FI86067C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-(2-iminoacetamido/- 1-detia-2-tiacefalosporinsyraderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-(2-iminoacetamido/- 1-detia-2-tiacefalosporinsyraderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86067C FI86067C FI850583A FI850583A FI86067C FI 86067 C FI86067 C FI 86067C FI 850583 A FI850583 A FI 850583A FI 850583 A FI850583 A FI 850583A FI 86067 C FI86067 C FI 86067C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- radical
- pyridinium
- oxo
- thia
- ppm
- Prior art date
Links
- -1 2-IMINOACETAMIDO Chemical class 0.000 title claims abstract description 87
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 title description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 52
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VGYLMOJQAHXYCK-UHFFFAOYSA-N 1-methylimidazolidine Chemical compound CN1CCNC1 VGYLMOJQAHXYCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 3
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M oxidooxomethyl Chemical compound [O-][C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical class CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract description 19
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O Pyrrolidinium ion Chemical compound C1CC[NH2+]C1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- GXXULQWTYIBUDC-UHFFFAOYSA-N C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1.[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1.[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F GXXULQWTYIBUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZKLRYZNOOWOOMP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OS(=O)(=O)C(F)(F)F ZKLRYZNOOWOOMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- MNESLHFFAVMPAT-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonate;trimethylazanium Chemical compound C[NH+](C)C.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F MNESLHFFAVMPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 3
- VIKZIPIQNIJTFL-WMZJFQQLSA-N (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamide Chemical compound CO\N=C(/C(N)=O)C1=CSC(N)=N1 VIKZIPIQNIJTFL-WMZJFQQLSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZQVVDQZUGPKED-UHFFFAOYSA-L 1-methylpyridin-1-ium 2,2,2-trifluoroacetate trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[N+]1=CC=CC=C1.C[N+]1=CC=CC=C1.[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F RZQVVDQZUGPKED-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MHZJVNGXKDRRSP-UHFFFAOYSA-M 1-methylpyridin-1-ium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[N+]1=CC=CC=C1.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F MHZJVNGXKDRRSP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJYAGNPMQVHYAH-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethanol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCO YJYAGNPMQVHYAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSEFYOVWKJXNCH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetaldehyde Chemical compound COCC=O YSEFYOVWKJXNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropionic acid Chemical compound OCCC(O)=O ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCl IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHRJXCTMTJRM-UHFFFAOYSA-L FC(C(=O)[O-])(F)F.FC(S(=O)(=O)[O-])(F)F.C[N+](C)(C)C.C[N+](C)(C)C Chemical compound FC(C(=O)[O-])(F)F.FC(S(=O)(=O)[O-])(F)F.C[N+](C)(C)C.C[N+](C)(C)C ZCSHRJXCTMTJRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLNTWVDSQRNWFU-UHFFFAOYSA-N OOOOOOO Chemical compound OOOOOOO JLNTWVDSQRNWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N isocaproic acid Chemical compound CC(C)CCC(O)=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O morpholinium Chemical compound [H+].C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 2
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWAYYRQGQZKCR-REOHCLBHSA-N (S)-2-chloropropanoic acid Chemical compound C[C@H](Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DYOZNCVZPFIXLU-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trimethoxyethane Chemical compound COCC(OC)OC DYOZNCVZPFIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHRYVHICRLKJDI-UHFFFAOYSA-N 1-propylcyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound CCCC1(C(O)=O)CC=CC=C1 RHRYVHICRLKJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEICXOIMCJUJJX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-oxo-4-(sulfanylmethyl)azetidin-3-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound SCC1NC(=O)C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O UEICXOIMCJUJJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEBFFOKESLAUSJ-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyacetaldehyde Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC=O MEBFFOKESLAUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWRXBZDYMOWJEV-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CCON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 LWRXBZDYMOWJEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLQBSKLZRSUMTJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylpyridine Chemical compound CSC1=CC=CC=N1 VLQBSKLZRSUMTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MTPJEFOSTIKRSS-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propanenitrile Chemical compound CN(C)CCC#N MTPJEFOSTIKRSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- HTNUUDFQRYBJPH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropanehydrazide Chemical compound COCCC(=O)NN HTNUUDFQRYBJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZNLHJCCGYKCIL-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-6-oxohexanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CCCCC(O)=O UZNLHJCCGYKCIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZLYAOWBWVDLEO-UHFFFAOYSA-N 7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(3-methoxypyridin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(S(=O)(=O)[O-])(F)F.NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1C2CSC(=C(N2C1=O)C(=O)O)C[N+]1=CC(=CC=C1)OC)=NOC QZLYAOWBWVDLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRDRYVDWLGFFDH-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1C2CSC(C(N2C1=O)O)COC)=NOC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1C2CSC(C(N2C1=O)O)COC)=NOC WRDRYVDWLGFFDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNZLJLVRTFJZRP-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(=O)O.ClC1OC1COC Chemical compound CC(C)(C)C(=O)O.ClC1OC1COC YNZLJLVRTFJZRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJQUFXSURSOLMH-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(=O)O.ClC1OC1CO[Si](C)(C)C(C)(C)C Chemical compound CC(C)(C)C(=O)O.ClC1OC1CO[Si](C)(C)C(C)(C)C SJQUFXSURSOLMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEDUUOMMDILXGD-UHFFFAOYSA-N C[N+](C)(C)CC(SCC1C2NC(C(C3=CSC(N)=N3)=NOCC(O)=O)=O)=C(C([O-])=O)N1C2=O Chemical compound C[N+](C)(C)CC(SCC1C2NC(C(C3=CSC(N)=N3)=NOCC(O)=O)=O)=C(C([O-])=O)N1C2=O VEDUUOMMDILXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLOKHZDCCQCCRF-UHFFFAOYSA-N C[N+](C)(CC(SCC1C2NC(C(C3=CSC(N)=N3)=NOC)=O)=C(C([O-])=O)N1C2=O)CC#C Chemical compound C[N+](C)(CC(SCC1C2NC(C(C3=CSC(N)=N3)=NOC)=O)=C(C([O-])=O)N1C2=O)CC#C HLOKHZDCCQCCRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100452236 Caenorhabditis elegans inf-1 gene Proteins 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006570 Euonymus japonicus Species 0.000 description 1
- 235000016796 Euonymus japonicus Nutrition 0.000 description 1
- BVXQDIGIXHLLAP-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)O)(F)F.FC(S(=O)(=O)O)(F)F.CC(=CCCCCC)C(=O)O Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.FC(S(=O)(=O)O)(F)F.CC(=CCCCCC)C(=O)O BVXQDIGIXHLLAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFBSTWJAELINMG-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)[O-])(F)F.FC(S(=O)(=O)[O-])(F)F.NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1C2CSC(=C(N2C1=O)C(=O)O)CC1=CC=2C(=[NH+]C=CC2)S1)=NOC.NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1C2CSC(=C(N2C1=O)C(=O)O)CC1=CC=2C(=[NH+]C=CC2)S1)=NOC Chemical compound FC(C(=O)[O-])(F)F.FC(S(=O)(=O)[O-])(F)F.NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1C2CSC(=C(N2C1=O)C(=O)O)CC1=CC=2C(=[NH+]C=CC2)S1)=NOC.NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1C2CSC(=C(N2C1=O)C(=O)O)CC1=CC=2C(=[NH+]C=CC2)S1)=NOC FFBSTWJAELINMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWSPMVUKSIGLPI-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)[O-])(F)F.FC(S(=O)(=O)[O-])(F)F.NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1C2CSC(=C(N2C1=O)C(=O)O)C[N+]1(CCCC1)C)=NOC.NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1C2CSC(=C(N2C1=O)C(=O)O)C[N+]1(CCCC1)C)=NOC Chemical compound FC(C(=O)[O-])(F)F.FC(S(=O)(=O)[O-])(F)F.NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1C2CSC(=C(N2C1=O)C(=O)O)C[N+]1(CCCC1)C)=NOC.NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1C2CSC(=C(N2C1=O)C(=O)O)C[N+]1(CCCC1)C)=NOC AWSPMVUKSIGLPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYDUVFMWMGIKDQ-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)[O-])(F)F.FC(S(=O)(=O)[O-])(F)F.NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1C2CSC(=C(N2C1=O)C(=O)O)C[N+]1=CC=C(C=C1)COC)=NOC.NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1C2CSC(=C(N2C1=O)C(=O)O)C[N+]1=CC=C(C=C1)COC)=NOC Chemical compound FC(C(=O)[O-])(F)F.FC(S(=O)(=O)[O-])(F)F.NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1C2CSC(=C(N2C1=O)C(=O)O)C[N+]1=CC=C(C=C1)COC)=NOC.NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1C2CSC(=C(N2C1=O)C(=O)O)C[N+]1=CC=C(C=C1)COC)=NOC NYDUVFMWMGIKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZQJQJKODHWYHM-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)[O-])(F)F.FC(S(=O)(=O)[O-])(F)F.NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1C2CSC(=C(N2C1=O)C(=O)O)C[N+]1=CC=C(C=C1)N(C)C)=NOC.NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1C2CSC(=C(N2C1=O)C(=O)O)C[N+]1=CC=C(C=C1)N(C)C)=NOC Chemical compound FC(C(=O)[O-])(F)F.FC(S(=O)(=O)[O-])(F)F.NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1C2CSC(=C(N2C1=O)C(=O)O)C[N+]1=CC=C(C=C1)N(C)C)=NOC.NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1C2CSC(=C(N2C1=O)C(=O)O)C[N+]1=CC=C(C=C1)N(C)C)=NOC OZQJQJKODHWYHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZGFWZIJGXQDHA-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)[O-])(F)F.FC(S(=O)(=O)[O-])(F)F.NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1C2CSC(=C(N2C1=O)C(=O)O)C[N+]1=CC=C(C=C1)OCC)=NOC.NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1C2CSC(=C(N2C1=O)C(=O)O)C[N+]1=CC=C(C=C1)OCC)=NOC Chemical compound FC(C(=O)[O-])(F)F.FC(S(=O)(=O)[O-])(F)F.NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1C2CSC(=C(N2C1=O)C(=O)O)C[N+]1=CC=C(C=C1)OCC)=NOC.NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1C2CSC(=C(N2C1=O)C(=O)O)C[N+]1=CC=C(C=C1)OCC)=NOC UZGFWZIJGXQDHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSJFTIRBBKZGDM-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)[O-])(F)F.FC(S(=O)(=O)[O-])(F)F.NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1C2CSC(=C(N2C1=O)C(=O)O)C[N+]1=CC=CC=C1)=NOCC.NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1C2CSC(=C(N2C1=O)C(=O)O)C[N+]1=CC=CC=C1)=NOCC Chemical compound FC(C(=O)[O-])(F)F.FC(S(=O)(=O)[O-])(F)F.NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1C2CSC(=C(N2C1=O)C(=O)O)C[N+]1=CC=CC=C1)=NOCC.NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1C2CSC(=C(N2C1=O)C(=O)O)C[N+]1=CC=CC=C1)=NOCC KSJFTIRBBKZGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBTRPJIDNBICIQ-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)[O-])(F)F.FC(S(=O)(=O)[O-])(F)F.NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1C2CSC(=C(N2C1=O)C(=O)O)C[NH+]1CN(C=C1)C)=NOC.NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1C2CSC(=C(N2C1=O)C(=O)O)C[NH+]1CN(C=C1)C)=NOC Chemical compound FC(C(=O)[O-])(F)F.FC(S(=O)(=O)[O-])(F)F.NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1C2CSC(=C(N2C1=O)C(=O)O)C[NH+]1CN(C=C1)C)=NOC.NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1C2CSC(=C(N2C1=O)C(=O)O)C[NH+]1CN(C=C1)C)=NOC ZBTRPJIDNBICIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPNWBQBZKIKHMF-UHFFFAOYSA-N FC(S(=O)(=O)[O-])(F)F.C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1C2CSC(=C(N2C1=O)C(=O)OC(C)(C)C)[N+]1=C(C=CC=C1)C)=NOCC#N Chemical compound FC(S(=O)(=O)[O-])(F)F.C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)NC=1SC=C(N1)C(C(=O)NC1C2CSC(=C(N2C1=O)C(=O)OC(C)(C)C)[N+]1=C(C=CC=C1)C)=NOCC#N CPNWBQBZKIKHMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N OOOOO Chemical compound OOOOO KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWOLLWQJKQOEOL-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOO JWOLLWQJKQOEOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIQWBVPFHHQZHH-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOOO UIQWBVPFHHQZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQGRLHBOVUGVEA-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOOOO CQGRLHBOVUGVEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035591 POU domain, class 2, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710084411 POU domain, class 2, transcription factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N Pindone Chemical group C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1 RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IOEJYZSZYUROLN-UHFFFAOYSA-M Sodium diethyldithiocarbamate Chemical compound [Na+].CCN(CC)C([S-])=S IOEJYZSZYUROLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKBJRKNEUQADM-UHFFFAOYSA-N [O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.C12CSC([N+]=3C=C4SC(C)=CC4=CC=3)=C(C(O)=O)N2C(=O)C1NC(=O)C(=NOC)C1=CSC(N)=N1.C12CSC([N+]=3C=C4SC(C)=CC4=CC=3)=C(C(O)=O)N2C(=O)C1NC(=O)C(=NOC)C1=CSC(N)=N1 Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.C12CSC([N+]=3C=C4SC(C)=CC4=CC=3)=C(C(O)=O)N2C(=O)C1NC(=O)C(=NOC)C1=CSC(N)=N1.C12CSC([N+]=3C=C4SC(C)=CC4=CC=3)=C(C(O)=O)N2C(=O)C1NC(=O)C(=NOC)C1=CSC(N)=N1 OBKBJRKNEUQADM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBWXVUHVOUXOES-UHFFFAOYSA-N [O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.C[N+]1=CC=CC=C1C1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)C(=NOC(F)F)C=3N=C(N)SC=3)C2CS1.C[N+]1=CC=CC=C1C1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)C(=NOC(F)F)C=3N=C(N)SC=3)C2CS1 Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.C[N+]1=CC=CC=C1C1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)C(=NOC(F)F)C=3N=C(N)SC=3)C2CS1.C[N+]1=CC=CC=C1C1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)C(=NOC(F)F)C=3N=C(N)SC=3)C2CS1 ZBWXVUHVOUXOES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000010428 baryte Substances 0.000 description 1
- 229910052601 baryte Inorganic materials 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001680 brushing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical class O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FOBPTJZYDGNHLR-UHFFFAOYSA-N diphosphorus Chemical compound P#P FOBPTJZYDGNHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229950004394 ditiocarb Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006187 phenyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YWVYZMVYXAVAKS-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F YWVYZMVYXAVAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- BLSRNVDCHVKXSO-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylbutanoate Chemical compound [Na+].CCC(CC)C([O-])=O BLSRNVDCHVKXSO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- FOLRKRMAFDGZRR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,2-dichloroacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(Cl)Cl FOLRKRMAFDGZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWRVYXVQOJCHIF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-methylsilane Chemical compound C[SiH](Cl)C(C)(C)C TWRVYXVQOJCHIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005934 tert-pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIPCQVQSSKQODV-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridin-7-ium trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.C1=C[NH+]=C2SC=CC2=C1 AIPCQVQSSKQODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZMHUCIDGHERP-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=CC2=C1 SMZMHUCIDGHERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2SC=CC2=C1 GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- TVBIVRGNYNBFCD-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC[NH+](CC)CC.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F TVBIVRGNYNBFCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C391/00—Compounds containing selenium
- C07C391/02—Compounds containing selenium having selenium atoms bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/02—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen
- C07C47/198—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
- C07C59/21—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
- C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
1 86067
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-[2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-iminoasetamido]-l-detia-2-tiakefalospo-ri inihappo j ohdannai sten vaImistamiseks i 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien l-detia-2- tiakefalosporiinihappojohdannaisten valmistamiseksi.
Tämän keksinnön kohteena on tarkemmin sanottuna menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-[2-(2-amino-tiatsol-4-yyli )-2-i mi noasetamido J-l-detia-2-t i akot a Jospo-10 riinihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on NH2
CONH
'Χ,ϊ2?-· 1 jossa Rj on C^-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä karboksyyliradikaalilla, yhdellä tai kahdella ha-20 logeeniatomilla, yhdellä syano-, C^-alkoksiradikaalilla tai Rj on C2_A-alkenyyli- tai fenyyliradikaali, R2 on pyri-diniumradikaali, joka voi olla substituoitu dimetyyliami-no-, Cj.^-alkyyli-, syklopropyyli-, Ci.^-alkoksi-, C2_4-alkok-sialkyyli-, Ci.^-alkyylitioradikaalilla tai R2 on tieno-25 pyridiniumradikaali, joka voi olla substituoitu alkyylira-dikaalilla, tai 6,7-dihydropyridinium-, metyylimorfoli-nium-, metyylipyrrolidinium-, 3-metyyli-imidatsolinium-, pyratsinium- tai trialkyyliammoniumradikaali, sekä niiden suolojen valmistamiseksi epäorgaanisten tai orgaanisten 30 happojen kanssa, varsinkin trifluorimetaanisulfonaattien valmistamiseksi.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat olla raseemi-sina seoksina tai optisesti aktiivisina isomeereinä.
Edellä esitettyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä val-35 mistetaan keksinnön mukaisesti siten, että amiini tai imiini, jotka vastaavat R2:lle edellä esitettyjä merkityk- 2 86067
siä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on III
NHRp _ CONH N- 5 Kr UK^oH (III) N cT" 1
^ 0RX C02A
jossa Ri merkitsee samaa kuin edellä, A on helposti lohkea-10 va esteriryhmä, kuten tert-butyyli, ja Rp on sopiva aminon suojaryhmä, kuten trityyli, edullisesti anhydridin kuten trifluorimetaanisulfonihappoanhydridin läsnäollessa, ja näin saadusta yhdisteestä lohkaistaan suojaryhmä Rp ja esteriryhmä A ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste suo-15 läksi.
Näin saatu yhdiste erotetaan haluttaessa optisesti aktiiviseksi yhdisteen saamiseksi.
Amiini tai imiini, joka saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, vastaa kvaternääristä 20 ammoniumia, joka halutaan muodostaa; jos esimerkiksi halutaan liittää pyridiniumradikaali, käytetään pyridiiniä.
Suojaryhmä Rp ja esteriryhmä A voidaan lohkaista hydrolysoimalla hapon, esim. trifluorietikkahapon, avulla.
Kaavan (III) mukaisia lähtöaineina käytettäviä yh-25 disteitä voidaan valmistaa siten, että yhdistettä, jolla on kaava GpOCH2CHO, jossa Gp on hydroksyylin suojaryhmä, kuten trialkyylisilyyli, käsitellään yhdisteellä, jolla on kaava Hal2CHC02A, jossa Hai on halogeeni ja A on helposti poistuva esteriryhmä, kuten tert-butyyli, vahvan emäksen 30 läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava
O XX) ~ A
/ \ / 2
Gp-0-CH2-CH - C (IIIB) 1 \tel 3 86067
Kaavan GpOCH2CHO mukaista yhdistettä voidaan valmistaa lähtien etyleeniglykolista ja yhdisteestä Gp-Hal menetelmällä, jota havainnollistavat jäljempänä esitetyn esimerkin Ib vaiheet A ja B.
5 Vahva emäs, jonka läsnäollessa kaavan GpOCH2CHO mu kainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan Hal2CHC02A mukaisen yhdisteen kanssa, on edullisesti kalium tert-buty-laatti. Voidaan kuitenkin käyttää muita emäksiä kuten li-tium-di-isopropyyliamidia, natriumhydridiä tai butyylili-10 tiumia. Reaktio suoritetaan mieluiten poolittomassa liuot-timessa kuten tetrahydrofuraanissa.
Edellä esitetyissä kaavoissa Hai on edullisesti klooriatomi.
Kaavan (IIIB) mukainen yhdiste saatetaan sitten 15 reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (HB) NRRp CONHχ
^“1 I—SH
20 N y?-(IIB)
\ O H
OR^ jossa Rp ja Rt merkitsevät samaa kuin edellä, edullisesti emäksen, kuten litiumkarbonaatin läsnä ollessa.
25 Näin saadaan välituotteina yhdisteitä, joilla on •Y: kaava
: .·. NHR
1 p
S^N CONH
ΥΎ, ΐ:.. »
1 HO C02A
joista dehydratoimalla esim. difosforitetrajodidin avulla saadaan yhdiste, jolla on kaava (VIII) 35 4 86067
NHR
ΛΡ
""pO
N '_N^>k^DGP (VIII) 5 NjRi f co2a jolle suoritetaan suojaryhmän Gp poisto, jolloin saadaan kaavan (III) mukainen yhdiste. Suojaryhmä Gp lohkaistaan mieluiten happamassa ympäristössä esimerkiksi laimean 10 kloorivetyhapon avulla.
Vaihtoehtoisesti kaavan (III) mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Yhdiste, jonka kaava on (II)
15 "'"rO
Q^~ N'------PH (II)
COOA
20 jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hapon kanssa, jonka kaava on (IV)
Nmp 25 0^co2h (iv) o \
Ri . 30 tai tämän hapon funktionaalin johdannaisen kanssa, jossa
Rp merkitsee samaa kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, . . jonka kaavan (III) mukainen yhdiste. Yllä mainittuja kaa- van (II) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi ' siten kuin on esitetty jäljempänä esimerkin 24 kohdassa : · : 35 Valmistus I.
5 86067
Aminoryhmän suojaryhmä eli Rp voi olla esimerkiksi 1-6 hiiliatomia käsittävä alkyyliradikaali, edullisesti tert-butyyli- tai tert-amyyliradikaali. Rp voi myös olla asyyliryhmä, alifaattinen, aromaattinen tai heterosyklinen 5 ryhmä tai karbamoyyliryhmä. Voidaan mainita lyhytketjuiset alkanyyliryhmät, kuten esimerkiksi formyyli-, asetyyli-, propionyyli-, bytyryyli-, isobutyryyli-, valeryyli-, iso-valeryyli, oksalyyli-, sukkinyyli-, pivalyyliryhmät. Rp voi olla myös lyhytketjuinen alkoksi- tai sykloalkoksikarbo-10 nyyliryhmä kuten esimerkiksi metoksikarbonyyli, propok-sikarbonyyli, 1-syklopropyylietoksikarbonyyli, isopropyy-lioksikarbonyyli, butyylioksikarbonyyli, tert-butyylioksi-karbonyyli, pentyylioksikarbonyyli, heksyylioksikarbonyy-li, bentsyyli-, tolyyli-, naftyyli-, ftalyyli-, mesyy-15 li-/ fenyyliasetyyli-, fenyylipropionyyliryhmä tai aral- koksikarbonyyliryhmä kuten bentsyylioksikarbonyyli.
Asyyliryhmät voivat olla substituoituja esimerkiksi kloori-, bromi-, jodi- tai fluoriatomilla. Voidaan mainita klooriasetyyli-, diklooriasetyyli-, triklooriasetyyli-, 20 bromiasetyyli- tai trifluoriasetyyliradikaalit.
Rp voi myös olla lyhytket juinen aralkyyliryhmä kuten bentsyyli, 4-metoksibentsyyli, fenyylibentsyyli, trityyli, 3,4-dimetoksibentsyyli tai bentshydriili.
Rp voi olla myös halogeenialkyyliryhmä kuten tri-25 kloorietyyliiyhmä.
Rp voi myös olla klooribentsoyyli-, paranitrobent-soyyli-, para-tert-butyylibentsoyyli-, fenoksiasetyyli-, kaprylyyli-, n-dekanyyli-, akrylyyli-, trikloorietoksikar-bonyyliryhmä.
30 Rp voi myös esittää metyylikarbamyyli-, fenyylikar- bamyyli-, naftyylikarbamyyliryhmää sekä vastaavia tiokar-. . bamyylejä.
Edellä esitetty lista ei ole rajoittava, on selvää, että muita aminoryhmän suojaryhmiä, jotka tunnetaan eri-35 tyisesti peptidikemiassa, voidaan myös käyttää.
6 86067
Ryhmän Rp poistaminen voidaan suorittaa hydrolyy-sillä, joka on emäksinen tai hapan tai käyttämällä hyd-ratsiinia.
Happohydrolyysiä käytetään edullisesti poistamaan 5 alkoksi- ja sykloalkoksikarbonyyliryhmät, jotka on mahdollisesti substituoitu, kuten tert-pentyylioksikarbonyyli-tai tert-butyylioksikarbonyyliryhmät, aralkoksikarbonyy-liryhmät, jotka on mahdollisesti substituoitu kuten bent-syylioksikarbonyyli, trityyli-, bentshydryyli-, tert-bu-10 tyyli- tai 4-metoksi bentsyyliryhmät.
Happo, jota edullisesti käytetään voidaan valita joukosta, johon kuuluvat kloorivetyhappo, bentseenisulfo-nihappo tai paratolueenisulfonihappo, muurahaishappo tai trifluorietikkahappo. Voidaan kuitenkin käyttää muita epä-15 orgaanisia tai orgaanisia happoja.
Emäksistä hydrolyysiä käytetään mieluiten poistamaan asyyliryhmät kuten trifluoriasetyyliryhmä.
Emäs, jota edullisesti käytetään, on epäorgaaninen emäs kuten natrium- tai kaliumhydroksidi. Voidaan myös 20 käyttää raagnesiittiä tai baryyttiä tai alkaalimetallikar-bonaattia tai -bikarbonaattia kuten natrium- tai kalium-karbonaattia tai -bikarbonaattia tai muita emäksiä. Voidaan myös käyttää natrium- tai kaliumasetaattia.
Hydrolyysi hydratsiinia käyttäen suoritetaan edul-25 lisesti poistamaan sellaiset ryhmät kuten ftalyyliryhmät.
Ryhmä Rp voidaan poistaa myös sinkki-etikkahappo-systeemillä (trikloorietyyliryhmille), bentshydryyli-, bentsyylioksikarbonyyliryhmät poistetaan edullisesti vedyn avulla katalysaattorin läsnäollessa.
30 Klooriasetyyliryhmä poistetaan saattamalla reagoi
maan tiourean kanssa neutraalissa tai happamassa ympäristössä reaktiotyypinmukaan, jonka on kuvannut MASAKI
J.A.C.S. 90, 4508 (1968).
Voidaan myös käyttää muita kirjallisuudesta tunnet-35 tuja suojaryhmien poistamismenetelmiä.
Il 7 86067
Parhaiden ryhmien joukosta voidaan mainita formyy-li-, asetyyli-, etoksikarbonyyli-, mesyyli-, trifluori-asetaali-, klooriasetyyli-, trityyliryhmät. Parhaita ovat erityisesti trityyli- ja klooriasetyyliryhmät.
5 Happo, jota mieluiten käytetään, on trifluorietik- ka happo.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suolan muodostus voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä.
Suolan muodostus voidaan suorittaa esimerkiksi 10 saattamalla hapon muodossa tai tämän hapon solvaattina, esimerkiksi etanolisolvaattina, tai hydraattina oleva yhdiste reagoimaan epäorgaanisen emäksen kuten natrium- tai kaliumhydroksidin, tai natrium- tai kaliumkarbonaatin tai -bikarbonaatin kanssa. Voidaan myös käyttää epäorgaanisten 15 happojen suoloja kuten trinatriumfosfaattia, tai myös orgaanisten happojen suoloja.
Orgaanisten happojen suoloina voidaan mainita esimerkiksi alifaattisten, suoraketjuisten tai haaroittuneiden, tyydyttyneiden tai tyydyttymättömien, 1-18 hiili-20 atomia, mieluiten 2-10 hiiliatomia käsittävien karbok- syylihappojen natriumsuolat. Näissä alifaattisissa radikaaleissa voi olla yksi tai useampia heteroatomeita kuten happi tai rikki, tai ne voivat olla substituoituja aryyli-radikaaleilla kuten esimerkiksi fenyylillä, tienyylillä 25 tai furyylillä, tai yhdellä tai useammalla hydroksyylillä tai yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla kuten fluorilla, bromilla tai kloorilla, mieluiten kloorilla, yhdellä tai useammalla lyhytketjuisella karboksyyli- tai alkoksikarbonyyliradikaalilla, mieluiten metoksikarbo-30 nyylillä, etoksikarbonyylillä tai propyylioksikarbonyylil- lä, yhdellä tai useammalla aryylioksiradikaalilla, mielui-. . ten fenoksilla.
Lisäksi orgaanisina happoina voidaan käyttää aromaattisia happoja, jotka ovat riittävän liukoisia kuten 35 esimerkiksi substituoitu ja mieluiten lyhytket juisilla al-kyyliradilaaleilla substituoituja bentsoehappoja.
β 86067
Esimerkkeinä sellaisista orgaanisista hapoista voidaan mainita muurahaishappo, etikkahappo, akryylihappo, voihappo, adipiinihappo, isovoihappo, n-kapronihappo, iso-kapronihappo, klooripropionihappo, krotonihappo, fenyyli-5 etikkahappo, 2-tienyylietikkahappo, 3-tienyylietikkahappo, 4-etyyli£enyylietikkahappo, glutaarihappo, adipiinihapon monoetyyliesteri, heksaanihappo, heptaanihappo, dekaani-happo, öljyhappo, steariinihappo, palmitiinihappo, 3-hyd-roksipropionihappo, 3-metoksipropionihappo, 3-metyylitio-10 voihappo, 4-kloorivoihappo, 4-fenyylivoihappo, 3-fenoksi-voihappo, 4-etyylibentsoehappo, 1-propyylibentsoehappo.
Kuitenkin mieluiten käytetään natriumsuoloina nat-riumasetaattia, natrium-2-etyyliheksanoaattia tai natrium-dietyyliasetaattia.
15 Suola voidaan myös tehdä orgaanisen emäksen avulla kuten trietyyliamiinilla, dietyyliamiinilla, trimetyyli-amiinilla, propyyliamiinilla, N,N-dimetyylietanoliamiinil-la, tris(hydroksimetyyli)aminometaanilla, metyyliamiinil-la, etanoliamiinilla, pyridiinillä, pikoliinilla, disyklo-20 heksyyliamiinilla, morfoliinilla ja bentsyyliamiinilla.
Suola voidaan myös tehdä arginiinin, lysiinin, pro-kaiinin, histidiinin, N-metyyliglukamiinin avulla.
Tämä suolan muodostus tehdään mieluiten liuottimes-sa tai liuotinseoksessa kuten vedessä, etyylieetterissä, 25 metanolissa, etanolissa tai asetonissa.
Saadut suolat ovat amorfisia tai kiteisiä käytettyjen reaktio-olosuhteiden mukaisesti.
Kiteisiä suoloja valmistetaan mieluiten saattamalla vapaat hapot reagoimaan jonkin edellä mainitun alifaatti-30 sen karboksyylihapon suolan kanssa, mieluiten natriumase-taatin kanssa.
Yhdisteiden suolan muodostus epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla suoritetaan tavanomaisissa olosuhteissa .
35
II
9 86067
Keksinnön mukaisesti valmistetuista lääkeaineina käyttökelpoisista yhdisteistä voidaan mainita erityisesti esimerkeissä kuvatut kaavan I mukaiset yhdisteet.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmakologiset ko- 5 keet
Vaikutus in vitro, laimennusmenetelmä nestemäisessä kasvualustassa
Valmistellaan sarja putkia, joihin jaetaan sama määrä steriiliä kasvualustaa. Kuhunkin putkeen jaetaan 10 kasvavia määriä tutkittavaa yhdistettä, sitten kukin putki siirrostetaan bakteerikannalla. Kahdenkymmenenneljän tai neljänkymmenenkahdeksan tunnin inkubaation jälkeen 37 °C:een lämpökaapissa bakteerikasvun inhibitio mitataan liuoksen läpi kulkevan valon avulla, jolla voidaan määrit-15 tää pienin mahdollinen kasvua estävä konsentraatio (M.I.C.) ilmaistuna μς/αη3.
Saadut tulokset on esitetty seuraavissa taulukoissa. Vertailukokeiden tulokset (Taulukko II) osoittavat, että DE-patentista tunnetut yhdisteet ovat käytännölli-20 sesti katsoen inaktiivisia (Staphylococcus) tai paljon heikommin aktiivisia (Streptococcus) kuin keksinnön mukaisesti valmistetut, kvaternäärisen ammoniumin sisältävät yhdisteet.
10 86067 I t
I I
I I
I I
ι X i t1 ^ co in co coin coco I i m ooooHOooor-ivnoorooo m I oo I 1· ************** ι-ίΐ^ι (Nininoooooooooooooo
0) I l I VI VI VI
4-> U l I
to <u so I I
•h e μ ι x i ^^Tfcoinoo coin co ® ό·η w I I (N in ooooMOcoot-ivnoooon £ Ö) ·Η I I 1 1 **************
>< QJ Λί I (N I «HCNinOOOOOOOOOOOOOO
l I VI VI VI
I I
I I
ι X ι ^^^®ιηιηιηιηιη in® in
I I OOOOHr-irHHrHCOrHOCOrH
I CO I OO ************** ιηι^ι m<N^oooooooooooooo
tylli VI VI VI
£ U I I
(oa>:ioii ^^^xininininra in® in
•Η £ μ I X I OOOOHMMiHO®-HO®rH
Ό Ή (β I I OO ************** .c co -μ ι ι inrHCNoooooooooooooo
>< ty X I CM I VI VI VI
I I
I I
I I
it 'j'j^^co^i/i'jco in tn I X I Νιη ΟΟΟΟΟΟΉΟΟ®ήΟ1η®
l®l rHOJinOOOOOOOOOOOOOO
τ1 I ^ I VI VI VI VI VI VI VI
o I I I
4-> U 1 I
CO ty 40 I I rjt^^^CO’^»®’^® ®ττιη •Η E -μ ι X l ®ininoOOOOOOOOCOOO«-<® Ο Ή 01 I I *****************
.GCO-HI^I OCMCNOOOOOOOOOOOOOO
>< ty X I <N I VI VI VI VI VI VI VI
I I
I I
I I
I I
I I
it ^ in in ® ι χ ι ® ooo^®.H®oco®co®ioro
I ® I OininoOOOOOOOOOOOOO
co ι ^ ι vi vi vi
0) I I I
£ U I I
co <D 40 I I 141 «1» ^ in in ® in in •H E 4-> I X I n<NinOOO»H®H\OOH\O0nH®0r) Ό ·Η (0 I I *****************
£ (0-H I I OrHCNOOOOOOOOOOOOOO
> ty x I cm I vi vi vi
I I
I I
I I
ii ^ t1 co ®in®roin®®in ixim oooocoor-ioo^oo«-in II 1 ************** l®l min^oooooooooooooo
' · CS I I VI VI VI
a) I I I
μ U I I
co Φ so I I ®ιηω®ιηω®ιηιη
♦HE-pixi<sin oooonoHoo^ooHH
Ό-HCOII 1 1 ***********^1^
XCO-HI^I HiNinOOOOOOOOOOOOOO
> 0) X I <N I VI VI VI
II
II
I I <0 I I ai
-'ll C
II T-l ty CO
II h in o> 1H co
II Τί< ο Η -H
IIC0C0C0H N «Η μ ·Η μ ll3tH3 3C0®C0< < (MO) (ύ Ώ (0 I «Οπό oo 3in 3 in ιο μ <o cn I iumo ο ^ ϋ or^io <o io iou io io e ty η μ h I ΙΟ ΟΐηθΉθ1ίθΓ^·Η -Η -Η -Η -Η -H <0 3 <0 ty «0 ·Ρ(Ν·Η 3 - - I I000®0^r0 O £^f£ £ £ Ο £ £ Η ·γΗ «Η (0 r-ι O ίΟ E >
I I 0Μ0Ν0ΐΛ0ΐΙΐ0Μϋ(Μ)θυΣϋΟϋ0ϋ(ΝΗΐΐΗΉΗ <0 rH
I I H fH I—I 00)0(D1H®-HOs1HtU-Hin1HU1HCJQ)30)Ca) £ CO CO
μ I l>iW>iCO>iCOPCPCMHMOk^MrHWQMQCE-HO1HCdOa)0 3 io j ιΧ3£3Χοαα)αΦα) ai <u a) a> a> o -h co e co k o mm jjm c I iamamammoiQiDi£‘H£-H£-H£1H£-H£'HE££3£Nfl)(i)+Jn^co C I I {0^(0^(0^^OMOU^UHUHUHOHOHrHaa)(l)a>ni4->OO<NOr^ (0 I IV3+J3P3P>iP>i(nO(0Ol0OC0O<flOC0O<0>iHC'HinC'-lU ^ x I ΐ(Λ<ο®<ο®ιθζοα®αωυωϋωυωοωυωϋ(Λ·μ1α1:^ωοα,<α<< 11 8 6067 a m 3 33S".3”3 " « « ” « v o' o' o' o' o o' o o' O <h <-t o o o _ oo <n in in vi vi vi vi J JL_
P X
co H ^ 'fflto <) 03 in •H g X 0000000000101010--10000
£ ffl N N< - o' o' o' o' o' O o' o' o' o' θ' Ο o' O
txOJCON cn in in vi vi vi vi (N CN CN CN CO CN CO <N CO CO Ν' m x o ooooooo o oo o o -i oo ko cn on in -. vvvvvvv v * «- v v -.
μ co v v v o ooooooo o o o o o o
¢0 Ν' H.HCNVIV1VIVIVIVI
-H
fl) .*-------
P P
CO fl) CNCNCNCNCOCNCOCNCOinCON'inin •HE X ΟΟΟΟΟΟΟΟΟ-ΗΟΟΉΉ Ό *rl CO CN ON v vvvvvvv v - v - · ·
£ CD 00 Ν' v v * O OOOOOOO O O O O O O
>< (D CN CN O H H VI VIVIVI VI VI
Ν' Ν' N1 in co co in in Ο Ο Ο Ή CN O 00 O rH VO VO i—I 00 in
Sc on in «. vvvvvvv v v v v - v
«J » ' o o ooooooo ο ο ο O O CN
P CO H ON H VI VI VI
CO Ν' -H_____ —---
0) X
p ρ Ν' Ν' Ν' in co Ν' in in ma) ooo<HvoorooHvovDr-ioovo •H E X CN CN * vvvvvvv * » v ·. » - Ό-H VK o ooooooo o o o o o o
£ »H ^ f—i <H UO VI VI VI
>- 0)CN CN __ Ν' Ν' Ν' in co Ν' in co x οοοτΗοοοοοοΉνοοοονοιη
XO CN V VVVVVVV V V V V V V
P 00 V O O OOOOOOO O O O O O CN
CO Ν' rH in <H VI VI VI
•H
a) x ,----—
P P
cn o) n1 Ν' Ν' in in Ν' Ν' co co
•HE X O O O H H O O O O Ό CO O 00 CN
Ό ·Η CN CN v VVVVVVV V V V V V V
jC CO C^ Ν' v v OOOOOOOOOOOOO^I
>< OH (N <H rH in VI VI VI VI VI
ω
CO CO E
- . co co co o) α) Ν' oo Σ σ O cn 3 a> sasccovcvidinou-Hcocod)
.... d) d) d) d) <P COOE-ir-lQQP -H d) (O
P P P OI CT H 3 C C O
::: 33300 E o ai ra co
10 «O (O >1 >1 -H -HEOlO-HCO
a CT H £ 3 o Ή Ή -H
cococo ο=ϊί = =αο)Ρθ·ΗΡ 3 3 3 CO CO O >1 C dJ £310
-- 00033 P CT 10 P <0 O
: O O o O O ra a) P -h • - o o o o o *h «ro +j-h3 O O O O O £3 HH O E > ::: oooooo ηη ra HHHOO-H d)d) £3C0C0 P >,rH >, >, p p C-H U) O td 3 3
-· (O £ i-i £ £ CO an a. d)srstrO-HCOins p OJindJCN
... c aina a n ni« φ<£ eho-j cn e) .h p n p cn • · C to ro in ra .h p in p o ή o) -h cnpcnocnocn co popcopn'P p tv cn ra n h cn in c cn p p X _C/3C/3WCNCQinC/3<CflCvM_CΛ < X in HHHD<<I1<< i2 86067 /1 m i r
/ rl CN
f t ^___o E -C m O — Λ <x es* *
U3 CN A O
^ sr o cg oo O ·.
cg o u . ..... I ---- i. ---- a e λ ^
<U i r4 O
*J < U) «31 O ·*
ui ui cg cg O
«e m -h________— u m -a m UI O JZ JZ o h >, O · ^ CO — CC sr o £ —* 4-> >3- A __
Oi cg 3 · - " un
*-» 4-i E X O
<0 o 41 *-· O · ex e tn sr ^ o i e \ ui cg a ω a \|----{— 1 vi-- a *j r o / CN 00 IA V/ / " —Ί-i-r- ϊ " ^ ?; UJ rsj 4J —-——---— Fg 0) ^ °.
<D r»-> _ ^ o _L1 1 CO - V/ CN sr Cl 7 W-----51—
._j · O
Jj e -e
X) CN O
/-* Λ >3 - v/ ^ UJ CN — >1 I___—-1--=Τ“' o
+* rH “ „ O
« oj 2 o T3 -------t? P g ^ o
P ** sy m O
yj cn v/ -P -------^— (D o r- o •H ® o v/ « / _--=—-g—
X < ? O
·· E 1 U) «y A V/ • » · 1 ω m _ • ·" C o O m Λ o • · C _I 00 m V/ • · e -a-____
: .·. +j -h . S
:.: · a) w s £ - ... m u-i \/, M 0) w ________ O X-- o - · ^ -co-
• · · r-f * O
- * ^ 00 *“» v/ '-'· -h “? —----r" - . t ro e x.
• · j) -»g O O
, -J) <r v/ H ui cm cg n ----- > ^ o l * m* ^ CO »A \f/ • sr____ ,., · --—--<r . t . M E = °
. H ui sr · O
φ ui cg cn_v» : o s • · * - °.
• * Λί ~ o *.·.* *H \ . -—-H--- 3 \ s - o |
·· fd \C/)sr iA O
: eh \___e*__v/ • · I O>
• hl I Γ3 'Λ V) >3 I 'Λ I
····· —· -C U I I I I 3 3 —· O. 3 /« • · j: s u z e. a o u 4) -g ϋ —< w UI ^ a^uUQ.u- 1* I U O en Ό
3 3 e o ^ 4-»>sO3X0 hJ o O >> o; A
I-· J3 hJ CO £ u < U C 71 h U O. C < ii 13 86067
Kaavan I mukaisia yhdisteitä sekä niiden suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseen, joissa on vaikuttavana aineena ainakin yhtä näistä yhdisteistä 5 tai sen suoloista.
Näitä valmisteita voidaan valmistaa suun kautta, peräsuolen kautta, parenteraalisesti, intramuskulaarisesti tai paikallisesti sivelemällä iholle tai levittämällä limakalvoille.
10 Yhdisteet voivat olla kiinteitä tai nesteitä ja olla yleisesti ihmislääketieteessä käytetyissä farmaseuttisissa muodoissa, esimerkiksi tabletteina, päällystämättöminä tai päällystettyinä, kapseleina, rakeina, supposi-toreina, injektoitavina valmisteina, hiusvoiteina, salvoi- ! 15 na, geeleinä; niitä valmistetaan tavanomaisilla menetel millä. Vaikuttava(t) aine(et) voi(vat) olla niissä sekoitettu (i)na farmaseuttisissa valmisteissa yleisesti käytettyihin täyteaineisiin, kuten talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, tärkkelykseen, magnesiumstearaattiin, kaakaovoi-20 hin, vesipitoisiin tai vedettömiin liuottimiin, eläin- tai kasvirasvoihin, parafiinijohdannaisiin, glykoleihin, erilaisiin vaahdottajiin, dispersantteihin tai emulgaattorei-hin, säilytysaineisiin.
Nämä valmisteet voivat olla etenkin jauheen muodos-Ύ: 25 sa, joka on tarkoitettu liuotettavaksi käyttöhetkellä so- : pivaan liuottimeen, esimerkiksi steriiliin pyrogeenivapaa- seen veteen.
: Tarvittava annos vaihtelee hoidettavan taudin, tau dinaiheuttajan, annostelutavan ja annettavan yhdisteen 30 mukaan. Se voi olla esimerkiksi 0,250 g - 4 g päivässä suun kautta ihmisellä esimerkeissä 23, 27, 28, 29, 33, 34 • ” tai 53 kuvatuilla yhdisteillä ja vielä 0,500 g - 1 g kolme : kertaa päivässä lihaksen sisäisesti.
: Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan myös käyttää .···. 35 kirurgisten instrumenttien desinfiointiin.
i4 86067
Esimerkki la (Kaavan III mukaisen lähtöaineen valmistusmenetelmälle analoginen menetelmä) 7-[2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-8-okso-3-metoksimetyyli-4-tia-l-atsabi-5 syklo [ 4,2,0 ] -okt-2-eeni-2- (1,1-dimetyylietyyli Jkarboksy- laatti_
Vaihe A: metoksiasetaldehydi
Pidetään pystyjäähdyttä jän alla 100 cm3 metoksiaset-aldehydin dimetyyliasetaalia, 100 cm3 vettä ja 3,2 cm3 vä-10 kevää kloorivetyhappoa, suoritetaan sitten useita jakotis-lauksia, jolloin saadaan 8,7 g haluttua yhdistettä.
Vaihe B; 2-kloori-3-metoksimetyylioksiraani-l, 1-dimetyylietyylikarboksylaatti Jäähdytetään -20 °Csseen seos, jossa on 2,106 g me-15 toksiasetaldehydiä, 3,8 cm3 terbutyylidiklooriasetaattia ja 25 cm3 tetrahydrofuraania. Lisätään 15 minuutin aikana 29 cm3 kaliumtertbutylaattia tetrahydrofuraanissa (0,9 M/l) ja jätetään reagoimaan 1 tunniksi 20 minuutiksi. Lisätään 25 cm3 eetteriä ja 25 cm3 vettä ja uutetaan eetterillä. 20 Orgaaninen faasi pestään natriumkloridilla kyllästetyllä vedellä, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa. Kromatografoidaan saatu jäännös silikageelillä, eluoidaan metyleenikloridilla, jolloin saadaan 1,44 g haluttua yhdistettä.
25 Vaihe C i 7-[2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2- metoksi-iminoasetamido]-8-okso-2-hydroksi-3-metoksimetyy-li-4-tia-l-atsabisyklo[4,2,0]-oktaani-2-(1,1-dimetyyli-etyyliJkarboksylaatti
Sekoitetaan 1,38 g l,l,-dimetyyli-2-kloori-3-metok-30 simetyylioksiraanikarboksylaattia, 2,736 g 4-merkaptome- . . tyyli-3-[2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imi- noasetamido]-2-okso-l-atsetidiinin cis,syn-isomeerien ra-’·[ seemista seosta, joka on valmistettu BE-patentissa 894 795 : kuvatun menetelmän mukaan ja 12 cm3 dimetyyliformamidia. 10 35 minuutin reaktion jälkeen lisätään 458 mg litiumkarbonaat-
II
is 86067 tia ja sekoitetaan 2 tuntia 50 minuuttia. Reaktioseos kaadetaan 100 cm3:iin vettä ja 60 cm3:iin etyyliasetaattia. Uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa 5 paineessa. Jäännös liuotetaan eetteriin, jolloin saadaan 3,058 g haluttua yhdistettä.
Analyysi C38H4107N5S2: 743,91
Laskettu C % 61,35 H % 5,56 N % 9,52 S % 8,62 61,1 5,7 8,9 8,4 10 Vaihe D: 7-[2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2- metoksi-iminoasetamido] -8-okso-3-metoksimetyyli-4-tia-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2-eeni-2-(1,1-dimetyylietyyli)karb-oksylaatti
Suspendoidaan 4,44 g difosforitetrajodidia 15 35 cm3:iin pyridiiniä, sekoitetaan 5 minuuttia ja lisätään yhdellä kertaa 3,058 g 7-[2-(trityyliaminotiatsol-4-yyli)- 2-metoksi-iminoasetamido ] -8-okso-2-hydroksi-3-metoksime-tyyli-4-tia-l-atsabisyklo[4,2,0]oktaani-(1,1-dimetyyli-etyyli)-2-karboksylaattia ja sekoitetaan 2 tuntia 40 mi-20 nuuttia. Pyridiini tislataan, jäännös liuotetaan 50 cm3 :iin etyyliasetaattia, suodatetaan, suodokseen lisätään 50 cm3 IN kloorivetyhappoa, sekoitetaan voimakkaasti ja orgaaninen faasi dekantoidaan, pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös kro-25 matografoidaan silikageelillä metyleenikloridi-etyyliase- taatti-seoksella (85-15). Halutut fraktiot konsentroidaan kuiviin, kiteytetään uudestaan metanolista, jolloin saadaan 703 mg haluttua yhdistettä.
Analyysi C38H3gOgN5S2: 725,89 30 Laskettu C % 62,88 H % 5,41 N % 9,65 S % 8,83 62,7 5,4 9,6 8,8
Esimerkki Ib fKaavan III mukaisen lähtöaineen val- :/·: mistus \ : 35 7-[2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi- _·* : iminoasetamido]-8-okso-3-hydroksimetyyli-4-tia-l-atsabi- 16 86067 syklo[4, 2,0]okt-2-eeni-2-(1,1-dimetyylietyyli)karboksy-laatti
Vaihe A; 2-[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyyli-oksi]etanoli 5 Sekoitetaan typpiatmosfäärissä 20 °Csssa: - 18 g tertbutyylimetyylisilyylikloridia, - 150 cm3 dikloorimetaania, - 17,5 cm3 dimetyyliformamidia, - 33,6 cm3 etyleeniglykolia.
10 Täydellisen liuottamisen jälkeen lisätään 5 minuu tin aikana 20,1 cm3 trietyyliamiinia, lisätään sitten 1,8 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä. 2 tunnin 45 minuutin sekoituksen jälkeen liuos kaadetaan 120 cm3:iin vettä ja neutraloidaan IN kloorivetyhapolla (noin 40 cm3) niin, että « 15 pH on 3. Vesifaasi dekantoidaan, uutetaan 20 cm :llä pen-taania, sitten orgaaninen faasi pestään 60 cm3:llä vettä, joka uutetaan uudestaan 20 cm3:llä pentaania. Orgaaninen faasi kuivataan ja tislataan alennetussa paineessa. Väke-vöimistislauksen jälkeen eristetään 13,9 g haluttua yhdis-20 tettä. Kp. 16 mmHg =82-86 °C;
Vaihe B: 2-[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyyli-oksi]asetaldehydi
Sekoittaen ja typpiatmosfäärissä liuotetaan 4,71 cm3 oksalyylikloridia 120 cm3:iin dikloorimetaania.
W 25 Jäähdytetään -70 °C:seen, ja lisätään 12 minuutin aikana • * * ja pitämällä lämpötila -65 °C:ssa liuos, jossa on 8,6 cm dimetyylisulfoksidia ja 26 cm3 dikloorimetaania. Sitten 10 minuutin reagoinnin jälkeen tässä lämpötilassa lisätään 12 minuutin aikana seuraava liuos -65 °C:ssa, jossa on 8,81 g 30 2[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyylioksi]etanolia,jota on saatu vaiheessa A, 50 cm3 dikloorimetaania ja 8,86 cm3 pyridiiniä. 15 minuutin reagoinnin jälkeen tässä lämpöti- \ lassa lisätään 8 minuutin aikana -65 °C:ssa 35 cm3 trie- : tyyliamiinia. +13 °C:ssa liuos neutraloidaan IN kloorive- 35 tyhapolla niin, että pH on 4. Dekantoidaan, uutetaan li i7 86067 50 cm3:llä dikloorimetaania, orgaaninen faasi kuivataan ja tislataan alennetussa paineessa. Raakatuote kromatografoi-daan silikageelillä eluoimalla dikloorimetaanilla. Lopuksi eristetään 7,95 g haluttua yhdistettä.
5 Vaihe C: 2-kloori-3-(tertbutyylidimetyylisilyyliok- simetyyli)oksiraani-(1,l-dimetyylietyyli)karboksylaatti
Tehdään kuten esimerkin la kohdassa B pitäen huolta tarkasti, että kaliumterybutylaattiliuos ja vaiheessa B saatu 7,95 g aldehydiä -20 °Csssa, lisätään yhtäaikaa 10 liuokseen, jossa on 1,1-dimetyylietyylidiklooriasetaattia, jolloin saadaan silikageelikromatografian jälkeen (eluant-ti : heksaani-dikloorimetaani 6 - 4), 9,4 g haluttua yhdistettä.
Vaihe D: 7-[2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2- 15 metoksi-iminoasetamido]-8-okso-2-hydroksi-3-[(1,1-dime tyylietyyli Jdimetyylisilyylioksimetyyli ]-4-tia-l-atsabi-syklo[4,2,0]oktaani-2-(1,1-dimetyylietyyli)karboksylaatti Tehdään kuten esimerkin la kohdassa C käyttämällä 16 tunnin reaktioaikaa. Silikageelikromatografian ja di-20 kloorietaanietyyliasetaatti(75 - 25)eluution jälkeen eris tetään 9,09 g syklistä yhdistettä, käyttämällä lähtöaineena 8,31 g 4-merkaptometyyli-3-[2-(2-trityyliaminotiat-sol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido] 2-okso-l-atsetidiinin • ·' cis,syn-isomeerin raseemista seosta ja edellä saatua yh- *.*.* 25 distettä.
Vaihe E: 7-[2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2- metoksi-iminoasetamido]-8-okso-3-[ (l,l-dimetyylietyyli)di-metyylisilyylioksimetyyli]-4-tia-l-atsabisyklo[4,2,0]okt- 2-eeni-2-(1,1-dimetyylietyyli)karboksylaatti 30 Tehdään kuten edellä esimerkissä la vaiheessa D.
Reaktioaika vähenee 55 minuuttiin. Reaktioseos kaadetaan veteen, tehdään happamaksi 2N kloorivetyhapolla kunnes pH
*. on 1,4 ja uutetaan etyyliasetaatilla. Käyttämällä lähtöai- • · *-.-· neena 9,09 g edellä saatua yhdistettä, kromatografiän jäl- : 35 keen erotetaan 4 g haluttua yhdistettä.
• · · ie 86067 UV-spektri
Etanolissa infl : 233 nm E!1 : 364 infl : 265 nm Ej1 : 173 5 max : 302 nm e/ : 229 ί = 18 900
Vaihe F: 7-[2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2- metoksi-iminoasetamido]-8-okso-3-hydroksimetyyli-4-tia-l-atsabisyklof 4,2,0 ]okt-2-eeni-2- (1.. 1-dimetyylietyyli)kar-boksylaatti 10 Suspendoidaan 2,595 g vaiheessa E saatua silyyli- johdannaista 30 cm3:iin asetonia ja 4,7 cm3 IN kloorivety-happoa. Liuos kirkastuu vähitellen ja 3 tunnin seisotuk-sen jälkeen lisätään 7,7 cm3 kyllästettyä bikarbonaatti-vettä ja tislataan alennetussa paineessa. Lisätään 20 cm3 15 dikloorimetaania, sekoitetaan, dekantoidaan, uutetaan ja orgaaninen faasi kuivataan ja tislataan alennetussa paineessa. Jäljelle jäänyt kumimainen aines liuotetaan 5,5 cm3:iin etyyliasetaattia, johon lisätään 43 cm3 eetteriä. 3 tunnin 15 minuutin sekoituksen jälkeen muodostuneet ki-20 teet suodatetaan, huuhdellaan ja kuivataan. Näin eristetään 2,232 g haluttua yhdistettä.
Esimerkki 2 1-[[7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)metoksi-iminoaset-amido]-2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2-25 en-3-wlilmetvvli Tpvridiniumtrifluorimetaanisulfonaatti
Vaihe A: l-[[7-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)met-oksi-iminoasetamido]-2-(l,l-dimetyylietyylioksokarbonyy-li)-8-okso-4-tia-l-atsabi syklo [ 4,2,0 ]okt-2-en-3-yyli ] metyyli Jpyridinium] trifluorimetaanisulfonaatti : : 30 Liuotetaan 356 mg esimerkin Ib vaiheessa F saatua alkoholia 4 cm3:iin liuosta, joka sisältää 0,4 cm3 pyri-·. ; diiniä, joka on laimennettu 10 cm3:iin dikloorimetaania.
Jäähdytetään typpiatmosfäärissä -70 °C:ssa ja lisätään 5 minuutin aikana 2,6 cm3 liuosta, joka sisältää 0,84 cm3 35 trif luorimetaanisulfonihappoanhydridiä 20 cm3:ssä dikloori-
II
19 86067 metaania (130 %). Liuos jätetään lämpenemään spontaanisti 1 tunniksi 5 minuutiksi, sitten liuotin haihdutetaan va-kuumissa. Jäännös liuotetaan etanoliin ja suolan annetaan kiteytyä 17 tunnin ajan. Suodatetaan, huuhdellaan ja kui-5 vataan 215 mg haluttua yhdistettä.
Vaihe B: l-[[7-(2-aminotiatsol-4-yyli)metoksi-imi-noasetamido ] - 2-karboksi-8-okso- 4 - tia-1 -at sabisyklo [4,2,0]-okt-2-en-3-yyli ]metyyli Jpyridiniumtrifluorimetaanisulfo-naatti 10 215 mg vaiheessa A saatua trityloitua esteriä liuo tetaan 0,9 cm3:iin trifluorietikkahappoa ja reaktioseos jätetään suljettuun tilaan 50 minuutiksi, sitten sitä laimennetaan 10 cm3:llä isopropyylieetteriä, sakka suodatetaan, huuhdellaan ja kuivataan. Sakka liuotetaan etano- 15 liin, johon lisätään 2 tippaa pyridiiniä. 15 minuutin kuluttua muodostuneet kiteet suodatetaan, huuhdellaan ja kuivataan, jolloin saadaan 65 mg haluttua yhdistettä. UV-spektri EtOH:ssa 20 infl : 215 nm Εχ1 : 410 infl : 256 nm Εχ1 : 276 ε= 17200 infl : 264 nm Εχ1 : 251 max : 293 nm Εχ1 s 279 t.= 17400
Esimerkki 3 25 l-[[7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino- asetamido]-2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[ 4,2,0] — okt-2-en)-3-yyli]metyyli]-6,7-dihydro-l(5H)-pyridinium- trifluorimetaanisulfonaatti_
Vaihe A; l-[[7-(2-trifenyylimetyyliaminotiatsol-4- 30 yyli)metoksi-iminoasetamido]-2-(l,l-dimetyylietyylioksi- karbonyyli )-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[ 4,2,0]okt-2-en-3-yyli]metyyli]-6,7-dihydro-l(5H)-pyridiniumtrifluorimetaa-nisulfonaatti
Liuotetaan 356 mg esimerkin Ib vaiheessa F saatua - 35 alkoholia 2 cm3:ssä dikloorimetaania ja 4 cm3 liuosta, joka 2o 86067 sisältää 0,58 cm3 6,7-dihydro-l(5H)-pyrindaania 10 cm3:ssä dikloorimetaania, sitten jäähdytetään -70 °C:seen ja lisätään 2 minuutin aikana 3 cm3 liuosta, joka sisältää 0,84 cm3 trifluorimetaanisulfonihappoanhydridiä 20 cm3:ssä di-5 kloorimetaanissa. Sitten liuosta lämmitetään huoneenläm pötilassa 2 tuntia ja tislataan alennetussa paineessa. Jäännös hienonnetaan eetterissä, suodatetaan, liukenematon aines liuotetaan etanoliin ja muodostuneet kiteet suodatetaan 1 tunnin seisotuksen jälkeen. Näin eristetään 281 mg 10 haluttua yhdistettä.
Vaihe B: l-[[7-(2-aminotiatsol-4-yyli)metoksi-imi-noasetamido ] -2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo [4,2,0]-okt-2-en-3-yyli]metyyli]-6,7-dihydro-l (5H)pyridiniumtri-fluorimetaanisulfonaatti 15 Tehdään kuten esimerkissä 2 käyttämällä lähtöainee na 281 mg vaiheessa A saatua yhdistettä. Eristetään 93 mg haluttua yhdistettä.
UV-spektri EtOH/HCl N/10:ssa 20 max : 223 nm e/ s 315 £ = 20900 max : 282 nm Εχ1 : 394 £ = 26200 inf 1 : 310 nm Εχ1 : 200 i = 13300
Esimerkki 4 . . 6-[ 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino- 25 asetamido]-2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[4,2,0]- okt-2-en-3-yyli]metyylitieno[2,3-c]pyridiniumtrifluorime-taanisulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomeerien raseeminen seos_ Jäähdytetään -70 °C:seen 0,214 g esimerkissä Ib 30 kohdassa F saatua yhdistettä, 4 cm3 metyleenikloridia ja 203 g tieno[2,3-c]pyridiiniä, lisätään 0,1 cm3 trifluorime-.: taanisulfonihappoanhydridiä ja annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan sekoittaen.
Reaktioseos kaadetaan 40 cm3:iin vettä, sekoitetaan, ·: 35 dekantoidaan ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaniset li 2l 86067
faasit kuivataan, konsentroidaan alennetussa paineessa noin 35 °C:een lämpötilassa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä etyleenikloridimetanoliseoksella (92 - 8), jolloin eristetään 0,104 g yhdistettä. Jälkimmäinen liuo-5 tetaan 0,45 cm3:iin trifluorietikkahappoa, sekoitetaan 50 minuuttia huoneenlämpötilassa ja lisätään etyylieetteriä. Sekoitetaan 5 minuuttia, sentrifugoidaan, huuhdellaan eetterillä, jolloin saadaan 75 mg haluttua yhdistettä. NMR-spektri (DMSCM
10 6,82 pppm tiatsolin H5 7,94 - 8,01 ppm tienyylin H2 8,91 - 8,96 ppm tienyylin H3 8,55 - 8,63 ppm N+:n H β-asemassa 8,88 ppm H tienopyridiinin 5-asemassa 15 10,0 ppm H tienopyridiinin 7-asemassa
Esimerkki 5 [ [7 — [2 — (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaset-amido]-8-okso-2-karboksi-4-tia-l-atsabisyklo[4,2,0]-2-en- 3-yyli]metyyli]trimetyyliammoniumtrif luorimetaanisulfonaa- 20 tin svn.cis-isomeerien raseeminen seos_
Vaihe A: [[7-[2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido] -8-okso-2- (1,1-dimetyylietyyliok-sikarbonyyli)-4-tia-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yyli]-. - metyyli]trimetyyliammoniumtrifluorimetaanisulfonaatin ra- ; 25 seeminen seos
Liuotetaan 392 mg esimerkissä Ib vaiheessa F saatua yhdistettä 8,8 cm3:iin metyleenikloridia, jäähdytetään -70 °C:seen ja lisätään 2,75 cm3 0,74M vastavalmistettua trimetyyliamiiniliuosta metyleenikloridissa, sitten koko 30 ajan tässä lämpötilassa lisätään tipoittain 5 minuutin aikana 3,3 cm3 vastavalmistettua trifluorimetaanisulfoni-happoanhydridiä metyleenikloridissa (0,42 cm3 ad. 10 cm3).
15 minuutin kuluttua -70 °C:ssa lisätään tipoittain trimetyyliamiiniliuosta, kunnes pH on 4 ja liuotin tisla-35 taan. Jäännökseen lisätään vettä ja uutetaan etyyliasetaa- 22 86067 tiliä, orgaaninen faasi kuivataan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös hienonnetaan eetteris- , τ » f sä, suodatetaan, jolloin saadaan 481 mg haluttua yhdistettä .
5 Vaihe B: [[7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi- iminoasetamido]-8-okso-karboksi-4-tia-l-atsabisyklo- [4,2,0]okt-2-en-3-yyli]metyyli]trimetyyliammoniumtrifluo-rimetaanisulfonaatin syn,cis-isomeerien raseeminen seos 481 mg vaiheessa A saatua yhdistettä liuotetaan 1,9 10 cm3:iin trifluorietikkahappoa. Seoksen annetaan seistä 50 minuuttia, minkä jälkeen se laimennetaan 25 cm3:11a isopro-pyylieetteriä, suodatetaan muodostunut trifluoriasetaatti ja pestään se isopropyylieetterillä. Saatu tuote liuotetaan etanoliin, lisätään 5 cm3 pyridiiniä ja suodatetaan 15 30 minuutin kuluttua muodostunut sakka. Se pestään etano lilla ja sitten eetterillä ja kuivataan. Saadaan 84 mg haluttua yhdistettä.
NMR-spektri fDMSO
6,83 ppm tiatsolin H5 20 4,61 - 4,77 ppm")
4.2 - 4,36 ppmJ N+:n α-asemassa olevan CH2:n H
3,14 ppm trimetyyliaminon H
Esimerkki 6 . . [[7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoase- 25 tamido]-8-okso-2-karboksi-4-tia-l-atsabisyklo[ 4,2,0 ]okt- 2-en-3-yyli]metyyli]trietyyliammoniumtrifluorimetaanisul- fonaatin svn.cis-isomeerien raseeminen seos_
Tehdään kuten esimerkissä 5 käyttämällä trietyyli-amiinia, jolloin saadaan 61 mg haluttua yhdistettä.
30 NMR-spektri (DMSCn 4.2 - 4,37 ppm 4,64-4,7 ppm H N+:n -asemassa
3,86 ppm metoksin H
5,66 ppm H 7-asemassa 35
II
23 86067
Esimerkki 7 [ [ 7-[ 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaset-amido]-8-okso-2-karboksi-4-tia-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yyli ]metyyli]dimetyyli-2-propynyyliammoniumtrif luo-5 rimetaanisulfonaatin svn.cis-isomeerien raseeminen seos
Tehdään kuten esimerkissä 5 käyttämällä 2-dimetyy-liaminopropyyniä, jolloin saadaan 90 mg haluttua yhdistettä .
MNR-spektri (DMSO) 10 6,81 ppm tiatsolin H5
3,14 ppm dimetyyliammonium H
2,84 ppm H propynyylin 3-asemassa Esimerkki 8 [ [ 7- [ 2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoaset-15 amido]-2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2- en-3-yyli]metyyli]-4-metyylimorfoliniumtrif luorimetaani- sulfonaatti_
Tehdään kuten esimerkissä 5 käyttämällä lähtöaineena 4-metyylimorfoliinia, jolloin saadaan 115 mg haluttua 20 yhdistettä.
NMR-spektri (DMSO) 6,82 ppm tiatsolin H5 3,22 ppm H morfoliniumin 1-asemassa olevassa CH3:ssa 4,33-4,5 ppm
25 4,7 - 4,9 ppm morfoliniumin -asemassa olevan CH2:n H
Esimerkki 9 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaset-amido] -8-okso-4-tia-3- (dimetyyliaminometyyli )-1-atsabisyk-lo[4,2,0]okt-2-en-2-karboksyylihapon trifluorimetaanisul-30 fonaatin trifluoriasetaatin syn,cis-isomeerien raseeminen seos_ . . : Vaihe A: 7-[[2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2- (metoksi-iminoasetyyli)amino]-3-[ (dimetyyliamino)metyyli]- 8-okso-4-tio-l-atsabisyklo[ 4,2,0 ]okt-2-eeni-2-karboksylaa-35 tin trifluorimetaanisulfonaatin syn,cis-isomeerien rasee minen seos 24 8 6 0 6 7 392 mg esimerkin Ib vaiheessa F saatua yhdistettä liuotetaan 8,8 cm3siin kuivaa dikloorimetaania, jäähdytetään -70 °C:seen ja lisätään hitaasti 4,4 cm3 liuosta, jonka muodostaa 0,56 cm3 3-dimetyyliaminopropionitriiliä 5 10 cm3:ssä metyleenikloridia. Sen jälkeen lisätään 10 mi nuutin kuluessa -70 °C:ssa 3,85 cm3 liuosta, jonka muodostaa 0,42 cm3 trifluorietikkahappoanhydridiä 10 cm3:ssä metyleenikloridia. Kun seosta on pidetty 15 minuuttia -70 °C:ssa, siihen lisätään pisara etikkahappoa ja haihdu-10 tetaan alipaineessa 30 °C:ssa.
Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja liuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Näin saadaan 576 mg raakatuotetta. Tämä kromatogra-foidaan silikageelillä (eluenttina metyleenikloridi/meta-15 noli, 92:8) ja erotetaan sitten päätuotteet. Näin saadaan 133 mg haluttua yhdistettä, Rf = 0,6, ja 243 mg yhdistettä, jonka 3-asemassa on dimetyyliammoniumsyaanietyylisubs-tituentti, jonka liuottaminen ammoniakkiin saa aikaan halutun tuotteen muodostumisen. Saadut kaksi fraktiota, joi-20 den kokonaismäärä on 355 mg, yhdistetään uudelleen, ja tätä tuotetta käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa .
Vaihe B: Otsikon mukainen yhdiste . . 355 mg vaiheessa A saatua tuotetta liuotetaan 25 1,42 cm3:iin trifluorietikkahappoa. Kun seoksen on annettu reagoida 50 minuuttia kosteudelta suojattuna, saostetaan muodostunut trifluoriasetaatti lisäämällä 20 cm3 isopropyy-lieetteriä.
Sakka erotetaan suodattamalla, pestään, kuivataan 30 ja eristetään lopuksi 289 mg haluttua yhdistettä.
NMR-soektri (DMSO) 6,84 ppm H tiatsolin 5-asemassa
2,81 ppm dimetyyliaminon H
Jäljempänä olevat yhdisteet on valmistettu kuten 35 esimerkissä 5 käyttämällä lähtöaineena vastaavia yhdisteitä.
25 86067
Esimerkki 10 [ [ 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaset-amido]-8-okso-4-tia-2-karboksi-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yyli]metyyli ]-l-metyylipyrrolidiniumtrif luorometaa-5 nisulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomeerien ra- seeminen seos_ NMR-spektri (DMSO) 6,88 ppm tiatsolin Hs 3,03 ppm CH3-N+:n H 10 Esimerkki 11 [ [ 7- [ 2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoaset-amido]-8-okso-4-tia-2-karboksi-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yyli]metyyli]-4-dimetyyliaminopyridiniumtrifluorime-taanisuolfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomeerien 15 raseeminen seos_ 6,81 ppm tiatsolin H5 3,2 ppm (CH3)2N-:n H 5 - 5,16 ppm 5,35 - 5,41 ppm 3-asemassa olevan -CH2-sn H 20 Esimerkki 12 [ [7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaset-amido]-8-okso-4-tia-2-karboksi-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yyli]metyyli]-5-etyyli-2-metyylipyridiniumtrifluori-metaanisulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomeerien 25 raseeminen seos_ 6,87 ppm tiatsolin H5
2,77 ppm pyridiniumin 2-asemassa olevan CH3:n H
1,17-1,25-1,33 ppm Ί
2,68 - 2,76 - 2,84 - 2,92 ppmj pyridiniumin 5-ase-30 massa olevan etyylin H
Esimerkki 13 [ [ 7- [ 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaset-amido]-8-okso-4-tia-2-karboksi-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yyli]metyyli ]-3-metyyli-lH-imidatsoliumtrif luorime-35 taanisulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomeerien raseeminen seos_ 26 86067 6.83 ppm tiatsolin H5
3,85 ja 3,51 ppm CH3-N
Esimerkki 14 [ [ 7-( 2-( 2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaset-5 amido]-8-okso-4-tia-2-karboksi-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2- en-3-yyli]metyyli]-2-( l-metyylietyyli)pyridiniumtrif luo-rimetaanisulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomee-rien raseeminen seos_ 6.83 ppm tiatsolin H5 10 1,31 - 1,38 1,35 - 1,42 ppm dimetyylit
Esimerkki 15 [ [ 7-[ 2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaset-amido]-8-okso-4-tia-2-karboksi-l-atsabisyklo(4,2,0]okt-2-15 en-3-yyli ]metyyli]-4-syklopropyylipyridiniumtrif luorime- taanisulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomeerien raseeminen seos_ 6.81 ppm tiatsolin H5
1,05 - 1,58 ppm syklopropyylin CH2:ien H 20 2,27 ppm syklopropyylin kulmassa oleva H
Esimerkki 16 [ (7 - [ 2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoaset-amido]-8-okso-4-tia-2-karboksi-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yyli]metyyli]-1-pyratsiniumtrifluorimetaanisulfonaa-25 tin trifluoriasetaatti, svn.cis-isomeerien raseeminen seos 6.82 ppm tiatsolin H5 9,3 ja 9,61 ppm aromaattiset H:t
Esimerkki 17 6 — [[7—[2—(2-aminotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-imino-30 asetamido] -8-okso-4-tia-2-karboksi-l-atsabisyklo[ 4,2,0]- okt-2-en-3-yyli ] metyyli ] - 7-metyyli-6-tieno [2,3-c]pyridi-niumtrifluorimetaanisulfonaatin trifluoriasetaatti, syn, cis-isomeerien raseeminen seos_ 6.82 ppm tiatsolin H5
35 5,93 ppm -CH2-N+:n H
27 8 6 0 6 7
Esimerkki 18 [ [ 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaset-amido]-8-okso-4-tia-2-karboksi-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yyli ]metyyli ]-3-metoksipyridiniumtrif luorimetaanisul-5 fonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomeerien raseeminen seos_ 6.82 ppm tiatsolin H5
4,02 ppm nietoksin H
5,4 - 5,56 ppm
10 5,77 - 5,94 ppm -CH2-N+:n H
Esimerkki 19 [ [ 7- [ 2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoaset-amido]-8-okso-4-tia-2-karboksi-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yyli]metyyli]-4-etoksipyridiniumtrifluorimetaanisul-15 fonaatin trif luoriasetaatti, syn,cis-isomeerien raseeminen seos_ 6.82 ppm tiatsolin H5 1,34 - 1,42 - 1,51 4,31 - 4,39 - 4,48 - 4,56 ppm etoksin H 20 Esimerkki 20 [ [7-[ 2-( 2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaset-amido]-8-okso-4-tia-2-karboksi-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yyli]metyyli]-4-metoksimetyylipyridiniumtrifluorime-taanisulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomeerien 25 raseeminen seos_
6.83 ppm tiatsolin H5 4,82-4,71 ppm OCH2-:n H
3,44 - 3,42 ppm CH30-CH2in CH3:n H Esimerkki 21 30 [ [7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaset- amido]-8-okso-4-tia-2-karboksi-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yyli]metyyli]tieno[2,3-b]pyridiniumtrifluorimetaani-sulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomeerien rasee- minen seos_ 35 6,87 ppm tiatsolin H5 5,94 - 6,11”?
6,17 - 6,34j ppm -CH2-N+:n H
28 86 067 7,91 - 7,97 1 8,3 - 8,35 J ppm tiofeenin aromaattiset Hst Esimerkki 22 [ [ 7- [ 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaset-5 amido]-8-okso-4-tia-2-karboksi-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yyli]metyyli ] -3- (1-metyylietyylioksi )pyridiniumtri-fluorimetaanisulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-iso- meerien raseeminen seos_
6,84 ppm tiatsolin H5 10 4,91 ppm -OCH-(CH3)2:n H
1,34 - 1,41 ppm O-CH-(CH3)2:n CH3:ien H:t Esimerkki 23 [ [ 7-[ 2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoaset-amido]-2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2-15 en-3-yyli]metyyli]tieno[2,3-b]pyridiniumtri fluorimetaani- sulfonaatti. svn 6S.7S_
Tehdään kuten esimerkissä 5 käyttämällä lähtöaineena 7-[2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido]-8-okso-3-hydroksimetyyli-4-tia-l-atsabisyklo-20 [4,2,0]okt—2—eeni—2—(1,1-dimetyylietyyli Jkarboksylaattia, syn 6S,7S, joka on valmistettu samalla menetelmällä kuin esimerkissä Ib vaiheessa F ja käyttämällä tieno[2,3-b]py-ridiiniä.
NMR-spektri (DMSO) 25 6,8 ppm tiatsolin H5 7,87-7,94
8,25-8,33 ppm tiofeenin H
5,68 ppm H7 Esimerkki 24 30 [[7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-etoksi-iminoaset- amido]-8-okso-4-tia-2-karboksi-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2-: en-3-yyli]metyyli]pyridiniumtrifluorimetaanisulfonaatin trifluoriasetaatti. svn.cis-isomeerien raseeminen seos Vaihe A: 7-[2-(2-trityyliamino-4-yyli)-2-etoksi-. *: 35 iminoasetamido]-3-hydroksimetyyli-8-okso-4-tia-l-atsabi- 29 8 6 0 6 7 iminoasetamido]-3-hydroksimetyyli-8-okso-4-tia-l-atsabi-syklo[4,2,0 ]okt-2-eeni-2-(1,1-dimetyylietyyli)karboksy-laatti, syn,cis-isomeerien raseeminen seos.
Liuotetaan 549 mg 2-[2-trityyliaminotiatsol-4-yy-5 li]-2-etoksi-iminoetikkahappoa 5,5 cm3:iin asetonia ja 0,18 cm3 trietyyliamiinia ja lisätään myös 228 mg tosyyli-kloridia, sitten sekoitetaan 45 minuuttia.
Reaktioseokseen lisätään liuos, jossa on 285 mg yhdistettä, joka on saatu seuraavassa kohdassa 1. Valmis-10 tus 1 kuvatulla tavalla, liuotettuna 1 cm3:iin vettä, 1,5 cm3 IM natriumbikarbonaattiliuosta ja 2 cm3 asetonia ja sekoitetaan 35 minuuttia. Asetoni tislataan alennetussa paineessa ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit kuivataan, konsentroidaan kuiviin, jäännös kromatogra-15 foidaan silikageelillä ja paineella eluoimalla metyleeni-kloridi-etyyliasetaatti-seoksella (75 - 25). Eristetään 602 mg haluttua yhdistettä.
Vaihe B: [7-[2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2- etoksi-iminoasetamido-[ 8-okso-4-tia-2-] (1,1-dimetyylietok-20 si)karbonyyli]-l-atsabisyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yyli]metyy- lipyridiniumtrifluorimetaanisulfonaatti, syn,cis-isomee-rien raseeminen seos
Tehdään kuten esimerkissä 5 käyttämällä lähtöaineena 218 mg 7-[2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)2-etoksi-25 iminoasetamido]-3-hydroksimetyyli-8-okso-4-tia-l-atsabi-syklo[4,2,0]okt-2-eeni-2-(1,1-dimetyylietyyliJkarboksy-laattia, joka on valmistettu käyttämällä lähtöaineena 3,4 cm3 liuosta, jossa on 0,4 cm3 pyridiiniä 10 cm3:ssä me-tyleenikloridia. Näin saadaan 158 mg haluttua yhdistettä. 30 Vaihe C: [[7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-etoksi- iminoasetamido] 8-okso-4-tia-2-karboksi-l-atsabisyklo-• : [4,2,0 ]okt-2-en-3-yyli ]metyyli Jpyridiniumtrif luorimetaani- sulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomeerien raseeminen seos 35 30 86067
Tehdään kuten esimerkissä 8 vaiheessa B, jolloin saadaan 160 mg haluttua yhdistettä.
NMR-soektri (DMSO) 6/83 ppm tiatsolin H5 5 1/12 - 1,20 - 1,28 4,01 - 4,09 - 4,17 - 4,26 ppm N-O-etyylin H Valmistus I (kaavan II mukainen yhdiste) 7-amino-3-hydroksimetyyli-8-okso-4-tia-l-atsabisyk-lo[4,2,0]okt-2-eeni-2-( 1,1-dimetyylietyyli)karboksylaat-10 ti, cis, raseeminen seos.
Vaihe A; 3-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-iso-indoli- 2-yyli)-4-okso-2-merkaptometyyliatsetidiinin cis-isomeeri Sekoitetaan kuumana 10,6 g 3-cis-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-indolol-2-yyli)-4-okso-2-kloorimetyyliatsetidii-15 niä (BE-patentti 894 785), 48 g natriumjodidia ja 125 cm3 dimetyyliformamidia ja olosuhteita pidetään samoina 6 tuntia. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisätään 520 cm3 vettä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit kuivataan, konsentroidaan kuiviin alennetussa pai-20 neessa, kiteytynyt jäännös liuotetaan hyvin pieneen määrään etyyliasetaattia, sentrifugoidaan, huuhdotaan etyyliasetaatilla, hienonnetaan eetterissä, jolloin saadaan 9,75 g joditettua johdannaista.
Valmistetaan liuos, jossa on 2,1 g natriumvetyeul-25 fiittia 40 cm3:ssä dimetyylif ormamidia, jäähdytetään 0 -5 °C:seen ja lisätään inertissä atmosfäärissä tipoittain 8,9 g joditettua johdannaista, sitten sekoitetaan 10 minuuttia. Liuos tehdään happamaksi 1,5 cm3:llä etikkahap-poa, lisätään 220 cm3 vettä ja uutetaan etyyliasetaatilla. 30 Orgaaniset faasit kuivataan, konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa, jäännös kromatografoidaan silika-geelillä eluoimalla etyyliasetaatilla. Liuotin haihdutetaan, kiteytynyt jäännös liuotetaan eetteriin, jolloin .· . saadaan 4 g haluttua yhdistettä.
35 3i 86067
Vaihe B: cis-7-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-
2-yyli)-8-okso-3-[1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyyliok-siinetyyli]-4-tia-l-atsabisyklo[4,2,O]okt-2-eeni-2-(1,1-dimetyylietyyli)karboksylaatti, raseeminen seos 5 Tekemällä kuten esimerkissä Ib vaiheissa D ja E
käyttämällä lähtöaineena edellä saatua yhdistettä saadaan haluttua yhdistettä.
Vaihe C; cis-7-amino-3-hydroksimetyyli-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[ 4,2,0 ]okt-2-eeni-2- (1,1-dimetyylietyy-10 li)karboksylaatti/ raseeminen seos
Liuotetaan 1/592 g edellä saatua yhdistettä 4 cm3 s iin dimetyyliformamidia ja lisätään tipoittain 12 minuutin aikana 3,3 cm3 IM hydratsiiniliuosta dimetyylifor-mamidissa. Dimetyyliformamidi tislataan 45 °C:ssa alenne-15 tussa paineessa, lisätään 10 cm3 vettä, sitten 3,3 cm3 IN kloorivetyhappoa ja 8 cm3 etanolia ja sekoitetaan 2 tuntia. Suodatetaan, tislataan etanoli, lisätään etyyliasetaattia, sekoitetaan, dekantoidaan, vesifaasi tehdään alkaaliseksi natriumbikarbonaatilla ja sakka uutetaan etyyliasetaatil-20 la. Orgaaniset faasit kuivataan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, lisätään eetteriä, hienonnetaan ja suodatetaan, jolloin saadaan 604 mg haluttua yhdistettä.
Jäljempänä olevat yhdisteet on valmistettu kuten ‘ 25 esimerkissä 24 käyttämällä vastaavia lähtöaineita.
Esimerkki 25 [7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-karboksimetoksi-iminoasetamido]-2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo- [4,2,0]okt-2-en-3-yyli]metyylipyridiniumtrifluorimetaani-30 sulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomeerien rasee-minen seos_ NMR-spektri (DMSO)
6,83 ppm tiatsolin H5 .· 4,6 ppm N-0-CH2-C:n H
35 o 32 86067
Esimerkki 26 [ 7-[ 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-karboksimetoksi-iminoasetamido]-2-karboksi-8-okso-4-tia-atsabisyklo-[4,2,0 ]okt-2-en-3-yyli ]metyylitrimetyyliammoniumtrif luo-5 rimetaanisulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomee- rien raseeminen seos_ NMR-spektri (DMSO) 6,87 ppm tiatsolin H5
3,15 ppm trimetyyli N+sn H 10 4,64 ppm -N-0-CH2-C-:n H
ti
O
Esimerkki 27 [ 7- [ 2- ( 2-aminotiatsol-4-yyli) 2- (1-karboksi-l-metyy-lietoksi )iminoasetamido]-2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabi-15 syklo[4,2,0]okt-2-en-3-yyli]metyylipyridiniumtrifluorime taanisulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomeerien raseeminen seos_ NMR-spektri (DMSO)
6,78 ppm tiatsolin H 20 1,4 ppm kaksoismetyylien H
Esimerkki 28 [ 7-[ 2-( 2-aminotiatsol-4-yyli )-2-( 1-karboksi-l-me-tyylietoksi)iminoasetamido]-2-karboksi-8-okso-4-tia-l-at-sabisyklo[ 4,2,0 )okt-2-en-3-yyli ]metyylitrimetyyliammonium-25 trifluorimetaanisulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cie- isomeerien raseeminen seos_ NMR-spektri (DMSO) ' 6,78 ppm tiatsolin H5
3,14 ppm trimetyyli N+:n H 30 1,44 ppm kaksoismetyylien H
Esimerkki 29 r [ 7 - [ 2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-f enoksi-iminoaseta- mido]-2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[ 4,2,0 ]okt-2-.* . en-3-yyli]metyylipyridiniumtrifluorimetaanisulfonaatin 35 trifluoriasetaatti, svn.cis-isomeerien raseeminen seos 33 86067 NMR-spektri (DMSO) 7,06 ppm tiatsolin H5 7 - 7,44 ppm 0 - ^):n H Esimerkki 30 5 [ 7 —[2 — (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-difluorimetoksi- iminoasetamido]-2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo- [4,2,0]okt-2-en-3-yyli]metyylipyridiniumtrifluorimetaani-sulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomeerien rasee- minen seos_ 10 NMR-spektri (DMSO) 7.08 ppm tiatsolin Hs 6,37 - 7,14 - 7,92 ppm -CHF2:n H Esimerkki 31 [ 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-difluorimetoksi-15 iminoasetamido]-2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo-[ 4,2,0 ]okt-2-en-3-yyli]metyylitrimetyyliammoniumtrif luori-metaanisulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomeerien raseeminen seos_ NMR-spektri (DMSO) 20 7,11 ppm tiatsolin H5 3,15 ppm trimetyyli N+:n H Esimerkki 32 [ 7- [ 2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-(2-propenyylioksi) -iminoasetamido]-2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo-25 [4,2,0]okt-2-en-3-yyli]metyylipyridiniumtrifluorimetaani- sulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomeerien rasee- minen seos_ NMR-spektri (DMSO) 6.8 ppm tiatsolin Hs
30 5,11 - 6 ppm CH2=CHsn ja H7-CH20sn H
Esimerkki 33 [7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(2-propenyylioksi-iminoasetamido]-2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo-[ 4,2,0 ]okt-2-en-3-yyli ]metyylitrimetyyliammoniumtrif luo-35 rimetaanisulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomee- rien raseeminen seos_ 34 8 6 0 6 7 NMR-spektri (DMSO) 6,83 ppm tiatsolin Hs 3.14 ppm trimetyyli N+sn H Esimerkki 34 5 1-17- [ 2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-syanometoksi-imi- noasetamido]-2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[ 4,2,0]-okt-2-en-3-yylimetyyli]pyridiniumtrif luorimetaanisulfonaa-tin trifluoriasetaatti. svn.cis-isomeerien raseeminen seos Vaihe A: 7-[2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)2-sya-10 nometoksi-iminoasetamido]-3-hydroksimetyyli-8-okso-4-tia- 1- atsabisyklo[4,2,0]okt-2-eeni-2-(1,1-dimetyylietyyli)-karboksylaatti
Tehdään kuten esimerkin 24 kohdassa A käyttämällä lähtöaineena 2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)2-syanome-15 toksi-iminoetikkahappoa, jolloin saadaan haluttu yhdiste.
Vaihe Bi l-[7—[2—(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)- 2- syanometoksi-iminoasetamido]-2-[1,1-dimetyylietoksikar-bonyyli ] -8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[ 4,2,0 ]okt-2-en-3-yy-li]metyylipyridiniumtrifluorimetaanisulfonaatti 20 Tehdään kuten esimerkin 5 kohdassa A käyttämällä lähtöaineena edellä saatua yhdistettä ja pyridiiniä, jolloin saadaan haluttu yhdiste.
Vaihe C: 1—[7—[2—(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-syanome-toksi-iminoasetamido]-2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyk-25 lo[ 4,2,0 ] -okt-2-en-3-yylimetyyli ]pyridiniumtrif luorimetaa- nisulfonaatin trifluoriasetaatti
Tehdään kuten esimerkissä 9 käyttämällä lähtöaineena 116 mg edellä saatua yhdistettä, jolloin saadaan 91 mg haluttua yhdistettä.
30 NMR-spektri (DMSO)
6,91 - 6,94 ppm tiatsolin H5 ; 5,03 ppm asetonitriilin H
8.14 - 8,31 ρρπΠ fl 8,61 - 8,77 ppm pyridiinin N+ [/ -asemassa oleva H 35 a 9,13-9,2 ppm ^ 35 8 6 0 6 7
Esimerkki 35 1-[ [ 7-[ 2-( 2-aminotiatsol-4-yyli ) -2-metoksi-imino-asetamido] -2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[ 4,2,0]-okt-2-en-3-yyli]metyyli]-2-metyylitio-pyridiniumtrif luori-5 metaanisulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomeerien raseeminen seos_
Tehdään kuten esimerkissä 9 käyttämällä lähtöaineena 2-metyylitiopyridiiniä, jolloin saadaan haluttu yhdiste.
10 NMR-spektri (DMSO) 6,83 ppm tiatsolin H5 8,0 - 8,14 ppm pyridiniumin H, 8,97 - 9,06 ppm pyridiniumin H6 7,8 k 7,96 ppm 15 8,4 ä 8,56 ppmJ pyridiniumin H* ha H5
Esimerkki 36 1-[ [ 7-[ 2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-imino-asetamido] -2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[ 4,2,0]-okt-2-en-3-yyli] metyyli ] -4-metyylipyridiniumtrif luorime- 20 taanisulfonaatin trifluoriasetaatti, syn,cis-isomeerien raseeminen seos_
Tehdään kuten esimerkissä 9 käyttämällä lähtöaineena 4-pikoliinia, jolloin saadaan haluttu yhdiste.
Claims (2)
- 36 86067 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli )-2-iminoasetamido] -l-detia-2-tiake-5 falosporiinihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on I NH2 I S^N CONH i° -V yri r I 2
- 1 CO OH jossa Ri on C1.4-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 15 yhdellä karboksyyliradikaalilla, yhdellä tai kahdella ha-logeeniatomilla, yhdellä syano-, C1.4-alkoksiradikaalilla tai Rx on C2_4-alkenyyli- tai fenyyliradikaali, R2 on pyri-diniumradikaali, joka voi olla substituoitu dimetyyliami-no-, C1.4-alkyyli-, syklopropyyli-, C1.4-alkoksi-, C2_4-alkok-20 sialkyyli-, C1.4-alkyylitioradikaalilla tai R2 on tienopyri-diniumradikaali, joka voi olla substituoitu alkyyliradi-kaalilla tai 6,7-dihydropyridinium-, metyylimorfolinium—, metyylipyrrolidinium-, 3-metyyli-imidatsolinium-, pyratsi-nium- tai trialkyyliammoniumradikaali, sekä niiden suolo-25 jen valmistamiseksi epäorgaanisten tai orgaanisten happo jen kanssa, varsinkin trifluorimetaanisulfonaattien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että amiini tai imiini, jotka vastaavat R2:lle edellä esitettyjä merkityksiä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on ·' 30 III . . NHRp IIX f/* CONH N- Sr IV^OB ... 35 \ or 0 : : 0R1 C02A li 37 86067 jossa Rx merkitsee samaa kuin edellä, A on helposti lohkeava esteriryhmä, kuten tert-butyyli, ja Rp on sopiva aminon suojaryhmä, kuten trityyli, edullisesti anhydridin kuten trifluorimetaanisulfonihappoanhydridin läsnäollessa, ja 5 näin saadusta yhdisteestä lohkaistaan suojaryhmä Rp ja esteriryhmä A ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste suolaksi . 38 86067 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara 7—[2—(2-aminotiazol-4-yl)-2-iminoacetamido]-1-5 detia-2-tiacefalosporinsyraderivat med formeln I NH2 1 CONH 10 yO_ R x CO OH var Rx är en C1.4-alkylgrupp, vilken kan vara substituerad med en karboxylradikal, en eller tvä halogenatomer, en 15 cyano-, C1.4-alkoxiradikal eller Rx är en C2_4-alkenyl- eller fenylradikal, R2 är en pyridiniumradikal, vilken kan vara substituerad med en dimetylamino-, C1.4-alkyl-, cyklopro-pyl, C1.4-alkoxi-, C2.4-alkoxialkyl-, Cx_4-alkyltioradikal eller R2 är en tienopyridiniumradikal, vilken kan vara sub-20 stituerad med en alkylradikal eller en 6,7-dihydropyridi-nium-, metylmorfolinium-, metylpyrrolidinium-, 3-metylimi-dazolinium-, pyrazinium- eller trialkylammoniumradikal, samt deras salter med oorganiska eller organiska syror, i ‘ synnerhet trifluormetansulfonater, känneteck- 25. a t därav, att en amin eller imin, vilka motsvarar de betydelser, vilka anförts ovan för R2, omsätts med en före-ning med formeln III NHR m x°Ri ° co2A väri Rx har ovan angivna betydelse, A är en lätt avspjälk-35 bar estergrupp, säsom tert-butyl, och Rp är en lämplig li 39 86067 skyddsgrupp för amino, företrädesvis i närvaro av en an-hydrid sdsom trifluormetansulfonsyraanhydrid, och skydds-gruppen Rp och estergruppen A avspjälks fr4n den sälunda erhällna föreningen och, om sä önskas, den erhällna före-5 ningen omvandlas tili ett sait.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8402138 | 1984-02-13 | ||
FR8402138A FR2559486B1 (fr) | 1984-02-13 | 1984-02-13 | Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI850583A0 FI850583A0 (fi) | 1985-02-12 |
FI850583L FI850583L (fi) | 1985-08-14 |
FI86067B FI86067B (fi) | 1992-03-31 |
FI86067C true FI86067C (fi) | 1992-07-10 |
Family
ID=9300976
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI850583A FI86067C (fi) | 1984-02-13 | 1985-02-12 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-(2-iminoacetamido/- 1-detia-2-tiacefalosporinsyraderivat. |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5663164A (fi) |
EP (1) | EP0153229B1 (fi) |
JP (2) | JPH0662637B2 (fi) |
KR (1) | KR920007463B1 (fi) |
CN (1) | CN1055363A (fi) |
AT (1) | ATE87922T1 (fi) |
AU (1) | AU589352B2 (fi) |
CA (1) | CA1251443A (fi) |
DE (1) | DE3587237T2 (fi) |
DK (1) | DK63285A (fi) |
ES (2) | ES8606363A1 (fi) |
FI (1) | FI86067C (fi) |
FR (4) | FR2559486B1 (fi) |
GR (1) | GR850360B (fi) |
HU (1) | HU203356B (fi) |
IE (1) | IE59899B1 (fi) |
IL (1) | IL74253A (fi) |
MA (1) | MA20350A1 (fi) |
NO (1) | NO850024L (fi) |
NZ (1) | NZ211111A (fi) |
OA (1) | OA07932A (fi) |
PT (1) | PT79954B (fi) |
ZA (1) | ZA85866B (fi) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2586020B2 (fr) | 1985-08-09 | 1988-10-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
FR2610630B2 (fr) * | 1987-02-06 | 1989-05-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
DK582788A (da) * | 1987-10-22 | 1989-04-23 | Otsuka Pharma Co Ltd | 2-oxa-isocephemforbindelser, midler der indeholder dem og fremgangsmaader til fremstilling af dem |
US5262411A (en) * | 1989-12-29 | 1993-11-16 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Isocephem derivatives, and antimicrobial composition containing the derivatives |
ATE187452T1 (de) * | 1990-09-13 | 1999-12-15 | Lilly Co Eli | Zwischenprodukte für 1-carbacephalosporin und verfahren zur herstellung dieser |
FR2678273B1 (fr) * | 1991-06-25 | 1995-03-03 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines comportant un noyau 2-thia cepheme, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, et les nouveaux intermediaires obtenus. |
JPH07503460A (ja) * | 1992-01-22 | 1995-04-13 | ファイザー・インコーポレイテッド | 2−イソセフェムおよびオキサセファム誘導体,それらの製法,その中間体および抗菌剤としての使用 |
DE19642530A1 (de) * | 1996-10-15 | 1998-04-16 | Bayer Ag | Halogenalkoximinoessigsäureamide |
CA2449060A1 (en) * | 2001-06-01 | 2002-12-12 | Nikolai Ignatyev | Process for the preparation of compounds containing perfluoroalkanesulfonic acid groups |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK194776A (da) * | 1975-05-05 | 1976-11-06 | Smithkline Corp | Antibakterielle midler og mellemprodukter dertil |
US4166816A (en) * | 1975-05-05 | 1979-09-04 | Smithkline Corporation | Methods and intermediates for preparing cis-4-oxoazetidine intermediates |
US4103086A (en) * | 1975-10-29 | 1978-07-25 | Smithkline Corporation | 8-Oxo-4-thia-1-azabicyclo (4.2.0)-oct-2-ene derivatives |
JPS56113733A (en) * | 1979-12-29 | 1981-09-07 | Daikin Ind Ltd | 3-substituted-3-fluoropyruvic acid, its ester, salt and preparation thereof |
JPS57116091A (en) * | 1981-01-09 | 1982-07-19 | Sumitomo Chem Co Ltd | Novel beta-lactam compound and its preparation |
FR2505840A1 (fr) * | 1981-05-13 | 1982-11-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits derives de l'acide 2-amino thiazolyl 2-oxyimino acetamido bicyclo-octene carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
US5385897A (en) * | 1985-08-09 | 1995-01-31 | Roussel-Uclaf | 4-thia-1-aza-bicyclo[4,2,0]oct-2-ene derivatives |
FR2610630B2 (fr) * | 1987-02-06 | 1989-05-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
-
1984
- 1984-02-13 FR FR8402138A patent/FR2559486B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-01-03 NO NO850024A patent/NO850024L/no unknown
- 1985-01-11 OA OA58505A patent/OA07932A/xx unknown
- 1985-02-05 IL IL74253A patent/IL74253A/xx unknown
- 1985-02-05 ZA ZA85866A patent/ZA85866B/xx unknown
- 1985-02-08 MA MA20574A patent/MA20350A1/fr unknown
- 1985-02-11 GR GR850360A patent/GR850360B/el unknown
- 1985-02-11 ES ES540284A patent/ES8606363A1/es not_active Expired
- 1985-02-11 EP EP85400218A patent/EP0153229B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-11 DE DE85400218T patent/DE3587237T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-02-11 AT AT85400218T patent/ATE87922T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-12 DK DK63285A patent/DK63285A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-02-12 HU HU85526A patent/HU203356B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-02-12 JP JP60023705A patent/JPH0662637B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-12 IE IE33685A patent/IE59899B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-02-12 FI FI850583A patent/FI86067C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-02-12 CA CA000474115A patent/CA1251443A/fr not_active Expired
- 1985-02-12 PT PT79954A patent/PT79954B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-02-13 KR KR1019850000878A patent/KR920007463B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-02-13 AU AU38671/85A patent/AU589352B2/en not_active Ceased
- 1985-02-13 NZ NZ211111A patent/NZ211111A/en unknown
- 1985-04-01 CN CN85101546A patent/CN1055363A/zh active Pending
- 1985-08-09 FR FR8512217A patent/FR2586019B2/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-01-14 ES ES550855A patent/ES8801662A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-02-06 FR FR878701456A patent/FR2610629B2/fr not_active Expired
- 1987-02-06 FR FR878701455A patent/FR2610628B2/fr not_active Expired
-
1993
- 1993-11-11 JP JP5304568A patent/JPH0742293B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-04-27 US US08/429,600 patent/US5663164A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3313828B1 (en) | Metallo-beta-lactamase inhibitors | |
ES2548774T3 (es) | Derivado de aminodihidrotiazina condensado | |
EP3409276B1 (en) | Ire-1a inhibitors | |
FR2511682A1 (fr) | Derives de cephalosporine, leur procede de preparation et leur application therapeutique | |
DK157685B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (6r,7r)-7-oe(z)-2-(2-aminotiazol)-4-yl)-2-(2-karboxyprop-2-oxyimino)-acetamidoaa-3-(1-pyridiniummetyl)-ceph-3-em-4-karboxylat eller ugiftige salte eller ugiftige metabolisk labile estere deraf | |
FR2540875A1 (fr) | Nouveaux derives de la cephalosporine et leur procede de preparation | |
DK159156B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(0-substitueret)-oxyiminoacetamido)-7-cephalosporan-syre og fysiologisk acceptable salte deraf | |
FI86067C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-(2-iminoacetamido/- 1-detia-2-tiacefalosporinsyraderivat. | |
JPH0314039B2 (fi) | ||
JP3080692B2 (ja) | 第四アンモニウムで置換されたプロペニル基を3位置に有する新規なセファロスポリン類、それらの製造法、それらの薬剤としての使用、それらを含む組成物及び新規な中間体 | |
AU2018236290A1 (en) | MK2 inhibitors, synthesis thereof, and intermediates thereto | |
GB2111482A (en) | Azetidine medicaments | |
KR100298967B1 (ko) | 2-치환된인단-2-머캅토아세틸아미드트리사이클릭유도체,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 | |
CA2149514C (en) | Novel cephem derivatives | |
KR100348949B1 (ko) | 엔케팔리나제의억제제로서유용한신규의인단-2-머캅토아세틸아미드디술파이드유도체 | |
SE454177B (sv) | Derivat av 7-/2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-oxiimino-acetamido/-bicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylsyra, sett for framstellning derav samt framaceutiska kompositioner innehallande nemnda derivat | |
JPH10508285A (ja) | カルバペネム化合物、組成物および治療方法 | |
JPS6118785A (ja) | ペネム誘導体 | |
CZ160792A3 (en) | Tetracyclic antibiotics and process for preparing thereof | |
JPH05202064A (ja) | 2−チアセフェム核を有する新規のセファロスポリン、その製造方法、その薬剤としての使用、それを含有する製薬組成物及び得られる新規の中間体 | |
CZ181995A3 (en) | Substituted 3-methylene-2-oxindole-1-carboxamides, their use and pharmaceutical compositions based thereon | |
HU229118B1 (en) | The use of substituted tetracyclic imidazole derivatives as anti-histaminics | |
CA1270826A (fr) | Procede de preparation de derives de l'acide 1-dethia 2-thiacephalosporanique | |
KR101089076B1 (ko) | 트리테르펜 유도체의 신규 결정 | |
FR2536074A1 (fr) | Nouvelles cephalosporines, procedes pour les preparer, agents antibacteriens les contenant, intermediaires pour leur preparation, et procede de preparation des intermediaires |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: ROUSSEL UCLAF SOCIETE ANONYME |