin muodostuneeseen liuokseen ja sitä sekoitettiin yhden tunnin ajan. Lisättiin metanolia (8 ml) ja liukenematon ai-.*-25 nes suodatettiin pois. Suodosta konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin käänteisfaasikromatogra-.·. fialla silikageelipylväässä, jolloin saatiin 154 mg otsikon yhdistettä.B) 7β-Αιηίηο-3- (4-carbamoyl-1-quinuclidinio) methyl α-cephem-4-carboxylate hydrochloride (270 mg) was suspended in a solvent mixture of water (1.5 ml) and methanol (8 ml). , and sodium acetate trihydrate 20 (458 mg) was added thereto. The mixture was stirred to dissolve sodium acetate trihydrate. The acid chloride hydrochloride obtained by the above method A) (185 mg) was added to the resulting solution and stirred for one hour. Methanol (8 ml) was added and insoluble material was filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by reverse phase chromatography. on a silica gel column to give 154 mg of the title compound.

Esimerkki 2; 3 0 7p-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-fluorimetoksi- iminoasetamido] -3 - (4-metyyli-l-kinukl idinio)metyyli-3-kefee-mi-4-karboksylaatti — —C*·—CONH-^—^S*^ ;35 η,ν-V { J-ii-J'CH.-iQ-cH, O—CH*F cOO~ 14 87926Example 2; 30 7β- [2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) - (Z) -2-fluoromethoxyiminoacetamido] -3- (4-methyl-1-quinuclidino) methyl- 3-cephem-4-carboxylate - -C * · -CONH-^-^ S * ^; 35 η, ν-V {J-ii-J'CH.-iQ-cH, O-CH * F cOO ~ 14 87926

Kokeen 4 yhdistettä (500 mg) suspensoitiin liuotinseok-seen, jossa oli etyyliasetaattia (20 ml) ja etyylieetteriä (40 ml). 4-Metyylikinuklidiinia (63.5 mg) lisättiin jäissä jäähdyttäen ja seosta sekoitettiin yhden tunnin ajan. Muo-5 dostunut sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin iso- propyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 460 mg keltaista jauhetta.The compound of Experiment 4 (500 mg) was suspended in a solvent mixture of ethyl acetate (20 ml) and ethyl ether (40 ml). 4-Methylquinuclidine (63.5 mg) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred for one hour. The precipitate formed was collected by filtration, washed with isopropyl ether and dried to give 460 mg of a yellow powder.

Keltaiseen jauheeseen lisättiin anisolia (2.8 ml) ja tri-fluorietikkahappoa (3.2 ml) ja seosta sekoitettiin jäähau-10 teessä yhden tunnin ajan. Reaktioseokseen lisättiin isopro- pyylieetteriä ja muodostunut sakka otettiin talteen suodattamalla. Sakkaan lisättiin vettä ja liukenematon aines suodatettiin pois. Suodos puhdistettiin käänteisfaasikromato-grafiällä silikageelipylväässä, jolloin saatiin 20 mg otsi-15 kon yhdistettä.Anisole (2.8 ml) and trifluoroacetic acid (3.2 ml) were added to the yellow powder, and the mixture was stirred in an ice bath for one hour. Isopropyl ether was added to the reaction mixture, and the formed precipitate was collected by filtration. Water was added to the precipitate, and the insoluble matter was filtered off. The filtrate was purified by reverse phase chromatography on a silica gel column to give 20 mg of the title compound.

Esimerkki 3: V P —[2 —(5-Amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-fluorimetoksi-iminoasetamidoJ-3-(4-hydroksi-l,4-metyleeni-l-piperidinio)-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti 20 N ”^r“ C"“ CONH-^pY * v0 CH,F COQ- :*;25Example 3: VP- [2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) - (Z) -2-fluoromethoxyiminoacetamido] -3- (4-hydroxy-1,4-methylene-1 -piperidinio) methyl 3-cephem-4-carboxylate 20 N "^" "C" "CONH- (pY * v0 CH, F COQ-: *;

Kokeen 4 yhdistettä (500 mg) suspensoitiin liuotinseok-seen, jossa oli etyyliasetaattia (25 ml) ja etyylieetteriä (50 ml). 4-Hydroksi-l,4-metyleenipiperidiiniä (83 mg) li-30 sättiin ja seosta sekoitettiin jäähauteessa yhden tunnin ajan. Muodostunut sakka suodatettiin, pestiin isopropyyli-eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 380 mg keltaista jauhetta.The compound of Experiment 4 (500 mg) was suspended in a solvent mixture of ethyl acetate (25 ml) and ethyl ether (50 ml). 4-Hydroxy-1,4-methylenepiperidine (83 mg) was adjusted and the mixture was stirred in an ice bath for one hour. The precipitate formed was filtered, washed with isopropyl ether and dried to give 380 mg of a yellow powder.

Keltaiseen jauheeseen lisättiin anisolia (2.4 ml) ja tri--.35 f luorietikkahappoa (2.6 ml) ja seosta sekoitettiin jäähau teessa yhden tunnin ajan. Reaktioseokseen lisättiin isopro-pyylieetteriä ja muodostunut sakka suodatettiin. Sakkaan lisättiin vettä ja liukenematon aines suodatettiin pois. Suodos puhdistettiin käänteisfaasikromatografiällä silikageeli- | l· is 87926 pylväässä, jolloin saatiin 13 mg otsikon yhdistettä.Anisole (2.4 ml) and tri-fluoroacetic acid (2.6 ml) were added to the yellow powder, and the mixture was stirred in an ice bath for one hour. Isopropyl ether was added to the reaction mixture, and the formed precipitate was filtered. Water was added to the precipitate, and the insoluble matter was filtered off. The filtrate was purified by reverse phase chromatography on silica gel l · is 87926 column to give 13 mg of the title compound.

Esimerkkien 2 ja 3 mukaisesti valmistettiin seuraavien esimerkkien 4-7 yhdisteet.According to Examples 2 and 3, the compounds of the following Examples 4-7 were prepared.

Esimerkki 4: 5 7β-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli) -(Z) -2-fluorimetoksi- iminoasetamido]-3-(l-metyyli-l-pyrrolidinio)metyyli-3-kefee-mi-4-karboksylaattiExample 4: 5,7β- [2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) - (Z) -2-fluoromethoxyiminoacetamido] -3- (1-methyl-1-pyrrolidinio) methyl -3-kefee-mi-4-carboxylate

CHCH

ίο 9/ΊΓ i-001®-!-1"5! ^ *—Iίο 9 / ΊΓ i-001® -! - 1 "5! ^ * —I

H,N^S' N /n/ch^QH, N ^ S 'N / n / ch ^ Q

O—CH,F C00‘ 15 Kokeen 4 yhdisteen (320 mg) ja 1-metyylipyrrolidiinin (46 mg) annettiin reagoida ja suojaryhmät poistettiin, jolloin saatiin 6 mg otsikon yhdistettä.O-CH, F C00 '15 The compound of Experiment 4 (320 mg) and 1-methylpyrrolidine (46 mg) were reacted and deprotected to give 6 mg of the title compound.

Esimerkki 5: 7 β-[2 - (5-Amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z) -2-fluorimetoksi-20 iminoasetamido]-3-[N,N-d imetyy 1 i -N - (2 -kar bamoyy 1 i) etyy liam- monio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti N C—CONH-r—f"Ss 9H>Example 5: 7 β- [2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) - (Z) -2-fluoromethoxy-20-iminoacetamido] -3- [N, Nd is sucked -N - (2-carbamoyl) ethylammonio] methyl 3-cephem-4-carboxylate NC-CONH-r-f "Ss 9H>

Vi; H,N^A /-N^CHr-’N-CHi^CONH.Vi; H, N 2 A / -N 2 CH 2 --N-CH 2 - CONH.

: M 0-CH.F 000" CH,: M 0-CH.F 000 "CH,

Kokeen 4 yhdisteen (670 mg) ja 3-dimetyyliaminopropiona-midin (89 mg) annettiin reagoida ja suojaryhmät poistettiin, 30 jolloin saatiin 7 mg otsikon yhdistettä.The compound of Experiment 4 (670 mg) and 3-dimethylaminopropionamide (89 mg) were reacted and deprotected to give 7 mg of the title compound.

Esimerkki 6: 7β-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli) -(Z) -2-fluorimetoksi-iminoasetamido]-3-(4-karbamoyyli-l-metyyli-l,2,3,6-tetrahyd-ropyridinio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti ,.':35 Ντγ-C-CONH^yS^ N 0Ln/cHi-n3-C0Nh, o-ch,f (Joo- 1« 37926Example 6: 7β- [2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) - (Z) -2-fluoromethoxyiminoacetamido] -3- (4-carbamoyl-1-methyl-1, 2,3,6-Tetrahydropyridinio) methyl-3-cephem-4-carboxylate,'τγ-C-CONH ^ yS ^ N 0Ln / cHi-n3-CONh, o-ch, f (Joo- 1 «37926

Kokeen 4 yhdisteen (500 mg) ja 4-karbamoyyli-l-metyyli- 1,2,3,6-tetrahydropyridiinin (103 mg) annettiin reagoida ja suojaryhmät poistettiin, jolloin saatiin 20 mg otsikon yhdistettä.The compound of Experiment 4 (500 mg) and 4-carbamoyl-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (103 mg) were reacted and deprotected to give 20 mg of the title compound.

5 Esimerkki 7: 7β-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli) -(Z) -2-fluorimetoksi- : iminoasetamido]-3-[tris(2-hydroksietyy1i)ammonio]metyy1i-3- j kefeemi-4-karboksylaattiExample 7: 7β- [2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) - (Z) -2-fluoromethoxy-iminoacetamido] -3- [tris (2-hydroxyethyl) ammonio] methyl 3-cephem-4-carboxylate

10 _ CHjCH*OH10 _ CH 2 CH * OH

K »—C—CONH—p—j „ J Jä οΏ/οη,-ν-οη,οη,οηK »—C — CONH — p — j„ J Jä οΏ / οη, -ν-οη, οη, οη

H,N vO-CH,F COO' CH,CH,OHH, N v O-CH, F COO 'CH, CH, OH

1515

Kokeen 4 yhdisteen (2.0 g) ja trietanoliamiinin (270 mg) annettiin reagoida ja suojaryhmät poistettiin, jolloin saatiin 6 mg otsikon yhdistettä.The compound of Experiment 4 (2.0 g) and triethanolamine (270 mg) were reacted and deprotected to give 6 mg of the title compound.

Esimerkki 8: 20 7β-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli) -(Z)-2-fluorimetoksi- iminoasetamido]-3-(1-morfoiino-[4,3-b] -pyratsolio)metyyli-3-keemi-4-karboksylaatti N τ-C-CONH-T-r. /n\ H^sT Ä, . H,N N0-CH,F COO" ‘ * ♦ 30 Kokeen 7 yhdisteestä (500 mg), morfolino[4,3-b]pyratso- lista (500 mg), natriumjodidista (2.0 g) ja vedestä (1.5 ml) muodostettua seosta sekoitettiin 60°C:ssa 3 tuntia. Reaktio-seokseen lisättiin asetonia (50 ml) ja muodostunut sakka suodatettiin. Sakka puhdistettiin käänteisfaasikromatogra-•35 fialla silikageelipylväässä, jolloin saatiin 53 mg otsikon yhdistettä.Example 8: 7β- [2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) - (Z) -2-fluoromethoxyiminoacetamido] -3- (1-morpholino- [4,3- b] -pyrazolo) methyl 3-chem-4-carboxylate N τ-C-CONH-Tr. / n \ H ^ sT Ä,. H, N NO-CH, F COO "'* ♦ 30 Compound of Experiment 7 (500 mg), morpholino [4,3-b] pyrazole (500 mg), sodium iodide (2.0 g) and water (1.5 ml). the mixture was stirred at 60 ° C for 3 hours, acetone (50 ml) was added to the reaction mixture, and the formed precipitate was filtered, and the precipitate was purified by reverse phase chromatography on a silica gel column to give 53 mg of the title compound.

Esimerkin 8 mukaisesti syntetisoitiin seuraavien esimerkkien 9 ja 10 yhdisteet.According to Example 8, the compounds of the following Examples 9 and 10 were synthesized.

i7 37926i7 37926

Esimerkki 9: 7β-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli) -(Z)-2-fluorimetoksi-iminoasetamido]-3-[2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyy-li-3-kefeemi-4-karboksylaatti 5 N — O— CONH—r—j^S·^Example 9: 7β- [2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) - (Z) -2-fluoromethoxyiminoacetamido] -3- [2- (2-hydroxyethyl) -1- pyrazolo] methyl 3-cephem-4-carboxylate 5 N-O-CONH-R 2

O-CHJ' COO- CH,CH;OHO-CH 2 COO-CH, CH 2 OH

1010

Kokeen 7 yhdisteen (400 mg) ja 1-(2-hydroksietyyli)pyrat-solin (400 mg) annettiin reagoida, jolloin saatiin 50 mg otsikon yhdistettä.The compound of Experiment 7 (400 mg) and 1- (2-hydroxyethyl) pyrazole (400 mg) were reacted to give 50 mg of the title compound.

15 Esimerkki 10: 7β-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli) -(Z)-2-fluorimetoksi-iminoasetamido]-3-[1-(2,3-tetrametyleeni)pyratsolio]metyyli- 3-kefeemi-4-karboksylaatti 20 N -vr—C—CONH-—r-f S>1 ^ ΗΝΛί5\ 7^γη,'νΛExample 10: 7β- [2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) - (Z) -2-fluoromethoxyiminoacetamido] -3- [1- (2,3-tetramethylene) pyrazolo] methyl 3-cephem-4-carboxylate 20 N -vr — C — CONH -— rf S> 1 ^ ΗΝΛί5 \ 7 ^ γη, 'νΛ

H,N b sO—CHjF COO' VH, N b sO — CH 2 FOOOO

. 25. 25

Kokeen 7 yhdisteen (500 mg) ja 1,5-tetrametyleenipyratso-lin (500 mg) annettiin reagoida, jolloin saatiin 15 mg otsikon yhdistettä.The compound of Experiment 7 (500 mg) and 1,5-tetramethylenepyrazole (500 mg) were reacted to give 15 mg of the title compound.

Esimerkki 11: 30 7β-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)“(Z)-2-fluorimetoksi- iminoasetamido]-3-(4-hydroksimetyyli-l-kinuklidinio)metyyli- 3-kefeemi-4-karboksylaatti N-rrC-C0NH-wS'1Example 11: 7β- [2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) - (Z) -2-fluoromethoxyiminoacetamido] -3- (4-hydroxymethyl-1-quinuclidino) methyl - 3-cephem-4-carboxylate N-rrC-CONH-wS'1

:5 H,N^S' N crNvr'CH‘-+1^-CH2°H: 5 H, N 2 S 'N cr Nvr'CH' - + 1 H-CH 2 ° H

^ COO" „ 87926^ COO "" 87926

Kokeen 4 yhdistettä (1.0 g) liuotettiin seokseen, jossa oli etyyliasetaattia (70 ml) ja isopropyylieetteriä (30 ml) .The compound of Experiment 4 (1.0 g) was dissolved in a mixture of ethyl acetate (70 ml) and isopropyl ether (30 ml).

Hydroksimetyylikinuklidiinia (134 g) liuotettiin seokseen, jossa oli etyyliasetaattia (10 ml) ja metanolia j 5 (1 ml).Hydroxymethylquinuclidine (134 g) was dissolved in a mixture of ethyl acetate (10 ml) and methanol (5 ml).

Jälkimmäinen liuos lisättiin tipoittain ensimmäiseen liuokseen 50 minuutin aikana jäähauteessa. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Muodostunut sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin isopropyylieette-10 rillä, jolloin saatiin 837 mg keltaista jauhetta.The latter solution was added dropwise to the first solution over 50 minutes in an ice bath. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. The precipitate formed was collected by filtration and washed with isopropyl ether to give 837 mg of a yellow powder.

Keltaiseen jauheeseen lisättiin anisolia (6 ml) ja tri-fluorietikkahappoa (10 ml) ja seosta sekoitettiin jäähauteessa 30 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin isopropyylieetteriä ja muodostunut sakka suodatettiin. Sakka lisättiin 15 vesi-metanoli -seokseen ja liuoksen pH:ksi säädettiin 5.4 j natriumasetaatin vesiliuoksella jäähauteessa. Metanoli tislattiin pois, jäännös puhdistettiin käänteisfaasikromatogra-fialla silikageelipylväässä, jolloin saatiin 125 mg otsikon yhdistettä.Anisole (6 ml) and trifluoroacetic acid (10 ml) were added to the yellow powder, and the mixture was stirred in an ice bath for 30 minutes. Isopropyl ether was added to the reaction mixture, and the formed precipitate was filtered. The precipitate was added to a water-methanol mixture and the pH of the solution was adjusted to 5.4 with aqueous sodium acetate in an ice bath. The methanol was distilled off, and the residue was purified by reverse phase chromatography on a silica gel column to give 125 mg of the title compound.

. * ‘ i • ** j ! i I: i9 8 7 9 2 6 •. * ‘I • ** j! i I: i9 8 7 9 2 6 •

/-N/-OF

NOF

C * . Λ Λ s* rfC *. Λ Λ s * rf

« g . S«G. S

S f o il £ 4 £ ^ 4 t,* I i? -rs B ^ - Sf oS f o il £ 4 £ ^ 4 t, * I i? -rs B ^ - Sf o

B . t9 m EB. t9 m E

a 0wB. ~z i <2 s « a a s s „* g •’.a - ? *· 5 < s r j “* =" 5 I - g 8 s T - 5 s ba 0wB. ~ z i <2 s «a a s s„ * g • ’.a -? * · 5 <s r j “* =" 5 I - g 8 s T - 5 s b

Ai . . „ ^ ^ ? C « uj ® <d cr * S om S B *" o o. . E^-iowjtjME <n o . ^Ai. . „^ ^? C «uj ® <d cr * S om S B *" o o.. E ^ -iowjtjME <n o. ^

m w*Si wt“— s 4 ä ä CC w - 55 (A f. «Om w * Si wt “- s 4 ä ä CC w - 55 (A f.« O

5 s ·?·-« ·®ο3 ®T9*r> 2 Tf ®. B . *9 XS^-cn^BO 4! * - T9 /£ Ξ C -e ·« E Sa*®*S^® g J§ E* E* v , ΐ rf : | ri ? 2 v ? * § c5 s ·? · - «· ®ο3 ®T9 * r> 2 Tf ®. B. * 9 XS ^ -cn ^ BO 4! * - T9 / £ Ξ C -e · «E Sa * ® * S ^ ® g J§ E * E * v, ΐ rf: | ri? 2 v? * § c

-»«e-D^S^^^Y-S ^.«OPD- »« e-D ^ S ^^^ Y-S ^. «OPD

- B T9* 8 1/4 * a T9* o *ί T9* ^ 3 5 E* ^ E E* S S e' b‘ *" a E K * * COWMME2m^*CO m C*3 ^ o- B T9 * 8 1/4 * a T9 * o * ί T9 * ^ 3 5 E * ^ E E * S S e 'b' * "a E K * * COWMME2m ^ * CO m C * 3 ^ o

... v_.©WW^V-/VAWJ«'^' W £ iS... v_. © WW ^ V- / VAWJ «'^' W £ iS

a>e3pio^S(0«oEso i? £f £ o ... w t·· o JJ ϊa> e3pio ^ S (0 «oEso i? £ f £ o ... w t ·· o JJ ϊ

^ t vi (4 | ® rf ui I h «idlT^ t vi (4 | ® rf ui I h «idlT

^ ·-» ^ 'e ^ ·*» ^ * Λ\ . C ^ C _ ^ . .^ · - »^ 'e ^ · *» ^ * Λ \. C ^ C _ ^. .

^ ^ * a . ^ ^ 3 ^ ^ ':": I 8 s s d s = 8- ii H § H i •h So^QtOTfOoriS^-^SESt . . 2 0«00“?ο»ϋ'Τα?Ρ«^οΟ,®<5 {* w w ^ U) ' IA (O 'w' 00 O w ^ ui —: jj <u-------- tn^ ^ * a. ^ ^ 3 ^ ^ ': ": I 8 ssds = 8- ii H § H i • h So ^ QtOTfOoriS ^ - ^ SESt.. 2 0« 00 “? Ο» ϋ'Τα? Ρ «^ οΟ, ® < 5 {* ww ^ U) 'IA (O' w '00 O w ^ ui -: jj <u -------- tn

•H•B

Ή IΉ I

S -H O to ΙΛΟΟΟ >; +j 1 *o oo — m — « -h n in to «o to f- «o tn m -P -^ _ ·—i ·-<·** ·“< >i oji 5 I | S n, « O 1 1 o* o* o* o* a «-r “ « w ^ r: *r I 1 t- t» t- t» e- «S -H O to ΙΛΟΟΟ>; + j 1 * o oo - m - «-h n in to« o to f- «o tn m -P - ^ _ · —i · - <· ** ·“ <> i oji 5 I | S n, «O 1 1 o * o * o * o * a« -r “« w ^ r: * r I 1 t- t »t- t» e- «

Qj C «-Ί >—I « *“· »^ «* rH H ^ oQj C «-Ί> —I« * “·» ^ «* rH H ^ o

XX

a:-------- 3 H (1) 3 O O H N CO •«c toto fr»a: -------- 3 H (1) 3 O O H N CO • «c toto fr»

(0 « B(0 «B

E-» 3~ 20 8 7 926 * o o 3 3 ® *3 •ft *j X «4 -aE- »3 ~ 20 8 7 926 * o o 3 3 ® * 3 • ft * j X« 4 -a

^ w -3. ^ o I K^ w -3. ^ o I K

. * s *8 . ® s 7 as -o g as ό S . I 5-3 -h * ^ SS S ^ Ä w * a o S3 >ft <-< ^ » o *-4 »« w e *5 s w « lie® •S - | S i S ί I s a s 3 I -5 :- 1 § ¥ s f S * ,· 4 ** Λ x s* s ~ 2 . **. *> i 5 1. * s * 8. ® s 7 as -o g as ό S. I 5-3 -h * ^ SS S ^ Ä w * a o S3> ft <- <^ »o * -4» «w e * 5 s w« lie® • S - | S i S ί I s a s 3 I -5: - 1 § ¥ s f S *, · 4 ** Λ x s * s ~ 2. **. *> i 5 1

H c c g a B S "! 't f Ϊ OH c c g a B S "! 'T f Ϊ O

£ ~ 1 * f s g “ s 5 ^ t 5£ ~ 1 * f s g “s 5 ^ t 5

SS s a S .·** SöSSS s a S. · ** SöS

x e 3 * 3 5 ί a ί f ! p Ϊ c T Ϊ S ?« f - * 3 . Λ f 2 8 M ^ 8 ^ S J 1 2 8 ^ S S *x e 3 * 3 5 ί a ί f! p Ϊ c T Ϊ S? «f - * 3. Λ f 2 8 M ^ 8 ^ S J 1 2 8 ^ S S *

« *«ΚΝΚ®®**^ *S .SjjjooujS«*« ΚΝΚ®® ** ^ * S .SjjjooujS

*” « - ^ ~ £ ö 3 - ^ Λ Λ <5 ! » * 5 « 3 a 5 Ϊ Si 8 » S »·-“* M ^ m m tm* ** ^ ^ W5 ,_? J · ·* ”« - ^ ~ £ ö 3 - ^ Λ Λ <5! »* 5« 3 a 5 Ϊ Si 8 »S» · - “* M ^ m m tm * ** ^ ^ W5, _? J · ·

X X »X * S * /jt X X · X X OX X »X * S * / jt X X · X X O

w1?wwwi3wfl < ίνίνί5ν^5 fcs^S^SsoSoKSPKOSist-Sw1? wwwi3wfl <ίνίνί5ν ^ 5 fcs ^ S ^ SsoSoKSPKOSist-S

c4»^iie4ie4«e4Tc»|e4|<»iuJ7 •"9 *3 *» ·» *0 ►» ·» <-3 >······ Λ a TS *0 T3 Ό «ti Ό «9 Ό a a‘ a' a* a* a* a* a* a* O ά o /a N o N /a ι-ι<αηλ\Ν/αΝΝ j'b^fSj'OeiftjioOj'ej'CO «win 0 O} Q CO Q o* Q 00 Q ¢0 Q W Q fr* Q r-H σ> '-'•n'^irf^-'ui'-'ui'^'ui'-'ui'-'ui^ifSuic4 »^ iie4ie4« e4Tc »| e4 | <» iuJ7 • "9 * 3 *» · »* 0 ►» · »<-3> ······ Λ a TS * 0 T3 Ό« ti Ό «9 Ό aa 'a' a * a * a * a * a * a * O ά o / a N o N / a ι-ι <αηλ \ Ν / αΝΝ j'b ^ fSj'OeiftjioOj'ej'CO «win 0 O} Q CO Q o * Q 00 Q ¢ 0 QWQ fr * Q rH σ> '-' • n '^ irf ^ -' ui '-' ui '^' ui '-' ui '-' ui ^ ifSui

H OH O

4J -h ^ fr* R*ij .2, o o o o o o o I® Q ^ 3 fr» fr- i* f· fr» fr» fr» 05 <U Z fr» fr» f» fr» t» fr» fr» 00 i} CX . Ά »A »-» 1— »A A» -» «s.—.4J -h ^ fr * R * ij .2, ooooooo I® Q ^ 3 fr »fr- i * f · fr» fr »fr» 05 <UZ fr »fr» f »fr» t »fr» fr »00 i} CX. Ά »A» - »1—» A A »-» «s.—.

«” τ E: S«” Τ E: S

“ B - - h oi ^.—> frj CO A* tft to fr» 00 O O « 2 21 37926“B - - h oi ^ .—> frj CO A * tft to fr» 00 O O «2 21 37926

✓"S✓ "S

a . .a. .

• ° S "S• ° S "S

s . 4 ai '•li 4 -3 s 3 IM a. x 4 5 ~ s * $ ss M· ^ -s » ^ t- «n -Γ X . «n (.*· o a _ -n" w «a -t- t »h v/ υ —’ , »is l ^ aa h e'»'-' ~ χ * »O o 8 MJ*’ in± 'λ» fl ui S · » ^ g, a . * S S -S s * s m i s . S 8 s Ä 5 ^ - a . s 5 3 3 r i T S £ f Ϋ'ϊ',ιΐί·’ v 5s. 4 ai '• li 4 -3 s 3 IM a. X 4 5 ~ s * $ ss M · ^ -s »^ t-« n -Γ X. «N (. * · Oa _ -n" w «a -t- t» hv / υ - ', »is l ^ aa h e'» '-' ~ χ * »O o 8 MJ * 'in ±' λ »fl ui S ·» ^ g, a. * SS -S s * smis. S 8 s Ä 5 ^ - a. s 5 3 3 ri TS £ f Ϋ'ϊ ', ιΐί ·' v 5

z i .f . ” ΐ A Hz i .f. ”Ϊ́ A H

Ί· «f >f* ‘SS? . Ό - K Ό K ^ rl ^Ί · «f> f *‘ SS? . Ό - K Ό K ^ rl ^

o T-ι Co T-ι C

S^E^ tOUiS -IS ^ E ^ tOUiS -I

n n ® M in n o l fMn n ® M in n o l fM

N ® IO Co v-^ rs| f" ^ · co λ co 1/^ rf J . i fJ * * £ i —N ® IO Co v- ^ rs | f "^ · co λ co 1 / ^ rf J. i fJ * * £ i -

ί £ /~Γ 5 J <° ® 5 Nί £ / ~ Γ 5 J <° ® 5 N

5^ ^ol^^nSe· n in ei » . Il — H I I O »5 ^ ^ ol ^^ nSe · n in ei ». Il - H I I O »

•-JÄ^ *9 *"9 *9 *ί , X• -JÄ ^ * 9 * "9 * 9 * ί, X

^ ~a ^ -a *β ·β *β -o' Λ k S a a a a a‘ o f l ^ o S*> ^ ____ 2iniAu><na)«oo o ki oco^QcoSS®'- li · ^uiuiod^criuiuiei w ^ , I .^ ~ a ^ -a * β · β * β -o 'Λ k S aaaaa' ofl ^ o S *> ^ ____ 2iniAu> <na) «oo o ki oco ^ QcoSS®'- li · ^ uiuiod ^ criuiuiei w ^, I.

o o us li -h c «- · a u .0 *° ® m -p =T -* -* OM 2 .o o us li -h c «- · a u .0 * ° ® m -p = T - * - * OM 2.

md) 00 ιλ omd) 00 ιλ o

-QQj__-t-»x «O O P-QQj __- t- »x« O O P

fl ® I t~ ίθ t- to p·* X jj ~ - ~ ~ CU . * 2 = 0 -5 t* 2 22 87 926 <Ö 9*4 g β 00 00 00 in 00 2 • I ddddddd s 2 eu $ ω ω £ « E JÖ ia tn oa uo in P J c _ o *-< o o o o «-< h § ft i dddddddfl ® I t ~ ίθ t- to p · * X jj ~ - ~ ~ CU. * 2 = 0 -5 t * 2 22 87 926 <Ö 9 * 4 g β 00 00 00 in 00 2 • I ddddddd s 2 eu $ ω ω £ «E JÖ ia tn oa uo in PJ c _ o * - < oooo «- <h § ft i ddddddd

»e ?! i VI»E?! i VI

2 E td o X- o ---— x . . G tn2 E td o X- o ---— x. . G tn

O) C IOO) C IO

(1) « .(1) «.

4J o IA4J o IA

tn oli *-< »^ ·-· o i-* ·+ o u (Λ ddddddd u “ 5 utn oli * - <»^ · - · o i- * · + o u (Λ ddddddd u“ 5 u

h ä ε Wh ä ε W

•H•B

w » o !? g s - s § s - g -H .li ddddddd 5 55 If « vt > ^ P 5^ 5w »o!? g s - s § s - g -H .li ddddddd 5 55 If «vt> ^ P 5 ^ 5

H «k -PH «k -P

•H q. G• H q. G

-P w d>__-__ X w • · · . (0 c c Ux c ij H ^ ininiACMCUU) 5 «Tn · ft OOOOOO-i S S Ξ ddddddd-P w d> __-__ X w • · ·. (0 c c Ux c ij H ^ ininiACMCUU) 5 «Tn · ft OOOOOO-i S S Ξ ddddddd

« Se a 2 M VI«Se a 2 M VI

(0 Ä -H (2(0 Ä -H (2

> G> G

c -h 0) S ___ •H ——————— ’ u d>c -h 0) S ___ • H ——————— 'u d>

« M«M

-P 3 rv λ; Si <0 3 I ia (0 <p in on o) a, 55 oo oo ia u5 ci § j= o »* d d d -ί d-P 3 rv λ; Si <0 3 I ia (0 <p in on o) a, 55 oo oo ia u5 ci § j = o »* d d d -ί d

S” NS ”N

(N -> c w :0 0 G .* G Λί •H D --“7------ W Ή | *,(N -> c w: 0 0 G. * G Λί • H D - “7 ------ W Ή | *,

P 3 P -H x' o JHP 3 P -H x 'o JH

0) HJ (OP jS .UQ.-iMCO-^lAlOt'-0) HJ (OP jS .UQ.-iMCO- ^ 1AlOt'-

« [H Xl O) / w E«[H Xl O) / w E

d) <D p' I -H «d) <D p 'I -H «

o -p d) O Xo -p d) O X

x s o .g ω « >1 l· 23 87926 «J « v> o O OO 00 00 Tf s I <ä ö ö o 1 Ξ a- « ο» ω £ * ε _λ ,λ ? ι:5 : g g s s u «s | «5 ö ö o · δ g i Vg ~ 5 ε Cdx s o .g ω «> 1 l · 23 87926« J «v> o O OO 00 00 Tf s I <ä ö ö o 1 Ξ a-« ο »ω £ * ε _λ, λ? ι: 5: g g s s u «s | «5 ö ö o · δ g i Vg ~ 5 ε Cd

: ’ .: O: ’.: O

^--—1- 0 : m . c cm - Φ tt> -^ --— 1- 0: m. c cm - Φ tt> -

φ o V IA IA IAV o V IA IA IA

p SI O O O ^ tn o tn d d d °p SI O O O ^ tn o tn d d d °

o · ·= OTo · · = OT

" K Λ.ε w * . ή - ' ____ --—η 0) ce m ΙΟ >Λ IA IA N ΓΊ"K Λ.ε w *. Ή - '____ --— η 0) ce m ΙΟ> Λ IA IA N ΓΊ

Cl o o o oCl o o o o

• li d ö d O• li d ö d O

C “g S W VI VIC “g S W VI VI

:o ? J _ * . N-/ ......- - — — — " i .... — — — o -e __ iti IA ^ ? ; s s s s s Ξ d o d d S 1 2 VI VI w.: o? J _ *. N- / ......- - - - - "i .... - - - o -e __ iti IA ^?; S s s s s Ξ d o d d S 1 2 VI VI w.

• · Cl) vt 3 flu 43 ,• · Cl) see 3 flu 43,

3 I3 I

tö O) Tf Tf -¾1 °0 jc o d d d o O.tö O) Tf Tf -¾1 ° 0 jc o d d d o O.

cd C4 w 00 "5—- <0 H / O) O. rr> n% —cd C4 w 00 "5—- <0 H / O) O. rr> n% -

Λ M .X -P p CO CO OΛ M .X -P p CO CO O

<u O) .X tn 5 o a) >X i h 5 « -m ^X tu τι ω IX * H__|<u O) .X tn 5 o a)> X i h 5 «-m ^ X tu τι ω IX * H__ |

Claims (4)

24 87926 Menetelmä kaavan I mukaisen tiadiatsolyyliasetamidike-feemijohdannaisen tai tämän farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi 5 N -f—C— CONH—r—f S'» Ϊ N 1 J-Nvä^-CHj-A (I) ^ s \^bjP r,. 10 jossa kaavassa A merkitsee ryhmää 15 -JL, i 3 R2 20 jossa R1, R2 ja R3 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät toisistaan riippumatta alempialkyyli-, hydroksyylialempial-kyyli- tai karbamoyylialempialkyyliryhmää; tai A merkitsee •25 kvaternääristä ammoniumryhmää, joka on valittu seuraavista: ^0, Hf O, t , ^0 • i}5 jossa R4 merkitsee alempialkyyliryhmää, joka voi olla valinnaisesti substituoitu yhdellä alempialkyyli-, hydroksialem- li J5 87926 pialkyyli,- hydroksyyli- tai karbamoyyliryhmällä, tunnettu siitä, että joko a) saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste 5 N —C—CONH—|— h*V CI) COOH 10 jossa kaavassa X merkitsee halogeeniatomia tai asetoksiryh-mää, tai yhdiste (II), jossa karboksyyli- ja/tai aminoryh-15 mä(t) on suojattu suojaryhmin, tai yhdisteen (II) tai suoja tun yhdisteen suola reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa A' (III) 20 jossa A' merkitsee yllämainittua A:ta vastaavaa amiinia, tai tämän yhdisteen suolan kanssa, jonka jälkeen poistetaan suojaryhmä(t), mikäli tarpeen, tai b) saatetaan kaavan (IV) mukainen yhdiste .V. 25 P s /ch, -A24 87926 Process for the preparation of a thiadiazolylacetamide dicemem derivative of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof 5 N -f-C-CONH-r-f S '»Ϊ N 1 J-Nvä ^ -CHj-A (I) ^ s \ ^ bjP r ,. Wherein A represents a group 15 -JL, i 3 R 2 wherein R 1, R 2 and R 3 are the same or different and independently represent a lower alkyl, hydroxyl-lower alkyl or carbamoyl-lower alkyl group; or A represents • 25 quaternary ammonium groups selected from: O 0, Hf O, t, ^ 0 • i} 5 wherein R 4 represents a lower alkyl group which may be optionally substituted by one lower alkyl, hydroxyalem J 5 87926 pialkyl, - hydroxyl - or with a carbamoyl group, characterized in that either a) a compound of formula (II) 5 N - C - CONH - | - h * V Cl) COOH 10 is obtained in which X represents a halogen atom or an acetoxy group, or a compound (II), wherein the carboxyl and / or amino group (s) is / are protected with a protecting group, or a salt of the compound (II) or a protected compound for reacting with a compound of formula (III) A '(III) 20 wherein A' represents the above-mentioned A amine, or a salt of this compound, followed by removal of the protecting group (s), if necessary, or b) a compound of formula (IV). 25 P s / ch, -A 30 C00 jossa kaavassa A:11a on yllämainittu merkitys, tai yhdiste (IV), jossa -COO- on suojattu suojaryhmällä, yhdisteen (IV) " 35 suola tai suojattu yhdiste reagoimaan kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa 26 87926 !C00 wherein A is as defined above, or compound (IV) wherein -COO- is protected, a salt of compound (IV) "35 or a protected compound to react with a compound of formula (V) 26 87926! 5 H ~ur ' C—COOH I Fa äo HtN^S9 NO_cH,P i ♦ 10 yhdisteen (V) kanssa, jossa aminoryhmä on suojaryhmällä suojattu, reaktiivisen johdannaisen kanssa, jossa karboksyy-liryhmä on substituoitu reaktiivisella ryhmällä tai yhdisteen (V), suojatun yhdisteen tai reaktiivisen johdannaisen suolan 15 kanssa, ja poistamalla sen jälkeen suojaryhmät, mikäli tarpeen. « ..." | i • * I - : : I 27 87 926 Förfarande för tillverkning av ett tiadiazolylacetamid-kefemderivat eller ett farmaceutiskt godtagbart sait av detta i enlighet med formel I 5 N «-- C — CONH ^ S ^ A,* 11 7rvV'CH2_A H2N S' N 0 J (I) o - ch2f coo" 10 i vilken formel A är en grupp +?1 -+N- Ro \ J5 H ~ ur 'C-COOH I Fa äo HtN ^ S9 NO_cH, P i ♦ 10 with a compound (V) in which the amino group is protected with a reactive derivative in which the carboxyl group is substituted by a reactive group or a compound (V), with a salt of the protected compound or reactive derivative, and then deprotecting, if necessary. «..." | i • * I -:: I 27 87 926 For the preparation of a thiadiazolylacetamide-cephem derivative or a pharmaceutical form of a compound of the formula I 5 N «- C - CONH ^ S ^ A, * 11 7rvV'CH2_A H2N S 'N 0 J (I) o - ch2f coo "10 i vilken formula A är en grupp +? 1 - + N- Ro \ J 15 R2 där R1# R2 och R3 Mr samma eller olika och oberoende av var-andra är en lägrealkyl-, hydroxilägrealkyl- eller karbamoyl-lägrealkylgrupp; eller A är en kvaternär ammoniumgrupp soin 20 valts bland följande: -*<Λ -9 -*<λ \q 25 ν,ο, h , <y. H -+0 -0 -«O 30 där R4 är en lägrealkylgrupp som alternativt kan vara subs-tituerad med en lägrealkyl-, hydroxilägrealkyl-, hydroxyl-eller karbamoylalkylgrupp, kännetecknat av att antingen 35 a) en förening i enlighet med formel (II) i i 87926 N ^- C CONH ^^ S Λ li i*-**^js** H2N xs' n O I (II) V0-CH2F COOH i 5 i vilken formel X är en halogenatom eller en acetoxlgrupp, eller en £örening (II) där karboxyl- och/eller aminogrup-pen/-grupperna skyddats med skyddsgrupper, eller förenlng-ens (II) eller den skyddade föreningens salt försättes att 10 reagera med en förenlng 1 enllghet med formel (III) i A' (III) där A' Mr en amin av ovannämnda A, eller en förening av 15 aminen och ett salt, varefter skyddsgruppen/-grupperna av-lägsnas vld behov, eller b) en förenlng 1 enllghet med formel (IV) i H2Nv-^ 20 >-Ν^Λ£:Η2-'Α 0 7 (IV) C00“ ... i 1 vilken formel A har ovannämnda innebörd, eller en före- ! 25 ning (IV) där -COO- skyddats med en skyddsgrupp, föreningens (IV) salt eller en skyddad förenlng försättes att reagera med en förenlng 1 enllghet med formel (V) ' i N w-- C COOH 1/ II ! h2n ns^ n (V) xo—ch2f , med en förenlng 1 enllghet med formel (V) där amlnogruppen * * * I -· 35 har skyddats med en skyddsgrupp, med ett reaktivt derlvat, ! där karboxylgruppen substltuerats med en reaktlv grupp, eller med ett salt av förenlngen (V), av den skyddade förenlngen eller av det reaktlva derlvatet, och genom att I därefter avlägsna skyddsgrupperna vld behov. I:15 R2 is R1 # R2 and R3 Mr samma eller olika och oberoende av var-andra är en lägrealkyl-, hydroxylägrealkyl- eller carbamoyl-lägrealkylgrupp; or A quaternary ammonium group is then 20 volts above: - * <Λ -9 - * <λ \ q 25 ν, ο, h, <y. H - + 0 -0 - «O 30 to R4 is an alternative alkyl group having alternatives to the lower alkyl, hydroxylaleagyl-, hydroxyl- or carbamoylalkyl groups, the addition of which is given in Figure 35 (a) in the form of an addition to formula (II) ) ii 87926 N ^ - C CONH ^^ S Λ li i * - ** ^ js ** H2N xs' n OI (II) V0-CH2F COOH i 5 i vilken formula X is a halogen atom or an acetoxy group, or an £ the reaction (II) with carboxyl- and / or amino-groups / groups with the reaction group, or with the reaction group (II) or the reaction with the salt salt with 10 reactants with the reaction of 1 compound with the formula (III) and A '( III) for A 'Mr en Amin av ovannämnda A, eller en förening av 15 aminen ocalt et salt, varefter skyddsgruppen / -grupperna av-lägsnas vld behov, eller b) en förenlng 1 enllghet med formulas (IV) i H2Nv- ^ 20 > -Ν ^ Λ £: Η2-'Α 0 7 (IV) C00 “... i 1 vilken formel A har ovannämnda innebörd, eller en före-! 25 (IV) for -COO- skyddats med en skyddsgrupp, föreningens (IV) salt or skyddad förenlng försättes att reagera med en förenlng 1 enllghet med formula (V) 'i N w-- C COOH 1 / II! h2n ns ^ n (V) xo — ch2f, med en förenlng 1 enllghet med formula (V) där amlnogruppen * * * I - · 35 har skyddats med en skyddsgrupp, med ett reactivt derlvat,! the carboxyl group is substituted with a reactive group, or a salt with a reactive group (V), with a reactive group or a reactive derivative, and the genome is then shown to be a reactive group. I: