FI86728B - Foerfarande foer framstaellning av purinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av purinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86728B FI86728B FI870585A FI870585A FI86728B FI 86728 B FI86728 B FI 86728B FI 870585 A FI870585 A FI 870585A FI 870585 A FI870585 A FI 870585A FI 86728 B FI86728 B FI 86728B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- piperazinyl
- purine
- diphenylmethyl
- ethanol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/28—Oxygen atom
- C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/36—Sulfur atom
- C07D473/38—Sulfur atom attached in position 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 86728
MENETELMÄ PURIINIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI - FÖRFA-RANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV PURINDERIVAT
Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä tera-5 peuttisesti käyttökelpoisten puriinijohdannaisten valmistamiseksi .
Suomalaisesta patenttijulkaisusta FI 57415 tunnetaan esillä olevan keksinnön mukaisille yhdisteille läheisiä puriinijohdannaisia, jotka on tarkoitettu 10 ödeeman ja allergian hoitoon.
Esillä olevan keksinnön kohteena on kaavan I mukaisia yhdisteitä, fl «7 '—v 1
15 iOiÖjj-CH2mCH2N N-R
R3 OH
jossa R tarkoittaa difenyyli(C14)alkyyliä, jonka fenyy-lirengas (-renkaat) on valinnaisesti substituoitu halo-20 geenillä, jonka atomiluku on 9 - 35; R1 tarkoittaa aminoa, (Cx 4)alkyyliaminoa, di(C1 4)alkyyliaminoa, ase-tyyliaminoa, bentsoyyliaminoa, (Cx 4)alkoksia, hydroksia, piperidinoa, vetyä tai halogeenia, jonka atomiluku on 9 - 35; R2 tarkoittaa vetyä tai asetyyliaminoa; ja R3 25 tarkoittaa vetyä, trifluorimetyyliä, aminoa, (Cxkalkyyliä tai halogeenia, jonka atomiluku on 9 - 35; vapaassa muodossa tai suolan muodossa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla tauto-meerisessä muodossa. Keksinnön kohteena on myös tällai-30 set tautomeeriset muodot. Kaavan I mukaisista yhdisteistä käytetään myöhemmin nimitystä keksinnön mukaiset yhdisteet.
Kuten kaavasta I nähdään, sivuketju on liitetty typpiatomiin.
35 Sivuketju on edullisesti liitetty asemaan 3, 7 tai 9 puriinirungossa, sopivasti asemaan 3 tai 9.
Difenyylialkyylin alkyleeniosa käsittää edul- 2 86728 lisesti 1, 3 tai 4, sopivasti 1 tai 4, hiiliatomia. Di-fenyylialkyylin fenyylirenkaat ovat edullisesti substi-tuoitumattomia. Jos ne on substituoitu, niistä kumpikin on edullisesti monosubstituoitu, erityisesti meta- tai 5 para-, sopivasti para-asemaan. Jos ne on disubstituoi-tu, niin ne on edullisesti substituoitu meta- ja para-asemiin. Jos nesteet on substituoitu, niin ne on edullisesti substituoitu halogeenilla tai alkoksilla, sopivasti halogeenilla ja substituentit ovat edullisesti 10 identtisiä.
Alkyyli ja/tai alkoksi ja/tai alkyylitio ja/ tai alkyyliaminon tai dialkyyliaminon alkyyliosa sisältää edullisesti 1-3, sopivasti 1 hiiliatomia. Halogeeni tarkoittaa edullisesti fluoria tai klooria tai 15 bromia. Dialkyyliaminon alkyyliosat ovat edullisesti identtisiä.
R tarkoittaa edullisesti difenyylimetyyliä, sopivasti substituoimatonta sellaista. R3 tarkoittaa edullisesti vetyä, halogeenia, aminoa, bentsoyyliami-20 noa, asetyyliaminoa, piperidinoa, alkyyliaminoa, dial-kyyliaminoa, hydroksia tai alkoksia, erityisesti aminoa, alkyyliaminoa, dialkyyliaminoa tai alkoksia, sopivasti aminoa. R2 tarkoittaa edullisesti vetyä. R3 tarkoittaa edullisesti vetyä, alkyyliä, trifluorimetyyliä 25 tai halogeeniä, erityisesti klooria tai bromia, sopivasti vetyä.
Keksintö tuo esiin menetelmän kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi; jolloin suoritetaan sopiva 3-amino-2-hydroksi-propylaatio vastaaville kaa-30 van II mukaisille yhdisteille, i1
M/S_|N II
R2 H 3
joissa Rt - R3 tarkoittavat samaa kuin edellä. Keksinnön mukainen menetelmä toteutetaan antamalla kaavan II
35 3 86728 mukaisten yhdisteiden kanssa, / \
R -CH,N N-R III
x 2 5 \_/ joissa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R tarkoittaa
J J X
ryhmää, joka tuottaa 1-hydroksietyyliryhmän reagoidessaan puriinin kanssa.
10 Keksinnön mukainen menetelmä voidaan toteuttaa olosuhteissa, jotka ovat tunnettuja analogisten yhdisteiden valmistuksesta, joita esitetään seuraavissa esimerkeissä.
Luonnollisesti täytyy valita kaikkein sopivin 15 vaihtoehto, samalla kun otetaan huomioon läsnäolevien substituenttien reaktiivisuus, sekä tarvittaessa herkät ryhmät suojataan väliaikaisesti ja suojaryhmät poistetaan tai suojaryhmiä muutetaan myöhemmin. Siten esim. aminoryhmä puriinirenkaassa voidaan muuttaa diatsotoin-20 nin ja sitä seuraavan keittämisen avulla hydroksiryh-mäksi; puriinirenkaan asemassa 6 oleva aminoryhmä voidaan myös muuttaa esim. alkanoyyliamino-, bentsoyy-liamino- tai pyridinyylikarbonyyliamino-ryhmäksi antamalla sen reagoida alkanoyyli-, bentsoyyli- tai pyri-25 diinikarbonyylikloridin kanssa.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden primäärituotteita ovat yhdisteet, joista muodostetaan kaavan II mukaisia yhdisteitä esim. sopivalla suojaryhmän poistolla tai muuntamisella.
30 Keksinnön mukainen menetelmä voidaan siten suorittaa useammassa kuin yhdessä vaiheessa.
Rx-ryhmänä voidaan käyttää esim. CH2-CH- \ /
O
35 ryhmää.
Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa. Liuotimena käytetään edullisesti metano-lia, etanolia tai sopivaa eetteriä, esim. dioksaania.
4 86728 Lämpötila on edullisesti n. 20 - 150°C. Liuotinta käytettäessä on edullista työskennellä refluksointilämpö-tilassa. Menetelmä toteutetaan edullisesti aikalisissä olosuhteissa, esim. emäksisen soodan läsnäollessa.
5 Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan eristää reaktioseoksesta ja puhdistaa tunnetuin menetelmin, esim. kromatografisesti.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla vapaassa muodossa, so. tavallisesti emäksenä, tai suola-10 muodossa. Suolat, esim. happoadditiosuolat, esim. kloorivety-, maloni-, maleiini- tai fumaarihapon kanssa, voidaan muodostaa tunnettuun tapaan vapaista yhdisteistä, ja päinvastoin.
Keksinnön mukaisissa yhdisteissä propanoli-15 sivuketju on kiraalinen; tämän vuoksi yhdisteet voivat olla raseemisessa muodossa tai vastaavien enantiomeeri-en muodossa. Mikäli yhdisteissä on muita kiraliakeskuk-sia, niin yhdisteet voivat olla stereoisomeeristen seosten muodossa tai vastaavina puhtaina enantiomeerei-20 nä. Mikäli yhdisteiden täytyy olla optisesti aktiivisessa muodossa, niin etusija on niillä optisesti aktiivisilla muodoilla, joissa sivuketjun asymmetrisesti substituoitu hiiliatomi, jossa on hydroksiryhmä, omaa S-konfiguraation. Keksinnön mukaisten yhdisteiden yk-25 sittäiset enantiomeerit tai vastaavat diastereoisomee-riset seokset saadaan tunnettuun tapaan, esim. käyttäen lähtöaineina vastaavia enantiomeerejä tai vastaavia rasemaatteja, tai muodostamalla yksittäisten, valinnaisesti diastereoisomeeristen rasemaattien suoloja opti-30 sesti aktiivisten happojen kanssa jakokiteytystä hyväksikäyttäen.
Mikäli vaadittavien lähtömateriaalien valmistusta ei ole kuvattu, ne ovat tunnettuja tai niiden valmistus voidaan toteuttaa tunnettujen menetelmien 35 mukaisesti, tai analogisesti teksteissä kuvattujen menetelmien kanssa, tai analogisesti tunnettujen menetelmien kanssa.
5 86728
Seuraavissa esimerkeissä kaikki lämpötilat on annettu asteina Celsiusta ja ne ovat korjaamattomia.
Esimerkit 1-3: 6-amino-a-Γ(4-difenyylimetyyli-l-pi- 5 peratsinyyli)-metyyli1-3H-purii- ni-3-etanoli (esimerkki 1), 6-amino-a-f(4-difenyylimetyyli-1-pi-perats inyy1i)-metyyli 1-9H-purii-10 ni-9-etanoli (esimerkki 2) ja 6-amino-α-f(4-difenyylimetyyli-1-pi-peratsinyyli)-metyylil~7H-purii-ni-7-etanoli (esimerkki 3) 15 13.5 g adeniinia ja 30.8 g 1-difenyylimetyy-li-4-(2,3-epoksi-propyyli)-piperatsiinia refluksoidaan 1 h ajan 100 ml 1 N emäksisessä soodassa ja 100 ml dioksaanissa. Reaktioseoksen jäähdytyksen jälkeen seos 20 laimennetaan 100 ml vedellä ja sitä uutetaan useita kertoja etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan vakuumissa kuiviin. Raaka reaktiotuote puhdistetaan kromatografisesti pylväässä, jossa on 10 kertainen 25 määrä silikageeliä yhdessä metyleenikloridin/5 % kyllästetyn metanolisen ammoniakin kanssa. Ensimmäinen eluoitava tuote on 6-amino-a-[(4-difenyylimetyyli-l-pi-peratsinyyli)-metyyli]-9H-puriini-9-etanoli (vaahto) (= esimerkki 2). Toinen eluoitava tuote on 6-amino-a-[(4-30 difenyylimetyyli-l-piperatsiinyyli)metyyli]-3H-purii-ni-3-etanoli (sp. metanoli/metyleenikloridista: 239-240°) (= esimerkki 1). Kolmas saatu tuote on 6-amino-a- [ (4-difenyylimetyyli-l-piperatsinyyli)metyyli]-7H--puriini-7-etanoli (sp. 220-222° [metanolista]) (= esi-35 merkki 3).
Lähtöaineena käytettävä epoksidi saadaan seuraavasti: 6 36728 100 g 1-difenyylimetyylipiperatsiinia ja 250 ml epi-kloorihydriiniä liuotetaan 250 ml metyleenikloridiin ja seokseen lisätään 26 g tetrabutyyliammoniumbromidia 120 ml 50 % emäksisessä soodassa. Reaktioseosta (2 faasia) 5 sekoitetaan 15 h ajan huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen metyleenikloridi poistetaan vakuumissa, reak-tioseokseen lisätään eetteriä reaktioseokseen ja orgaanista faasia uutetaan useita kertoja vedellä. 1-di-fenyyli-metyyli-4-(2,3-epoksipropyyli)-piperatsiini 10 (sp. 101-102°) saadaan orgaanisesta faasista.
Seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet saadaan analogisesti esimerkin 1 kanssa (ellei toisin mainita, antamalla vastaavien kaavan II mukaisten yhdisteiden reagoida kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa, jois- 15 sa Rx tarkoittaa CH2-CH-): \ /
O
7 86728 § •5 o
Γ-Η λ O O CXJ
Of* O X
«s i. ~ i, i 13 · ^ S £ 3 2 ξ: ” = n i » - roS ® ^ ΐ 'S ”S Z i 4 m no ” g r^. CT g g g « en m - « «V43 '
,-rj ^ ^ "" ^-r- o a O
0-¾ X3 -Q jn -Q -Q -a-o-o-o-o^'-1'^ I *k §*•2 in oi ui tri w ui jg $g Jg ot 5¾ 2 G 2 S £ 2 S 2 2 S — 0 <0 5 n S § en n CT. n en ro ct en r--~ en ct
•ro O
P -a g g .g m il il •H -H -H -H -H -r-l -H -H ^ ’jj ^ n ? ? s $ $ $ j 11 • 1¾¾¾ | imi! ssssiljssss . * : IW IH IH lw 4-| 14-4 UM ey M-j M-j ‘jj qc # # # $ τι H « ^ : p χ x 3: x x x x = = ^ = x x x x x xxxxxx r.”: ro lt) un
a x”1 X1 XCVJ XPJ (Ή H, ro m O
-: = ϊ ϊ Ϊ = S 5 Ϊ x“ .*. 5 =s — = — — o o o x x ... ‘ TTT. i il...'
- *H
3 _ „ _ _ „ _ .... * flj o j r\j m m ^ ^ 1 O *-T iD ‘O r-» CO en O '— CNJ ^ ~ ~ ~ ~ " β 86728
S Ή *rH
C -—. r—« .—I -—- H -H Q Q ·Η rH Q Or-l o C ° G , , r-4
ΤίΉ 0— CO 0 >J3 $ |TJ ° Q
•8 a °°. o" S - «Γ i ί · - a « «* = o o m I s ~ s ^ g s N ä
fe_ , <nr- + gr-+*- ' r· ' S
S o σ> in ί in 0 <-rt
S r- I I Γ- CO OCO O CNJ
W°Q II cn S°Q II So II NO II " 1/30 ‘u'au'- e Q υ I I *,__Q _Q l_I -—- IM LJ v—- M 1-1 *—' -O *—1 *“ MO Z? j& ” «Λ “ 2 •Η Ή " ~ W ^ ~ ” 4-1 4-1 C « O Cfl « w §g cn σι m ro σι +j* .5 a H « I e'h »1 » I 3,1 a a a a δ & δ δ δ δ 4J +J -P ^ «Η rH iH r-l ι-l ^
Γί I if f I I
& 4-4 4-1 4-1 4j ; a: $ ί! ^ t3 'Ό ό \-.: qT x x x x x x qT4 x xx x x x (Q) ' x” o x no o 04 04 04 ^ x XX X X 5 x XX x X “ CC 1 11 ' ' >-4 co m °° g o m io o. CO cn o ac ί __ 9 86728 s g 5 3
G S o o o Q
Q tr en C <r H
-P 0 " e ° oo-Mun-·" rSri! o 0 orno0i |l t ; ^ t g ^ 5 ,; . s ,; ^ rn C "" S o n ^ in <* S S_Q n S So <· d/a £ 'I - - ^ ~ — m O I * ·η·η S' w g s ^ 2 - n s 2
J2 S
H
5 d ra en en σ' n<n ^ •n d oi +J an <u m it 1
ti! !T3 P
, -H -H -H ‘J
$ r r | IS I
l ^5/ä I If f £j jn & l' l’ I χ~ I | | ä ;. Ä 3 r ^ * * cP X X = XX = P x x X a: x x n n m n
. · x x x X
- .. C_J (_)<_) o :..; \ / p '5 5 ro jn y x^ i i 5 g -· _ = i i s ? ? ...; ^ e-1 en en·— ‘ ---- S o — <nj en n ^ •3 = j Osj cvj cvj a I_____1 10 86728
rH O
0 L o o o_ ρδ o 5 0 S o cr. O o O o _ ^j-^r^CNJ o txi -- cj Γ-~ r-.
g* Qua i «g- i n in t «g- m oo cvi mS -S ,^i^--Sioqi ' ' ' •ne $ ru Ξ uacvjp^ — — ιΛίηιη b Pua «a- S lo »TLncooj
.Π > ,-- r- — _C — ZJ^-r-r-fSJ
n n e o 4—
jfl 5* J3J3 M X) Ό -Q -O M -O ΧΪ -O -Q
b*
•h -h ui ώ ui ui ιή tn* ™ 52 2 S S S
ly+J to (OnJlORj «JtÖ GSS S' S
·§ §um cnnmr^a>r^a»<ncT>nna> •n 3 tn +j & tn
*1 1 J
•3 tn § in (0 b
•H -ri -H -H -rl -H -H -H -H -H *H -H
,-t ,—I ,—( r—( rH ι-t r-l 'T* T1 'b
1 | | | | | I I | | | I
. g SS SS 8« S S S S s • ec -rä 'rä ' xl _rä xl xl -ä # $ ’-d xl n n csj U. X X r— 1.
xxxxxxcjozuoq^: n
. . X
o o qT0 rrxxxxxxxxx^x z: l/) l/i Γ>Λ
XX X
S* <S^ CNj CU CSJ CNJ CO ^
· xx xxxxxR
_ XX — — XXXX2=y cc ιιχχθ(_)ΐ''''2 1 a O : ^ £ ’-··· 12 ssss^ssssass ω ____ 11 86728 * = sivuketjun hiiliatomissa, jossa hydroksi on liittyneenä; ras. = raseeminen; b = emäs vapaassa muodossa; 5 tch = trihydrokloridi - suolamuodossa; zfu = bis-vetyfumaraatti; bmo = bis-malonaatti; zml = bis-vetymaleinaatti; dch = dihydrokloridi.
10 1) Lähtöaineena käytettävä 6-metoksipuriini (sp. 198°) saadaan antamalla 6-klooripuriinin reagoida natriummetylaatin kanssa metanolissa.
15 2) Lähtöaineena käytettävä 6-metyyliaminopuriini (sp. 300°, hajoaa) saadaan antamalla 6-klooripuriinin reagoida metyyliamiinin kanssa.
3) Lähtöaineena käytettävä 6-dietyyliaminopuriini 20 (sp. 210-212°) saadaan antamalla 6-klooripurii nin reagoida dietyyliamiinin kanssa.
4) Lähtöaineena käytettävä 6-piperidinopuriini (sp. 232-234°) saadaan antamalla 6-klooripurii- 25 nin reagoida piperidiinin kanssa.
5) Annetaan esimerkin 2 mukaisen yhdisteen reagoida natriumnitriitin kanssa laimeassa rikkihapossa 70°C lämpötilassa.
30 6) Saadaan asetyloimalla esimerkin 2 mukainen yhdiste.
7) Adeniinin annetaan reagoida R-2,2-dimetyyli-4- 35 -tosyylioksimetyyli-1,3-dioksolaanin kanssa, jonka jälkeen isopropylideenisuojaryhmä poistetaan etikkahapolla, tuote (sp.
i2 86728 202°;[α]]ο20 = -45.7°, Η20) tosyloidaan ja saadun tosylaatin (sp. 150°, määrittämätön) annetaan reagoida 1-difenyylimetyylipiperatsiinin kanssa .
5 8) Adeniinin annetaan reagoida S-bentsyylioksime- tyylietyleenioksidin ([a]D20 = -9.6°) kanssa, jonka jälkeen bentsyylisuojaryhmä poistetaan pelkistämällä hiilessä olevan palladiumin läs-10 näollessa, saatu dioli (sp. 203-204°; [a]D20 = +45.8°, H20) tosyloidaan ja saadun tosylaatin (sp. 150°, määrittämätön) annetaan reagoida 1-difenyylimetyylipiperatsiinin kanssa.
15 9) Lähtöaineena käytettävä 6-isopropyyliaminopu- riini (sp. 193-194°) saadaan antamalla 6-kloo-ripuriinin reagoida isopropyyliamiinin kanssa.
10) Lähtöaineena käytettävä 6-etyyliaminopuriini 20 (sp. 221-223°) saadaan antamalla 6-klooripurii- nin reagoida etyyliamiinin kanssa.
11) Lähtöaineena käytettävä 8-trifluorimetyyliade-niini (sp. > 300°) saadaan antamalla 4,5,6-tri- 25 aminopyrimidiinin reagoida trifluoriasetamidin kanssa.
12) Lähtöaineena käytettävä 8-metyyliadeniini (sp.
> 340°) saadaan antamalla 4,5,6-triaminopyri-30 midiinin reagoida asetanhydridin kanssa.
13) Lähtöaineena käytettävä 2,6-bis-asetaminopu-riini (sp. 280-285°) saadaan antamalla 2,6-dia-minopuriinin reagoida asetanhydridin kanssa.
Esimerkeissä 17, 18, 20, 25 ja 26 lähtöaineena käytetty (S)-1-difenyylimetyyli-4-(2,3-epoksipropyy- 35 i3 86 728 li)piperatsiini valmistetaan seuraavasti: 1-difenyylimetyylipiperatsiinia kuumennetaan yhdessä ekvimolaarisen R-glyseriiniglysidin määrän kanssa isopropanolissa 2 h ajan 50°C lämpötilassa. Muo-5 dostuneen (S )-l-difenyylimetyyli-4-{2,3-dihydroksipro-pyyli)piperatsiinin annetaan reagoida -10° - -20°C lämpötilassa p-tolueenisulfokloridin kanssa metyleeniklo-ridissa trietyyliamiinin läsnäollessa, jonka jälkeen seokseen lisätään metanolinen natriummetylaattiliuos.
10 Edellä mainittu reaktiotuote kiteytyy eette- ri/heksaanista valkoisten neulamaisten kiteiden muodossa, sp. = 84 - 85°, [a]D20 = -14,6° (c = 2, metanolissa) .
Vapaassa muodossa tai fysiologisesti hyväksyttävien suolojen muodossa olevat keksinnön mukaiset 15 yhdisteet ovat huomion arvoisia niiden mielenkiintoisten farmakodynaamisten ominaisuuksien tähden. Niitä voidaan käyttää lääkeaineina.
Tämä voidaan osoittaa standardikokeilla.
Keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat kardioto-20 nisiä ominaisuuksia. Rotalla, joka on nukutettu Inaktin(R) avulla annoksilla n. 0.03 mg/kg - 3 mg/kg i.v., yhdisteet vaikuttavat vasemman kammion supistus-voimaa lisäävästi. Käytettäessä esimerkin 20 mukaista yhdistettä lisäys on 12 % ja 61 % annoksilla 0.1 ja 1.0 25 mg/kg i.v. Vastaavat amrinonille saatavat arvot ovat 7 % ja 29 %.
Eristetylle, akuutisti vajaatoimintaiselle kaniinin sydämmelle voidaan supistusvoiman lisäys saavuttaa annoksilla n. 0.1 μg/min - 100 pg/min. Esimerkin 30 20 mukaisella yhdisteellä lisäys on 7 % ja 47 % annok silla 10 ja 100 μg/min. Amrinonilla supistusvoiman lisääntyminen on 3 % annoksella 100 ^g/min ja 15 % annoksella 2000 μg/min.
Tämä koe suoritetaan seuraavasti: Koe on 35 LANGENDORFF (1895)-menetelmän mukainen muuten, mutta laitteistoa on muutettu. Pääperiaate on kuitenkin sama. Uroskaniineille (2.2 - 2.5 kg) annetaan 5 mg/kg i4 86728 hepariinia i.v. - injektiolla ja kaniinit tapetaan 10 min myöhemmin niskaan lyömällä sekä niistä valutetaan veri avaamalla karotiidivaltimo. Rintakehän avaamisen jälkeen kanyyli yhdistetään aorttaan ja suoritetaan 5 läpihuuhtelu hapetetulla (95 % 02 ja 5 % C02) Tyrode-li-uoksella 37°C lämpötilassa. Tyrode-liuos omaa seuraavan koostumuksen (g/1); NaCl 8 g; KC1 0.2 g; CaCl2 0.2 g; MgCl2 0.1 g; NaHC03 1 g; NaH2P04 0.05 g; glukoosi 1 g. Kun sydän on paljastettu, niin se erotetaan perfuusio-10 laitteesta. Sydäntä huuhdellaan vakio 60 cmH20 (44 mm Hg) paineella. Rasitusmittari kiinnitetään vasemman kammion seinämään ilman, että rasitetaan liikaa sepelvaltimolta. Aktiiviset elektrodit säköistä stimulaatiota varten asetetaan oikeaan eteiseen ja yhdistetään 15 Grass-Stimulator tyyppiin S5. Vasemman kammion supistusvoima mitataan isometrisesti grammoina rasitusmitta-rilla ja rekisteröidään Schwarzer-stenografin avulla. Sydämen herkkyyden kohottamiseksi elimiä vaurioitetaan suurilla konsentraatioilla isoprenaliinia. 10 min 20 0.5 tai 1 ^g/min isoprenaliini-infuusioiden, jotka toistetaan 2-3 kertaa, jälkeen saavutetaan supistus-voiman pieneneminen. Akuutisti vajaatoimintaisena sydämenä pidetään sydäntä, jonka supistusvoima on pienentynyt n. 40 %. Testiaineella suoritetaan vastaavasti 10 25 min infuusio.
Ko. aktiivisuuden johdosta keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää sydänlääkkeinä, esim. hoidettaessa sydämen vajaatoimintaa.
Edellä mainittu käyttö sydänlääkkeenä saavute-30 taan annoksilla, jotka vaihtelevat käytetyn aineen, antotavan ja halutun hoitotuloksen mukaan. Kuitenkin tavallisesti tyydyttäviä tuloksia saadaan, kun päivittäinen annos on n. 0.01 - 10 mg/kg ruumiinpaino; tarvittaessa anto voidaan toteuttaa 2-4 osassa tai jopa 35 hitaasti vapautuvassa muodossa. Suuremmilla nisäkkäillä päivittäinen annos on välillä n. 1 - 500 mg; sopivat lääkemuodot esim. oraaliseen tai ei-oraaliseen antoon is 86728 sisältävät tavallisesti n. 0.25 - 250 mg keksinnön mukaista yhdistettä, yhdessä kiinteiden tai nestemäisten kantaja-aineiden kanssa.
Lisäksi keksinnön mukaisella yhdisteellä on 5 antiarytmia(rytmihäiriöön vaikuttavia)-ominaisuuksia. Ne vaikuttavat pidentämällä funktionaalista ref-raktorista vaihetta marsun vasemmassa kammiossa liuoksissa, joissa konsentraatiot ovat n. 10"7M - 10~4M (R. Hof ja G. Scholtysik, J. Cardiovasc. Pharm.5 [1983] 10 176 - 183).
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan tämän vuoksi käyttää antiarytmialääkkeinä, esim. hoidettaessa sydämen rytmihäiriöitä, kuten supraventrikulaarista takydardiaa tai värinää.
15 Edellä mainittu käyttö antiarytmialääkkeinä saavutetaan annoksilla, jotka vaihtelevat käytetyn aineen, antotavan ja halutun hoitotuloksen mukaan. Kuitenkin, tavallisesti tyydyttäviä tuloksia saadaan päivittäisen annoksen ollessa n.0.01 - 10 mg/kg ruumiin-20 paino; tarvittaessa anto voidaan toteuttaa 2-4 osassa tai jopa hitaasti vapautuvassa muodossa. Suuremmilla nisäkkäillä päivittäinen annos on välillä n. 0.1 - 500 mg; sopivat lääkemuodot esim. oraaliseen tai ei-oraali-seen antoon sisältävät tavallisesti n. 0.025 - 250 mg 25 keksinnön mukaista yhdistettä, yhdessä kiinteiden tai nestemäisten kantaja-aineiden kanssa.
Esimerkin 20 mukainen yhdiste on edullinen.
Vapaassa tai fysiologisesti hyväksyttävien suolojen muodossa olevat keksinnön mukaiset yhdisteet . . 30 voidaan antaa sellaisenaan tai sopivassa lääkemuodos sa. Lääkemuodot, esim. liuos tai tabletti, voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen menetelmien kanssa.
Siten keksinnön kohteena ovat myös lääkevalmisteet, jotka sisältävät keksinnön mukaista yhdistettä 35 vapaassa tai yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen muodossa; kuin myös keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttö näiden lääkevalmisteiden valmistuksessa, 16 86728 jotka ovat hyödyllisiä hoidettaessa sydämen vajaatoimintaa ja sydämen rytmihäiriöitä. Lääkevalmisteiden valmistuksessa voidaan käyttää konventionaalisia farmaseuttisia adjuvantteja ja kantajia.
5
Claims (4)
1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava 5 I, *1 _N 7 / ^ 1 ioTQ>--CH^HCH2NN Λ* ίζ^Ν3^Ν9 R3 OH 10 jossa R tarkoittaa difenyyli (C14)alkyyliä, jonka fenyy-lirengas (-renkaat) on valinnaisesti substituoitu halogeenilla, jonka atomiluku on 9 - 35; R3 tarkoittaa aminoa, (Cx 4)alkyyliaminoa, di(C:4)alkyyliaminoa, ase-15 tyyliaminoa, bentsoyyliaminoa, (C2 4)alkoksia, hydroksia, piperidinoa, vetyä tai halogeenia, jonka atomiluku on 9 - 35; R2 tarkoittaa vetyä tai asetyyliaminoa; ja R3 tarkoittaa vetyä, trifluorimetyyliä, aminoa, (C3kalkyyliä tai halogeenia, jonka atomiluku on 9 - 35; tai 20 näiden yhdisteiden suolamuodon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan II mukaisten yhdisteiden, 25 K2 H J jossa R± - R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, annetaan reagoida vastaavien kaavan III mukaisten yhdisteiden 30 kanssa, / \ R -CHN N-R III x 2 \_/ 35 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R tarkoittaa J X ryhmää, joka tuottaa 1-hydroksietyyliryhmän reaktiossa is B6728 puriinin kanssa; ja näin saadut yhdisteet otetaan talteen vapaassa muodossa tai suolan muodossa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I 5 mukaisia yhdisteitä, jotka ovat optisesti aktiivisessa muodossa sivuketjun hiiliatomiin nähden, johon on liittynyt hydroksiryhmä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (-)-(S)-6-me- 10 tyyliamino-a-[(4-difenyylimetyyli-l-piperatsinyyli Jme-tyyli]-9H-puriini-9-etanoli, joka on vapaassa muodossa tai suolan muodossa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-amino-a- 15 [(4-difenyylimetyyli-l-piperatsinyyli Jmetyyli]-3H-pu- riini-3-etanoli, 6-amino-a-[(4-difenyylimetyyli-l-pi-peratsinyyli)metyyli]-9H-puriini-9~etanoli, 6-amino- a-[ (4-difenyylimetyyli-l-piperatsinyyli)metyyli]-7H-puriini-7-etanoli, 6-metyyliamino-a-[(4-difenyylime-20 tyyli-l-piperatsinyyli)metyyli]-9H-puriini-9-etanoli, 6-metyyliamino-α-[(4-di fenyylimetyy1i-1-piperatsinyy-liJmetyyli]-3H-puriini-3-etanoli, 6-dietyyliamino-a-[(4-difenyylimetyyli-l-piperatsinyyli)metyyli]-9H-pu-riini-9-etanoli, 6-dietyyliamino-or-[ (4-difenyylimetyy-25 li-l-piperatsinyyliJmetyyli]-3H-puriini-3-etanoli, 6-piperidino-a-[(4-difenyylimetyyli-l-piperatsinyy-liJmetyyli]-9H-puriini-9-etanoli, 6-piperidino-a-[(4-difenyylimetyyli-l-piperatsinyyliJmetyyli]-3H-pu-riini-3-etanoli, 6-hydroksi-a-[(4-difenyylimetyyli-1-30 piperatsinyyli)metyyli]-9H-puriini-9-etanoli, 6-metok-si-a-[(4-difenyylimetyyli-l-piperatsinyyli Jmetyyli]-9H-puriini-9-etanoli, 6-metoksi-a-[(4-difenyylimetyyli- l-piperatsinyyli Jmetyyli ] -7H-puriini-7-etanoli , 6-ase-tyyliamino-α-[(4-difenyylimetyyli-l-piperatsinyyli Jme-35 tyyli]-9H-puriini-9-etanoli, (+)-(R)-6-amino-a-[(4-di-fenyylimetyyli-l-piperatsinyyli)metyyli]-9H-puriini-9-etanoli, (-) -(S) -6-amino-cr-[ (4-difenyylimetyyli-l-pi- 19 86728 peratsinyyli)metyyli]-9H-puriini-9-etanoli, 6-bentsoyy-liamino-α-[(4-difenyylimetyyli-l-piperatsinyyli)metyy-li]-9H-puriini-9-etanoli, (+)- (S)-6-amino-a-[(4-di f e-nyylimetyyli-l-piperatsinyyli)metyyli]-7H-puriini-7-5 etanoli, (+)-(S)-6-amino-a-[(4-difenyylimetyyli-l-pipe-ratsinyyli)metyyli]-3H-puri ini-3-etanoii, {-)-(R)-6-amino-α-[(4-difenyylimetyyli-l-piperatsinyyli)metyyli]-3H-puriini-3-etanoli, (+)-(R)-6-metyyliamino-a-[(4-di- fenyylimetyyli-l-piperatsinyyli)metyyli]-9H-puriini-9-10 etanoli, 6-amino-a-[(4-di-p-fluorifenyyli-l-but-4-yyli- 1-piperatsinyyli)metyyli]-9H-puriini-9-etanoli, 6-iso-propyyliamino-α-[(4-difenyylimetyyli-l-piperatsinyyli)-metyyli]-9H-puriini-9-etanoli, 6-isopropyyliamino-a- [(4-di fenyylimetyyli-l-piperatsinyyli)metyyli]-3H-pu-15 riini-3-etanoli, (-)-(S)-6-metoksi-a-[(4-difenyylimetyyli-l-piperatsinyyli )metyyli]-9H-puriini-9-etanoli, (-)-(S)-6-metoksi-a-[(4-difenyylimetyyli-l-piperat-sinyyli)metyyli]-7H-puriini-7-etanoli, 6 -etyyliamino -a-[(4-difenyylimetyyli-1-piperatsinyyli)metyyli]-20 9H-puriini-9-etanoli, 6-etyyliamino-a-[(4-difenyylime-tyyli-1-piperatsinyyli)metyyli]-3H-puriini-3-etanoli, a-[(4-difenyylimetyyli-l-piperatsinyyli)metyy-: li]-9H-puriini-9-etanoli, a-[(4-difenyylimetyyli-1-pi- peratsinyyli)metyyli]-7H-puriini-7-etanoli, 6-kloori-25 -a-[(4-difenyylimetyyli-l-piperatsinyyli)metyyli]-9H- puriini-9-etanoli, 6-kloori-or-[ ( 4-difenyylimetyy-li-l-piperatsinyyli)metyyli]-7H-puriini-7-etanoli, 6-amino-8-trifluorimetyyli-a-[{4-difenyylimetyyli-l-pipe-ratsinyyli)metyyli]-9H-puriini-9-etanoli, 6-amino-8- 30 metyyli-a-[(4-di-fenyylimetyyli-1-piperatsinyyli)metyy-li]-9H-puriini-9-etanoli, 6,8-di-amino-a-[(4-difenyyli-metyyli-1-piperatsinyyli)metyyli]-9H-puriini-9-etanoli, 6-amino-8-kloori-a-[(4-difenyylimetyyli-l-piperatsinyy-li)metyyli]-3H-puriini-3-etanoli, 6-amino-8-bromi-a-35 [(4-difenyylimetyyli-l-piperatsinyyli)metyyli]-3H-pu- riini-3-etanoli ja/tai 2,6-di-asetyyliamino-a-[(4-di-fenyylimetyyli-l-piperatsinyyli)metyyli]-9H-puriini-9- 20 86728 etanoli; joka yhdiste on vapaassa muodossa tai suolan muodossa. 2i 86728
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3604743 | 1986-02-14 | ||
DE3604743 | 1986-02-14 | ||
DE3612953 | 1986-04-17 | ||
DE3612953 | 1986-04-17 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI870585A0 FI870585A0 (fi) | 1987-02-12 |
FI870585A FI870585A (fi) | 1987-08-15 |
FI86728B true FI86728B (fi) | 1992-06-30 |
FI86728C FI86728C (fi) | 1992-10-12 |
Family
ID=25840975
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI870585A FI86728C (fi) | 1986-02-14 | 1987-02-12 | Foerfarande foer framstaellning av purinderivat |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4849423A (fi) |
AT (1) | AT389514B (fi) |
AU (1) | AU590047B2 (fi) |
BE (1) | BE1000245A3 (fi) |
CA (1) | CA1285559C (fi) |
CH (1) | CH668973A5 (fi) |
DK (1) | DK71187A (fi) |
ES (1) | ES2004218A6 (fi) |
FI (1) | FI86728C (fi) |
FR (1) | FR2596051B1 (fi) |
GB (1) | GB2186573B (fi) |
GR (1) | GR870233B (fi) |
HU (1) | HU198052B (fi) |
IL (1) | IL81546A (fi) |
IT (1) | IT1216791B (fi) |
LU (1) | LU86770A1 (fi) |
NL (1) | NL8700245A (fi) |
NZ (1) | NZ219250A (fi) |
PH (1) | PH23367A (fi) |
SE (1) | SE468643B (fi) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5238537A (en) * | 1981-09-15 | 1993-08-24 | Dutt William H | Extended nip press belt having an interwoven base fabric and an impervious impregnant |
US5234551A (en) * | 1981-09-24 | 1993-08-10 | Dutt William H | Extended nip press belt having an interwoven base fabric and an impervious impregnant |
US5057517A (en) * | 1987-07-20 | 1991-10-15 | Merck & Co., Inc. | Piperazinyl derivatives of purines and isosteres thereof as hypoglycemic agents |
US4885300A (en) * | 1988-03-03 | 1989-12-05 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 4-Substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidine derivatives |
US5021574A (en) * | 1988-03-03 | 1991-06-04 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 6-substituted purinyl piperazine derivatives |
US5164390A (en) * | 1988-03-03 | 1992-11-17 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 6-substituted purinyl piperazine derivatives |
US5215987A (en) * | 1990-04-23 | 1993-06-01 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted benzhydryl 2-hydroxypropyl piperazine derivatives |
JP2651043B2 (ja) * | 1990-07-10 | 1997-09-10 | 麒麟麦酒株式会社 | ジフェニルメチルピペラジン誘導体 |
US5336769A (en) * | 1992-02-17 | 1994-08-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
JP5318938B2 (ja) * | 2011-06-09 | 2013-10-16 | 株式会社アエタスファルマ | ジフェニルメチルピペラジン誘導体、及びそれを用いた医薬組成物 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1133989A (en) * | 1964-12-08 | 1968-11-20 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Theophylline derivatives, their salts and process for preparing the same |
DE1620576A1 (de) * | 1966-11-25 | 1970-02-26 | Troponwerke Dinklage & Co | Verfahren zur Herstellung von Theophyllin- und Theobrominverbindungen |
GB1165283A (en) * | 1967-01-17 | 1969-09-24 | Science Union & Cie | New Purine Derivatives and processes for prepararing them |
DE2334009A1 (de) * | 1973-07-04 | 1975-01-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Purin-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
DE2401254A1 (de) * | 1974-01-11 | 1975-11-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue derivate von n hoch 6-substituierten adeninen |
YU96177A (en) * | 1976-04-24 | 1982-08-31 | Wuelfing Johann A | Process for obtaining adenine derivatives |
US4426383A (en) * | 1980-09-04 | 1984-01-17 | Eisai Co., Ltd. | Theophylline and theobromine derivatives |
EP0052964A1 (en) * | 1980-11-20 | 1982-06-02 | Beecham Group Plc | Adenine derivatives possessing pharmacological activity |
EP0087810B1 (en) * | 1982-03-02 | 1986-06-25 | Eisai Co., Ltd. | Antiphlogistic/antipyretic/analgesic pharmaceutical compositions containing theophylline derivatives as active ingredient |
-
1987
- 1987-02-02 HU HU87353A patent/HU198052B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-02-02 NL NL8700245A patent/NL8700245A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-02-09 CH CH460/87A patent/CH668973A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-02-09 FR FR878701670A patent/FR2596051B1/fr not_active Expired
- 1987-02-10 GB GB8702937A patent/GB2186573B/en not_active Expired
- 1987-02-11 US US07/013,516 patent/US4849423A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-11 GR GR870233A patent/GR870233B/el unknown
- 1987-02-12 SE SE8700555A patent/SE468643B/sv not_active Application Discontinuation
- 1987-02-12 LU LU86770A patent/LU86770A1/fr unknown
- 1987-02-12 DK DK071187A patent/DK71187A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-02-12 FI FI870585A patent/FI86728C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-02-12 NZ NZ219250A patent/NZ219250A/xx unknown
- 1987-02-12 IT IT8747635A patent/IT1216791B/it active
- 1987-02-12 AT AT0029787A patent/AT389514B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-02-12 BE BE8700113A patent/BE1000245A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-02-12 IL IL81546A patent/IL81546A/xx unknown
- 1987-02-12 CA CA000529556A patent/CA1285559C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-12 ES ES8700353A patent/ES2004218A6/es not_active Expired
- 1987-02-12 AU AU68709/87A patent/AU590047B2/en not_active Ceased
- 1987-02-13 PH PH34856A patent/PH23367A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PH23367A (en) | 1989-07-14 |
IL81546A0 (en) | 1987-09-16 |
FR2596051A1 (fr) | 1987-09-25 |
FI870585A (fi) | 1987-08-15 |
AU6870987A (en) | 1987-08-20 |
FI86728C (fi) | 1992-10-12 |
NL8700245A (nl) | 1987-09-01 |
ES2004218A6 (es) | 1988-12-16 |
AU590047B2 (en) | 1989-10-26 |
SE8700555L (sv) | 1987-08-15 |
HUT45528A (en) | 1988-07-28 |
CA1285559C (en) | 1991-07-02 |
IT1216791B (it) | 1990-03-14 |
FI870585A0 (fi) | 1987-02-12 |
NZ219250A (en) | 1989-10-27 |
LU86770A1 (fr) | 1987-09-15 |
CH668973A5 (de) | 1989-02-15 |
GB2186573B (en) | 1989-11-22 |
IT8747635A0 (it) | 1987-02-12 |
GB8702937D0 (en) | 1987-03-18 |
BE1000245A3 (fr) | 1988-09-20 |
GR870233B (en) | 1987-06-12 |
US4849423A (en) | 1989-07-18 |
FR2596051B1 (fr) | 1989-05-26 |
ATA29787A (de) | 1989-05-15 |
SE8700555D0 (sv) | 1987-02-12 |
SE468643B (sv) | 1993-02-22 |
DK71187D0 (da) | 1987-02-12 |
IL81546A (en) | 1990-04-29 |
HU198052B (en) | 1989-07-28 |
DK71187A (da) | 1987-08-15 |
GB2186573A (en) | 1987-08-19 |
AT389514B (de) | 1989-12-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0357061B1 (en) | Angiogenesis inhibitory agent | |
Jenkins et al. | Synthesis and evaluation of. alpha.-[[(2-haloethyl) amino] methyl]-2-nitro-1H-imidazole-1-ethanols as prodrugs of. alpha.-[(1-aziridinyl) methyl]-2-nitro-1H-imidazole-1-ethanol (RSU-1069) and its analogs which are radiosensitizers and bioreductively activated cytotoxins | |
EP0054951A1 (en) | Dibenz(b,f)(1,4)oxazepine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions comprising the same | |
FI86728B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av purinderivat. | |
WO1990010443A1 (en) | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof | |
WO2021030472A1 (en) | Nanoparticle compositions | |
KR900003499B1 (ko) | 퀴놀린계 화합물, 그의 제조방법 및 그 화합물을 약효성분으로 함유하는 항암제 | |
EP0351561B1 (en) | Novel esters of estramustine | |
US4315920A (en) | Adenosine deaminase inhibitors | |
EP0003016B1 (en) | Pyrazino-benzoxazepine and -benzthiazepine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH06500345A (ja) | 新規なピロリジン誘導体類及びこれらの塩類、その製造方法、薬用組成物及び経皮投与用調合物 | |
US6881841B2 (en) | Dibenzosuberanyl piperazine derivatives and drug-resistance overcoming agents containing the derivatives | |
FI109699B (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten seco-nukleosidien liponukleotidien valmistamiseksi | |
CS236097B1 (en) | Acylderivatives of 2-piperazinochinazoline and method of their preparation | |
KR910002080B1 (ko) | N^7-아미디노 치환 미토마이신 c 유도체의 제조방법 | |
AU643138B2 (en) | Thioxanthenone antitumor agents | |
JPH0557277B1 (fi) | ||
KR920002143B1 (ko) | 5-치환 우리딘 유도체 및 그의 제조 중간체 | |
FI80440B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara afidkolanderivat. | |
US20060122153A1 (en) | Antineoplastic ether lipid compounds with modifications at the sn-2 carbon | |
US4576945A (en) | Hexaalkylmelamine-amino-oxy compounds | |
EP0011857B1 (en) | 2-chloro-4-(4-lower alkyl-1-piperazinyl)-benzenemethanol-nw-oxides, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
KR101458330B1 (ko) | 신규한 테노포비어 디소프록실 염 및 이의 제조방법 | |
CN115073355A (zh) | 环庚烯并氮氧杂二萜衍生物及其药物组合物和其在制药中的应用 | |
Feyns et al. | Synthesis of propranolol mustard as a possible lung-specific antitumor agent |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |