FI85693C - Foerfarande foer framstaellning av nya hydropyridinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya hydropyridinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI85693C
FI85693C FI863398A FI863398A FI85693C FI 85693 C FI85693 C FI 85693C FI 863398 A FI863398 A FI 863398A FI 863398 A FI863398 A FI 863398A FI 85693 C FI85693 C FI 85693C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
mmol
hydroxy
residue
methyl
Prior art date
Application number
FI863398A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI863398A0 (fi
FI863398A (fi
FI85693B (fi
Inventor
Wolfgang Froestl
Sprecher Georg Von
Armin Zuest
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI863398A0 publication Critical patent/FI863398A0/fi
Publication of FI863398A publication Critical patent/FI863398A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI85693B publication Critical patent/FI85693B/fi
Publication of FI85693C publication Critical patent/FI85693C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

85693
Menetelmä uusien hydropyridlinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya hydropyridinderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, nootrooppisesti vaikuttavien kaavan I
• — · ^)-R2 (i) • —»· k, mukaisten hydropyridiinijohdannaisten ja niiden tautomee-rien ja/tai suolojen valmistamiseksi, missä kaavassa merkitsee karboksia, C^C^alkoksikarbonyyliä tai karbamo-yyliä, R2 merkitsee vetyä, hydroksia, C2-C5-alkanoyyliok-sia, C^C^alkaanisulfonyylioksia, a-fenyyli-C1-C4-alkok-sia tai aminoa, R3 merkitsee kaavojen R- (la), R-alk-^ (Ib) tai R'=alk2- (Ie) mukaista tähdettä, joissa R merkitsee substituoimatonta tai bentso-osassa yhden tai kaksi kertaa hydroksilla, C1-C4-alkoksilla, halogeenilla ja/tai C^-C^-alkyylillä ja/tai α-asemassa bentso-osaan nähden C^C^al-kyylillä substituoitua, tyydyttyneen C-atomin kautta sidottua bentsosykloalkenyylitähdettä, jossa on kaikkiaan 8-12 rengas-C-atomia, R' merkitsee substituoimatonta tai bentso-osassa yhden tai kaksi kertaa hydroksilla, C^-C^-alkoksilla, halogeenilla ja/tai C1-C4-alkyylillä substituoitua bentsosykloalkenylideenitähdettä, jossa on kaikkiaan 8-12 rengas-C-atomia, alkj^ merkitsee C1-C4-alkyleeniä ja alk2 merkitsee C2-C4-alkyl-<o-ylideeniä, ja katkoviiva merkitsee sitä, että niiden hiiliatomien välillä, joihin R^ ja R2 ovat sitoutuneet, voi esiintyä yksinkertainen sidos tai etenkin kaksoissidos.
Tähde R tai vast. R' voi sisältää yhden tai kaksi saman-] laista tai erilaista mainittua substituenttia.
2 85693
Edellä esitetyn määritelmän mukaisia tähteitä R ovat esimerkiksi bentsosyklobutenyylitähteet, esim. bentsosyklobu-ten-l-yyli, indanyylitähteet, esim. indan-l-yyli tai toissijaisesti indan-2-yylitähteet, tai l,2,3,4-tetrahydronaf-tyylitähteet, esim. 1,2,3,4-tetrahydronaft-l-yyli tai tois-sij aisesti 1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli.
Edellä esitetyn määritelmän mukaisia tähteitä R' ovat esimerkiksi bentsosyklobutenylideenitähteet, esim. bentsosyk-lobuten-l-ylideeni.
Keksinnön kohteena on esimerkiksi uusien kaavan I mukaisten hydropyridiini-johdannaisten, niiden tautomeerien ja suolojen valmistus, joissa yhdisteissä R3 merkitsee ryhmää R-alkj^- (Ib), jossa R merkitsee substituoimatonta tai bent-so-osassa yhden tai kaksi kertaa Cj-C^-alkoksilla substi-tuoitua bentsosyklobuten-l-yylitähdettä, ja alk-j^ merkitsee C1-C4-alkyleeniä, Rj^ merkitsee C1-C4-alkoksikarbonyyliä, hydroksia tai aminoa ja katkoviiva merkitsee sitä, että niiden hiiliatomien välillä, joihin Rj^ ja R2 ovat sitoitu-neet, voi esiintyä yksinkertainen sidos tai etenkin kak-soissidos. Kaavan I mukaista yhdistettä tai sen tautomee-riä ja/tai farmaseuttisesti käyttökelpoista suolaa voidaan käyttää farmaseuttisten koostumusten valmistuksessa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden tautomeerejä esiintyy esim. silloin, kun R2 merkitsee hydroksia tai aminoa ja katkoviiva osoittaa, että esiintyy kaksoissidos. S.o. kaavan I mukaiset enolit tai vast, enamiinit ovat tasapainossa vastaavien kaavan 1' i —i R3~n( )-=Ri (I - ) • — · mukaisten keto- tai vast, ketimiini-tautomeerien kanssa, 3 85693 jolloin R2* merkitsee oksoa tai iminoa. Molempien tauto-meeristen muotojen edustajat voidaan eristää.
Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet voivat esiintyä edelleen stereoisomeerien muodossa. Kun kaavan I mukaisissa yhdisteissä on yksi kiraalinen C-atomi (esim. 4-substi-tuoimattoman piperidiinitähteen C-atomi 3), ne voivat esiintyä esim. puhtaina enantiomeereinä tai enantiomeeri-seoksina, kuten rasemaatteina, ja mikäli esiintyy vielä vähintään yksi kiraalinen keskus (esim. 4-substituoidun piperidiinitähteen C-atomi 4), diastereomeereinä tai dias-tereomeeriseoksina. Näin voidaan muodostaa esim. tähteiden 1*2 ja r2 suhteen geometrisiä isomeerejä, kuten cis- ja trans-isomeerejä, mikäli R2 on muu kuin vety.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat tai vast, niiden tautomeerit ovat etenkin vastaavia happoadditiosuoloja, mieluummin farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditio-· !': suoloja. Nämä muodostetaan esimerkiksi vahvojen epäorgaa- ‘ nisten happojen, kuten mineraalihappojen, esim. rikkiha- ·. pon, fosforihapon tai halogeenivetyhapon, vahvojen orgaa- • nisten karboksyylihappojen, kuten alempialkaanikarboksyy- lihappojen, esim. etikkahapon, kuten mahdollisesti tyydyt-tymättömien dikarboksyylihappojen, esim. maloni-, maleii-ni- tai fumaarihapon, tai kuten hydroksikarboksyylihappo-jen, esim. viini- tai sitruunahapon, tai sulfonihappojen, kuten alempialkaani- tai mahdollisesti substituoitujen bentseenisulfonihappojen, esim. metaani- tai p-tolueeni-sulfonihapon kanssa. Jos R^ merkitsee esimerkiksi karbok-sia, vastaavat yhdisteet voivat muodostaa suoloja emästen kanssa. Sopivia emästen kanssa muodostettuja suoloja ovat esimerkiksi vastaavat alkalimetalli- tai maa-alkalimetal-: - lisuolat, esim. natrium-, kalium- tai magnesiumsuolat, farmaseuttisesti käyttökelpoiset siirtymämetallisuolat, kuten sinkki- tai kuparisuolat, tai suolat, jotka on muodostettu ammoniakin tai orgaanisten amiinien kanssa, kuten 4 85693 sykliset amiinit, kuten mono-, di- tai vast, trialempial-kyyliamiinit, kuten hydroksialempialkyyliamiinit, esim. mono-, di- tai vast, trihydroksialempialkyyliamiinit, hyd-roksialempialkyyli-alempialkyyli-amiinit tai polyhydroksi-alempialkyyliamiinit. Syklisiä amiineja ovat esim. morfo-liini, tiomorfoliini, piperidiini tai pyrrolidiini. Mono-alempialkyyliamiineina tulevat kysymykseen esimerkiksi etyyli- tai n-butyyliamiini, dialempialkyyliamiineina esimerkiksi dietyyli- tai di-isopropyyliamiini, trialempial-kyyliamiineina esimerkiksi trimetyyli- tai trietyyliamii-ni. Vastaavia hydroksialempialkyyliamiineja ovat esim. mono-, di- tai vast, trietanoliamiini, ja hydroksialempi-alkyyli-alempialkyyli-amiineja ovat esim. N,N-dimetyyli-amino- tai Ν,Ν-dietyyliaminoetanoli; polyhydroksialempial-kyyliamiinina tulee kysymykseen esim. glukosamiini.
Edelleen kysymykseen tulevat farmaseuttisiin käyttötarkoituksiin soveltumattomat suolat, koska näitä voidaan käyttää esimerkiksi vapaiden keksinnön mukaisten yhdisteiden sekä niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen eristämiseen tai vast, puhdistukseen.
Edellä ja seuraavassa käsitteellä "alempi" merkityillä tähteillä tai yhdisteillä tarkoitetaan, mikäli toisin ei ole määritelty, etenkin sellaisia, joissa on korkeintaan 4 hiiliatomia (C-atomia).
(^-C^-alkoksi on esim. metoksi, etoksi, n-propyylioksi, isopropyylioksi, n-butyylioksi, isobutyylioksi tai tert.-butyylioksi.
C1-C4-alkyyli on esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopro-pyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek.-butyyli tai tert.-butyy- li.
C1-C4-alkyleeni alkj^ silloittaa molemmat rengasjärjestel-mät ensisijassa 1-3 C-atomilla ja siinä on 1 - 4, ennen 5 85693 kaikkea 2-3 C-atomia ja se on esim. suoraketjuinen, kuten metyleeni, etyleeni tai 1,3-propyleeni, tai haarautunut, kuten 1,2-propyleeni, 1,2- tai 1,3-(2-metyyli)propy-leeni tai 1,2- tai 1,3-butyleeni.
C2-C4-alkyl-(B-ylideeni alk2 silloittaa molemmat rengas järjestelmät ensisijassa 2-3 C-atomilla ja siinä on 2 - 4, ennen kaikkea 2 tai 3 C-atomia ja se on esim. etyl-2-yli-deeni tai propyl-3-ylideeni.
C2-C5-alkanoyylioksi on esim. asetyylioksi, propionyyliok-si, butyryylioksi, isobutyryylioksi tai pivaloyylioksi.
C1-C4-alkaanisulfonyyli on esim. metaani- tai etaanisulfo-nyyli; a-fenyyli-C1-C4-alkoksi, etenkin bentsyylioksi.
Halogeeni on etenkin järjestysluvultaan korkeintaan 35 oleva halogeeni, kuten fluori, kloori tai bromi, edelleen se voi olla jodi.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä, niiden tautomeereillä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisilla suoloilla on esi-: V merkiksi arvokkaita farmakologisia, etenkin nootrooppisia ominaisuuksia. Siten esim. Two-Compartment Passive Avoid-ance-testimallissa (Mondadori ja Classen, Acta Neurol. Scand. 69, Suppl. 99, s. 125 - 129 (1984) ne saavat aikaan n. 0,1 mg/kg:n i.p.- sekä p.o.-annosmääristä alkaen hiiressä aivosähköshokin muistinmenetystä aiheuttavan vaikutuksen vähenemisen.
Samoin keksinnön mukaisilla yhdisteillä on huomattava muistia parantava vaikutus, joka voidaan todeta Step-down Passive Avoidance-testissä (Mondadori ja Waser, Psycho-pharmacol. £3, s. 297 - 300 (1979)) n. 0,1 mg/kg:n i.p.-sekä p.o.-annoksesta alkaen hiiressä.
6 85693
Vastaavasti kaavan I mukaisia yhdisteitä tai vast, niiden tautomeerejä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja voidaan käyttää farmaseuttisina, esim. nootrooppi-sina aineina esimerkiksi muistihäiriöiden terapeuttiseen ja profylaktiseen hoitoon. Keksinnön kohteena on siten myös kaavan I mukaisten yhdisteiden, niiden tautomeerien ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen käyttö lääkeaineiden, etenkin nootrooppisten aineiden valmistukseen muistihäiriöiden hoitamiseksi. Tällöin mukaan voi kuulua myös vaikuttavien aineiden ammattimainen valmistus.
EP-patenttihakemuksesta 11447 tunnetaan l-bentsyyli-1,2,5, 6-tetrahydro-pyridiini-3-karboksyylihappoja ja niiden johdannaisia, joilla on verihiutaleiden aggregoitumista ehkäiseviä ominaisuuksia. Edelleen US-patentissa 3,622,614 on kuvattu välituotteina käyttökelpoisia l-syanobentso-syklobuteeneita ja analgeettisesti ja osittain lisäksi an-titussiivisesti vaikuttavia mahdollisesti substituoituja 1-aminometyylibentsosyklobuteeneita. Suomalaisessa patentissa 63014 on kuvattu antidepressiivisesti vaikuttavia aminobentsosyklohepteenijohdannaisia.
Keksinnön kohteena on etenkin kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden tautomeerien ja/tai suolojen valmistus, joissa R3 tarkoittaa kaavan Ia, Ib tai Ie mukaista tähdettä, joissa R on substituoimaton tai bentso-osassa yhden tai kaksi kertaa hydroksilla, C^-C^-alkoksilla ja/tai halogeenilla ja/tai α-asemassa bentso-osaan nähden C^-C^-alkyy-lillä substituoitua bentsosyklobuten-l-yyli-tähdettä, indan-l-yyli- tai indan-2-yylitähdettä tai 1,2,3,4-tetra-hydronaft-l-yyli- tai l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yylitäh-dettä, R' on substituoimaton tai bentso-osassa yhden tai kaksi kertaa hydroksilla Cj-C^-alkoksilla, ja/tai halogeenilla substituoitua bentsosyklobuten-l-ylideenitähdettä, alkj^ on C1-C4-alkyleeni, joka sitoo rengasjärjestelmät yhdellä - kolmella C-atomilla, ja alk2 on C2-C4-alkyl-&>- 7 85693 ylideeni, joka sitoo rengasjärjestelmät kahdella tai kolmella C-atomilla, merkitsee karboksia, C^^-alkoksi-karbonyyliä tai karbamoyyliä, R2 merkitsee vetyä, hydrok-sia, C^Cg-alkanoyylioksia, Cj-C^-alkaanisulfonyylioksia, a-fenyyli-Cj^-^-alkoksia tai aminoa, ja katkoviiva merkitsee sitä, että niiden hiiliatomien välillä, joihin R-j^ ja R2 ovat sitoutuneet, voi esiintyä yksinkertainen sidos tai etenkin kaksoissidos.
Keksinnön kohteena on etenkin esimerkiksi kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden tautomeerien ja/tai suolojen valmistus, joissa yhdisteissä R3 merkitsee kaavan Ib mukaista ryhmää, jossa R merkitsee bentso-osassa yhden tai kaksi kertaa C^-C^-alkoksilla substituoitua bentsosyklobuten-1-yylitähdettä ja alkj^ merkitsee C1-C4-alkyleeniä, joka yhdistää molemmat rengasjärjestelmät 1-3 C-atomilla, R± merkitsee C1-C4-alkoksikarbonyyliä, R2 merkitsee vetyä, hydroksia, tai aminoa, ja katkoviiva merkitsee sitä, että niiden hiiliatomien välillä, joihin Rj^ ja R2 ovat sitoutu-neet, voi esiintyä yksinekrtäinen sidos tai etenkin kaksoissidos .
- * *
Keksinnön kohteena on ennen kaikkea kaavan I mukaisten yh-disteiden ja niiden tautomeerien ja/tai suolojen valmis- : -V tus, joissa yhdisteissä R3 merkitsee ryhmää Ia tai Ib, joissa R merkitsee substituoimatonta tai bentso-osassa korkeintaan 4 C-atomia sisältävällä alempialkoksilla, kuten nietoksilla, korkeintaan 4 C-atomia sisältävällä alem-pialkyylillä, kuten metyylillä, tai järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla, kuten kloorilla mo-nosubstituoitua tai korkeintaan 4 C-atomia sisältävällä V.' alempialkyylillä, kuten metyylillä, tai korkeintaan 4 C- atomia sisältävällä alempialkoksilla, kuten nietoksilla, sekä korkeintaan 4 C-atomia sisältävällä alempialkyylillä, kuten metyylillä disubstituoitua bentsosyklobuten-l-yyli-tähdettä, indan-l-yylitähdettä tai toissijaisesti indan-2- β 85693 yylitähdettä tai 1,2,3,4-tetrahydronaft-l-yylitähdettä ja alk]^ merkitsee alempialkyleeniä, joka silloittaa rengas-järjestelmät 1-3 C-atomilla, etenkin korkeintaan 3 C-atomilla, kuten metyleeniä, Rj^ merkitsee alempialkoksi-karbonyyliä, jossa on etenkin 2-5 C-atomia, kuten etok-sikarbonyyliä, tai karbamoyyliä, R2 merkitsee vetyä tai hydroksia, ja katkoviiva tarkoittaa, että voi esiintyä yksinkertainen sidos tai etenkin kaksoissidos.
Keksinnön kohteena on ennen kaikkea kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden tautomeerien ja/tai suolojen valmistus, joissa yhdisteissä R3 merkitsee kaavan Ib mukaista ryhmää, jossa R merkitsee bentso-osassa korkeintaan 4 C-atomia sisältävällä alempialkoksilla, kuten nietoksilla mo-nosubstituoitua bentsosyklobuten-l-yylitähdettä, ja alk± merkitsee alempialkyleeniä, joka silloittaa rengasjärjes-telmät 1-3 C-atomilla ja jossa on etenkin korkeintaan 3 C-atomia, kuten metyleeniä, R^ merkitsee alempialkoksikar-bonyyliä, jossa on etenkin 2-5 C-atomia, kuten etoksi-karbonyyliä, R2 merkitsee vetyä tai hydroksia, ja katkoviiva tarkoittaa, että voi esiintyä yksinkertainen sidos tai etenkin kaksoissidos.
Keksinnön kohteena on ensisijassa kaavan 1 mukaisten yhdisteiden ja niiden tautomeerien ja/tai suolojen valmistus, joissa yhdisteissä R3 merkitsee kaavan Ib mukaista ryhmää, jossa R merkitsee bentso-osassa, etenkin 5-asemas-sa korkeintaan 4 C-atomia sisältävällä alempialkoksilla, kuten nietoksilla monosubstituoitua bentsosyklobuten-l-yylitähdettä ja alkj^ merkitsee metyleeniä tai etyleeniä,
Rj^ merkitsee 2-5 C-atomia sisältävää alempialkoksikarbo-nyyliä, kuten etoksikarbonyyliä, R2 merkitsee hydroksia, ja katkoviiva tarkoittaa, että voi esiintyä yksinkertainen sidos tai kaksoissidos.
Keksinnön kohteena on etenkin esimerkeissä mainittujen uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistus.
9 85693
Menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden, niiden tautomee-rien ja/tai niiden suolojen valmistamiseksi on tunnettu siitä, että a) kaavan R3-X-L (Ha) mukainen yhdiste tai sen suola, missä kaavassa merkitsee hydroksia tai reaktiokykyistä esteröityä hydroksia, saatetaan reagoimaan kaavan Ilb · — · H\ ,/-R’ (Hb) • —- · tl mukaisen yhdisteen tai sen tautomeerin ja/tai suolan kanssa, tai .···. b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa .. . Rji tarkoittaa C1-C4-alkoksikarbonyyliä tai niiden tauto-
; meerien ja/tai suolojen valmistamiseksi kaavan III
“. I * ,a**
Rs-N^ ^/“r2 (III) — · mukaisessa yhdisteessä tai sen tautomeerissa ja/tai suo-lassa, missä kaavassa X2 merkitsee syanoa, muunnetaan X2 tähteeksi Rj_, tai c) kaavan I mukaisten yhdisteiden, niiden tautomeerien ja/tai suolojen valmistamiseksi, joissa R2 merkitsee hyd-. .* roksia ja Rj merkitsee etenkin C1-C4-alkoksikarbonyyliä,
·. kaavan IV
10 85693 ·-CHZ-Yi
Rj-N( (IV) —CH2-Ri mukainen yhdiste, jossa Y1 merkitsee kaavan -CH=R2', tai -C^2)=1^21 mukaista ryhmää ja R2' tarkoittaa oksoa, jolloin Y2 merkitsee lohkaistavaa ryhmää, tai sen suola syk-lisoidaan, tai d) kaavan I mukaisten yhdisteiden, niiden tautomeerien ja/tai suolojen valmistamiseksi, joissa yhdisteissä R2 merkitsee hydroksia ja katkoviiva tarkoittaa, että esiintyy kaksoissidos, ja jossa merkitsee etenkin C^-C^-al-koksikarbonyyliä, kaavan Va • —·
Ri-N^ \=Ri (Va) • —«· · mukainen yhdiste, jossa R2' on oksi, tai sen tautomeeri tai suola saatetaan reagoimaan kaavan Vb : X3-R1 (Vb) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X3 merkitsee halogeenia tai
e) kaavan I mukaisten yhdisteiden, niiden tautomeerien ja/ tai suolojen valmistamiseksi, joissa yhdisteissä R2 on C1-C4-alkanoyylioksi, kaavan VI
·«·· R3-n^ (Vi) • — · : k, n 85693 mukaisessa yhdisteessä tai sen suolassa, missä kaavassa X4 merkitsee halogeenia, muunnetaan X4 tähteeksi R2, tai
f) etenkin kaavan I mukaisten yhdisteiden, niiden tauto-meerien ja/tai suolojen valmistamiseksi, joissa yhdisteissä R2 merkitsee vetyä tai hydroksia, kaavan VII
© /'=\ e R3"\ / RS A (VII)
V
mukaisessa suolassa, jossa A® merkitsee hapon anionia ja R2" merkitsee vetyä tai C^-C^-alkoksia, pelkistetään ylimääräiset kaksoissidokset yksinkertaisiksi sidoksiksi ja lohkaistaan kulloinkin mahdollisesti esiintyvä suojaryhmä ja muunnetaan kulloinkin halutulla tavalla menetelmän mukaisesti tai jollakin muulla tavalla saatava kaavan I mukainen yhdiste joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, erotetaan menetelmän mukaisesti saatava isomee-riseos komponenteiksi, lohkaistaan menetelmän mukaisesti saatava enantiomeeri- tai vast, diastereomeeriseos enantio-meereiksi tai vast, diastereomeereiksi, ja/tai muunnetaan menetelmän mukaisesti saatava vapaa kaavan I mukainen yhdiste suolaksi tai muunnetaan menetelmän mukaisesti saatava kaavan I mukaisen yhdisteen suola vapaaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi menetelmän mukaisesti saatavaksi suolaksi.
Edellä ja seuraavassa esitetyt reaktiot suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. ilman tai tavanomaisesti sopivan liuottimen tai laimentimen tai niiden seosten läsnäollessa, jolloin toimitaan tarpeen mukaan jäähdyttäen, huoneen lämpötilassa tai lämmittäen, esim. n. -10eC:n - reak-··. tioväliaineen kiehumispisteen välisellä lämpötila-alueel la, etenkin n. 20 - n. 150 "C:ssa ja tarvittaessa suljetussa astiassa, paineessa, inertin kaasun atmosfäärissä ja/ ·... tai vedettömissä olosuhteissa.
12 85693
Emäksisiä keskuksia omaava lähtöaine voi esiintyä esim. happoadditiosuolojen muodossa, jotka on muodostettu esimerkiksi edellä mainittujen happojen kanssa, kun taas happamia ryhmiä sisältävät lähtöyhdisteet voivat muodostaa suoloja emäksien, esim. edellä mainitun tyyppisten emäksien kanssa. Edelleen lähtöyhdisteet voivat esiintyä tau-tomeerien muodossa, etenkin kaavan Hb mukaisten yhdisteiden kohdalla, kun R2 merkitsee hydroksia ja katkoviiva tarkoittaa, että esiintyy kaksoissidos.
Muunnelma a):
Reaktiokykyinen esteröity hydroksi X1 merkitsee etenkin vahvalla epäorgaanisella hapolla tai orgaanisella sulfoni-hapolla esteröityä hydroksia, esimerkiksi halogeenia, kuten klooria, bromia tai jodia, sulfonyylioksia, kuten hyd-roksisulfonyylioksia, halogeenisulfonyylioksia, esim. fluorisulfonyylioksia, mahdollisesti, esim. halogeenilla substituoitua alempialkaanisulfonyylioksia, esim. metaani-tai trifluorimetaanisulfonyylioksia, sykloalkaanisulfonyy-lioksia, esim. sykloheksaanisulfonyylioksia, tai mahdollisesti, esim. alempialkyylillä tai halogeenilla substituoitua bentseenisulfonyylioksia, esim. p-bromifenyyli- tai p-tolueenisulfonyylioksia.
Reaktio suoritetaan etenkin kondensointlaineen, kuten sopivan emäksen läsnäollessa. Emäksinä tulevat kysymykseen esimerkiksi alkalimetallihydroksidit, -hydridit, -amidit, -alkanolaatit, -karbonaatit, -trifenyylimetylidit, -di-alempialkyyliamidit, -aminoalempialkyyliamidit tai -alem-pialkyylisilyyliamidit, naftaliiniamiinit, alempialkyyli-amiinit, emäksiset heterosyklit, ammoniumhydroksidit sekä karboksykliset amiinit. Esimerkkeinä mainittakoon natrium-hydroksidi, -hydridi, -amidi, -etylaatti, kalium-tert.-bu-tylaatti, -karbonaatti, litiumtrifenyylimetylidi, litium-di-isopropyyliamidi, kalium-3-(aminopropyyli)-amidi, -bis-(trimetyylisilyyli)-amidi, dimetyyliaminonaftaliini, di- 13 85693 tai trietyyliamiini, pyridiini, bentsyyli-trimetyyli-ammo-niumhydroksidi, l,5-diatsa-bisyklo[4.3.0]non-5-eeni (DBN) sekä l,8-diatsa-bisyklo[5.4.0]undek-7-eeni (DBU).
Kaavan Ha mukaiset lähtöaineet ovat osittain tunnettuja. Uudet yhdisteet Ha, joissa R^ merkitsee ryhmää Ib, saadaan esim. siten, että vastaava ω-R-alkaanikarboksyylihap-po pelkistetään diboraanilla tai ω-R-alkaanikarboksyyli-happoesteri pelkistetään litiumaluminiumhydridillä kulloinkin vastaavaksi alkanoliksi (Ha; = hydroksi) ja tarvittaessa esteröidään alkoholinen hydroksiryhmä reaktioky-kyiseksi, esim. metaanisulfonihappokloridilla.
Kaavan Hb mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja tai vast, ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla.
Muunnelma b): X2 voidaan muuntaa esimerkiksi solvolyysin avulla tähteeksi R^. Solvolyysiaineita ovat esimerkiksi vesi ja/tai haluttua C^-C^-alkoksikarbonyylitähdettä vastaavat alempial-kanolit. Käsittely vastaavalla solvolyysiaineella suoritetaan mieluummin hapon tai emäksen läsnäollessa. Happoina tulevat kysymykseen esimerkiksi epäorgaaniset tai orgaaniset protonihapot, kuten mineraalihapot, esim. rikki- tai halogeenivetyhapot, esimerkiksi kloorivetyhappo, kuten sulfonihapot, esim. alempialkaani- tai mahdollisesti subs-tituoitu bentseenisulfonihappo, esimerkiksi metaani- tai p-tolueenisulfonihappo, tai kuten karboksyylihapot, esim. alempialkaanikarboksyylihapot, esimerkiksi etikkahappo, kun taas emäksinä voidaan käyttää muunnelmassa a) mainittuja, etenkin natrium- tai kaliumhydroksidia.
•Y Solvolyysissä syano alkoholysoidaan esimerkiksi sopivalla alempialkanolilla C1-C4-alkoksikarbonyyliksi.
Kaavan III mukainen lähtöaine voidaan valmistaa muunnelmassa a) esitetyllä tavalla saattamalla kaavan R3-X1 14 8 5 6 9 3 (Ha) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan lila • — * HN\ (Ula) ♦ —· mukaisen yhdisteen tai sen tautomeerin ja/tai suolan kanssa jonkin mainitun emäksen läsnäollessa.
Muunnelma c):
Syklisointi voidaan suorittaa esimerkiksi Dieckmann-reak-tion mukaisesti, etenkin jonkin muunnelmassa a) mainitun emäksen läsnäollessa ja suorittamalla loppuvaiheet tämän jälkeen hydrolyyttisesti.
Eräässä edullisessa suoritusmuodossa esimerkiksi kaavan IVa • — · *3-<[ NCH - Rj (IVa) •-CH2 - Rl mukainen yhdiste, jossa R2' merkitsee oksoa, voidaan käsitellä jollakin mainitulla emäksellä, etenkin alkalimetal-lialempialkanolaatilla, esim. natriummetanolaatilla tai natriumetanolaatilla. Tällöin kaavan IVa mukainen yhdiste syklisoituu kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa katkoviiva osoittaa, että niiden hiiliatomien välillä, joihin R^ ja r2 ovat sitoutuneet, on yksinkertainen sidos, ja R2 merkitsee hydroksia. Lähtöaineet IVa saadaan esim. siten, että kaavan Ha R^—Xj, (Ile) mukainen reaktiokykyinen bentsosykloalkenyl(ideeni)alkano-liesteri, jossa X1 merkitsee reaktiokykyistä esteröityä 15 85693 hydroksia, saatetaan reagoimaan kaavan H2N-CH2“ch2-ri (IVb) mukaisen β-aminohappoyhdisteen kanssa ja saatu kaavan ivc R3 - Ϊ - CHzCH2 - Rl A (IVC) mukainen 3-aminopropionihappojohdannainen saatetaan reagoimaan akroleiinin tai mahdollisesti funktionaalisesti muunnetun, kaavan Y1-CH2-CH2-CH=R2' (IVd; Y1 = reaktioky-kyinen esteröity hydroksi; R2' = okso) mukaisen aldehydin kanssa.
Eräässä toisessa edullisessa muunnelman c) suoritusmuodossa syklisoidaan kaavan IV mukainen yhdiste, jossa Yj^ ja Rj^ merkitsevät C1-C4-alkoksikarbonyyliä, vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa katkoviiva osoittaa, että esiintyy kaksoissidos ja R2 merkitsee hydroksia, tai vast, vastaavaksi kaavan I mukaiseksi tautomeeriksi, jossa R2' merkitsee oksoa.
Viimeksi mainittujen kaavan IV mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi voidaan lähteä esimerkiksi kaavan R3-NH2 (IVe) mukaisista yhdisteistä tai niiden suoloista, jotka saadaan esim. pelkistämällä vastaavat nitriilit, ja nämä voidaan saattaa reagoimaan kaavan CH2=CH-R1 (IVf) mukaisen yhdisteen 2 moolin kanssa.
Yhdisteet IVe, joissa R3 on ryhmä Ib, saadaan esimerkiksi siten, että kaavan R-CH2-Xi (IVea; = reaktiokykyinen esteröity hydroksi) saatetaan reagoimaan alkalimetalliat-sidin kanssa vastaavaksi kaavan R-CH2-N3 (IVeb) mukaiseksi yhdisteeksi tai alkalimetallisyanidin kanssa vastaavaksi kaavan R-CH2-NH (IVec) mukaiseksi yhdisteeksi ja reaktio-tuote pelkistetään amiiniksi (IVe; R3 = R-CH2- tai vast.
16 85693 R-CH2CH2-), esim. litiumaluminiumhydridillä tai välituotteiden IVec ollessa kyseessä vedyllä Raney-nikkelin läsnäollessa tai boraani/dimetyylisulfidillä.
Yhdisteet IVe, joissa R3 merkitsee ryhmää la, valmistetaan esim. siten, että vastaava kaavan R-COOH (IVed) mukainen karboksyylihappo muunnetaan tionyylikloridilla ja tämän jälkeen alkalimetalliatsidilla vastaavaksi kaavan R-CON3 (IVee) mukaiseksi yhdisteeksi ja tämä lohkaistaan esim. käsittelemällä trifluorietikkahapolla ja tämän jälkeen alka-limetallihydroksidilla vastaavaksi amiiniksi IVe (R3 = R).
Muunnelma d):
Menetelmän mukainen C-asylointi voi tapahtua etenkin jonkin muunnelmassa a) mainitun emäksen läsnäollessa.
Kaavan R3-X1 (Ha) mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan Vc H< >-° (VC, mukaisten yhdisteiden kanssa muunnelman a) N-substituution mukaisesti jonkin mainitun emäksen läsnäollessa johtaa kaavan Va mukaiseen lähtöaineeseen.
Muunnelma e):
Halogeeni X4 voidaan muuntaa ryhmäksi R2 esimerkiksi sol-volyysillä, so. saattamalla reagoimaan kaavan R2H (Via) mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa. Halogeeni on esim. kloori, bromi tai jodi.
Solvolyysi tapahtuu tavanomaisella tavalla, esimerkiksi emäksen, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydrok-sidin, esim. natrium- tai kaliumhydroksidin, tai tertiää-risen typpiemäksen, esim. trialempialkyyliamiinin, kuten 17 85693 trietyyliamiinin, tai heteroaromaattisen typpiemäksen, kuten pyridiinin tai vast, kvaternäärisen ammoniumhydroksi-din, kuten bentsyyli-trimetyyli-ammoniumhydroksidin läsnäollessa, tai siten, että yhdiste R2H käytetään metallisuo-lan, esim. kaavan R2®M® mukaisen muodossa, jossa M® merkitsee alkalimetallikationia, kuten natriumionia. Edullisesti työskennellään liuottimen tai laimentimen läsnäollessa, esim. reaktiokomponentin R2H ylimäärässä ja/tai tämän kanssa sekoittuvassa inertissä liuottimessa, tarvittaessa jäähdyttäen tai lämmittäen, esim. n. 0 - 120 eC:n lämpötila-alueella ja/tai inertin kaasun, kuten typen atmosfäärissä .
Kaavan VI mukaisten lähtöyhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi lähdetään esimerkiksi kaavan R3-X1 (Ha) mukaisista yhdisteistä ja nämä saatetaan reagoimaan vastaavan kaavan Via X., (Via) · —· mukaisen yhdisteen kanssa jonkin edellä mainitun emäksen läsnäollessa.
Muunnelma f):
Antoni A® on esimerkiksi vahvan protonihapon antoni, esim. halogenidi-ioni, kuten kloridi, bromidi tai jodidi, tai sulfonaatti-ioni, kuten mahdollisesti substituoitu alempi-alkaani- tai bentseenisulfonaatti-ioni, esim. metaanisul-: fonaatti-, etaanisulfonaatti- tai p-bromibentseenisulfo- naatti- tai p-tolueenisulfonaatti-ioni.
Ylimääräisten kaksoissidosten pelkistys tapahtuu käsitte-** lemällä sopivalla pelkistysaineella, esimerkiksi hydraa- malla hydrauskatalysaattorin läsnäollessa, pelkistämällä 85693 18 hydridin siirtävällä reagenssilla tai pelkistämällä metallisella pelkistys}ärjestelmällä, joka koostuu metallista ja protoneja lohkaistavasta aineesta.
Hydrauskatalysaattoreina tulevat kysymykseen esim. alkuaineiden jaksollisen järjestelmän VIII. sivuryhmän alkuaineet tai niiden johdannaiset, kuten palladium, platina, platinaoksidi, rutenium, rodium, tris(trifenyylifosfiini)-rodium-I-halogenidi, esim. -kloridi, tai Raney-nikkeli, jotka on levitetty mahdollisesti kantoaineelle, kuten aktiivihiilelle, alkalimetallikarbonaatille tai vast, sulfaatille tai piihappogeelille. Hydridin siirtävinä rea-gensseina tulevat kysymykseen esimerkiksi sopivat kevytme-tallihydridit, etenkin alkalimetallialuminiumhydridit tai vast, -boorihydridit, kuten litiumaluminiumhydridi, litium-trietyyliboorihydridi, natriumboorihydridi, natriumsyano-boorihydridi, tai tinahydridit, kuten trietyyli- tai tri-butyylitinahydridi, tai diboraani. Metallisen pelkistys-järjestelmän metalliosa on esimerkiksi epäjalo metalli, kuten alkali- tai maa-alkalimetalli, esim. litium, natrium, kalium, magnesium tai kalsium, tai siirtymämetalli, esim. sinkki, tina, rauta tai titaani, kun taas protoneja luovuttavana aineena tulevat kysymykseen esim. edellä mainitun tyyppiset protonihapot, kuten suola- tai etikkahap-po, alempialkanolit, kuten etanoli, ja/tai amiinit tai vast, ammoniakki. Tällaisia järjestelmiä ovat esimerkiksi natrium/ammoniakki, sinkki/suolahappo, sinkki/etikkahappo tai sinkki/etanoli.
Kaavan VII mukaisten lähtöyhdisteiden valmistus tapahtuu esimerkiksi saattamalla kaavan R3-X1 (Ha; Χχ = A) reagoi- 19 85693 maan kaavan Vila • SS· "ζ /”RS (Vila) ‘1.
mukaisten yhdisteiden tai niiden suolan kanssa.
Kaavojen Hb, III ja lila mukaisissa lähtöaineissa hydrok-siryhmä R2 voi esiintyä eetteröidyssä tai vast, hydroksi-tai aminoryhmä R2 myös välillisesti suojatussa muodossa. Suojattu hydroksi on esimerkiksi silyylioksi, kuten tri-alempialkyylisilyylioksi, esim. trimetyylisilyylioksi, mutta se voi olla myös trifenyylialempialkoksi, kuten tri-tyylioksi. Suojattu amino on esimerkiksi silyyliamino, kuten trialempialkyylisilyyliamino, esim. trimetyylisilyyli-amino, mutta se voi olla myös fenyyli-, difenyyli- tai trifenyylialempialkyyliamino, kuten bentsyyliamino, dife-nyylimetyyliamino tai trityyliamino.
Välillisesti suojattujen tähteiden vapautus, s.o. suoja-ryhmien lohkaisu tapahtuu tavanomaisella tavalla, esimerkiksi solvolyysin, kuten miedon hydrolyysin avulla, esim. käsittelemällä vedellä neutraaleissa tai heikosti neutraaleissa olosuhteissa, esim. laimennettujen vesipitoisten mineraali- tai karboksyylihappojen, esim. laimennetun suola- tai etikkahapon vaikutuksessa.
Menetelmän mukaisesti tai muulla tavoin saatavat kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa tavanomaisella tavalla toisiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.
Siten esim. Cj^-C^-alkoksikarbonyyli- tai karbamoyyliryhmät Ri voidaan hydrolysoida karboksiksi tavanomaisella tavalla, esimerkiksi emäksisen tai happaman hydrolysointiaineen, kuten alkalimetallihydroksidin tai -karbonaatin, esim. nat- 20 8 5 6 9 3 riumhydroksidin tai kaliumkarbonaatin, tai mineraalihapon, esim. suolahapon tai rikkihapon läsnäollessa. C1-C4-alkok-siakrbonyyliryhmät voidaan muuntaa edelleen uudelleeneste-röimällä, so. käsittelemällä vastaavalla C^-C^-alkanolilla happaman tai emäksisen solvolyysiaineen, kuten mineraali-hapon, esim. rikkihapon, tai vast, vastaavan alkalimetal-lialkoholaatin tai alkalimetallihydroksidin läsnäollessa vastaavaksi toiseksi C1-c4-alkoksikarbonyyliryhmäksi Rx tai saattamalla reagoimaan ammoniakin kanssa karbamyyliksi
Rl.
Ci~C4-alkoksikarbonyyli Ri voidaan muuntaa karbamoyylioksi Rl myös saattamalla reagoimaan ammoniakin kanssa ja dehyd-ratisoimalla välillisesti muodostunut ammoniumsuola, esim. kuumentamalla tai dehydratisointlaineen, kuten Ν,Ν'-disyk-loheksyylikarbodi-imidin avulla, tai muuntamalla halogeni-diksi ja saattamalla tämän jälkeen reagoimaan ammoniakin kanssa.
Mahdollisesti esiintyvä hydroksi- tai vast, aminoryhmä R2 voidaan muuntaa alempialkanoyylioksiksi tai vast, alempi-alkanoyyliaminoksi tai alempialkaanisulfonyylioksiksi tai vast, alempialkaanisulfonyyliaminoksi käsittelemällä alem-pialkaanikarboksyylihappoanhydridillä tai vast, -halogeni-dilla tai alempialkaanisulfonihappokloridilla. Samoin voidaan hydroksi R2 eetteröidä esitetyllä tavalla. Toisaalta esitetyllä tavalla eetteröidyissä hydroksiryhmissä voidaan hydroksiryhmä vapauttaa solvolyyttisesti, etenkin happa-missa olosuhteissa.
Mikäli keksinnön mukaisesti saatavissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä niiden hiiliatomien välillä, joihin Rx ja R2 ovat sitoutuneet, esiintyy kaksoissidos, tämä voidaan hyd-rata yksinkertaiseksi sidokseksi esim. sinänsä tunnetulla tavalla pelkistysaineen, esim. muunnelmassa f) esitetyn tyyppisen aineen avulla, etenkin natriumboorihydridillä tai katalyyttisen hydrauksen avulla.
21 856 9 3
Edelleen kaavan I mukainen yhdiste, jossa katkoviiva merkitsee kaksoissidosta ja R2 merkitsee vetyä, voidaan muuntaa esim. sinänsä tunnetulla tavalla liittämällä yhdiste R2-H, jossa R2 merkitsee a-fenyyli-C1-C4-alkoksiryhmää, vastaavaksi menetelmän mukaisesti saatavaksi piperidii-niyhdisteeksi (R2 = a-fenyyli-C1-C4-alkoksi). Additio suoritetaan tällöin etenkin sopivan emäksen, esim. muunnelmassa a) esitetyn tyyppisen emäksen läsnäollessa.
Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet, joissa katkoviiva merkitsee yksinkertaista sidosta, voidaan toisaalta, esim. eliminoimalla yhdiste R2-H, jossa R2 merkitsee hydroksia, C2-C5-alkanoyylioksia, C^-C^-alkaanisulfonyylioksia, a-fe-nyyli-C^-C^-alkoksia tai aminoa, muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla vastaaviksi keksinnön mukaisesti saatavaksi tetrahydropyridiini-yhdisteiksi, joissa R2 merkitsee vetyä. Eliminointiin huonommin sopivat poistettava ryhmät R2, esim. hydroksi, voidaan muuntaa tällöin edeltä, esimerkiksi in situ, paremmin sopiviksi poistettaviksi ryhmiksi R2, esimerkiksi C^-C^-alkaanisulfonyylioksiksi, tai halogeeniksi, kuten klooriksi, bromiksi tai jodiksi. Eliminointi tapahtuu tällöin etenkin sopivan, esim. muunnelmassa a) esitetyn tyyppisen emäksen läsnäollessa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden tai vast, niiden tautomee-rien suolat voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Siten saadaan esimerkiksi kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloja käsittelemällä hapolla tai sopivalla ioninvaihdinreagenssilla. Suolat voidaan muuntaa tavanomaisella tavalla vapaiksi yhdisteiksi, happoadditiosuolat esim. käsittelemällä sopivalla emäksisellä aineella.
Riippuen menetelmämuunnelmasta tai vast, reaktio-olosuhteista kaavan I mukaiset, suolan muodostavia, etenkin emäksisiä ominaisuuksia omaavat yhdisteet voidaan saada vapaassa muodossa tai suolojen muodossa.
85693 22
Johtuen uusien vapaassa muodossa ja suolojen muodossa esiintyvien kaavan I mukaisten yhdisteiden läheisestä suhteesta tarkoitetaan edellä ja seuraavassa vapailla kaavan I mukaisilla yhdisteillä tai niiden suoloilla merkityksen-ja tarkoituksenmukaisesti mahdollisesti myös vastaavia suoloja tai vast, vapaita kaavan I mukaisia yhdisteitä.
Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet, mukaanlukien niiden suolat, voidaan saada myös niiden hydraattien muodossa tai niiden kiteet voivat sisältää esim. kiteytykseen käytetyn liuottimen.
Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä, riippuen lähtöaineiden ja työtapojen valinnasta, jonkin mahdollisen isomeerin tai niiden seosten muodossa, esim. riippuen asymmetristen hiiliatomien määrästä puhtaina optisina isomeereinä, kuten antipodeina, tai isomeeriseoksina, kuten rasemaatteina, diastereomeeriseoksina tai rasemaattiseok-sina.
Saadut diastereomeeriseokset ja rasemaattiseokset voidaan erottaa aineosien fysikaalis-kemiallisten erojen perusteella tunnetulla tavalla puhtaiksi isomeereiksi, diaste-reomeereiksi tai rasemaateiksi, esimerkiksi jakokiteytyk-sen avulla.
Saadut enantiomeeriseokset voidaan hajottaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti optisiksi antipodeiksi, esimerkiksi kiteyttämällä uudelleen optisesti aktiivisesta liuottimesta, kromatografoimalla kiraalisissa adsorben-teissa, sopivien mikro-organismien avulla, lohkaisemalla spesifisten, immobilisoitujen entsyymien avulla, muodostamalla liittymäyhdisteitä, esim. käyttämällä kiraalisia kruunueettereitä, jolloin ainoastaan yksi enantiomeeri kompleksoidaan, tai muuntamalla diastereomeerisiksi suoloiksi, esim. saattamalla emäksinen lopputuoterasemaatti
Q C C Q X
23 O >J D .· v.) reagoimaan optisesti aktiivisen hapon, kuten karboksyyli-hapon, esim. viini- tai omenahapon, tai sulfonihapon, esim. kamferisulfonihapon kanssa, ja erottamalla tällä tavalla saatu diastereomeeriseos, esim. niiden erilaisten liukenevuuksien perusteella diastereomeereiksi, joista voidaan vapauttaa haluttu enantiomeeri sopivien aineiden vaikutuksessa. Edullisesti eristetään tehokkaampi enantiomeeri .
Keksinnön kohteena ovat myös menetelmän ne sovellutusmuo-dot, joissa lähdetään menetelmän jossakin vaiheessa välituotteena saatavasta yhdisteestä ja suoritetaan puuttuvat menetelmän vaiheet tai lähtöaine käytetään johdannaisen, esim. suolan ja/tai rasemaatin tai vast, antipodin muodossa tai muodostetaan etenkin reaktio-olosuhteissa.
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään mieluummin sellaisia lähtöaineita, jotka johtavat edellä erittäin arvokkaiksi esitettyihin yhdisteisiin.
Keksinnön mukaisesti saatavia kaavan I mukaisia yhdisteitä tai vast, niiden tautomeereja tai tällaisten suolan muodostavia ominaisuuksia sisältävien yhdisteiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja voidaan käyttää farmakologisesti, ensisijassa nootrooppisesti vaikuttavina tehoaineina. Tällöin niitä voidaan käyttää, mieluummin farmaseuttisesti käyttökelpoisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät vaikuttavana aineena keksinnön mukaisia yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja, menetelmässä eläinten tai ihmisten profylaktiseen ja/ tai terapeuttiseen hoitoon, etenkin nootrooppisina aineina, esim. muistihäiriöiden hoitoon.
Farmaseuttiset valmisteet, jotka sisältävät kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja, on tarkoitettu enteraaliseen, kuten oraa- 24 85693 liseen, edelleen rektaaliseen, ja parenteraaliseen käyttöön lämminverisille, jolloin farmakologinen vaikuttava aine esiintyy yksinään tai yhdessä farmaseuttisesti sopivan kantoaineen kanssa.
Uudet farmaseuttiset valmisteet sisältävät esim. n. 10 -n. 80 %, mieluummin n. 20 - n. 60 % vaikuttavaa ainetta. Farmaseuttiset valmisteet, jotka on tarkoitettu enteraali-seen tai parenteraaliseen käyttöön, ovat esim. annosyksik-kömuodoissa, kuten rakeina, tabletteina, kapseleina tai suppositorioina, edelleen ampulleina. Nämä valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisten sekoitus-, granulointi-, rakeistus-, liuotus- tai lyofilisointimene-telmien avulla. Näin saadaan oraaliseen käyttöön tarkoitettuja farmaseuttisia valmisteita siten, että vaikuttava aine yhdistetään kantoaineiden kanssa, saatu seos mahdollisesti granuloidaan, ja seos tai vast, granulaatti muokataan haluttaessa tai tarvittaessa lisäämällä sopivia apuaineita tableteiksi tai raeytimiksi.
Sopivia kantoaineita ovat etenkin täyteaineet, kuten sokeri, esim. laktoosi, sakkaroosi, manniitti tai sorbiitti, selluloosavalmisteet ja/tai kalsiumfosfaatit, esim. tri-kalsiumfosfaatti tai kalsiumvetyfosfaatti, edelleen sideaineet, kuten tärkkelysliisteri, jolloin käytetään maissi-, vehnä-, riisi- tai perunatärkkelystä, gelatiini, tragant-ti, metyyliselluloosa ja/tai haluttaessa hajotusaineet, kuten yllä mainitut tärkkelykset, edelleen karboksimetyy-litärkkelys, silloitettu polyvinyylipyrrolidoni, agar, al-giinihappo tai sen suola, kuten natriumalginaatti. Apuaineita ovat ensisijassa juoksevuudensäätö- ja voiteluaineet, esim. piihappo, talkki, steariinihappo tai sen suolat, ku-/ ten magnesium- tai kalsiumstearaatti ja/tai polyeteenigly- koli. Raeytimet voidaan varustaa sopivilla, mahdollisesti mahanestettä kestävillä päällysteillä, jolloin käytetään mm. konsentroituja sokeriliuoksia, jotka sisältävät mah- 25 85693 dollisesti arabikumia, talkkia, polyvinyylipyrrolidonia, polyeteeniglykolia ja/tai titaanidioksidia, tai sopivissa orgaanisissa liuottimissa tai liuotinseoksissa olevia lak-kaliuoksia, tai mahanestettä kestävien päällysteiden valmistamiseksi sopivien selluloosavalmisteiden, kuten ase-tyyliselluloosaftalaatin tai hydroksipropyylimetyyylisel-luloosaftalaatin liuoksia. Tabletteihin tai raepäällystei-siin voi olla lisätty väriaineita tai pigmenttejä esim. erilaisten vaikuttavan aineen annosten tunnistamiseksi tai merkitsemiseksi.
Muita oraalisesti käytettäviä farmaseuttisia valmisteita ovat pistokapselit, jotka on valmistettu gelatiinista, sekä pehmeät, suljetut kapselit, jotka on valmistettu gelatiinista ja pehmentimestä, kuten glyserolista tai sorbii-tista. Pistokapselit voivat sisältää vaikuttavan aineen granulaatin muodossa, esim. sekoitettuna täyteaineiden, kuten laktoosin, sideaineiden, kuten tärkkelysten ja/tai liukuaineiden, kuten talkin tai magnesiumstearaatin ja mahdollisesti stabilisaattoreiden kanssa. Pehmeissä kapseleissa vaikuttava aine on liuotettu tai suspendoitu mieluummin sopiviin nesteisiin, kuten rasvaisiin öljyihin, parafiiniöljyyn tai nestemäisiin polyeteeniglykoleihin, jolloin voi olla lisätty myös stabilisaattoreita.
Rektaalisesti käytettävinä farmaseuttisina valmisteina tulevat kysymykseen esim. suppositoriot, jotka koostuvat vaikuttavan aineen ja suppositorioperusmassan yhdistelmästä. Suppositorioperusmassaksi soveltuvat esim. luonnolliset tai synteettiset triglyseridit, parafiinihiilivedyt, polyeteeniglykolit tai korkeammat alkanolit. Edelleen voidaan käyttää myös gelatiinista valmistettuja rektaalikap-seleita, jotka sisältävät vaikuttavan aineen ja perusmas-san yhdistelmän; perusmassa-aineina tulevat kysymykseen esim. nestemäiset triglyseridit, polyeteeniglykolit tai parafiinihiilivedyt.
26 85693
Parenteraaliseen käyttöön soveltuvat ensisijassa vesiliukoisessa muodossa esiintyvän vaikuttavan aineen, esim. vesiliukoisen suolan vesipitoiset liuokset, edelleen vaikuttavan aineen suspensiot, kuten vastaavat öljyiset injektio-suspensiot, jolloin käytetään sopivia lipofiilisiä liuottimia tai apuaineita, kuten rasvaisia öljyjä, esim. seesa-miöljyä, tai synteettisiä rasvahappoestereitä, esim. etyy-lioleaattia, tai triglyseridejä, tai vesipitoiset injektio-suspensiot, jotka sisältävät viskositeettia parantavia aineita, esim. natriumkarboksimetyyliselluloosaa, sorbiit-tia ja/tai dekstraania ja mahdollisesti stabilisaattoreita.
Vaikuttavan aineen annostus riippuu lämminverisen lajista, iästä ja yksilöllisestä tilasta sekä antotavasta. Normaalitapauksessa n. 75 kg painavalle lämminveriselle ehdotetaan oraalisessa käytössä päivittäisannokseksi n. 20 - n. 500 mg, etenkin n. 25 - n. 250 mg, edullisesti jaettuna useihin osa-annoksiin.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat edellä selitettyä keksintöä rajoittamatta kuitenkaan millään tavalla sen laajuutta. Lämpötilat on esitetty Celsius-asteina.
Esimerkki 1: Suspensioon, jossa on 3 g (63 mmoolia) nat-riumhydridiä (50 %:nen mineraaliöljyssä oleva dispersio) 300 ml:ssa tolueenia, lisätään tipoittain 18 g (49 mmoolia) N-[(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]-imino-di(3-propionihappo)dietyyliesteriä, joka on liuotettu 100 ml:aan tolueenia. Reaktioseos lämmitetään sekoittaen n.
110 e:n sisälämpötilaan, jolloin tislataan pois muodostuvasta etanolista. Sitten annetaan jäähtyä, laimennetaan etikkahappoetyyliesterillä ja lisätään sekoittaen 100 ml vettä. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Näin saatu raaka-aine puhdistetaan kromatografisesti ja muunnetaan etanolisella suolahapolla hydrokloridiksi. Kiteytys etanolista tuottaa „ 85693 27 4-hydroksi-i-[(5-metoksibentsosyklobuten-1-yyli)metyyli]- 1.2.5.6- tetrahydro-pyridiini-3-karboksyylihappoetyylieste-ri-hydrokloridin tai vast. l-[(5-metoksibentsosyklobuten- 1-yyli)metyyli]-4-okso-piperidiini-3-karboksyylihappoetyy-liesteri-hydrokloridin, sp. 181 - 182 °.
Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 123 g:aan (752 mmoolia) 5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli-metyyliamiinia, joka saadaan pelkistämällä 5-metoksibentso-syklobuteeni-l-karboksyylihapponitriili litiumaluminium-hydridillä, ja joka on 1100 ml:ssa etanolia, lisätään ti-poittain sekoittaen 245 ml (2,26 moolia) akryylihappoetyy-liesteriä. Sitten kuumennetaan 20 tunnin ajan palautus-jäähdyttäen. Reaktioseos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä ja puhdistetaan tämän jälkeen kromatografisesti. Näin puhdistettu aine muunnetaan etanolisella suolahapolla hyd-rokloridiksi ja kiteytetään etanoli-dietyylieetteristä. Saadaan N-[(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]imi-no-di(3-propionihappo)dletyyliesteri-hydrokloridi, sp. 97 - 98,5 °.
Esimerkki 2: Esimerkin 1 mukaisesti lähtemällä 3,6 g:sta (74 mmoolia) natriumhydridiä (50%:nen mineraaliöljyssä oleva dispersio) ja 19,2 g:sta (57 mmoolia) N-[(5-metoksi-bentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]imino-di(3-propionihappo) -dimetyyliesteriä 300 ml:ssa tolueenia voidaan valmistaa 4-hydroksi-l-[(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]- 1.2.5.6- tetrahydro-pyridiini-3-karboksylihappometyylieste-ri-hydrokloridi tai vast. l-[(5-metoksibentsosyklobuten- l-yyli jmetyyli]-4-okso-piperidiini-3-karboksyylihappome-tyyliesteri-hydrokloridi, sp. 114,2 - 116,4 °.
Lähtöaine, N-[(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]-imino-di(3-propionihappo)dimetyyliesteri-hydrokloridi, sp. 114 - 115,5 *, voidaan valmistaa esimerkissä 1 esitetyllä 28 85693 tavalla käyttämällä 4,2 g (25 mmoolia) 5-metoksibentsosyk-lobuten-l-yylimetyyliamiinia ja 6,8 ml (76 mmoolia) akryy-lihappometyyliesteriä 50 ml:ssa metanolia.
Esimerkki 3: 11,7 g (33 mmoolia) 4-hydroksi-l-[(5-metoksi-bentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]-l,2,5,6-tetrahydro-pyri-diini-3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridia hydrataan lisäämällä 1,2 g platinaoksidia 300 ml:ssa etanolia 4 x 105 Pa:ssa ja huoneenlämpötilassa. Katalysaattori suodatetaan pois ja reaktioliuos haihdutetaan. Kiteytys etanoli/dietyylieetteristä tuottaa cis-4-hydroksi-l-[(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]-piperidiini-3-kar-boksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridin, sp. 156 - 160 °.
Esimerkki 4: 10,6 g (33,4 mmoolia) 4-hydroksi-l-[(5-metok-sibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]-1,2,5,6-tetrahydro-py-ridiini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, joka on liuotettu 40 ml:aan etanolia, lisätään tipoittain liuokseen, jossa on 0,7 g (17 mmoolia) natriumboorihydridiä 160 ml:ssa eta-noli/vettä (1:1). Reaktioseosta sekoitetaan 3 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, sitten se laimennetaan 200 ml:11a vettä ja uutetaan dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Kromatografinen puhdistus piihappogeelil-lä tuottaa esimerkissä 3 esitetyn cis-johdannaisen lisäksi myös trans-4-hydroksi-l-[(5-metoksibentsosyklobuten-l-yy-li)metyyli]-piperidiini-3-karboksyylihappoetyyliesterin viskoosina öljynä, Rf 0,44, heksaani/etanoli (4:1).
Esimerkki 5: Seokseen, jossa on 4 g (12,5 mmoolia) cis-4-hydroksi-l-[(5metoksibentsosyklobuten-l-yyli)metyy-li]-pi-peridiini-3karboksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridia, 1,7 g (14 mmoolia) 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja 3,5 ml (25 mmoolia) trietyyliamiinia 100 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään tipoittain huoneenlämpötilassa sekoittaen 1,1 ml (14 mmoolia) metaanisulfonihappokloridia. Sekoitetaan 29 85693 edelleen tässä lämpötilassa, kunnes kaikki on reagoinut. Reaktioseos haihdutetaan, lisätään 4 g kaliumhydroksidia, joka on 50 mlrssa etanolia, ja sekoitetaan 30 minuutin ajan. Sitten laimennetaan dikloorimetaanilla ja pestään vedellä. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan magnesium-sulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Muodostuva raakatuote puhdistetaan kromatografisesti pii-happogeelillä, muunnetaan etanolisella suolahapolla hyd-rokloridiksi ja kiteytetään etanoli/dietyylieetteristä. Saadaan l-[(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]- 1,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-3-karboksyylihappoetyylies-teri-hydrokloridi, sp. 204,5 - 205,5
Esimerkki 6: Esimerkin 1 mukaisesti lähtemällä seoksesta, jossa on 26,5 g (70 mmoolia) N-[2-(5-metoksibentsosyklo-buten-l-yyli)etyyli]imino-di(3-propionihappo)dietyylieste-riä ja 4,4 g (91 mmoolia) natriumhydridiä (50 %:nen mineraaliöljyssä oleva dispersio) 250 ml:ssa tolueenia, voidaan valmistaa 4-hydroksi-l-[2-(5-metoksibentsosyklobuten- 1-yyli)etyyli]-1,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-3-karboksyyli-happoetyyliesteri-hydrokloridi tai vast. l-[2-(5-metoksi-bentsosyklobuten-l-yyli)etyyli]-4-okso-piperidiini-3-kar-boksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridi, sp. 148 - 150 °.
Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti:
Seokseen, jossa on 5 g (29 mmoolia) 2-(5-metoksibentsosyk-lobuten-l-yyli)asetonitriiliä 50 mlrssa tetrahydrofuraa-nia, lisätään hitaasti tipoittain huoneenlämpötilassa 4,3 ml (43 mmoolia) boraanidimetyylisulfidia (10 m tetrahydro-furaanissa). Sitten lämmitetään 30 minuutin ajan palautus-jäähdyttäen. Tämän jälkeen lisätään samalla hyvin jäähdyttäen 30 ml 6n-suolahappoa ja sitten kuumennetaan edelleen 30 minuutin ajan palautusjäähdyttäen. Reaktioseos jäähdytetään, saatetaan 4n-suolahapolla pH-arvoon 10 ja uutetaan dikloorimetaanilla. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuiva- 30 8 5 6 S3 taan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 2-(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)-etyyliamiini viskoosina öljynä; Rf = 0,1, tolueeni/etano-li/väkevä vesipitoinen ammoniakki (90:20:1).
12 g:sta (68 mmoolia) 2-(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)-etyyliamiinia ja 22 ml:sta (200 mmoolia) akryylihappo-etyyliesteriä saadaan N-[2-(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)etyyli]imino-di(3-propionihappo)dietyyliesteri; Rf = 0,24, heksaani/etikkahappoetyyliesteri (8:2), viskoosina öljynä.
Esimerkki 7: Esimerkin 3 mukaisesti hydraamalla 3,7 g (10 mmoolia) 4-hydroksi-l-[2-(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)-etyyli]-1,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri-hydrokloridia lisäämällä 400 mg platinaoksi-dia 100 ml:ssa etanolia 4.105 Pa:n vety-ylipaineessa ja huoneen lämpötilassa voidaan valmistaa cis-4-hydroksi-l-[2-(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)etyyli]-piperidiini- 3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridi, sp. 144 °.
Esimerkki 8: Esimerkin 4 mukaisesti lähtemällä seoksesta, jossa on 3,3 g (10 mmoolia) 4-hydroksi-l-[2-(5-metoksi-bentsosyklobuten-1-yyli)etyyli]-1,2,5,6-tetrahydro-pyri-diini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä ja 0,2 g (5 mmoolia) natriumboorihydridiä 80 mlrssa 50 %:sta vesipitoista etanolia, voidaan valmistaa trans-4-hydroksi-l-[2-(5-metoksi-bentsosyklobuten-l-yyli)etyyli]-piperidiini-3-karboksyy-lihappoetyyliesteri viskoosina öljynä; Rf * 0,4, heksaa-ni/etanoli (8:2).
Esimerkki 9: Esimerkin 5 mukaisesti lähtemällä seoksesta, jossa on 8 g (24 mmoolia) cis-4-hydroksi-l-[2-(5-metoksi-bentsosyklobuten-l-yyli)etyyli]-piperidiini-3-karboksyy-lihappoetyyliesteriä, 3,2 g (26 mmoolia) 4-dimetyyliamino-pyridiiniä, 6,65 ml (48 mmoolia) trietyyliamiinia ja 2 ml 31 85693 (27 mmoolia) metaanisulfonihappokloridia 200 ml:ssa di-kloorimetaania, voidaan valmistaa l-[2-(5-metoksibentso-syklobuten-l-yyli)etyyli]-l,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridi, sp. 150,5 - 152,3 e.
Esimerkki 10; Esimerkin l mukaisesti lähtemällä seoksesta, jossa on 18,6 g (53 mmoolia) N—[2—(5-metoksibentsosyklobu-ten-l-yyli)etyyli]-imino-di(3-propionihappo)metyyliesteriä ja 3,3 g (69 mmoolia) natriumhydridiä (50%:nen mineraaliöljyssä oleva dispersio) 350 mlrssa tolueenia, voidaan valmistaa 4-hydroksi-l-[2-(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)-etyyli]-1,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksyylihappome-tyyliesteri-hydrokloridi tai vast. l-[2-(5-metoksibentso-syklobuten-l-yyli)etyyli]-4-okso-piperidiini-3-karboksyy-lihappometyyliesteri-hydrokloridi, sp. 157 - 158,5 e.
Lähtöaine, N-[2-(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)etyyli]-imino-di(3-propionihappo)dimetyyliesteri, Rf = 0,64, hek-saani/etikkahappoetyyliesteri (7:3), saadaan esim. esimerkissä l esitetyllä tavalla käyttämällä 14 g (77 mmoolia) 2-(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)etyyliamiinia ja 21 ml (230 mmoolia) akryylihappometyyliesteriä 150 ml:ssa meta-nolia.
Esimerkki 11: 3,5 g (10 mmoolia) 4-hydroksi-l-[(5-metoksi-bentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]-l,2,5,6-tetrahydro-pyri-diini-3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridia lämmitetään 50 mlrssa dioksaania ja 50 mlrssa 25 %rsta vesipitoista ammoniakkia pommiputkessa sekoittaen 48 tunnin kuluessa 80 #Crseen. Reaktioseos uutetaan sitten trikloori-metaanilla, uutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsul-faatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Raaka-aine puhdistetaan kromatografisesti, muunnetaan suolahapolla hydrokloridiksi ja kiteytetään metanoli/dietyyli-eetteristä. Saadaan 4-amino-l-[(5-metoksibentsosyklobu- 32 85 693 ten-l-yyli)metyyli]-1,2,5,6-tetrahydro-pyrIdiini-3-kar-boksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridi tai vast. l-(5-me-toksibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]-4-imino-piperidii-ni-3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridi, sp. 184 - 184,5 e.
Esimerkki 12: 2,42 g (10 mmoolia) metaanisulfonihappo(5-metoksibentsosyklobuten-l-yylimetyyli)esteriä, 1,7 g (10 mmoolia) 4-piperidiini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä ja 1,38 g (10 mmoolia) kaliumkarbonaattia lämmitetään 50 ml: ssa etanolia 24 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Sitten suodatetaan, haihdutetaan vesisuihkutyhjössä ja kroma-tografoidaan piihappogeelillä. Näin saatu aine muunnetaan etanolisella suolahapolla hydrokloridiksi ja kiteytetään etanolista. Saadaan 4-hydroksi-l-[(5-metoksibentsosyklo-buten-l-yyli)metyyli]-1,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-3-kar-boksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridi tai vast. 1-[2-(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]-4-okso-piperidii-ni-3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridi, sp. 181 -182 e.
Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 5,0 g:aan (30,5 mmoolia) (5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)-metanolia, joka on 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään sekoittaen 0eC:ssa ja sulkemalla kosteus pois 6,1 ml (76 mmoolia) pyridiiniä ja 3,6 ml (46 mmoolia) metaanisulfoni-happokloridia. Sitten sekoitetaan vielä 18 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään 50 ml jäävettä ja sekoitetaan 30 minuutin ajan. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään kulloinkin kerran 2n-natriumhydroksidillä, 2n-suolahapolla ja vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan me-taanisulfonihappo(5-metoksibentsosyklobuten-l-yylimetyy-li)esteri viskoosina öljynä, Rf = 0,4, tolueeni/etikkahap-poetyyliesteri (9:1).
33 8 5 69 3
Esimerkki 13: 4,5 g (20 mmoolia) i-bromi-2-(indan-l-yyli)-etaania liuotetaan 20 ml:aan tolueenia ja lisätään huoneenlämpötilassa liuokseen, jossa on 4,9 g guvakoliini-hydrobromidia (20 mmoolia) ja 5,7 g (44 mmoolia) N,N-di-isopropyyli-N-etyyli-amiinia 15 ml:ssa dimetyyliformami-dia. Seosta sekoitetaan 12 tunnin ajan typpiatmosfäärissä 45 *:ssa. Tämän jälkeen liuotin poistetaan suurimmaksi osaksi alennetussa paineessa. Jäännös tehdään happamaksi 2n-suolahapolla ja vesipitoinen liuos uutetaan dietyylieet-terillä. Happamat vesipitoiset faasit tehdään emäksiseksi kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja ravistellaan dietyylieetterin kanssa. Orgaaniset faasit erotetaan, pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä. Saadaan 1-(2-(indan-l-yyli )etyyli]-l,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-3-karboksyyli-happometyyliesteri.
Esimerkki 14: Esimerkin 13 mukaisesti saatuun raakaan emäkseen lisätään eetteristä suolahappoa ja saatu hydrokloridi kiteytetään uudelleen isopropanoli/dietyylieetteristä. Saa-• V daan 1-[2-(indan-l-yyli)etyyli]1,2,5,6-tetrahydro-pyridii- ni-3-karboksyylihappometyyliesteri-hydrokloridi, sp. 195 -: 197 e.
Esimerkki 15: 5,13 g (20 mmoolia) metaanisulfonihappo(6-metoksi-indan-l-yylimetyyli)esteriä liuotetaan 20 ml:aan tolueenia ja lisätään liuokseen, jossa on 4,9 g (22 mmoolia) guvakoliini-hydrobromidia 15 ml:ssa dimetyyliformami-dia ja 5,65 g (44 mmoolia) N,N-di-isopropyyli-N-etyyli-amiinia. Reaktioseosta sekoitetaan 24 tunnin ajan typpiatmosfäärissä 50 °:ssa. Tämän jälkeen liuotin poistetaan suurimmaksi osaksi alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 2n-suolahappoon, hapanta liuosta ravistellaan dietyylieetterin kanssa ja eetteriset faasit erotetaan. Hapan vesipitoinen liuos tehdään emäksiseksi kyllästetyllä natriumve-tykarbonaattiliuoksella ja uutetaan dietyylieetterillä.
34 85693
Eetteriset liuokset pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Saatu jäännös puhdistetaan dikloorime-taani/metanolilla (19:1) piihappogeelin läpi ja saadut eluaatit haihdutetaan kuiviin. Saatu l-[(6-metoksi-indan- 1-yyli)metyyli]-l,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-3-karboksyy-lihappometyyliesteri liuotetaan dietyylieetteriin ja siihen lisätään oksaalihappoa. Saostunut oksalaatti kiteytetään uudelleen isopropanoli/vedestä ja dietyylieetteristä. Saadaan 1-[(6-metoksi-indan-l-yyli)metyyli]-1,2,5,6-tetra-hydro-pyridiini-3-karboksyylihappometyyliesteri-oksalaatti, sp. 184 - 186 e.
Tarvittavat lähtöaineet valmistetaan esim. seuraavasti: 30,9 g (0,15 moolia) 6-metoksi-indaani-l-karboksyylihappo-metyyliesteriä liuotetaan 600 ml:aan dietyylieetteriä ja lisätään tipoittain tunnin kuluessa suspensioon, jossa on 8.5 g (0,22 moolia) litiumaluminiumhydridiä 300 ml:ssa dietyylieetteriä, jolloin seos tulee palautusjäähdytyk-seen. Seosta pidetään palautusjäähdytyksessä 15 tunnin ajan, jäähdytetään jäähauteella ja käsitellään peräkkäin 8.5 ml:lla vettä, 8,5 ml:11a 15 %:sta natriumhydroksidia ja 25 ml:11a vettä.
Saatu valkoinen, höytäleinen suspensio suodatetaan, jäännöstä keitetään 2 kertaa dietyylieetterin kanssa ja suodatetaan uudestaan. Orgaaniset faasit kuivataan magnesium-sulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Saatu jäännös, väritön viskoosi öljy, on raaka 6-metoksi-indaani-l-meta-noli.
5,7 g (32 mmoolia) raakaa 6-metoksi-indaani-l-metanolia liuotetaan 50 ml:aan dikloorimetaania ja lisätään liuos, jossa on 4,3 g (38 mmoolia) metaanisulfonihappokloridia 10 ml:ssa dikloorimetaania. Seos jäähdytetään jäähauteella 35 8 5 6 S 3 + 5 °:seen ja lisätään tipoittain 20 minuutin kuluessa liuos, jossa on 3,9 g (38 mmoolia) trietyyliamiinia 10 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitetaan 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, suodatetaan pois saostuneesta tri-etyyliammoniumkloridista ja suodosta ravistellaan jääveden kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Saatu öljy koostuu raa'asta metaanisulfonihappo(6-metoksi-indan- 1-yylimetyyli)esteristä, joka saatetaan heti reagoimaan edelleen.
Esimerkki 16: 5,23 g (15 mmoolia) N-[(6-metoksi-indan-l-yyli)metyyli]-imino-di(3-propionihappo)dimetyyliesteriä liuotetaan 150 ml:aan tolueenia ja lisätään 0,72 g (15 mmoolia) natriumhydridiä (50 %:nen mineraaliöljyssä oleva dispersio). Reaktioseosta lämmitetään 3 tunnin ajan 80 seen ja tämän jälkeen seos tislataan pois ll0°:n sisälämpötilassa metanolista ja tolueenista.
Saatu jäännös kaadetaan jää/suolahappoon ja orgaaninen • faasi erotetaan. Hapan vesipitoinen liuos tehdään emäksi seksi natriumvetykarbonaattiliuoksella ja ravistellaan di-‘ etyylieetteri/etikkaesterin kanssa. Orgaaniset faasit pes tään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saatu jäännös koostuu raa'asta 4-hydroksi-l-[(6-metok-si-indan-l-yyli)metyyli]-1,2,5,6-tetrahydro-pyridiini- tai vast. 1-[(6-metoksi-indan-l-yyli)metyyli]-4-okso-piperidii-ni-3-karboksyylihappometyyliesteristä. Saatu raaka emäs , . puhdisteaan 6 g:ssa piihappogeeliä käyttämällä ajoaineena sykloheksaania ja muunnetaan eetterisellä suolahapolla hydrokloridiksi. Hydrokloridi kiteytetään uudelleen iso-propanoli/dietyylieetteristä. Puhdas 4-hydroksi-l-[(6-me-toksi-indan-l-yyli)metyyli]-1,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-tai vast. l-[(6-metoksi-indan-l-yyli)metyyli]-4-okso-pipe-ridiini-3-karboksyylihappometyyliesteri-hydrokloridi sulaa 175 - 178 e:ssa.
36 85693 Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 12,8 g (50 mmoolia) metaanisulfonihappo(6-metoksi-indan- 1-yylimetyyli)esteriä ja 5,2 g (80 mmoolia) natriumatsidia liuotetaan 130 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja sekoitetaan tunnin ajan 80 °:ssa. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja ravistellaan dietyylieetterin kanssa. Orgaaniset faasit pestään kaksi kertaa kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöksenä saadaan 9,7 g raakaa, öljyistä 6-metoksi-indan-l-yylimetyyliatsidia.
20 g (0,1 moolia) 6-metoksi-indan-l-yylimetyyliatsidia liuotetaan 400 ml:aan dietyylieetteriä ja lisätään tipoit-tain 25 - 30°:ssa suspensioon, jossa on 5,0 g (0,13 moolia) litiumaluminiumhydridiä 200 ml:ssa dietyylieetteriä. Lisäyksen päätyttyä seosta pidetään 6 tunnin ajan palautus jäähdytyksessä ja siihen lisätään jääjäähdytyksessä 5 ml vettä, 5 ml 15 %:sta natriumhydroksidia ja 15 ml vettä. Saostunut, valkoinen sakka suodatetaan ja keitetään kolme kertaa dikloorimetaanin kanssa. Orgaaniset suodokset yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Öljyisenä jäännöksenä saatu N-(6-metoksi-indan-l-yylimetyyli)amiini muunnetaan eetterisellä suolahapolla hydrokloridiksi ja kiteytetään uudelleen iso-propanoli/dietyylieetteristä. Puhdas 6-metoksi-indan-l-yy-limetyyliammoniumkloridi sulaa 129 - 131 *:ssa.
5,1 g (28,7 mmoolia) tästä valmistettua 6-metoksi-indan- 1-yylimetyyliamiinia ja 7,4 g (86 mmoolia) akryylihappome-tyyliesteriä liuotetaan 60 ml:aan metanolia ja kuumennetaan 12 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan sykloheksaanilla 10 g:ssa piihappogeeliä. Saatu raaka N-[(6-metoksi-indan-l-yyli)-metyyli]imino-di(3-propionihappo)dimetyyliesteri käsitellään raakana edelleen.
37 85693
Esimerkki 17: 9,9 g:sta (26 mmoolia) N-[(6-metoksi-indan- 1-yyli)metyyli]imino-di(3-propionihappo)dietyyliesteriä j a 1,63 g:sta (34 mmoolia) natriumhydridisuspensiota valmistetaan esimerkin 16 mukaisesti 4-hydroksi-l-[(6-metoksi-indan-l-yyli)metyyli]-l,2,5,6-tetrahydro-pyridiini- tai vast. 1-[(6-metoksi-indan-l-yyli)metyyli]-4-okso-piperi-diini-3-karboksyylihappoetyyliesteri.
Raa'asta emäksestä seostetaan eetterisellä suolahapolla hydrokloridi ja tämä kiteytetään uudelleen isopropanoli/-dietyylieetteristä. Puhdas 4-hydroksi-l-[(6-metoksi-indan- l-yyli )metyyli)-l ,2, 5, 6-tetrahydro-pyridiini- tai vast.
1-[(6-metoksi-indan-l-yyli)metyyli]-4-okso-piperidiini- 3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridi sulaa 155 -156 °:ssa.
Lähtötuote valmistetaan esim. seuraavasti: 10,2 g (56 mmoolia) 6-metoksi-indan-l-yylimetyyliamiinia ja 17,2 g (172 mmoolia) akryylihappoetyyliesteriä liuotetaan 120 ml:aan etanolia ja pidetään 24 tunnin ajan palautus jäähdytyksessä. Reaktiotuote haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja saatu öljyinen N-[(6-metoksi-indan-l-yyli)me-tyyli]imino-di(3-propionihappo)dietyyliesteri puhdistetaan sykloheksaanilla 20 g:ssa piihappogeeliä.
Esimerkki 18: 11,6 g (30 mmoolia) N-[2-(6-metoksi-indan- l-yyli )etyyli]-imino-di(3-propionihappo)dietyyliesteriä liuotetaan 100 ml:aan tolueenia ja lisätään tipoittain huoneenlämpötilassa suspensioon, jossa on 1,85 g (39 mmoo-.. lia) 50 %:sta natriumhydridi-dispersiota, joka on 50 ml: ssa tolueenia. Reaktioseos lämmitetään 3 tunnin kuluessa 80 e:seen. Sitten ulkolämpötila nostetaan 110 - 120 °:seen V ja seos tislataan pois etanolista ja tolueenista. Jäännös .11 jäähdytetään ja kaadetaan 100 ml:aan jääkylmää n-suolahap- poa. vesipitoinen faasi erotetaan ja happamat vesipitoiset 38 85693 osat yhdistetään ja tehdään alkaliseksi kyllästetyllä nat-riumvetykarbonaattiliuoksella. Ravistellaan dietyylieette-ri/etikkaesterin kanssa, minkä jälkeen orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä. Liuottimen poistamisen jälkeen saatu, öljyinen jäännös suodatetaan sykloheksaanilla pii-happogeelin (10 g) läpi. 9,8 g puhdistettua emästä muunnetaan eetterisellä suolahapolla hydrokloridiksi ja tämä kiteytetään isopropanoli/dietyylieetteristä. Saatu 4-hydrok-si-1-[2-(6-metoksi-indan-l-yyli)etyyli]-1,2,5,6-tetrahyd-ro-pyridiini- tai vast. 1-[2-(6-metoksi-indan-l-yyli)etyyli ] -4-okso-piperidiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri-hyd-rokloridi sulaa 140 - 145 *:ssa.
Lähtötuotteet valmistetaan esim. seuraavasti: 12,8 g (50 mmoolia) metaanisulfonihappo(6-metoksi-indan- 1-yylimetyyli)esteriä ja 3,7 g (75 mmoolia) natriumsyani-dia liuotetaan 70 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja lämmitetään 6 tunnin kuluessa 80°:seen. Reaktioseos kaadetaan 200 ml:aan jäävettä ja ravistellaan kolme kertaa kulloinkin 100 ml:n kanssa tolueenia. Orgaaniset faasit yhdistetään, pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistetaan tyhjössä, minkä jälkeen saadaan raaka 2-(6-metoksi-indan-l-yyli)ase-tonitriili.
9,3 g (49 mmoolia) raakaa 2-(6-metoksi-indan-l-yyli)aseto-nitriiliä liuotetaan 100 ml:aan metanolia ja lisätään 1 g Raney-nikkeliä ja 20 g nestemäistä ammoniakkia ja hydra-taan 70 - 80 e:ssa ja 120 baarin paineessa. 3 tunnin kuluttua metanolinen liuos suodatetaan pois katalysaattorista ja tämä pestään metanolilla. Metanoliset liuokset yhdistetään ja tehdään happamaksi suolahapolla. Hapan liuos haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja jäännös liuotetaan 100 ml:aan . vettä, tehdään alkaliseksi konsentroidulla natriumhydrok- 39 85693 sidilla ja ravistellaan dietyylieetterin kanssa. Eetteri-set faasit pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä. Liuottimen poistamisen jälkeen saadaan raaka 2-(6-metoksi-indan-l-yyli)etyy-liamiini keltaisena öljynä.
6,1 g (31,8 mmoolia) 2-(6-metoksi-indan-l-yyli)etyyliamii-nia ja 10 g (100 mmoolia) akryylihappoetyyliesteriä liuotetaan 60 ml:aan etanolia ja pidetään 12 tunnin ajan palautus jäähdytyksessä. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös puhdistetaan 20 g:ssa florisiiliä syk-loheksaanilla. Saadaan raaka N-[2-(6-metoksi-indan-l-yy-li)etyyli]imino-di(3-propionihappo)dietyyliesteri keltaisena, liikkuvana öljynä.
Esimerkki 19: 11,8 g (32,4 mmoolia) N-(6-metoksi-indan-l-yyli)-imino-di(3-propionihappo)dietyyliesteriä liuotetaan 100 ml:aan tolueenia ja lisätään tipoittain huoneenlämpö-tilassa suspensioon, jossa on 2,1 g (42 mmoolia) 50 %:sta natriumhydridi-dispersiota 50 ml:ssa tolueenia. Reaktio- seos lämmitetään 3 tunnin kuluessa 80 °:seen. Tämän jälkeen • - ulkolämpötila korotetaan 110 - 120 °:seen ja seos tislataan : V pois etanolista ja tolueenista. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytetään, kaadetaan seokseen, jossa on 100 ml 2n-suo-lahappoa ja jäätä, ravistellaan dietyylieetterin kanssa ja happamat vesipitoiset faasit tehdään emäksiksi natriumve-tykarbonaattiliuoksella. Saatua seosta ravistellaan di-etyylieetteri/etikkaesterin (2:1) kanssa, orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistetaan tyhjössä, minkä jälkeen jäännös puhdistetaan sykloheksaanilla piihappogeelissä. Saadaan 4-hydroksi-l-(6-metoksi-indan- l-yyli)-l,2,5,6-tetrahydropyridiini- tai vast. l-(6-metok-si-indan-l-yyli)-4-okso-piperidiini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri öljynä. Tämä muunnetaan eetterisellä suolahapolla hydrokloridiksi ja kiteytetään uudelleen etanoli/- 40 8 5 6 9 3 dietyylieetteristä. Saatu 4-hydroksi-l-(6-metoksi-indan- 1-yyli)-1,2,5,6-tetrahydropyridiini- tai vast. l-(6-metok-si-indan-l-yyli)-4-okso-piperidiini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri-hydrokloridi sulaa 170 - 173 e:ssa.
Lähtötuote saadaan esim. seuraavasti: 9,5 g (50 mmoolia) 6-metoksi-indaani-l-karboksyylihappoa liuotetaan 100 ml:aan trikloorimetaania, lisätään 8,9 g (75 mmoolia) tionyylikloridia ja 3 tippaa dimetyyliform-amidia ja pidetään 1,5 tunnin ajan palautusjäähdytyksessä. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja lisätään tämän jälkeen 2 kertaa kulloinkin 50 ml tolueenia ja haihdutetaan uudelleen.
Saatu jäännös (10,8 g) liuotetaan 200 ml:aan dikloorime-taania, lisätään 0,32 g (1 mmoolia) tetrabutyyliammonium-bromidia ja 0 e:ssa tipoittain liuos, jossa on 5,0 g (77 mmoolia) natriumatsidia 70 ml:ssa vettä, ja sekoitetaan 2 tunnin ajan 0 e:ssa. Tämän jälkeen erotetaan orgaaninen faasi, vesipitoiset faasit pestään dikloorimetaanilla ja yhdistetyt dikloorimetaanifaasit kuivataan 0 e:ssa magnesiumsulfaatin päällä. Yhdistettyihin dikloorimetaaniliuok-siin lisätään 11,4 g (100 mmoolia) trifluorietikkahappoa ja keitetään 18 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähdytettyyn reaktioseokseen lisätään jäätä, ravistellaan kyllästetyn natriumvetykarbonaattiliuoksen (100 ml) kanssa ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä. Liuottimen poistamisen jälkeen saatu kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen asetoni/sykloheksaani/petrolieetteristä ja se tuottaa puhtaan N-(6-metoksi-indan-l-yyli)trifluoriasetamidin, sp.
128 - 136 e.
19 g (73 mmoolia) N-(6-metoksi-indan-l-yyli)trifluoriaset-amidia liuotetaan 300 ml:aan metanolia ja lisätään tipoit-tain 40 *:ssa 100 ml n-kaliumhydroksidia. Vahvasti alkalis- 4i 85693 ta liuosta sekoitetaan 12 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, suodatetaan piimään läpi, pestään vedellä ja tehdään happamaksi konsentroidulla suolahapolla. Saatu liuos haihdutetaan suurimmaksi osaksi tyhjössä, jäännös tehdään alka-liseksi konsentroidulla natriumhydroksidilla ja ravistellaan dietyylieetterin kanssa. Eetteriset liuokset pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan kiinteän kaliumhydroksidin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saatuun, öljyiseen jäännökseen lisätään eetteristä suolahappoa ja saostunut hydrokloridi kiteytetään uudelleen etanoli/dietyylieetteristä. Saatu N-(6-metoksi-indan- l-yyli)ammoniumkloridi sulaa 253 - 254 °:ssa.
6,0 g:sta (30 mmoolia) N-(6-metoksi-indan-l-yyli)ammonium-kloridia vapautetaan dietyylieetterillä ja 2n-natriumhyd-roksidilla emäs. 5,3 g (30 mmoolia) saatua emästä liuotetaan 50 ml:aan etanolia, lisätään 9,0 g (90 mmoolia) ak-ryylihappoetyyliesteriä ja keitetään 24 tunnin ajan palau-. . tusjäähdyttäen. Tämän jälkeen seoksen annetaan seistä 8 päivän ajan huoneenlämpötilassa. Liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös puhdistetaan sykloheksaanilla piihappo-geelissä. Saadut eluaatit haihdutetaan kuiviin. Saadaan V öljyisenä jäännöksenä N-(5-metoksi-indan-l-yyli)imino-di- • ; : (3-propionihappo)dietyyliesteri, joka käytetään ilman li- säpuhdistusta.
Esimerkki 20: Liuokseen, jossa on 29,32 g (75 mmoolia) N-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro-naft-l-yyli)metyyli]imino-di(3-propionihappo)dietyyliesteriä 200 ml:ssa dimetyyli-formamidia, lisätään sekoittaen huoneenlämpötilassa annoksittain 4,35 g (90 mmoolia) natriumhydridi-dispersiota ' (50%:nen öljyssä). Tämän jälkeen sekoitetaan tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan suurtyhjössä V ja jäännökseen lisätään kylmää 2n-suolahappoa ja uutetaan dietyylieetterillä. Yhdistetyt suolahappoiset uutteet uutetaan dikloorimetaanilla, yhdistetyt orgaaniset faasit 42 85693 kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan uudestaan. Öljyinen jäännös liuotetaan asetoniin kuumana, minkä jälkeen jäähdyttämisen jälkeen kiteytyy 4-hydroksi-l-[(7-metoksi-1,2,3,4-tetrahydro-naft-l-yyli)metyyli]-l,2,5,6-tetrahydro-pyridiini- tai vast. l-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro-naft-l-yyli )metyyli]-4-okso-piperidiini-3-karbok-syylihappoetyyliesteri-hydrokloridi, sp. 132 - 134 °.
Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti:
Liuokseen, jossa on 19,1 g (100 mmoolia) 1,2,3,4-tetrahyd-ro-7-metoksi-naft-l-yylimetyyliamiinia 300 ml:ssa etanolia, lisätään 22 g (220 mmoolia) akryylihappoetyylieste-riä ja sekoitetaan 48 tunnin ajan 65*:ssa. Jäähtymisen jälkeen liuotin haihdutetaan pois alennetussa paineessa, jolloin saadaan N-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro-naft-l-yyli )metyyli]-imino-di(propionihappo)dietyyliesteri punertavana öljynä.
Esimerkki 21: Liuokseen, jossa on 11,45 g (30 mmoolia) 4-hydroksi-l,2,5,6-tetrahydro-l-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetra-hydro-naft-l-yyli)metyyli]-pyridiini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri-hydrokloridia 150 ml:ssa etanolia, lisätään sekoittaen 0-5 e:ssa annoksittain 2,28 g (60 mmoolia) natriumboorihydridiä. Sekoitetaan tunnin ajan 0 - 5 e:ssa, minkä jälkeen reaktioseos haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännökseen lisätään vettä ja uutetaan dikloorime-taanilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kokonaan. Raaka tuote, 8,0 g keltaista öljyä, kromatografoi-daan piihappogeelin (320 g, 0,040 - 0,063) läpi tolueenin ja etikkaesterin seoksella (1:1). Näin saadaan cis- ja trans-4-hydroksi-l-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro-naft-l-yyli )metyyli]-piperidiini-3-karboksyylihappoetyyliesterin l:l-seos värittömänä öljynä. Yhdisteen 1H-NMR-spektri (300 MHz, CDCl3) on esitetty sivulla 43.
43 -Ä5 6r9»3 & .
. _ I
.... _ 1 Y L..... : lv ",..... #·Ξ ^ ; Λ : cV I ^ :¾ Li
: : : ’ · : Q-1 » - G
(w) uj W
: o„ -H
_ , o__j I
. I
!
:Y : | ; ·· . ; ... - G
• **ö e* * *" ·<*·:·' T T-1- » , ...... --.-r —I *-r.-r-—V- T- ___ ^ ^ ^ ·:::- _ ~ . .-¾ . - --!-ii 44 85693
Esimerkki 22: Liuokseen, jossa on 5,2 g (15 mmoolia) 4-hydroksi-1-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro-naft-l-yyli)metyyli ]-piperidiini-3-karboksyylihappoetyyliesterin cis-/ trans-seosta ja 11,4 g (75 mmoolia) l,8-diatsabisyklo-[5.4.0]undek-7-eeniä 100 ml:ssa tolueenia, lisätään sekoittaen 0-5 °:ssa tipoittain liuos, jossa on 2,06 g (18 mmoolia) metaanisulfokloridia 20 ml:ssa tolueenia. Tämän jälkeen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitetaan vielä 18 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseokseen lisätään jäävettä ja orgaaninen faasi uutetaan 2n-suolaha-polla. Yhdistetyt suolahappoiset uutteet tehdään alkali-seksi konsentroidulla natriumhydroksidilla ja uutetaan dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Öljyinen jäännös (4,85 g) kromatografoidaan piihap-pogeelin (240 g, 0,040 - 0,063) läpi tolueeni/etikkaeste-rillä (9:1), jolloin saadaan l-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetra-hydro-naft-l-yyli)metyyli)-1,2,5,6-tetrahydro-pyridiini- 3-karboksyylihappoetyyliesteri vaaleankeltaisena öljynä. Suolahapolla dietyylieetterissä valmistettu hydrokloridi kiteytyy etanoli/dietyylieetteristä, sp. 177 - 179 ° (haj.).
Esimerkki 23: Liuokseen, jossa on 5,45 g (15 mmoolia) N-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)metyyli]-imino-di(3-propionihappo)dimetyyliesteriä 55 ml:ssa dimetyyli-formamidia, lisätään 0,86 g (18 mmoolia) natriumhydridi-dispersiota (50 %:sta öljyssä) sekoittaen huoneenlämpötilassa 2 annoksena. Reaktioseos haihdutetaan kokonaan 2-tuntisen sekoittamisen jälkeen suurtyhjössä. Saatuun jäännökseen lisätään kylmää 2n-suolahappoa ja uutetaan dietyy-lieetterillä. Vesipitoiset suolahappoiset uutteet yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Öljyinen jäännös liuotetaan kuumaan asetoniin, lisätäään dietyylieetteriä sameutumiseen asti, minkä jälkeen jäähtyessä kiteytyy 4-hydroksi-l-[(7-metoksi-l,2,3,4-tet- 45 856^3 rahydro-naft-2-yyli)metyyli] -1,2,5,6-tetrahydro-pyridiini- 3- karboksyylihappometyyliesteri-hydrokloridi tai vast. 1-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro-naft-2-yyli)metyyli]-4-ok-so-piperidiini-3-karboksyylihappometyyliesteri-hydroklo-ridi, sp. 167 - 169 e.
Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti:
Suspensioon, jossa on 3,79 g (100 mmoolia) litiumalumi-niumhydridiä 160 ml:ssa absoluuttista dietyylieetteriä, lisätään 30 minuutin kuluessa tipoittain sekoittaen huoneenlämpötilassa liuos, jossa on 23,43 g (100 mmoolia) 7-metoksi-1,2,3,4-tetrahydro-naftaliini-2-karboksyylihappo-etyyliesteriä 160 mlrssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Sekoitetaan tunnin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos hajotetaan 3,8 ml:11a vettä, 3,8 ml:11a nat-riumhydroksidia (15 %:sta) ja 11,4 ml:11a vettä. Saostunut sakka imusuodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Öljyinen jäännös liuotetaan dietyylieetteriin, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdu-. tetaan kuiviin. Saadaan 7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronafta- liini-2-metanoli keltaisena öljynä.
Liuokseen, jossa on 19,2 g (100 mmoolia) 7-metoksi-l,2,3, 4- tetrahydro-naftaliini-2-metanolia 80 ml:ssa absoluuttista pyridiiniä, lisätään sekoittaen huoneenlämpötilassa 20,96 g (110 mmoolia) p-tolueenisulfonihappokloridia, jolloin hieman eksoterminen reaktio pidetään jäähauteella huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja laimennetaan sitten jäävedellä ja uutetaan dietyylieetterillä. Orgaaninen faasi pestään jääkylmänä 2n-suolahapolla ja vedellä, kuivataan natrium-sulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa '·. paineessa. Saatu öljy kiteytetään dietyylieetteri/pentaa- nista, jolloin saadaan p-tolueenisulfonihappo(7-metoksi- 1,2,3,4-tetrahydro-naft-2-yylimetyyli)esteri, sp. 64 -66 e.
46 85693
Liuokseen, jossa on 13,86 g (40 mmoolia) p-tolueenisulfo-nihappo(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro-naft-2-yylimetyyli)-esteriä 200 ml:ssa etanolia, lisätään liuos, jossa on 3,9 g natriumatsidia 10 ml:ssa vettä ja keitetään 18 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähtymisen jälkeen alkoholi haihdutetaan pois alennetussa paineessa, jäännökseen lisätään vettä ja uutetaan dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Saadaan (7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro-naft- 2-yyli)metyyliatsidi keltaisena öljynä.
Liuos, jossa on 6,51 g (30 mmoolia) (7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro-naft-2-yyli)metyyliatsidia 100 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, lisätään 30 minuutin kuluessa tipoittain huoneenlämpötilassa sekoitettuun suspensioon, jossa on 1,14 g (30 mmoolia) litiumaluminiumhydridiä 100 ml:ssa absoluuttista dietyylieetteriä. Sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos hydrolysoidaan 1,14 ml:11a vettä, 1,14 ml:11a natiumhyd-roksidia (15 %:sta) ja 3,4 ml:11a vettä. Muodostunut sakka imusuodatetaan ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Saatu öljy liuotetaan dietyylieetteriin ja otetaan 2n-suolahappoon. Yhdistetyt suolahappoiset uutteet tehdään aikalisiksi jääjäähdytyksessä konsentroidulla natriumhyd-roksidilla ja uutetaan dikloorimetaanilla. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 7-metoksi- 1.2.3.4- tetrahydro-naft-2-yylimetyyliamiini keltaisena öljynä, hydrokloridin sp. 205 - 206 e.
Liuokseen, jossa on 3,82 g (20 mmoolia) 7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro-naft-2-yylimetyyliamiinia 60 ml:ssa metanolia lisätään 3,78 g akryylihappometyyliesteriä ja sekoitetaan 28 tunnin ajan 65 e:ssa. Jäähtymisen jälkeen reaktioseos haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan N-[(7-metoksi- 1.2.3.4- tetrahydro-naft-2-yyli)metyyli]imino-di(3-propio-nihappo)dimetyyliesteri punertavana öljynä.
47 85693
Esimerkki 24: Liuokseen, jossa on 5,19 g (15 mmoolia) p-tolueenisulfonihappo-(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro-naft- 2- yylimetyyli)esteriä 75 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään ensin 3,66 g (16,5 mmoolia) 1,2,5,6-tetrahydro-pyri-diini-3-karboksyylihappometyyliesteri-hydrobromidia (guva-koliini-hydrobromidia) ja tämän jälkeen 6,78 g (52,5 mmoolia) N-etyyli-N,N-di-isopropyyli-amiinia. Seosta sekoitetaan 18 tunnin ajan 60 e:ssa ja sitten se haihdutetaan suurtyhjössä. Jäännökseen lisätään vettä ja uutetaan di-etyylieetterillä. Orgaaniset faasit pestään vedellä ja uutetaan 2n-suolahapolla. Suolahappo-uutteet tehdään kylmänä alkaliseksi natriumhydroksidilla (30 %:sta), uutetaan di-kloorimetaanilla, minkä jälkeen yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan l-[(7-metoksi-l,2,3,4-tet-rahydro-naft-2-yyli)metyyli]-1,2,5,6-tetrahydropyridiini- 3- karboksyylihappometyyliesteri vaaleankeltaisena öljynä. Suolahapolla dietyylieetterissä valmistettu hydrokloridi kiteytyy asetoni/dietyylieetteristä, sp. 161 - 163 e.
Esimerkki 25: Liuokseen, jossa on 2,81 g di-isopropyyli-amiinia 30 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään 0 -5 e:ssa 17,4 ml n-butyylilitiumia heksaanissa. Sekoitetaan 30 minuutin ajan huoneenlämpötilassa, jäähdytetään uudes-taan -15 e:seen ja lisätään liuos, jossa on 6,13 g (25 mmoolia) l-[(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]pi-peridin-4-onia 30 ml:ssa tetrahydrofuraania. 15 minuutin kuluttua lisätään tipoittain liuos, jossa on 3,05 g (28 mmoolia) trimetyylikloorisilaania 15 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Näin saadaan l—[(5-Y metoksibentsosyklobuten-l-yyli )metyyli]-4-trimetyylisilyy- lioksi-l,2,5,6-tetrahydro-pyridiini vaaleankeltaisena öl-jyxiä.
0 e:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 2,3 g (24 mmoolia) kloorimuurahaishappoetyyliesteriä ja 60 mg (2,4 mmoo- 48 856S3 lia) vedetöntä sinkkibromidia 50 ml:ssa kuivaa dikloorime-taania, lisätään tipoittain 6,39 g (20 mmoolia) l-[(5-me-toksibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]-4-trimetyylisilyy-lioksi-1,2,5,6-tetrahydro-pyridiiniä, joka on liuotettu 50 ml:aan dikloorimetaania. Annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen sekoitetaan tunnin ajan ja kaadetaan 150 ml:aan natriumvetykarbonaattiliuosta ja uutetaan di-kloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 70 ml:aan etanolia ja tehdään happamaksi etanolisella suolahappoliuoksella. Lisätään dietyylieetteriä ja jäähdytetään, jolloin kiteytyy 4-hydroksi-l-[(5-metoksibentso-syklobuten-l-yyli)metyyli]-l,2,5,6-tetrahydro-pyridiini- 3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridi tai vast. 1-[(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]-4-okso-pipe-ridiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridi, sp. 181 - 182 e.
Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti:
Liuokseen, jossa on 12,11 g (50 mmoolia) metaanisulfoni-happo(5-metoksibentsosyklobuten-l-yylimetyyli)esteriä 100 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään ensin 8,45 g (55 mmoolia) piperidoni-hydrokloridi-monohydraattia ja tämän jälkeen 22,62 g (175 mmoolia) N-etyyli-N,N-di-isopropyyli-amiinia. Seosta sekoitetaan 18 tunnin ajan 80°:ssa ja jäähtymisen jälkeen haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin. Jäännös liuotetaan dietyylieetteriin ja pestään vedellä. Orgaaninen faasi erotetaan ja uutetaan 2n-suola-hapolla. Suolahappo-uutteet yhdistetään, tehdään kylmänä alkaliseksi konsentroidulla natriumhydroksidilla ja uutetaan dikloorimetaanilla. Uutteet yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Saadaan tummanruskea hartsi, joka puhdistetaan kromatografisesti tolueeni/etyyliasetaatilla (1:1) 350 g:ssa piihappogeeliä (0,040 - 0,063 mm). Saadaan 1- 49 85693 [(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]piperidin-4-oni vaaleankeltaisena öljynä.
Suolahapolla dietyylieetterissä valmistettu hydrokloridi kiteytyy asetoni/dietyylieetteristä, sp. 162 - 163
Esimerkki 26: Liuokseen, jossa on 10,48 g (30 mmoolia) N-(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro-naft-2-yyli)imino-di(3-pro-pionihappo)dimetyyliesteriä 100 ml:ssa absoluuttista dime-tyyliformamidia, lisätään huoneen lämpötilassa sekoittaen 30 minuutin kuluessa 1,73 g (36 mmoolia) natriumhydridiä. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin. Jäännökseen lisätään kylmää 2n-suolahappoa ja uutetaan dietyyli-eetterillä. Yhdistetyt vesipitois-suolahappoiset uutteet uutetaan dikloorimetaanilla ja yhdistetyt dikloorimetaani-uutteet kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Öljyinen jäännös liuotetaan kuumana asetonitriiliin, lisätään dietyylieetteriä sameutumiseen asti, minkä jälkeen jäähtyessä kiteytyy 4-hydroksi-l-(7-metoksi-l,2,3,4-tetra-. hydro-naft-2-yyli)-1,2,5,6-tetrahydro-pyridiini- tai vast.
; l-(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro-naft-2-yyli)-4-okso-pipe- : ridiini-3-karboksyylihappometyyliesteri-hydrokloridi, sp.
188 - 190 e (haj . ).
Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti:
Liuokseen, jossa on 4,43 g (25 mmoolia) 1,2,3,4-tetrahyd- ro-7-metoksi-naft-2-yyliamiinia 150 ml:ssa metanolia, li- sätään 4,7 3 g (55 mmoolia) akryylihappometyyliesteriä ja kuumennetaan 24 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Sitten lisätään vielä 4,73 g (55 mmoolia) akryylihappometyylies- *... teriä ja kuumennetaan vielä 48 tunnin ajan palautusjääh- • · ; ; > dytyksessä. Jäähtymisen jälkeen reaktioseos haihdutetaan, jolloin saadaan N-(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro-naft-2-yyli)imino-di(3-propionihappo)dimetyyliesteri punertavana öljynä.
50 85693
Esimerkki 27: Suspensioon, jossa on 5,3 g (15 mmoolia) 4-hydroksi-1-(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro-naft-2-yyli)- 1,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-3-karboksyylihappometyylies-terl-hydrokloridia 75 ml:ssa metanoiia, lisätään sekoittaen 0-5 e:ssa annoksittain 1,14 g (30 mmoolia) natrium-boorihydridiä. Sekoitetaan tunnin ajan 0 - 5e:ssa ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Reaktioseokseen lisätään vettä ja uutetaan dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Saadaan cis- ja trans-4-hydroksi- 1-(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro-naft-2-yyli)-piperidiini- 3-karboksyylihappometyyliesterin seos keltaisena öljynä. Yhdisteen 1H-NMR-spektri (300 MHz, CDC13 on esitetty sivulla 51 .
__1 51 l 85693 I.
) .I ^ : 1-=5¾ I ~Z5§\ : =λ w ' 7 \ -So \ a S <D <T \ ;:: . r: if I P\ , :: , ; ί A 2 \ 1 " : : : ! · W +j \ . ,\ ; ' ! Λ -1 e· I ·! ; i . : so.
rr-— —f i ; ί ; i . 1 ! ! i M · ! ill ¢.=.
:.............. ..... : --- _ " ' " =^: - - ' r~- —-- J l| 52 85693
Esimerkki 28: Liuokseen, jossa on 4,15 g (13 mmoolia) cis-ja trans-4-hydroksi-l-(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro-naft- 2-yyli)-piperidiini-3-karboksyylihappometyyliesterin seosta ja 9,89 g (65 mmoolia) 1,8-diatsa-bisyklo[5.4.0]undek- 7-eeniä 90 ml:ssa tolueenia, lisätään sekoittaen 0 - 5 e: ssa tipoittain liuos, jossa on 1,78 g (15,5 mmoolia) me-taanisulfonihappokloridia 15 ml:ssa tolueenia. Tämän jälkeen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan vielä 18 tunnin ajan. Reaktioseokseen lisätään sitten jäävettä ja orgaaninen faasi uutetaan 2n-suolahapolla. Yhdistetyt suolahappoiset uutteet tehdään alkaliseksi konsentroidulla natriumhydroksidilla ja uutetaan uudelleen dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Saatu raakatuote puhdistetaan kromatografisesti 190 g:ssa pii-happogeeliä (0,040 - 0,063) tolueeni/etyyliasetaatilla (1:1). Saadaan l-(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro-naft-2-yyli)- 1,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-3-karboksyylihappometyylies-teri keltaisena öljynä, joka kiteytyy dietyylieetteri/ pentaanista; sp. 65-66 ·. Suolahapolla dietyylieetteris-sä valmistettu hydrokloridi kiteytyy asetoni/dietyylieet-teristä, sp. 210 - 212 e (haj.).
Esimerkki 29: 7,7 g (26 mmoolia) metaanisulfonihappo[2-(6-metoksi-indan-l-yyli)etyyliJesteriä liuotetaan 20 ml:aan tolueenia ja lisätään huoneen lämpötilassa liuokseen, jossa on 6,3 g (28,6 mmoolia) guvakoliini-hydrobromidia ja 12,7 g (57 mmoolia) N-etyyli-N,N-di-isopropyyli-amiinia 15 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seoksen annetaan seistä 3 päivän ajan huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen se vapautetaan liuottimesta alennetussa paineessa 40 - 50 °:ssa.
Saatu jäännös liuotetaan 2n-suolahappoon, ravistellaan di-etyylieetterin kanssa ja hapan vesipitoinen liuos tehdään emäksiseksi natriumvetykarbonaatilla jääjäähdytyksessä. Saatua seosta ravistellaan dietyylieetterin kanssa, eette- 53 85693 riset faasit pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä. Saatu l-[2-(6-me-toksi-indan-l-yyli)etyyli]-l,2,5,6-tetrahydro-pyridiini- 3-karboksyylihappometyyliesteri puhdistetaan kromatografi-sesti sykloheksaanilla 6 g:ssa piihappogeeliä ja se tuottaa keltaisen öljyn.
Raaka emäs muunnetaan eetterisellä suolahapolla hydroklo-ridiksi ja tämä kiteytetään uudelleen isopropanoli/dietyy-lieetteristä. Saadaan l-[2-(6-metoksi-indan-l-yyli)etyy-li]-1,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-3-karboksyylihappometyy-liesteri, joka sulaa 145 - 148 °:ssa.
Lähtöaineet valmistetaan esim. seuraavasti: 15,7 g (76 mmoolia) 6-metoksi-indan-l-yylietikkahappoa liuotetaan 150 ml:aan tetrahydrofuraania. Sitten johdetaan sekoittaen 40 - 50 °:ssa typpivirralla diboraania, joka on valmistettu lisäämällä tipoittain 21,6 g (152 mmoolia) booritrifluoridi-eteraattia sekoittaen 40 - 60 °:ssa sus-pensioon, jossa on 4,3 g (114 mmoolia) natriumboorihydri-diä 60 ml:ssa dieteeniglykolia. Diboraanin tuottamisen päätyttyä (n. 1 tunti) reaktioliuos pidetään 8 tunnin ajan palautusjäähdytyksessä, jäähdytetään jäähauteella ja lisätään hitaasti 140 ml 1 molaarista natriumdivetyfosfaatti-liuosta.
Seos haihdutetaan alennetussa paineessa, tehdään 50 ml:11a alkaliseksi 2n-natriumhydroksidilla ja ravistellaan di-etyylieettein kanssa. Eetteriset liuokset pestään kylläs-- . tetyllä keittosuolaliuoksella ja kuivataan magnesiumsul faatin päällä. Liuottimen poistamisen jälkeen saadaan raa-*;*. ka 2-(6-metoksi-indan-l-yyli)etanoli kellertävänä, viskoo sina öljynä.
5,0 g (26,0 mmoolia) raakaa 2-(6-metoksi-indan-l-yyli)etanolia liuotetaan 50 ml:aan dikloorimetaania ja lisätään 54 85693 jääjäähdytyksessä tipoittain 3,6 g (31 mmoolia) metaani-sulfonihappokloridia ja 3,1 g (31 mmoolia) trietyyliamii-nia. Seosta sekoitetaan 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, suodatetaan pois saostuneesta trietyyliammoniumkloridista ja suodosta ravistellaan jääveden kanssa. Orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa 40 e:ssa. Saadaan metaanisulfonihappo-2-(6-metoksi-indan-l-yyli)etyyliesteri, joka voidaan käyttää ilman li-säpuhdistusta.
Esimerkki 30: Liuokseen, jossa on 4,05 g (15 mmoolia) 4-hydroksi-l-[(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]- 1.2.5.6- tetrahydro-pyridiini-3-karboksyylihapponitriili-hydrokloridia 100 ml:ssa 95 %:sta etanolia, lisätään 1,5 ml konsentroitua suolahappoa ja kuumennetaan 15 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähtymisen jälkeen haihdutetaan alennetussa paineessa n. 30 ml:aan ja tämä liuos kaadetaan seokseen, jossa on 5n-suolahappoa ja 20 ml tolueenia, minkä jälkeen sekoitettaessa ja jäähdytettäessä kiteytyy 4-hydroksi-l-[(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]- 1.2.5.6- tetrahydropyridiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri tai vast. l-[(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]- 4-okso-piperidiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydro-kloridi, sp. 181 - 182 e.
Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti:
Esimerkin l mukaisesti lähtemällä seoksesta, jossa on 3,6 g (22 mmoolia) 5-metoksibentsosyklobuten-l-yylimetyyli-amiinia ja 2,4 ml (22 mmoolia) akryylihappoetyyliesteriä 70 ml:ssa tolueenia, huoneen lämpötilassa voidaan valmistaa 3-(5-metoksibentsosyklobuten-l-yylimetyyliamino)pro-pionihappoetyyliesteri-hydrokloridi, sp. 129 - 130 e.
30,16 g (0,1 moolia) 3-(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli-metyyliamino)propionihappoetyyliesteriä lisätään 250 ml: « 85693
DD
ssa etanolia 10,5 g (0,1 moolia) trietyyliamiinia ja 5,84 g (0,11 moolia) akryylinitriiliä ja sekoitetaan 15 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Sitten haihdutetaan vesisuihku-tyhjössä, jäännös otetaan dietyylieetteriin ja pestään jäävedellä neutraaliksi. Eetterinen liuos kuivataan kaliumkarbonaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan; saadaan 3-N-(2-syanoetyyli)-N-[(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]-amino propionihappoetyyliesteri keltaisena öljynä.
Suspensioon, jossa on 5,73 g natriumhydridiä (n. 55 %:sta mineraaliöljyssä) 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään typpiatmosfäärissä tipoittain liuos, jossa on 13,07 g (41,3 mmoolia) 3- N-(2-syanoetyyli)-N-[(5-metoksibentso-syklobuten-l-yyli)metyyli]-amino propionihappoetyylieste-riä 200 ml:ssa tolueenia, ja sekoitetaan 16 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Lisätään 70 ml 2n-rikkihappoa, jolloin saadaan keltainen liuos. Tähän lisätään 300 ml di-etyylieetteriä ja 100 ml vettä, jolloin muodostuu kaksi kerrosta. Vesipitoinen kerros uutetaan kolme kertaa kulloinkin 100 ml:lla dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatin päällä, haihdutetaan alennetussa paineessa n. 100 ml:aan ja kaadetaan seokseen, jossa on 80 ml 5n-suolahappoa ja 20 ml tolueenia, minkä jälkeen sekoitettaessa ja jäähdytettäessä kiteytyy 4-hyd-roksi-1-[(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]- 1,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-3-karboksyylihapponitriili-hydrokloridi tai vast. l-[(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)-metyyli]-4-okso-piperidiini-3-karboksyylihapponit-riili-hydrokloridi.
Esimerkki 31: Liuokseen, jossa on 10,2 g (0,04 moolia) l-[(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]-l,2,5,6-tetra-hydropyridiini-3-karboksyylihapponitriiliä 200 ml:ssa 96 %:sta etanolia, lisätään 4 ml konsentroitua rikkihappoa ja kuumennetaan 16 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähtymi- 56 85693 sen jälkeen haihdutetaan alennetussa paineessa 50 ml:aan, jäännös jaetaan 200 ml:aan dikloorimetaania ja 100 ml:aan vettä ja neutraloidaan kyllästetyllä natriumvetykarbonaat-tiliuoksella. Orgaaninen faasi erotetaan ja vesipitoista faasia ravistellaan vielä kerran dikloorimetaanin kanssa (100 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natrium-sulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan. Raaka tuote puhdistetaan kromatografisesti 250 g:ssa piihappogeeliä, muunnetaan etanolisella suolahapolla hydrokloridiksi ja kiteytetään etanoli/dietyylieetteristä. Saadaan l-[(5-me-toksibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]-1,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridi, sp.
204,5 - 205,5 e.
Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 42,2 g (0,1 moolia) metaanisulfonihappo(5-metoksibentso-syklobuten-l-yyli-metyyli)esteriä, 11,9 g (0,11 moolia) l,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksyylihapponitriiliä ja 15 g N-etyyli-N,N-di-isopropyyli-amiinia liuotetaan typpi-atmosfäärissä 250 ml:aan dimetyyliformamidia ja sekoitetaan 16 tunnin ajan. Haihdutetaan alennetussa paineessa n. 100 ml:aan, lisätään 300 ml vettä ja ravistellaan kolme kertaa dikloorimetaanin (kulloinkin 150 ml) kanssa. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti 500 g:ssa piihappogeeliä käyttämällä ajoai-neena tolueeni/etyyliasetaattia (19:1). Saadaan l-[(5-me-toksibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]-1,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-3-karboksyylihapponitriili keltaisena öljynä.
Esimerkki 32: Liuosta, jossa on 19,1 g (50 mmoolia) cis-ja trans-4-bromi-l-[(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)me-tyyli]-piperidiini-3-karboksyylihappoetyyliesterin seosta ja 8,2 g (0,1 moolia) vedetöntä natriumasetaattia 100 ml: ssa jääetikkaa, kuumennetaan 16 tunnin ajan palautusjääh- 57 85693 dyttäen. Jäähtymisen jälkeen haihdutetaan alennetussa paineessa , jaetaan dikloorimetaanin ja vesipitoisen natrium-karbonaattiliuoksen välillä, kuivataan yhdistetyt orgaaniset faasit natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Saatu, öljyinen cis- ja trans-4-asetoksi-l-[(5-metoksi-bentsosyk-lobuten-l-yyli)metyyli]-piperidiini-3-karboksyylihappoetyy-liesterin seos puhdistetaan kromatografisesti 600 g:ssa piihappogeeliä (60, Merck) käyttämällä ajoaineena trikloo-rimetaani/metanolia (98:2). Trans-isomeeri eristetään ensin, cis-isomeeri viimeiseksi. Viimeksi mainitusta valmistetaan eetterisellä suolahappoliuoksella hydrokloridi. Sen sp. on 202 - 203 e.
Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti:
Sekoittaen lisätään 30,14 g (0,1 moolia) 1-[(5-metoksi-bentsosyklobuten-l-yyli)metyyli)-1,2,5,6-tetrahydro-pyri-diini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä annoksittain 150 ml: aan bromivedyn jääetikassa olevaa 33%:sta liuosta. Sekoitetaan 18 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen haihdutetaan alennetussa paineessa ja jaetaan dikloorimetaanin ja vesipitoisen natriumkarbonaattiliuoksen välillä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatin päällä ja liuotin haihdutetaan pois alennetussa paineessa. Saadaan cis-ja trans-4-bromi-l-[(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli ]-piperidiini-3-karboksyylihappoetyyliesterin seos keltaisena öljynä.
Esimerkki 33: Suspensioon, jossa on 4,8 g natriumhydridiä (50%men suspensio mineraaliöljyssä) 100 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään liuos, jossa on li g (0,1 moolia) bentsyyllalkoholia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja kuumennetaan kaasureaktion päätyttyä palautusjäähdyt-täen. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään tipoittain liuos, jossa on 30,14 g (0,1 moolia) 1-[(5-metoksibentsosyklobu-‘" ten-l-yyli)metyyli]-1,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karbok- 58 85 693 syylihappoetyyliesteriä 200 mlrssa tetrahydrofuraania, ja kuumennetaan uudestaan 5 tunnin ajana palautusjäähdyttäen. Jäähtymisen jälkeen liuotin haihdutetaan. Saadaan cis- ja trans-4-bentsyylioksi-l-[(5-metoksibentsosyklobuten-l-yy-li)metyyli]-piperidiini-3-karboksyylihappoetyyliesterin seos öljynä.
Esimerkki 34: 10,25 g (25 mmoolia) cis- ja trans-4-bent-syylioksi-1-[(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]-piperidiini-3-karboksyylihappoetyyliesterin seosta liuotetaan 150 ml:aan 95%:sta etanolia, lisätään 2 g 10 %:sta palladiumhiiltä ja hydrataan Parr-laitteistossa 12 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos suodatetaan piimään läpi ja haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännös kromatogra-foidaan piihappogeelin läpi (400 g) käyttämällä ajoaineena tolueeni/etikkaesteriä 19:1. Ensin eristetään trans-4-hyd-roks i-1-[(5-metoks i bentsosyklobuten-1-yy1i)metyy1i]piper i-diini-3-karboksyylihappoetyyliesteri ja sitten cis-4-hyd-roksi-l-[(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]piperi-diini-3-karboksyylihappoetyyliesteri (hydrokloridin sp.: 156 - 160°).
Esimerkki 35: Liuokseen, jossa on 25,68 g (50 mmoolia) 1-[(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]-4-etoksi-3-etoksikarbonyyli-pyridinium-tosylaattia 250 ml:ssa 96 %: sta etanolia, lisätään typpiatmosfäärissä 0 e:ssa 30 minuutin kuluessa 3,3 g natriumboorihydridiä. Sekoitetaan tunnin ajan 0 e:ssa ja 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännökseen lisätään 70 ml vettä ja uutetaan kolme kertaa kulloinkin 100 ml:11a dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Jäännökseen lisätään seos, jossa on 80 ml 5n-suolahappoa ja 20 ml tolueenia, minkä jälkeen sekoitettaessa ja jäähdytettäessä kiteytyy 4-hydroksi-l-[(5-metok-sibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]-l,2,5,6-tetrahydro-pyri- 59 85693 diini-3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridi tai vast. l-[(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]-4-ok-so-piperidiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydroklori-di, sp. 1Θ1 - 182 e.
Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti:
Liuokseen, jossa on 31,84 g (0,1 moolia) p-tolueenisulfo-nihappo(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)metyyliesteriä 150 ml:ssa 95%:sta etanolia, lisätään 19,52 g 4-etoksini-kotiinihappoetyyliesteriä ja sekoitetaan 3 päivän ajan huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutetaan pois alennetussa paineessa, jolloin saadaan l-[(5-metoksibentsosyklobu-ten-l-yyli)metyyli]-3-etoksikarbonyyli-4-etoksi-pyridinium-tosylaatti vaaleankeltaisena vaahtona.
Esimerkki 36: Liuokseen, jossa on 2,43 g (45 mmoolia) nat-riummetanolaattia 15 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään liuos, jossa on 12,78 g (40 mmoolia) 3-[N-(5-metoksibent-sosyklobuten-1-yylimetyyli)-N-(3-oksopropyyli)-amino]pro-pionihappoetyyliesteriä 100 ml:ssa dimetyyliformamidia, ja sekoitetaan 3 tunnin ajan 40 *:ssa. Tämän jälkeen liuotin haihdutetaan pois alennetussa paineessa ja jäännös erotetaan kromatografisesti 400 g:ssa piihappogeeliä dikloori-metaani/metanoiilia (95:5) komponenteikseen. Ensin eristetään trans-4-hydroksi-l-[(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)-metyyli]-piperidiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri j a tämän jälkeen cis-4-hydroksi-l-[(5-metoksibentsosyklobu-ten-l-yyli)metyyli]-piperidiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, jonka hydrokloridi sulaa 156 - 160 e:ssa.
Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 30,16 g (0,1 moolia) 3-(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli-metyyliamino)propionihappoetyyliesteri-hydrokloridia sekä 10,5 g (0,1 moolia) trietyyliamiinia ja 20 g (0,11 moolia) 60 85695 2-(2-bromietyyli)-l,3-dioksolaania sekoitetaan 250 mltssa dioksaania 20 tunnin ajan 80 e:ssa. Jäähtymisen jälkeen liuotin haihdutetaan pois alennetussa paineessa, jäännös otetaan dietyylieetteriin ja pestään jäävedellä neutraaliksi. Eetterinen liuos kuivataan kaliumkarbonaatin päällä ja haihdutetaan, minkä jälkeen saadaan 3-[N-(1,3-diokso-lan-2-yyli)-N-(5-metoksibentsosyklobuten-l-yylimetyyli)-aminoJpropionihappoetyyliesteri keltaisena öljynä.
Liuokseen, jossa on 21,8 g (60 mmoolia) tätä yhdistettä 300 mlrssa dikloorimetaania, lisätään 200 g piihappogee-liä, joka on impregnoitu 10 V.sella vesipitoisella oksaali-happoliuoksella (J.M. Conia et ai.: Synthesis 1978, 63), ja suspensiota sekoitetaan 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Suodattamisen jälkeen pestään 5 %:sella vesipitoisella natriumvetykarbonaattiliuoksella, kuivataan orgaaninen faasi natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Haihdutusjäännös kromatografoidaan puhdistusta varten piihappogeelin läpi (600 g) käyttämällä ajoaineena tolueeni/etyyliasetaattia (19:1). Saadaan 3-[N-(5-metoksi-bentsosyklobuten-l-yylimetyyli)-N-(3-oksopropyyli)-amino]-propionihappoetyyliesteri keltaisena öljynä.
Esimerkki 37: 2 g (5,7 mmoolia) 4-hydroksi-l-[(5-metoksi-bentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]-l,2,5,6-tetrahydro-pyri-diini-3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridia laitetaan 80 ml:aan dikloorimetaania -80 e:ssa argonatmosfääris-sä. Sekoittaen lisätään 1,08 ml (11,3 mmoolia) booritri-bromidia. Pidetään 30 minuutin ajan -80e:ssa, minkä jälkeen lämmitetään sekoittaen vähitellen 2 tunnin kuluessa +5 °:seen. Sitten lisätään varovasti 40 ml etanolia ja tämän jälkeen haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Jäännös liuotetaan 150 ml:aan etanolia ja haihdutetaan uudestaan vesisuihkutyhjössä. Tämä toistetaan vielä kaksi kertaa. Saatu jäännös kiteytetään sitten etanoli/dietyylieetteristä. Saadaan 4-hydroksi-l-[(5-hydroksibentsosyklobuten-l-yyli)- 61 85693 metyyli]-1,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri- tai vast. l-[(5-hydroksibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]-4-okso-piperidiini-3-karboksyylihappoetyy-liesteri-hydrobromidi, sp. 192 - 194
Esimerkki 38: Esimerkin 1 mukaisesti lähtemällä seoksesta, jossa on 24 g (72 mmoolia) N-(bentsosyklobuten-l-yylime-tyyli)imino-di(3-propionihappo)dietyyliesteriä ja 4,7 g (94 mmoolia) natriumhydridiä (50%:nen dispersio mineraali-öljyssä) 650 mlrssa tolueenia, voidaan valmistaa 4-hydrok-si-1-[(bentsosyklobuten-l-yyli )metyyli]-1,2,5,6-tetrahyd-ro-pyridiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridi tai vast. 1-[(bentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]-4-okso-pi-peridiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridi, sp. 182 - 183 e.
Lähtöaine, N-[(bentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]imino-di(3-propionihappo)dietyyliesteri-(hydrokloridin, sp. 87 - 89 “), voidaan valmistaa esimerkissä 1 esitetyllä tavalla lähtemällä seoksesta, jossa on 15 g (114 mmoolia) bentsosyklo-buten-l-yylimetyyliamiinia ja 37 ml (340 mmoolia) akryyli-happoetyyliesteriä 200 mlrssa etanolia.
Esimerkki 39: Esimerkin 1 mukaisesti lähtemällä seoksesta, jossa on 1,9 g (39 mmoolia) natriumhydridiä (50 %:nen dispersio mineraaliöljyssä) ja 11 g (30 mmoolia) N-(5-metok-si-l-metyyli-bentsosyklobuten-l-yylimetyyli)-imino-di(3-propionihappo)dietyyliesteri-hydrokloridia 280 mlrssa tolueenia, voidaan valmistaa 4-hydroksi-l-[(5-metoksi-l-me-tyyli-bentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]-1,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri- tai vast. 1—[(5— metoksi-l-metyyli-bentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]-4-ok-so-piperidiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydroklori-di, sp. 108 e.
N-(5-metoksi-l-metyyli-bentsosyklobuten-l-yylimetyyli)imi-no-di(3-propionihappo)dietyyliesteri-hydrokloridi, sp. 122 62 85593 - 125 e, voidaan valmistaa esimerkissä 1 esitetyllä tavalla lähtemällä seoksesta, jossa on 10 g (56 mmoolia) 5-metok-si-l-metyyli-bentsosyklobuten-l-yylimetyyliamiinia ja 18 ml (169 mmoolia) akryylihappoetyyliesterlä 100 ml:ssa etanolia.
Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 5 g (29 mmoolia) 5-metoksi-l-metyyli-bentsosyklobuteeni- 1-karboksyylihapponitriiliä liuotetaan 50 mitään etanolia ja lisätään 5 g (290 mmoolia) nestemäistä ammoniakkia ja 1 g Raney-nikkeliä. Sitten reaktioseosta hydrataan tunnin ajan 90 eC:ssa ja 107 Pa:ssa. Jäähtynyt reaktioseos suodatetaan piimään läpi ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös otetaan etanoliin, muunnetaan suolahapolla hydrokloridiksi ja kiteytetään lisäämällä dietyylieetteriä. Näin saadaan 5-metoks i-1-metyy1i-bentsosyklobuten-1-yy1imetyyli ammon ium-kloridi, sp. 159 - 160 °.
Esimerkki 40: Esimerkin 3 mukaisesti saadaan cis-4-hydrok-si-l-[(bentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]-piperidiini-3-kar-boksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridi, sp. 147 - 148 siten, että 3,2 g (10 mmoolia) 4-hydroksi-i-[(bentsosyk- · lobuten-l-yyli)metyyli]-l,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-3- karboksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridia hydrataan lisäämällä 400 mg platinaoksidia 100 ml:ssa etanolia 4 x 105 Pa:ssa.
Esimerkki 41: Esimerkin 1 mukaisesti lähtemällä seoksesta, jossa on 5,9 g (16 mmoolia) N-(bentsosyklobuten-l-yyli)-imino-di(3-propionihappo)dietyyliesteriä ja 1 g natrium-hydridin tolueenissa olevaa 50 %:sta suspensiota, voidaan valmistaa 4-hydroksi-l-(bentsosyklobuten-l-yyli)-l,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydro-kloridi tai vast. l-(bentsosyklobuten-l-yyli)-4-okso-pi-peridiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridi, sp. 208 - 209 °.
63 85693 Lähtöaine, N-(bentsosyklobuten-l-yyli)imino-di(3-propio-nihappo)dietyyliesteri, voidaan valmistaa esimerkissä 1 esitetyllä tavalla; Rf = 0,3 heksaani/etikkahappoetyylies-teri (4:1), jolloin käytetään 3,5 g (29 mmoolia) bentso-syklobuten-l-yyliamiinia ja 9,6 ml (88 mmoolia) akryyli-happoetyyliesteriä 100 ml:ssa etanolia.
Esimerkki 42: 2 g (5,6 mmoolia) cis-4-hydroksi-l-[(5-me-toksibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]-piperidiini-3-kar-boksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridia ja 20 ml etikka-happoanhydridiä kuumennetaan 100 ml:ssa tolueenia 18 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Sitten jäähdytettyyn reak-tioseokseen lisätään 200 ml jäävettä ja sekoitetaan 30 minuutin ajan. Tehdään 2n-natriumhydroksidilla alkaliseksi pH-arvoon 10 ja sitten erotetaan tolueeni-faasi. Vesifaasi uutetaan kaksi kertaa dikloorimetaanilla. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Näin saatu raakatuote puhdistetaan kroma-tografisesti 10-kertaisen piihappogeelimäärän läpi käyttämällä ajoaineena dietyylieetteriä. Puhdistettu tuote muunnetaan hydrokloridiksi ja kiteytetään etanoli/dietyylieet-teristä. Saadaan cis-4-asetyylioksi-l-[(5-metoksibentso-syklobuten-l-yyli)metyyli]piperidiini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri-hydrokloridi, sp. 202 - 203
Esimerkki 43: Esimerkin 5 mukaisesti lähtemällä seoksesta, jossa on 9,2 g (32 mmoolia) cis-4-hydroksi-l-[(bentsosyk-lobuten-l-yyli)metyyli]-piperidiini-3-karboksyylihappo-etyyliesteriä, 9 ml (64 mmoolia) trietyyliamiinia, 4,3 g (35 mmoolia) 4-dimetyyliaminopyridiiniä, 2,7 ml (35 mmoolia) metaanisulfonihappokloridia 100 ml:ssa dikloorimetaa-nia, ja käsittelemällä tämän jälkeen 10 g:11a kaliumhyd-roksidia 140 ml:ssa etanolia huoneenlämpötilassa voidaan valmistaa l-[(bentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]-l,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydro-kloridi, sp. 157 - 158 *.
64 85693
Esimerkki 44; 3,8 g (13 mmoolla) trans-4-hydroksi-l-[(ben-sosyklobuten-l-yyli)metyyli]-piperidiini-3-karboksyylihap-poetyyliesteriä, 3,6 ml (26 mmoolla) trietyyliamiinia ja 1,8 g (14 mmoolla) 4-dimetyyliaminopyridiiniä laitetaan 100 ml:aan dlkloorlmetaania. Sitten lisätään huoneen lämpötilassa 1,1 ml metaanisulfonihappokloridia. Sekoitetaan 30 tunnin ajan, laimennetaan reaktioseos dikloorimetaanilla, pestään kolme kertaa vedellä ja kuivataan natriumsulfaatin päällä. Raakatuote puhdistetaan kromatografisesti piihap-pogeelissä. Puhdistettu tuote muunnetaan etanolisella suolahapolla hydrokloridiksi ja kiteytetään lisäämällä di-etyylieetteriä.
Saadaan trans-l-[(bentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]-4-me-taanisulfonyylioksi-piperidiini-3-karboksyylihappoetyyli-esteri-hydrokloridi, sp. 145 - 146 °.
Lähtöaine valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti, jolloin käytetään 8 g (28 mmoolla) 4-hydroksi-l-[(bentsosyklobu-ten-l-yyli)metyyli]-1,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karbok-syylihappoetyyliesteriä ja 0,55 g (14 mmoolla) natriumboo-rihydridiä 160 ml:ssa 50 %:sta vesipitoista etanolia.
Esimerkki 45: 1 g (2,8 mmoolla) cis-4-hydroksi-l-[(5-me-toksibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]-piperidiini-3-kar-boksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridia ja 20 ml 25 %:sta vesipitoista ammoniakkia sekoitetaan 5 ml:ssa etanolia 60 e:ssa pommiputkessa 8 tunnin ajan. Reaktioseos laimennetaan sitten vedellä ja uutetaan kaksi kertaa trikloorime-taanilla. Uutteet kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Saatu raakatuote liuotetaan metanoliin, tit-rataan metaanisulfonihapolla pH-arvoon 3 ja kiteytetään lisäämällä dietyylieetteriä. Saadaan 4-hydroksi-l-[(5-me-toksibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]-piperidiini-3-kar-boksyylihappoamidi-metaanisulfonaatti, sp. 167 - 177 ·.
65 85693
Esimerkki 46: Esimerkin 1 mukaisesti lähtemällä seoksesta, jossa on 1 g (20 mmoolia) natriumhydridiä (50 %:nen dispersio mineraaliöljyssä) ja 5,7 g (15,5 mmoolia) N-[(5-kloo-ribentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]imino-di(3-propionihap-po)dietyyliesteriä 180 ml:ssa tolueenia, voidaan valmistaa 4-hydroksi-l-[(5-klooribentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]- 1.2.5.6- tetrahydro-pyridiini-3-karboksyylihappoetyylieste-ri-hydrokloridi tai vast. l-[(5-klooribentsosyklobuten-l-yyli )metyyli ] -4-okso-piperidiini- 3-karboksyylihappoetyyli-esteri-hydroklorldi, sp. 161 - 163 °.
Lähtöaine, N-[(5-kloori-bentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]-imino-di(3-propionihappo)dietyyliesteri-hydrokloridi, sp.
97 - 99 *, voidaan valmistaa esimerkissä 1 esitetyllä tavalla käyttämällä 4 g (24 mmoolia) 5-klooribentsosyklobu-ten-l-yylimetyyliamiinia ja 7,8 ml (72 mmoolia) akryyli-happoetyyliesteriä 80 ml:ssa etanolia.
Tähän tarvittava 5-klooribentsosyklobuten-l-yylimetyyli-amiini, hydrokloridin sp.: 240 - 241 °, voidaan valmistaa esimerkin 6 mukaisesti käyttämällä 5 g (31 mmoolia) 5-kloo-ri-bentsosyklobuteeni-l-karboksyylihapponitriiliä ja 4,6 ml (46 mmoolia) boraani/dimetyylisulfidia (10-molaarinen tetrahydrofuraanissa) 100 ml:ssa tetrahydrofuraania.
Esimerkki 47: Esimerkin 1 mukaisesti lähtemällä seoksesta, jossa on 1,7 g (36 mmoolia) natriumhydridiä (50 %:nen dispersio mineraaliöljyssä) ja 10 g (27 mmoolia) N-[(4-metok-sibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]imino-di(3-propionihap-po)dietyyliesteriä 220 ml:ssa tolueenia, voidaan valmistaa 4-hydroksi-l-[(4-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]- 1.2.5.6- tetrahydro-pyridiini-3-karboksyylihappoetyylieste-ri-hydrokloridi tai vast. l-[(4-metoksibentsosyklobuten- 1-yyli)metyyli]-4-okso-piperidiini-3-karboksyylihappoetyy-liesteri-hydrokloridi, sp. 149 - 151 e.
66 65693 Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkin 1 mukaisesti seuraavasti : 6,2 g:sta (38 mmoolia) 4-metoksibentsosyklobuten-l-yylime-tyyliamiinia ja 12 ml:sta (112 mmoolia) akryylihappoetyy-liesteriä saadaan N-[(4-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)me-tyyli]imino-di(3-propionihappo)dietyyliesteri viskoosina öljynä; Rf = 0,3, heksaani/etikkahappoetyyliesteri (4:1).
Tähän tarvittava 4-metoksibentsosyklobuten-l-yylimetyyli-amiini, hydrokloridin sp.: 208 - 210 °, voidaan valmistaa esimerkin 6 mukaisesti 13 g:sta (80 mmoolia) 4-metoksi-bentsosyklobuteeni-l-karboksyylihapponitriiliä ja 12 ml: sta (12 mmoolia) boraani/dimetyylisulfidia (10-molaarinen tetrahydrofuraanissa) 70 ml:ssa tetrahydrofuraania.
Esimerkki 48: Esimerkin 1 mukaisesti lähtemällä seoksesta, jossa on 1,1 g (23 mmoolia) natriumhydridiä (50 %:nen dispersio mineraaliöljyssä) ja 6,6 g (17,5 mmoolia) N-[(5-me-toksi-3-metyyli-bentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]imino-di(3-propionihappo)dietyyliesteriä 230 ml:ssa tolueenia, voidaan valmistaa 4-hydroksi-l-[(5-metoksi-3-metyyli-bentso-syklobuten-l-yyli)metyyli]-1,2,5,6-tetrahydro-pyridiini- 3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridi tai vast. 1-[(5-metoksi-3-metyyli-bentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]-4-okso-piperidiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydroklo-ridi, sp. 160 - 162 e.
Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkin 1 mukaisesti seuraavasti : 4,1 g:sta (23 mmoolia) 5-metoksi-3-metyyli-bentsosyklobu-ten-l-yylimetyyliamiinia ja 7,5 ml:sta (69,5 mmoolia) ak-ryylihappoetyyliesteriä saadaan N-[(5-metoksi-3-metyyli-bentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]imino-di(3-propionihappo)-dietyyliesteri viskoosina öljynä; Rf = 0,32, heksaani/-etikkahappoetyyliesteri (4:1).
67 85693 Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkin 6 mukaisesti hydraa-malla 4,4 g (25 mmoolia) 5-metoksi-3-metyyli-bentsosyklo-buteeni-l-karboksyylihapponitriili 0,5 g:11a Raney-nikke-liä ja 5 g:11a ammoniakkia 50 ml:ssa etanolia; hydroklori-din sp.: 228 - 229 0.
Esimerkki 49: Esimerkin 1 mukaisesti lähtemällä seoksesta, jossa on 110 mg (2,3 mmoolia) natriumhydridiä (50%:nen dispersio mineraaliöljyssä) ja 580 mg (1,5 mmoolia) N-[2-(5-metoksi-bentsosyklobuten-l-ylideeni)etyyli]imino-di(3-propionihappo)dietyyliesteriä 60 ml:ssa tolueenia, voidaan valmistaa 4-hydroksi-l-[2-(5-metoksibentsosyklobuten-l-ylideeni)etyyli]-1,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-3-karboksyy-lihappoetyyliesteri-hydrokloridi tai vast. l-[2-(5-metok-sibentsosyklobuten-l-ylideeni)etyyli]-4-okso-piperidiini- 3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridi, sp. 167 -169 °.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 10 g (63 mmoolia) 5-metoksibentsosyklobuteeni-l-karboksyy-• . lihapponitriiliä laitetaan -60 °:ssa argonatmosfäärissä 200 ml:aan tetrahydrofuraania. Sekoittaen lisätään tipoittain ;; 75 ml (75 mmoolia) di-isobutyyllaluminiumhydridin 1-molaa- rista heksaanissa olevaa liuosta. Sitten reaktioseoksen annetaan lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan vielä 4 tunnin ajan. Huoneen lämpötilassa lisätään sitten 500 ml kyllästettyä ammoniumkloridi-liuosta ja sekoitetaan vielä 40 minuutin ajan. Lisätään 220 ml 5 %:sta rikkihappoa ja uutetaan kaksi kertaa dietyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan ja haihduteaan. Raakatuote puhdistetaan kromatografisesti kymmenkertaisessa piihappogeelimäärässä. Saadaan 5-metoksibentsosyklobu-teeni-l-karboksaldehydi, Rf = 0,23, heksaani/etikkahappo-etyyliesteri (9:1).
es 85693 5,5 g (34 mmoolia) 5-metoksibentsosyklobuteeni-l-karboks-aldehydiä ja 13,8 g (42 mmoolia) cesiumkarbonaattia laitetaan 55 ml:aan dioksaania argonatmosfäärissä. Sekoittaen lisätään 8,7 g (39 mmoolia) fosfonietikkahappotrietyylies-teriä ja tämän jälkeen lämmitetään 2 tunnin kuluessa 80 e:seen. Sitten reaktioseos haihdutetaan, otetaan dikloo-rimetaaniin ja pestään vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Näin saatu raaka-tuote puhdistetaan kromatografisesti piihappogeelissä. Saadaan 3-(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli Jakryylihappo-etyyliesteri, Rf = 0,5, heksaani/dietyylieetteri (4:1).
7,3 g (31,5 mmoolia) 3-(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)-akryylihappoetyyliesteriä ja 7 g (125 mmoolia) kaliumhyd-roksidia sekoitetaan 140 ml:ssa 50 %:sta vesipitoista etanolia 5 tunnin ajan 50e:ssa. Sitten reaktioseos saatetaan konsentroidulla suolahapolla pH-arvoon 1 ja uutetaan kolme kertaa dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet ·.* kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Raaka- : tuote puhdistetaan kromatografisesti piihappogeelissä ja ·*: kiteytetään sitten dietyylieetteri/heksaanista. Näin saa- ·’: daan 3-(5-metoksibentsosyklobuten-l-ylideeni)propionihap- po, sp. 134 - 137 e.
2,1 g (10 mmoolia) 3-(5-metoksibentsosyklobuten-l-ylidee-ni)propionihappoa ja 1,4 ml (10 mmoolia) trietyyliamiinia laitetaan 20 mitään tolueenia argonatmosfäärissä. Sitten lisätään 2,2 ml (10 mmoolia) difenyylifosforyyliatsidia ja ..· lämmitetään sekoittaen 30 minuutin kuluessa 80 e:seen. An netaan jäähtyä huoneenlämpötilaan, lisätään 2,9 ml (20 mmoolia) 2-trimetyylisilyylietanolia ja lämmitetään 7 tunnin kuluessa 80 e:seen. Sitten reaktioseos haihdutetaan kuiviin kiertohaihduttimessa. Öljyinen jäännös otetaan :.· dietyylieetteriin, pestään vedellä ja 2n-natriumhydroksi- • · dilla, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Raakatuote puhdistetaan kromatografisesti piihappogeeli- 69 85693 pylväässä, sekoitetaan 10 ml:n kanssa (10 mmoolia) tetra-butyyliammoniumfluoridin tetrahydrofuraanissa olevan l-mo-laarista liuosta 2 tunnin ajan 50 e:ssa ja haihdutetaan sitten kuiviin. Jäännöstä sekoitetaan n-pentaani/veden (1:1) kanssa voimakkaasti, n-pentaani-faasi erotetaan ja heitetään pois. Vesifaasi saatetaan ammoniumkloridillä pH-arvoon 8, minkä jälkeen saostuu kiteinen tuote. Tämä imu-suodatetaan. Emäliuos kyllästetään keittosuolalla, minkä jälkeen kiteytyy toinen tuote. Kiteytymät yhdistetään, otetaan trikloorimetaani/metanoliin (1:1), kuivataan nat-riumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Kiteistä jäännöstä sekoitetaan dietyylieetterin kanssa ja suodatetaan tämän jälkeen. Saadaan 2-(5-metoksibentsosyklobuten-l-ylideeni)-etyyliamiini, sp. 238 - 240 °.
580 mg (3,3 mmoolia) 2-(5-metoksibentsosyklobuten-l-yli-deeni)etyyliamiinia saatetaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla reagoimaan 20 ml:ssa etanolia akryylihappoetyylies-terin (1,1 ml, 9,9 mmoolia) kanssa N-[2-(5-metoksibentso-syklobuten-l-ylideeni ) etyyli ] imino-di ( 3-propionihappo ) di-etyyliesteriksi, Rf = 0,14, heksaani/etikkahappoetyylies-teri (4:1).
Esimerkki 50: Esimerkissä 29 esitetyllä tavalla saattamalla reagoimaan metaanisulfonihappo(5-metoksi-indan-2-yyli-metyyli)esteri, joka saadaan 5-metoksi-indaani-2-metano-lista, (joka saadaan esim. lähtemällä 6-metoksiindan-l-onista α-metalloimalla ja saattamalla reagoimaan kloori-muurahaishappometyyliesterin kanssa 6-metoksi-l-okso-indaani-2-karboksyylihappometyyliesteriksi, hydraamalla se 5-metoksi-indaani-2-karboksyylihappometyyliesteriksi, ja pelkistämällä metyyliesteri litiumaluminiumhydridillä) guvakoliini-hydrobromidin ja N-etyyli-N,N-di-isopropyyli-amiinin kanssa saadaan l-[ (5-metoksi-indan-2-yyli)metyy-li ]-l, 2,5,6-tetrahydro-pyridiini3-karboksyylihappometyyli-esteri ja sen hydrokloridi (hydrokloridin sulamispiste = 160 - 162 e).
70 85693
Esimerkki 51: Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla lähtemällä 5-metoksi-indan-2-yyliamiinista, joka saadaan 5-metoksi-indaani-2-karboksyylihappometyyliesteristä 5-metoksi-in-daani-2-karboksyylihappoatsidin ja Curtius-lohkaisun kautta, ja akryylihappometyyliesteristä saadaan 4-hydroksi-l-(5-metoksi-indan-2-yyli)-1,2,5,6-tetrahydro-pyridiini- tai vast. 1-(5-metoksi-indan-2-yyli)-4-okso-piperidiini-3-karboksyylihappometyyliesteri ja sen hydrokloridi (hydro-kloridin sul.p. 166- 168 °).
Esimerkki 52: Hydraamalla katalyyttisesti 1-[(5-metoksi-bentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]-1,2,5,6-tetrahydro-pyridiini- 3-karboksyylihappoetyyliesteri saadaan l-[(5-metok-sibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]-piperidiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri ja saippuoimalla se saadaan 1—[(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]piperidiini-3-kar-boksyylihappo sekä kulloinkin niiden hydrokloridit.
Esimerkki 53: Liuokseen, jossa on 7,27 g (30 mmoolia) me-taanisulfonihappo-(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)metyy-liesteriä 60 mlrssa dimetyyliformamidia, lisätään ensin 5,66 g (36 mmoolia) piperidiini-3-karboksyylihappoetyyli-esteriä ja tämän jälkeen 9,70 g (75 mmoolia) N-etyyli-N,N-di-isopropyyli-amiinia. Seosta sekoitetaan 18 tunnin ajan 60 e:ssa ja jäähtymisen jälkeen se haihdutetaan suurtyhjös-sä. Jäännös otetaan dietyylieetteriin, pestään vedellä ja orgaaninen faasi uutetaan 2n-suolahapolla. Suolahappouut-teet yhdistetään, tehdään kylmänä konsentroidulla natrium-hydroksidilla alkaliseksi ja uutetaan dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Saadaan l-[(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]piperi-diini-3-karboksyylihappoetyyliesteri keltaisena öljynä.
71 85693
Esimerkki 54: Suolahapolla dietyylieetterissä l-[(5-metok-sibentsosyklobuten-l-yyli)-metyyli]-piperidiini-3-karbok-syylihappoetyyliesteristä (vrt. esimerkki 53) valmistettu hydrokloridi kiteytyy etanoli/dietyylieetteristä, sp. 193 - 195 e (haj.).
Esimerkki 55: Liuokseen, jossa on 5,10 g (15 mmoolia) l-[(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]piperidiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridia 60 mlrssa etanolia, lisätään 31,5 ml (31,5 mmoolia) n-natriumhydroksi-dia. Sekoitetaan 5 minuutin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen lisätään 40 ml vettä, seos lämmitetään 50 -60 °:seen ja pidetään 30 minuutin ajan tässä lämpötilassa. Jäähtymisen jälkeen liuokseen lisätään 15 ml konsentroitua suolahappoa ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös otetaan 150 ml:aan kuumaa asetonia ja erotetaan liukenemattomasta natriumkloridista. Asetoniliuos konsentroidaan 50 ml:aan, minkä jälkeen kiteytyy 1-[(5-metoksibentsosyk-lobuten-l-yyli)metyyli]piperidiini-3-karboksyylihappo-hyd-’ rokloridi, sp. 195 - 198 e.
Esimerkki 56: 5,1 g (20 mmoolia) metaanisulfonihappo(5-me-. - toksi-indan-2-yylimetyyliesteriä, 3,5 g (22 mmoolia) pipe ridiini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä ja 3,2 g (25 mmoolia) N-etyyli-N,N-di-isopropyyli-amiinia liuotetaan huoneen lämpötilassa 20 ml:aan tolueenia ja 20 ml:aan N,N-di-metyyliform-amidia. Seosta sekoitetaan 24 tuntia 80 e:ssa. Tämän jälkeen seoksen annetaan jäähtyä ja se erotetaan ravistelemalla 2N-suolahapolla, lN-natriumvetykarbonaatti-liuoksella ja dietyylieetterillä neutraaliin ja emäksiseen osaan. Raakaemäksen eetterinen liuos haihdutetaan. Jäännös kuivataan suurtyhjössä ja kromatografoidaan magnesiumsili-• kaatilla käyttäen ajoaineena sykloheksaania. Eluaatit haih dutetaan kuiviin. Näin saatu öljymäinen jäännös sisältää l-(5-metoksi-indan-2-yylimetyyli)piperidiini-3-karboksyy-lihappoetyyliesteriä (saanto: 77 % teoreettisesta; dia- stereomeeriseos).
72 85693
Metaanisulfonihappo(5-metoksi-indan-2-yylimetyyli) esteriä voidaan saada esim. seuraavalla tavalla.
30,9 g (0,15 moolia) 5-metoksi-indan-2-karboksyylihappome-tyyliesteriä liuotetaan 600 ml:aan dietyylieetteriä ja tiputetaan tunnin aikana suspensioon, joka sisältää 8,5 g (0,22 moolia) litiumaluminiumhydridiä 300 ml:ssa dietyylieetteriä, jolloin seos lämpenee niin, että se kiehuu palautus jäähdyttäen. Seosta pidetään 15 tuntia palautusjääh-dytyksessä, jonka jälkeen se jäähdytetään jäähauteella ja käsitellään peräkkäin 8,5 ml:11a vettä, 8,5 ml:11a natron-lipeää (15 %) ja 25 ml:11a vettä. Saatu valkoinen, höytä-leinen suspensio suodatetaan, jäännös keitetään kaksi kertaa dietyylieetterillä ja suodatetaan uudelleen. Orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Näin saatu jäännös, väritön, viskoosinen öljy, koostuu raa'asta 5-metoksi-indaani-2-metanolista.
5,7 g (32 mmoolia) raakaa 5-metoksi-indaani-2-metanolia liuotetaan 50 ml:aan dikloorimetaania ja sekoitetaan liuokseen, joka sisältää 4,3 g (38 mmoolia) metaanisulfonihap-pokloridia 10 ml:ssa dikloorimetaania. Seos jäähdytetään jäähauteella +5 e:seen. Sen jälkeen siihen tiputetaan 20 minuutin aikana liuos, joka sisältää 3,9 g (38 mmoolia) trietyyliamiinia 10 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen saostunut trietyyliammoniumkloridi suodatetaan ja suodosta ravistellaan jäävedellä. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Saatu öljy sisältää raakaa metaanisulfonihap-po(5-metoksiindan-2-yylimetyyli)esteriä, joka saatetaan heti reagoimaan edelleen.
Esimerkki 57: 2,0 g (6,6 mmoolia) l-(5-metoksi-indan-2- yylimetyyli)-1,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-3-karboksyylihap-pometyyliesteriä ja 0,7 g (7,3 mmoolia) väkevää rikkihap- 73 8 5 693 poa liuotetaan 30 ml:aan n-butanolia. Liuosta sekoitetaan 36 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseos haihdutetaan sitten jäähdyttämisen jälkeen alennetussa paineessa. Saatuun jäännökseen sekoitetaan dietyylieetteriä ja ravistellaan lN-natriumvetykarbonaattiliuoksella. Eetterinen faasi pestään tyydyttyneellä natriumkloridiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Saatu öljymäi-nen jäännös kromatografoidaan 30 g:11a piihappogeeliä käyttäen ajoaineena tolueeni/etikkahappoetyyliesteriä (4:1). Eluaatin haihduttamisen jälkeen saadaan puhdasta l-(5-me-toksi-indan-2-yylimetyyli)-1,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-3-karboksyylihappo-n-butyyliesteriä kellertävän öljyn muodossa (saanto: 74 % teoreettisesta).
1-(5-metoksi-indan-2-yylimetyyli)-1,2,5,6-tetrahydro-pyri-diini-3-karboksyylihappometyyliesteriä voidaan saada esim. samalla tavalla kuin esimerkissä 56 on kuvattu saattamalla metaanisulfonihappo(5-metoksi-indaani-2-yylimetyyli)esteri, jota saadaan 5-metoksi-indan-2-metanolista, reagoimaan 1,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-3-karboksyylihappometyyli-esterin ja N-etyyli-N,N-di-isopropyyliamiinin kanssa.
Esimerkki 58: 5,13 g (20 mmoolia) metaanisulfonihappo(6-metoksi-indan-l-yylimetyyli)esteriä, 3,5 g (22 mmoolia) piperidiini3-karboksyylihappoetyyliesteriä ja 3,2 g (25 mmoolia) N-etyyli-N,N-di-isopropyyli-amiinia liuotetaan 20 ml:aan tolueenia ja 20 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Seosta sekoitetaan 48 tuntia 60 e:ssa ja haihdutetaan sen jälkeen kuiviin alennetussa paineessa. Jäännökseen sekoitetaan 2N-suolahappoa ja ravistellaan dietyylieetterillä.
Hapan vesipitoinen faasi tehdään alkaliseksi natriumvety-karbonaatilla ja ravistellaan jälleen dietyylieetterillä.
-··*. Tämä eetterinen faasi pestään kyllästetyllä natriumklori diliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Näin jäännöksenä saatu öljy liuotetaan dietyylieetteriin ja siihen sekoitetaan eetteristä suola- 85693 74 happoa. Saostunut kiteytymä kiteytetään uudelleen isopro-panoli/dietyylieetteristä. Näin saadaan puhdasta 1—(6— metoksi-indan-l-yylimetyyli)piperidiini-3-karboksyyli-happoetyyliesteri-hydrokloridia, jonka sulamispiste on 189-191 e ja saanto 25 % teoreettisesta.
Metaanisulfonihappo(6-metoksi-indan-l-yylimetyyli)esteriä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla.
30,9 g (0,15 moolia) 6-metoksi-indan-l-karboksyylihappo-metyyliesteriä liuotetaan 600 ml:aan dietyylieetteriä ja se tiputetaan tunnin aikana suspensioon, joka sisältää 8,5 g (0,22 moolia) litiumaluminiumhydridiä 300 ml:ssa dietyylieetteriä, jolloin seos lämpenee niin, että se kiehuu palautusjäähdyttäen. Seosta pidetään 15 tuntia palautus jäähdytyksessä, jonka jälkeen se jäähdytetään jäähau-teella ja käsitellään peräkkäin 8,5 ml:11a vettä, 8,5 ml: 11a natriumlipeää (15 %) ja 25 ml:lla vettä. Saatu valkoinen, höytäleinen suspensio suodatetaan, jäännös pestään kaksi kertaan dietyylieetterillä ja suodatetaan uudelleen. Orgaaniset faasit kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Näin saatu jäännös, väritön, viskoosi öljy koostuu raa'asta 6-metoksi-indaani-l-metanolis-ta.
5,7 g (32 mmoolia) raakaa 6-metoksi-indaani-l-metanolia liuotetaan 50 ml:aan dikloorimetaania ja siihen sekoitetaan liuosta, joka sisältää 4,3 g (38 mmoolia) metaanisul-fonihappokloridia 10 ml:ssa dikloorimetaania. Seos jäähdytetään +5 *:seen jäähauteella. Siihen tiputetaan 20 minuutin aikana liuosta, joka sisältää 3,9 g (38 mmoolia) tri-etyyliamiinia 10 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen saostunut trietyyliammoniumkloridi suodatetaan ja suodosta ravistellaan jäävedellä. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä alennetussa 75 85693 paineessa. Saatu öljy sisältää raakaa metaanisulfonihappo-(6-metoksiindan-l-yylimetyyli)esteriä, joka saatetaan heti reagoimaan edelleen.
Esimerkki 59: 7,0 g (20 mmoolia) Ν,Ν-bis(2-metoksikarbonyy-lietyyli)-N-(5-metoksi-indan-2-yylimetyyli)-amiinia liuotetaan 40 ml:aan tolueenia. Siihen tiputetaan huoneen lämpötilassa 15 minuutin aikana suspensio, joka sisältää 0,6 g (25 mmoolia) natriumhydridiä 20 mlrssa tolueenia 15 minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia 80 °:ssa. Sen jälkeen tolueenista ja metanolista koostuva seos tislataan. Jäähdytetty jäännös kaadetaan jääveden päälle ja tehdään happamaksi väkevällä suolahapolla. Hapan vesipitoinen liuos uutetaan dietyylieetterillä. Sen jälkeen vesipitoinen faasi tehdään emäksiseksi natriumvetykarbonaa-tilla ja ravistellaan dietyylieetteri/ dikloorimetaanilla (2:1). Orgaaniset faasit pestään tyydyttyneellä natriumk-loridiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä.
Kun liuotin on poistettu tyhjössä saatu jäännös otetaan dietyylieetteriin ja siihen sekoitetaan eetteristä suolahappoa kunnes syntyy hapan reaktio. Saostunut kiteytymä kiteytetään uudelleen isopropanolista. Näin saadaan puhdasta 4-hydroksi-l-(5-metoksi-indan-2-yylimetyyli)- 1,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-3-karboksyyli-happometyylies-teri-hydrokloridi vast. l-(5-metoksiindan-2-yylimetyyli)4-okso-piperidiini-3-karboksyyli-happometyyliesteri-hydroklo-ridi, jonka sulamispiste on 166-168 ° (saanto 50 % teoreettisesta) .
Ν,Ν-bis(2-metoksikarbonyylietyyli)-N-(5-metoksi-indan-2-yylimetyyli)-amiinia voidaan saada esimerkiksi 6-metoksi-indan-l-onista α-metalloinnilla ja saattamalla se reagoimaan kloorimuurahaishappometyyliesterin kanssa 6-metoksi- l-okso-indaani-2-karboksyylihappometyyliesteriksi, vedyt-tämällä se 5-metoksi-indaani-2-karboksyylihappometyylies-teriksi, pelkistämällä litiumaluminiumhydridillä 5-metok- ™ δ 5 6 S 3 si-indaani-2-metanoliksi, muuttamalla se metaanisulfoni-happokloridi/natriumatsidilla ja pelkistämällä uudelleen litiumaluminiumhydrillä ja saattamalla saatu 5-metoksi-indan-2-yylimetyyliamiini reagoimaan kaksinkertaisen mo-laarisen määrän akryylihappometyyliesteriä kanssa.
Esimerkki 60: 3,08 g (0,01 moolia) 1-(bentsosyklobuten-l-yylimetyyli)-1,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-3-karboksyyli-happoetyyliesteri-hydrokloridia liuotetaan 180 ml taan etanolia ja siihen lisätään hydrauslaitteessa 300 mg palla-dium/hiiltä (5 %). Hydrataan huoneen lämmössä ja normaali-paineessa, kunnes vetyä on kulunut 228 cm3. Sitten katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan vesisuih-kutyhjössä. Jäännös kiteytetään uudelleen dikloorimetaani/ dietyylieetteristä. Siten saadaan 0,92 g (30 % teoreettisesta ) 1-(bentsosyklobuten-l-yyli-metyyli)piperidiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydro-kloridia, jonka sul.p. on 184-185 ·.
1-(bentsosyklobuten-l-yylimetyyli)-1,2,5,6-tetrahydro-py-ridiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridi voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti.
100 g:aan (752 mmoolia) bentsosyklobuten-l-yylimetyyli-amiinia 1100 ml:ssa etanolia lisätään tipoittain 245 ml (2,26 moolia) akryylihappoetyyliesteriä. Sitten kuumennetaan palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä ja puhdistetaan lopuksi kromatoga-fisesti. Näin puhdistettu aine muutetaan hydrokloridiksi etanolisella suolahapolla ja kiteytetään uudelleen etano-li/dietyylieetteristä. Näin saadaan N-(bentsosyklobuten-l-yylimetyyli )-Ν,Ν-bis(2-etoksikarbonyylietyyli)-amiini-hydrokloridi, jonka sul.p. on 97-98,5 °.
Suspensioon, jossa on 3 g (63 mmoolia) natriumhydridiä (50 %:inen dispersio mineraaliöljyssä) 300 ml:ssa toluee- 77 85693 nia, lisätään tipoittain 16,3 g (49 mmoolia) N-(bentsosyk- lo-buten-l-yylimetyyli)-Ν,Ν-bis(2-etoksikarbonyylietyyli)-amiinia liuotettuna 100 ml:aan tolueenia. Reaktioseos kuumennetaan sekoittaen noin 110 °:n sisälämpötilaan, jolloin muodostuva etanoli tislautuu pois. Sitten annetaan jäähtyä, laimennetaan etikkahappoetyyliesterillä ja sekoitetaan 100 ml:aan vettä. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Näin saatu raakamateriaali puhdistetaan kromatografisesti ja muutetaan etanolisella suolahapolla hydrokloridiksi. Uudelleen-kiteyttämällä etanolista saadaan 1-(bentsosyklo-buten-1-yylimetyyli)-4-hydroksi-l,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridi tai vastaavasti 1-(bentsosyklobuten-l-yylimetyyli)-4-okso-piperidiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridi.
9.5 g (33 mmoolia) l-(bentsosyklobuten-l-yylimetyyli)-4-hydroksi-1,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri-hydrokloridia tai l-(bentsosyklobuten-l-yylimetyyli )-4-okso-piperidiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridia hydrataan lisäämällä 1,2 g platinaoksidia 300 ml:ssa etanolia 4 x 105 Pa ja huoneenlämmössä. Sen jälkeen katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Uudelleenkiteyttämällä etanoli/dietyylieetteristä saadaan cis-1-(bentsosyklobuten-l-yylimetyyli)-4-hydroksi-piperidiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridi.
3.6 g:aan (12,5 mmoolia) cis-1-(bentsosyklobuten-l-yyli-metyyli)-4-hydroksi-piperidiini-3-karboksyylihappoetyyli-esteri-hydrokloridia, 1,7 g.aan (14 mmoolia) 4-dimetyyli-aminopyridiiniä ja 3,5 ml:aan (25 mmoolia) trietyyliamii-nia, liuotettuna 100 ml:aan dikloorimetaania, lisätään tipoittain 1,1 ml (14 mmoolia) metaanisulfonihappokloridia huoneenlämmössä sekoittaen. Tässä lämpötilassa sekoitetaan edelleen, kunnes reaktio on täydellinen. Reaktioseos haihdutetaan sitten, lisätään 4 g kaliumhydroksidia 50 ml:ssa 85693 78 etanolia ja sekoitetaan 30 minuuttia. Lopuksi laimennetaan dikloorimetaanilla ja pestään vedellä. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saatu raakatuote puhdistetaan kromatografisesti piihappogeelillä, muutetaan etano-lisella suolahapolla hydrokloridiksi ja kiteytetään uudelleen etanoli/dietyylieetteristä. Näin saadaan l-(bentso-syklobuten-l-yylimetyyli)-1,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridi, jonka sul.p. on 157-158 e.
Esimerkki 61: 3,53 g (0,01 moolia) 1-[2-(5-metoksibentso-syklobuten-l-yyli)etyyli]-1,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridia liuotetaan 170 ml:aan etanolia ja sekoitetaan hydrauslaitteessa palla-dium/hiilen (5 %) kanssa. Hydrataan huoneenlämmössä ja normaalipaineessa, kunnes 235 cm3 vetyä on kulunut. Sitten suodatetaan katalysaattori pois ja suodos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Jäännös kiteytetään uudelleen asetoni/ dietyylieetteristä. Näin saadaan 2,89 g (81 % teoreettisesta) 1-[2-(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)etyyli]pipe-ridiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridi, jonka sul.p. on 122-125 0 (diastereomeeriseos).
1- [2-(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)etyyli]-l,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydro-kloridia voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti.
Samalla tavalla kuin esimerkissä 60 on kuvattu, voidaan 2- (5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)etyyliamiinista ja ak-ryylihappoetyyliesteristä valmistaa Ν,Ν-bis(2-etoksikarbo-nyylietyyli)-N-[2-(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)etyyli] amiini, tämä voidaan syklisoida 4-hydroksi-l-[2-(5-me-toksibentsosyklobuten-l-yyli)etyyli]-l,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-3-karboksyylihappoetyyliesteriksi tai vastaavasti l-[2-(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli)etyyli]-4-okso- 85693 79 piperidiini-3-karboksyylihappoetyyliesteriksi käsittelemällä natriumhydridillä, ja nämä puolestaan voidaan hydra-ta cis-4-hydroksi-l-[2-(5-metoksibentsosyklobuten-l-yyli) etyyli]piperidiini-3-karboksyylihappoetyyliesteriksi lisäämällä platinaoksidia.
Samalla tavalla kuin esimerkissä 60, lähtemällä 8 g:sta (24 mmoolia) cis-4-hydroksi-l-[2-(5-metoksibentsosyklobu-ten-l-yyli)etyyli]piperidiini-3-karboksyylihappoetyylies-teriä, 3,2 g:sta (26 mmoolia) 4-dimetyyliaminopyridiiniä, 6,65 ml:sta (48 mmoolia) trietyyliamiinia ja 2 ml:sta (27 mmoolia) metaanisulfonihappokloridia, liuotettuna 200 ml: aan dikloorimetaania, saadaan l-[2-(5-metoksibentsosyklo-buten-l-yyli)etyyli]-1,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-3-kar-boksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridi, jonka sul.p. on 150,5-152,3 °.
Esimerkki 62: Tabletit, jotka sisältävät 25 mg vaikuttavaa ainetta, esim. 4-hydroksi-l-[(5-metoksibentsosyklobuten- 1-yyli)metyyli]-1,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-3-karboksyy-lihappoetyyliesteri-hydrokloridia tai vast. l-[(5-metok-sibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]-4-okso-piperidiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridia, voidaan valmistaa seuraavasti:
Aineosat (1000 tabletille): vaikuttavaa ainetta 25,0 g laktoosia 100,7 g vehnätärkkelystä 7,5 g polyeteeniglykolia 6000 5,0 g talkkia 5,0 g magnesiumstearaattia 1,8 g demineralisoitua vettä q.s.
Valmistus: Kaikki kiinteät aineosat seulotaan ensin seu-lalla, jonka silmäkoko on 0,6 mm. Sitten vaikuttava aine, 85693 80 laktoosi, talkki, magnesiumstearaatti ja puolet tärkkelyksestä sekoitetaan keskenään. Loput tärkkelyksestä suspen-doidaan 40 ml:aan vettä ja tämä suspensio lisätään polye-teeniglykolin 100 ml:ssa vettä olevaan kiehuvaan liuokseen. Saatu tärkkelystahna lisätään pääosaan ja seos granuloidaan tarvittaessa lisäämällä vettä. Granulaattia kuivataan yön yli 35°:ssa, seulotaan seulalla, jonka silmäkoko on 1,2 mm ja puristetaan molemmin puolin koveroiksi tableteiksi, joiden läpimitta on n. 6 mm.
Esimerkki 63: Tabletit, jotka sisältävät 50 mg vaikuttavaa ainetta, esim. 4-hydroksi-l-[(5-metoksibentsosyklobuten- 1-yyli)metyyli]-l,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-3-karboksyy-lihappoetyyliesteri-hydrokloridia tai vast. l-[(5-metok-sibentsosyklobuten-l-yyli)metyyli]-4-okso-piperidiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridia, valmistetaan seuraavasti:
Koostumus (10.000 tabletille) vaikuttavaa ainetta 500,00 g laktoosia 140,80 g perunatärkkelystä 274,70 g steariinihappoa 10,00 g talkkia 50,00 g magnesiumstearaattia 2,50 g kolloidista piidioksidia 32,00 g etanolia q.s.
Vaikuttavan aineen, laktoosin ja perunatärkkelyksen (194,70 g) seos kostutetaan steariinihapon etanolisella liuoksella ja granuloidaan seulan läpi. Kuivattamisen jälkeen lisätään loput perunatärkkelyksestä, talkki, magnesiumstearaatti ja kolloidinen piidioksidi ja seos puristetaan tableteiksi, jotka painavat 0,1 g ja jotka on varustettu haluttaessa osaurilla annostelun parempaa sovittamista varten.
81 85693 vastaavalla tavalla voidaan käyttää 100 mg vaikuttavaa ainetta.
Esimerkki 64: Kapselit, jotka sisältävät 0,025 g vaikuttavaa ainetta, esim. 4-hydroksi-l-[(5-metoksibentsosyklobu-ten-l-yyli)metyyli]-l,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-3-karbok-syylihappoetyyliesteri-hydrokloridia tai vast. l-[(5-me-toksibentsosyklobuten-l-yyli)-etyyli]-4-okso-piperidiini- 3-karboksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridia, voidaan valmistaa seuraavasti:
Koostumus (1000 kapselille) vaikuttavaa ainetta 25,00 g laktoosia 249,00 g gelatiinia 2,00 g maissitärkkelystä 10,00 g talkkia 15,00 g vettä q.s.
Vaikuttava aine sekoitetaan laktoosin kanssa, seos kostutetaan tasaisesti gelatiinin vesipitoisella liuoksella ja . se granuloidaan seulan läpi, jonka silmäkoko on 1,2 - 1,5 mm. Granulaatti sekoitetaan kuivatun maissitärkkelyksen ja talkin kanssa ja täytetään 300 mg:n annoksina koviin gela-tiinikapseleihin (koko 1).
Esimerkki 65: Vastaavalla tavalla kuin esimerkeissä 62 -64 on esitetty, voidaan valmistaa myös farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät jotakin toista kaavan I mukaista yhdistettä, tai sen tautomeeria ja/tai farmaseuttiset! käyttökelpoista suolaa, esimerkiksi esimerkkien 1-61 mukaista yhdistettä.

Claims (6)

85693 82
1. Menetelmä uusien, nootrooppisesti vaikuttavien kaavan I • — · r3-n(^ (I) • — « L mukaisten hydropyridiinijohdannaisten ja niiden tautomee-rien ja/tai suolojen valmistamiseksi, missä kaavassa R-l merkitsee karboksia, Ci-C^-alkoksikarbonyyliä tai karbamo-yyliä, R2 merkitsee vetyä, hydroksia, C2-C5-alkanoyyliok-sia, CjL-^-alkaanisulfonyylioksia, a-fenyyli-C^-C^-alkok-sia tai aminoa, R3 merkitsee kaavojen R- (Ia), R-alk^- (Ib) tai R'=alk2- (Ie) mukaista tähdettä, joissa R merkitsee substituoimatonta tai bentso-osassa yhden tai kaksi kertaa hydroksilla, C1-C4-alkoksilla, halogeenilla ja/tai C1-C4-alkyylillä ja/tai α-asemassa bentso-osaan nähden C^-C4-alkyylillä substituoitua, tyydyttyneen C-atomin kautta sidottua bentsosykloalkenyylitähdettä, jossa on kaikkiaan 8-12 rengas-C-atomia, R* merkitsee substituoimatonta tai bentso-osassa yhden tai kaksi kertaa hydroksilla, C1-C4-alkoksilla, halogeenilla ja/tai C^-C^-alkyylillä substituoitua bentsosykloalkenylideenitähdettä, jossa on kaikkiaan 8-12 rengas-C-atomia, alk^ merkitsee C1-C4-al-kyleeniä ja alk2 merkitsee C2-C4-alkyl-co-ylideeniä, ja \!.: katkoviiva merkitsee sitä, että niiden hiiliatomien välil lä, joihin Rj^ ja R2 ovat sitoutuneet, voi esiintyä yksin-: kertainen sidos tai etenkin kaksoissidos, tunnet- t u siitä, että a) kaavan Ha R3-X1 (Ha) mukainen yhdiste tai sen suola, missä kaavassa merkit-see hydroksia tai reaktiokykyistä esteröityä hydroksia,
83. S 6 > 3 saatetaan reagoimaan kaavan Hb « —· / \ p HN^ y~^z (Hb) “1 mukaisen yhdisteen tai sen tautomeerin tai suolan kanssa, tai b) kaavan I mukaisten yhdisteiden, niiden tautomeerien ja/ tai suolojen valmistamiseksi, joissa R-l tarkoittaa C1-C4-alkoksikarbonyyliä, kaavan III Ri_N\ /’”R2 (III) • — · ia mukaisessa yhdisteessä tai sen tautomeerissa tai suolassa, missä kaavassa X2 merkitsee syanoa, muunnetaan X2 tähteeksi solvolyysin avulla tai c) kaavan I mukaisten yhdisteiden, niiden tautomeerien ja/ tai suolojen valmistamiseksi, joissa R2 merkitsee hydrok-sia ja joissa Rj^ merkitsee etenkin Cj^-C^j-alkoksikarbonyy-liä, kaavan IV ·-CHa-Yi R,-< (IV) N—CHi-Ri mukainen yhdiste, jossa Yj^ merkitsee kaavan -CH=R2' tai -C(Y2)-R2' mukaista ryhmää ja R2' on okso, jolloin Y2 merkitsee lohkaistavaa ryhmää, tai sen suola syklisoidaan, tai d) kaavan I mukaisten yhdisteiden, niiden tautomeerien ja/ tai suolojen valmistamiseksi, joissa yhdisteissä R2 merkitsee hydroksia ja katkoviiva tarkoittaa, että niiden hii- 85693 84 liatomien välillä, joihin Rj^ ja R2 ovat sitoutuneet, esiintyy kaksoissidos, ja joissa Rx merkitsee C1-C4-alkoksikar-bonyyliä, kaavan Va ♦ —· R3-N^ ^*=Ri (Va) I—· mukainen yhdiste, jossa R2' tarkoittaa oksoa, tai sen tau-tomeeri tai suola saatetaan reagoimaan kaavan Vb X3-Rl (Vb) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X3 merkitsee halogeenia, tai e) kaavan I mukaisten yhdisteiden, niiden tautomeerien ja/ tai suolojen valmistamiseksi, joissa yhdisteissä R2 on C2-C5-alkanoyylioksi, kaavan VI • — · (VI) *; il mukaisessa yhdisteessä tai sen suolassa, missä kaavassa X4 merkitsee halogeenia, muunnetaan X4 tähteeksi R2 solvoly-sointireaktiolla kaavan R2H mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa tai f) etenkin kaavan I mukaisten yhdisteiden, niiden tautomeerien ja/tai suolojen valmistamiseksi, joissa yhdisteis- 85693 85 sä R2 merkitsee vetyä tai hydroksia, kaavan VII i —I r3~N^ y-RS A (VII) mukaisessa suolassa, jossa A 6 merkitsee hapon anionia ja R2" merkitsee vetyä tai C^-C^-alkoksia, pelkistetään ylimääräiset kaksoissidokset yksinkertaisiksi sidoksiksi ja lohkaistaan kulloinkin mahdollisesti esiintyvä suojaryhmä ja muunnetaan kulloinkin haluttaessa menetelmän mukaisesti tai jollakin muulla tavalla saatava kaavan I mukainen yhdiste joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, erotetaan menetelmän mukaisesti saatava isomeeriseos komponenteiksi, lohkaistaan menetelmän mukaisesti saatava enantiomeeri- tai vast, diastereomeeriseos enantiomeereik-si tai vast, diastereomeereiksi ja/tai muunnetaan menetelmän mukaisesti saatava vapaa kaavan I mukainen yhdiste suolaksi tai muunnetaan menetelmän mukaisesti saatava kaavan I mukaisen yhdisteen suola vapaaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi menetelmän mukaisesti saatavaksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on ryhmä Ib, jossa R tarkoittaa bentso-osas-sa yhden tai kaksi kertaa C^-C^-alkoksilla substituoitua bentsosyklobuten-l-yylitähdettä, ja al^ on C^-^-alkylee-ni, Rj^ tarkoittaa C1-C4-alkoksikarbonyyliä, R2 tarkoittaa vetyä, hydroksia tai aminoa, ja katkoviiva merkitsee sitä, että niiden hiiliatomien välillä, joihin R^ ja R2 ovat sitoutuneet, voi esiintyä yksinkertainen sidos tai etenkin kaksoissidos, tai niiden tautomeereja ja/tai suoloja.
: 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdistei- 86 8 5 6 9 3 tä, joissa R3 tarkoittaa kaavan Ia, Ib tai Ie mukaista tähdettä, joissa R on substituoimaton tai bentso-osassa yhden tai kaksi kertaa hydroksilla, C^-C^-alkoksilla ja/ tai halogeenilla ja/tai a-asemassa bentso-osaan nähden C^-C^-alkyylillä substituoitua bentsosyklobuten-l-yyli-tähdettä, indan-l-yyli- tai indan-2-yylitähdettä tai 1.2.3.4- tetrahydronaft-l-yyli- tai 1,2,3,4-tetrahydronaft- 2-yylitähdettä, R' on substituoimaton tai bentso-osassa yhden tai kaksi kertaa hydroksilla Ci-C4-alkoksilla, ja/tai halogeenilla substituoitua bentsosyklobuten-l-ylideenitäh-dettä, alk1 on C1-C4-alkyleeni, joka sitoo rengasjärjestelmät yhdellä - kolmella C-atomilla, ja alk2 on C2-C4-alkyl-to-ylideeni, joka sitoo rengasjärjestelmät kahdella tai kolmella C-atomilla, Rj^ merkitsee karboksia, C1-C4-alkoksikarbonyyliä tai karbamoyyliä, R2 merkitsee vetyä, hydroksia, C2-C5-alkanoyylioksia, C1-C4-alkaanisulfonyyli-oksia, a-fenyyli-C1-C4-alkoksia tai aminoa, ja katkoviiva merkitsee sitä, että niiden hiiliatomien välillä, joihin R2 ja R2 ovat sitoutuneet, voi esiintyä yksinkertainen sidos tai etenkin kaksoissidos, tai niiden tautomeereja ^ ja/tai suoloja.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R3 merkitsee kaavan la tai Ib mukaista ryhmää, joissa R merkitsee substituoimatonta tai bentso-osassa C1-C4-alkoksilla, C1-C4-alkyylillä tai järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla monosubstituoitua tai C1-C4-alkyylillä tai C1-C4-alkoksilla sekä C1-C4-alkyylillä disubstituoitua bentsosyklobuten-l-yylitähdettä, indan-1-yylitähdettä tai toissijaisesti indan-2-yylitähdettä tai 1.2.3.4- tetrahydronaft-l-yylitähdettä ja alk^ merkitsee Ci-C3-alkyleeniä, joka silloittaa rengasjärjestelmät 1-3 C-atomilla, Rx merkitsee C1-C4-alkoksikarbonyyliä tai karbamoyyliä, r2 merkitsee vetyä tai hydroksia, ja katkoviiva merkitsee sitä, että niiden hiiliatomien välillä, joihin « * 87 85653 R·^ ja R2 ovat sitoutuneet, voi esiintyä yksinkertainen sidos tai etenkin kaksoissidos, tai niiden tautomeereja ja/tai suoloja.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R3 merkitsee kaavan Ib mukaista ryhmää, jossa R merkitsee bentso-osassa C1-C4-alkoksilla monosubstituoitua bentsosyklobuten-l-yylitähdettä, al^ merkitsee C^-Cg-al-kyleeniä, joka silloittaa rengasjärjestelmät 1-3 C-ato-milla, R^ tarkoittaa C^-C^-alkoksikarbonyyliä, R2 merkitsee vetyä tai hydroksia, ja katkoviiva merkitsee sitä, että niiden hiiliatomien välillä, joihin R-j^ ja R2 ovat sitoutuneet, voi esiintyä yksinkertainen sidos tai etenkin kaksoissidos, tai niiden tautomeereja ja/tai suoloja.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 4-hydroksi-l-[(5-metoksibent-sosyklobuten-l-yyli)metyyli]-l,2,5,6-tetrahydro-pyridiini- 3-karboksyylihappoetyyliesteri tai vast. l-[(5-metoksibent-sosyklobuten-l-yyli)metyyli]-4-okso-piperidiini-3-karboks-yylihappoetyyliesteri vapaassa tai suolamuodossa. 85693 88
FI863398A 1985-08-27 1986-08-22 Foerfarande foer framstaellning av nya hydropyridinderivat. FI85693C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH366985 1985-08-27
CH366985 1985-08-27
CH258686 1986-06-26
CH258686 1986-06-26

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI863398A0 FI863398A0 (fi) 1986-08-22
FI863398A FI863398A (fi) 1987-02-28
FI85693B FI85693B (fi) 1992-02-14
FI85693C true FI85693C (fi) 1992-05-25

Family

ID=25690846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI863398A FI85693C (fi) 1985-08-27 1986-08-22 Foerfarande foer framstaellning av nya hydropyridinderivat.

Country Status (15)

Country Link
US (2) US4833169A (fi)
EP (1) EP0213080B1 (fi)
KR (1) KR910000034B1 (fi)
AU (1) AU606314B2 (fi)
CA (1) CA1295332C (fi)
DE (1) DE3685382D1 (fi)
DK (1) DK406486A (fi)
ES (2) ES2001590A6 (fi)
FI (1) FI85693C (fi)
GR (1) GR862191B (fi)
HU (2) HU197558B (fi)
IE (1) IE58752B1 (fi)
IL (1) IL79796A (fi)
NO (1) NO170016C (fi)
PT (1) PT83252B (fi)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT392783B (de) * 1987-10-08 1991-06-10 Warner Lambert Co Neue n-substituierte 3-piperidin- oder 3-tetrahydropyridincarbonsaeuren und derivate
IE65511B1 (en) * 1989-12-29 1995-11-01 Sanofi Sa New phenylethanolaminomethyltetralins
FR2656607B1 (fr) * 1989-12-29 1994-03-11 Midy Spa Phenylethanolaminomethyltetralines.
DE19604191A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 2,4-Diamino-1,3,5-triazine, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1094255B (de) * 1959-03-11 1960-12-08 Chemische Werke Radebeul Veb Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-ª‰-naphthylaminderivaten
GB932487A (en) * 1960-07-25 1963-07-31 D G Searle & Co Piperidine derivatives
US3377347A (en) * 1963-06-14 1968-04-09 Ciba Geigy Corp Cyclobutene derivatives
GB1037014A (en) * 1963-08-02 1966-07-20 Aspro Nicholas Ltd Derivatives of 1-aminoindane
GB1187017A (en) * 1966-07-16 1970-04-08 Aspro Nicholas Ltd Substituted 1-Amino Indanes and Tetrahydronaphthalens
US3408391A (en) * 1965-04-19 1968-10-29 Colgate Palmolive Co 1-benzocyclobutenyl amino acids
US3622614A (en) * 1966-03-18 1971-11-23 Ciba Geigy Corp 1-cyano-benzocyclobutenes
US3629463A (en) * 1969-04-15 1971-12-21 Aspro Nicholas Ltd Pharmaceutical compositions containing n-cyclopropyl-1-amino-1 2 3 4-tetrahydronaphthalenes and use of such n-cyclopropyl compounds as hypotensives
DE2252945A1 (de) * 1971-11-19 1974-05-09 Basf Ag L-aminomethyl-acenaphthene und verfahren zu ihrer herstellung
SU491615A1 (ru) * 1973-09-13 1975-11-15 Предприятие П/Я А-7815 Металлофлуоресцентные/титрующие агентыэтилендиамин- -ди-/1/метилен-2-оксинафтил/- -диуксусные кислоты
JPS527946A (en) * 1975-07-09 1977-01-21 Sankyo Co Ltd Preparation of indanylpropionic acid derivatives
FR2319330A1 (fr) * 1975-07-30 1977-02-25 Lipha Nouveaux derives de l'indane
JPS54160371A (en) * 1978-06-02 1979-12-19 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel piperidine derivative and hypotensive agents comprising it
US4238488A (en) * 1978-11-17 1980-12-09 Imperial Chemical Industries Limited Carboxylic acid derivatives of N-substituted benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridines
DE3062971D1 (en) * 1979-09-14 1983-06-09 Sandoz Ag Derivatives of tetraline, their preparation and medicaments containing these compounds
AU552050B2 (en) * 1981-05-26 1986-05-22 Smithkline Beckman Corporation N-substituted azeheterocyclic carboxylic acids and their esters
US4383999A (en) * 1981-05-26 1983-05-17 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of GABA uptake by N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and their esters
IE56000B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylalkylamine compounds
JPS59137451A (ja) * 1983-01-27 1984-08-07 Takeda Chem Ind Ltd インダン誘導体
US4647559A (en) * 1983-04-29 1987-03-03 William H. Rorer, Inc. Bicyclic benzenoid aminoalkylene ethers and thioethers, pharmaceutical compositions and use
JPS59231052A (ja) * 1983-06-13 1984-12-25 Takeda Chem Ind Ltd ヒドロキシインダン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
NO170016C (no) 1992-09-02
CA1295332C (en) 1992-02-04
EP0213080A2 (de) 1987-03-04
AU6186486A (en) 1987-03-05
HUT42442A (en) 1987-07-28
NO863414D0 (no) 1986-08-26
ES2001590A6 (es) 1988-06-01
FI863398A0 (fi) 1986-08-22
IE58752B1 (en) 1993-11-03
HUT46886A (en) 1988-12-28
GR862191B (en) 1986-12-23
HU198688B (en) 1989-11-28
DK406486A (da) 1987-02-28
NO863414L (no) 1987-03-02
IL79796A (en) 1991-06-30
DE3685382D1 (de) 1992-06-25
HU197558B (en) 1989-04-28
EP0213080A3 (en) 1987-10-21
KR870002072A (ko) 1987-03-28
US4833169A (en) 1989-05-23
DK406486D0 (da) 1986-08-26
ES2005777A6 (es) 1989-03-16
PT83252A (en) 1986-09-01
FI863398A (fi) 1987-02-28
KR910000034B1 (ko) 1991-01-19
AU606314B2 (en) 1991-02-07
PT83252B (pt) 1989-03-30
NO170016B (no) 1992-05-25
US4939160A (en) 1990-07-03
IE862277L (en) 1987-02-27
IL79796A0 (en) 1986-11-30
FI85693B (fi) 1992-02-14
EP0213080B1 (de) 1992-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5495047A (en) Fused tricyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
NO162818B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihyropyridiner.
US5614518A (en) Morpholine derivatives as dopamine receptor subtype ligands
AU702587B2 (en) New heterocyclic spiro compounds, process for the preparation thereof,and pharmaceutical compositions containing them
EP0539503B1 (en) Excitatory amino acid antagonists
NZ277291A (en) Piperidine derivatives having an alkyl substituent carrying a benzo-fused lactam
SK182799A3 (en) Azetidinylpropylpiperidine derivatives, intermediates and use as tachykinin antagonists
AU617988B2 (en) Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds
RU1802811C (ru) Способ получени N-( @ -замещенный алкил)-N @ -(имидазол-4-ил)-гуанидина или его кислых аддитивных солей
NO313196B1 (no) Pyrimidinylpyrazol-derivat, og antitumormiddel inneholdende dette
FI85693C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya hydropyridinderivat.
SK112799A3 (en) Oxazolidinones, preparation method and use thereof, pharmaceutical compositions
HU202508B (en) Process for producing new 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US4925867A (en) Hydrocarbon substituted pyrrolidinones, intermediates therefor, and anti-convulsant use thereof
US4845113A (en) 2-substituted -1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing them
GB2142021A (en) 1 4-dihydropyridine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4598086A (en) α2 antagonistic 2-(4,5-dihydro-2-1H-imidazolyl)-2,3-dihydro-1H-indoles
US5112855A (en) Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds and compositions
AU605507B2 (en) Indolo-pyrazino-benzodiazepine derivatives
IE46836B1 (en) N-phenyl-n-(4-piperidinyl)amides
FI97231B (fi) Menetelmä 4-substituoitujen 2-aminoalk-3-eenihappojen valmistamiseksi
NO885711L (no) Hydrerte 1-benzooksacykloalkylpyridinkarboksylsyreforbindelser.
HU182470B (en) Process for preparing 6,7-benzomorphan derivatives
NO168103B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aralkylimidazolderivater
HRP970451A2 (en) Quaternary ammonium compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: CIBA-GEIGY AG