FI84698B - Anordning foer finfoerdelning av agglomerat av en enkeldos av ett laekemedelpreparat i pulverform. - Google Patents

Description

1 84698

Laite inhaloitavan jauhemaisen lääkevalmisteen kerta-annoksen agglomeraattien hienontamiseksi - Anordning för finfördel-ning av agglomerat av en enkeldos av ett läkemedelpreparat i puiverform

Keksinnön kohteena on laite inhaloitavan jauhemaisen lääkevalmisteen kerta-annoksen sisältämien agglomeraattien hienontamiseksi lyhytaikaisen kaasuvirtauksen avulla, jossa on annoksen hienontamista varten tarkoitettu toisesta päästä oleellisesti suljettu kammio, joka on varustettu ainakin yhdellä kaasun tuloaukolla sekä käytetyn kaasun ja sen sisältämien lääkehiuk-kasten käyttäjän sisäänhengityksen ohjaavalla poistoaukol1 a. Laitteen keskipakoisvoimaan perustuva toimintaperiaate tehostaa inhaloitavan lääkejauheen hienontumista siten, että lääkkeen penetraatio keuhkoihin paranee sekä tarttuminen ylempiin hengitysteihin vähenee, jolloin tästä johtuvat sivuvaikutukset vähenevät.

On yleisesti tunnettu, että 1ääkehiukkasten koon tulee olla 1-5 mikronia, edullisimmin 2-3 mikronia, jotta ne menisivät sisään hengitettäessä parhaiten vaikutuspaikkaansa syvälle keuhkoihin. Yleisin annostinlaite on ns. inhalaatioaerosoli, jolla optimaalinen hiukkaskoko voidaan melko helposti saavuttaa. Inhalaatioaerosolien ohella käytetään yhä enemmän jauhe-inhalaattoreita, koska näillä saavutetaan eräitä etuja, mm. otsonia tuhoavia ponnekaasuja ei tarvita. Monissa kliinisissä tutkimuksissa on todettu, että jauheinhalaattorei11 a ei saavuteta samaa lääkemäärää käyttäen yhtä hyvää tehoa kuin inhalaatioaerosol ei 1 1 a , vaan tarvitaan jopa 2-3 kertaisia annoksia tämän saavuttamiseksi. Syynä pidetään sitä, että jauheinha-laattoreista tulevan lääkejauheen hiukkaskoko on liian suuri. Silloin valtaosa inhalaattoreista tulevasta lääkeannoksesta jää ylempiin hengitysteihin, mistä eräillä lääkkeillä voi aiheutua vakavia sivuvaikutuksia. Eri inhaloitavi1 la lääkeaineilla tarvittavat lääkeannokset vaihtelevat huomattavasti pienempien 2 84698 ollessa n. 0,01 mg ja suurempien 20 mg. Annosteltaessa pieniä lääkemääriä jauhemuodossa tarvitaan yleensä jotakin apu- eli kantoainetta, jotta riittävän tarkka annoksen mittaaminen nykytekniikalla olisi mahdollista. Käytettiinpä pelkää lääkeainetta tai sen ohessa kantoainetta, koostuu lääkeannos pääosin toisiinsa takertuneista hiukkasista, ja nämä agglomeraatit ovat pääosin liian suuria mennäkseen keuhkoihin. Kun agglomeraatit vapautetaan jauheinhalaattorissa potilaan keuhkoihin menevään ilmavirtaan, tapahtuu hiukkaskasautumien hajoamista, mikä hajoaminen johtuu sekä lääkejauheen formulaatiosta että inha-laattorin rakenteesta. Tiedetään, että voimakasta turbulenssia aiheuttavilla rakenteilla hienontuminen tehostuu.

Millään tunnetulla jauheinhalaattorirakenteella ja/tai lääke-formulaatiolla ei kuitenkaan ole päästy käytännössä yhtä hyvään tulokseen kuin keskitason inhalaatioaerosoli1 la. Osaratkaisuna on esitetty, että inhaloinnin tulisi tapahtua mahdol1isimman suurella voimalla, jolloin vastaavasti turbulenssi ja hiukkasten hienontuminen olisi tehokkainta. Nopea inhalointi on kuitenkin esim. vaikeaa astmaa potevalle hankalaa ja nopea inhalointi lisää toisaalta jäämää ylempiin hengitysteihin. Tutkimusten mukaan agglomeraattien hienontuminen kyllä tehostuu, mutta kokonaisetu on marginaalinen. Paras keuhkopenetraatio suhteessa lääkkeen tarttumiseen ylempiin hengitysteihin on todettu hitaalla inhaloinni11 a vastaten virtausnopeutta n.

30 1/min eli 0,5 1/sek.

Tunnetuista jauheinhalaattoreista vain suomalaisessa patenttihakemuksessa nro 871000 kuvatun laitteen rakenteessa on pyritty selvästi määriteltyyn turbulenssiin 1ääkekasautumien hienonta-miseksi. Laitteen sisäisten, keskeisesti suunnattujen deflek-torien tai kierteisen kourun selitetään aiheuttavan ilmavirtaan pyörivän liikkeen, jolloin ilman mukana liikkuvat lääkehiuk-kaset hankautuvat keskipakoisvoiman johdosta rakenteen seinä 3 84698 miin sekä törmäilevät toisiinsa hienontuen samalla. Hakemuksen mukainen laite on markkinoitu nimellä Turbuhaler1* (Draco, Ruotsi), ja hienontavana rakenteena siinä on kierteinen kouru. Laboratoriokokeissa tällä laitteella todettiin suhteellisen hyvä lääkekasautumien hienonnus, jota kuitenkin voitiin erittäin selvästi tehostaa tässä esitettävän keksinnön mukaisella laitteella. Lääkekasautumien hienonnusta ajatellen laitteessa on eräitä puutteita. Kierteisessä kourussa on keskellä avoin tila, jossa ilmanvastus on pienempi kuin kourun sisällä. Vastaavasti ilman virtausnopeus ja keskipakoisvoima kourun kiertokehällä on teoreettista pienempi. Koska hiukkaset etenevät kourussa ilman vastuksesta aiheutuvan voiman pakottamina ja keskipakoisvoima pyrkii työntämään hiukkasia kohtisuoraan kiertokehän tangenttia vastaan, on todellinen hiukkasiin kohdistuva voima näiden voimien resultantti ja kohdistuu vinosti kiertokehän tangenttiin nähden. Siten kiertoliikkeestä johtuvaa keskipakoisvoimaa ei voida täysimääräisesti käyttää kasautumien hienontamiseen. Kaikissa hakemuksen mukaisissa def1ektorirakenteissa hiukkaset poistuvat laitteesta muutamassa sekunnin tuhannesosassa tavanomaisia inhalointinopeuksia 30-60 1/min käytettäessä, mikä on hyvin lyhyt aika tehokkaalle jauhatukselle. Viipymää voidaan lisätä esim. kouruosien kier-rosmääriä tai erillisten def1ektorirakenteiden määrää tai sokkeloisten ilman virtauskanavien pituutta lisäämällä, mutta valmistus ja puhdistus hankaloituvat sekä lääkejäämä itse laitteeseen lisääntyy. Hakemuksessa esitettyjen rakenteiden puhdistus on yleensäkin vaikeaa.

Eurooppalaisessa patenttihakemuksessa nro 215559 esitetään jauheinhalaattori, jossa yksi tai useampi kuula kiertää ilmavirtauksen vaikutuksesta kehää, joka on oleellisesti ympyrän muotoinen. Ilmavirta saapuu kehälle tämän suhteen tangentiaa-lisesti. Lääkeaine on kiinnitetty joko kuulien pintaan tai kiertokehän pintaan, josta se irtoaa ja jauhaantuu kuulien 4 84698 pyöriessä. Laitteessa käytetään sentrifugaalivoimaa irronneiden hiukkasten fraktioimiseksi siten, että ilman poistuminen tapahtuu keskeisesti kiertoradan suhteen. Lääkkeen jauhaantuminen tapahtuu siis kuulien ja seinämän väliseen mekaaniseen kosketukseen .

Esitetyssä rakenteessa kuulat sulkevat pääosin kiertoradan, eikä suuria kuulien tai 1ääkehiukkasten kiertonopeuksia ja niin ollen suuria keskipakoisvoimia voi syntyä. Laitteella on ilmeisen vaikea annostella toistuvasti tarkkoja lääkeannoksia.

Englantilaisessa patentissa nro 1485163 kuvataan laite, jossa lääkejauhetta sisältävä päistään rei'itetty pitkänomainen kapseli saatetaan sisäänhengitysilman voimalla pyörivään liikkeeseen lieriömäisessä sekoituskammiossa. Kapselin rei'itys tapahtuu sekoituskammioon avoimessa yhteydessä olevassa kapse-1inmuotoisessa tilassa, ja kapseli tempautuu siitä ilmavirran mukana sekoituskammioon pyörimään pystyakselinsa ympäri. Lääkeaine sinkoutuu kapselin päistä sekoituskammioon ja siitä edelleen sisäänhengityskanavaan. Patentin mukainen laite on markkinoitu nimellä Inalatore I.S.F. Laboratoriokokeissa laitteella todettiin kohtalainen 1ääkekasautumia hienontava teho, mutta selvästi huonompi kuin keksinnön mukaisella laitteella.

Patentin mukaisessa laitteessa hienonnusteho paranisi, mikäli kapselin ja ilman pyörimisnopeutta sekoituskammiossa voitaisiin lisätä, jolloin keskipakoisvoimaa voitaisiin käyttää tehokkaammin hienontamiseen. Tämä on esitetyllä rakenteella mahdotonta, koska kapselin oma massa ja sen pyörimisestä aiheutuva kitka estää tämän. Lisäksi sekoituskammion yhteydessä oleva kapselin puhkaisuun tarkoitettu tila on pyörimissuunnan suhteen epäsymmetrinen ja aiheuttaa jarruttavaa turbulenssia.

Saman patentinhaltijan englantilaisessa patentissa nro 1331216 esitetään samalla kapselin tyhjentymismekanismilla toimiva 5 84698 laite, jossa kapseli rei'ittämisen jälkeen siirtyy sisäänhen-gityksen voimasta lieriömäiseen sekoituskammioon. Tähän kammioon ilma saapuu useiden tangentiaalisesti kiertokehäl1 e suunnattujen putkien kautta aiheuttaen kapselin pyörivän liikkeen ja lääkkeen siirtymisen kapselista sisäänhengitys-ilmaan. Tälläkään rakenteella ei päästä riittävän suuriin keskipakoisvoimiin lääkekasautumien hienontamiseksi kapselin massan, pyörimiskitkan ja ilmanvastuksen takia.

Englantilaisessa patentissa nro 1472650 esitetään laite kapselissa olevan jauhemaisen lääkkeen inhaloimiseksi. Kapseli tyhjentyy siten, että sisäänhengitysilmasta osa johdetaan kulkemaan rei'itetyn kapselin läpi pääosan ilmasta kulkiessa kapselin ohi. Kapselin rei’itys tapahtuu kuitenkin keskeisesti kapselin pituusakselia kohti, eikä tarkoituksellisesti ole pyritty voimakasta keskipakoisvoimaa aiheuttavaan pyörrevir-taukseen kapselin sisällä. Laboratoriotutkimuksissa ei myöskään todettu patentin mukaisella laitteella (Boehringer Ingelheim) voimakasta pyörrettä kapselin sisällä. Laitteen 1ääkekasautumia - hienontava teho oli niin ikään tavanomainen.

Englantilaisessa patentissa nro 1118341 kuvataan rakenne avonaisen lääkejauhetta sisältävän säiliön tyhjentämiseksi sisään-hengitysilmaan. Eräänä vaihtoehtona ilman imemiseksi lääkesäi-liön sisältävään kammioon esitetään rakenne, jossa ilman virtaus ohjataan ohjauslevyilla pyörimään kammiossa. Pantentti-selvityksestä käy ilmi, että tarkoituksena on saada aikaan pikemminkin epäsäännöllistä turbulenssia ja ilmavirtojen ohjautumista ohjauslevyjä vastaan kuin mahdollisimman nopeaa ilman pyörimisliikettä. Ohjauslevyjen sisäinen sijainti kammiossa siis rajoittaa voimakkaasti pyörimisliikettä, mutta aiheuttaa vastaavasti tehokkaasti muuta turbulenssia.

Tunnettuja ovat lisäksi useat rakenteet, joissa 1ääkejauhetta sisältävä kapseli ennen annostelua rei'itetään, saatetaan 6 84698 pidikkeessään sisäänhengitysilman avulla pyörivään liikkeeseen tai leikataan auki. Tunnetaan myös rakenteita, joissa lääke-jauhe saadaan siirtymään kapselista sisäänhengitysilmaan paineistetulla ilmalla. Edelleen tunnetaan rakenteita, joissa lääkejauhe siirretään sisään hengitettäväksi useita lääkeannoksia sisältävästä kiekosta tai erillisestä lääkejauhesäi-1i östä.

US 4046146, 4116195, 4117844, 4210140 GB 1182779, 1396258, 1404338, 1457352, 1459426, 1502150, 1521000

Suomalainen pat.julk. 76258, suomalainen hakemus 863094 ja 883767, Tanskalainen kuulutus 153631 B

US-patentista 3.362.405 tunnetaan myös keskipakoisvoimaan perustuva laite, jossa puhaltimen avulla suolahiukkasia pienennetään ja levitetään ympäröivään ilmaan. Laite ei ole tarkoittu eikä se sovellukaan inhalointi1 aitteeksi.

Missään edellä mainituissa ja tutkituissa julkaisuissa ei todeta rakennetta, jossa lääkejauhe hienonnettaisiin sisään-hengityksen tai ulkoisen kaasunpaineen avulla ensisijaisesti f voimakkaasta pyörimisliikkeestä johtuvalla keskipakoisvoimalla : : : seuraavassa kuvattavalla laitteella ja rakenteella.

Keksinnön mukaisessa laitteessa sisään hengitettäväksi tarkoi-tettu lääkejauhe hienonnetaan riittävän voimakkaaseen keskipakoisvoimaan perustuen ennen inhalointia tai inhaloinnin aikana. Keskipakoisvoima aikaansaadaan sisäänhengityksen tai ulkoisen paineistetun kaasun virtauksen voimalla. Keksinnön mukaisessa laitteessa lääkejauhe joutuu kaasuvirtauksen mukana :: oleellisesti ympyränmuotoisessa tai pyörähdyssymmetrisessä tilassa niin voimakkaaseen pyörimisliikkeeseen, että tapahtuu tehokasta lääkekasautumien pilkkoitumista. Tämä tapahtuu pyö-• rähdyssymmetrisessä kammiossa, jonka suurin sisähalkaisi ja voi 7 84698 olla 30 mm. Keksinnön mukaisella laitteella suurten, vaikeasti pilkkoutuvien agglomeraation jauhaantumisaikaa voidaan lisätä ja pyörimisliikkeen päätyttyä suuret hiukkaset, esim. kanto-aine, voidaan pääosin pidättää kammioon ja näin estää sen pääsy potilaan hengitysteihin. Keksinnön mukainen laite on selvästi tunnettuja ratkaisuja tehokkaampi, joten sekä tästä että suurten hiukkasten pidätyskyvystä johtuen lääkityksen tehoa voidaan parantaa ja ylempiin hengitysteihin jäävästä lääkkeestä johtuvia sivuvaikutuksia vähentää.

Tutkimusten mukaan paras 1ääkehiukkasten penetraatio keuhkoihin saavutetaan hitaalla, n. 5 sekuntia kestävällä inhaloinni11 a. Inhalointinopeus on silloin 20-30 1/min. Jotta tämä voisi esim. vaikeampaa astmaa potevalle vaivatta tapahtua, ei itse laitteen aiheuttama inhalointivastus saa olla liian suuri. Toisaalta kuitenkin kaikki poikkeavuudet 1aminaarisesta ilmanvirtauksesta lisäävät jauheinhalaattoreissa inhalointivastusta riippumatta siitä, kuinka tehokkaasti tällainen poikkeavuus eli turbulenssi hienontaa 1ääkekasautumia. Koska kuitenkin potilaan inhalointi-voima aiheuttaa käytännössä rajan sille voimalle, joka voidaan inhalaattorissa käyttää 1ääkekasautumien hienontamiseen, on tämän voiman optimaalinen käyttö hyvin tärkeää laitteen toimivuudelle. Keksintöä kehitettäessä verrattiin erilaisia turbu-: lensseja ja hiukkasten törmäytysrakenteita keskipakoisvoimaan, mikä todettiin ylivoimaisesti tehokkaimmaksi.

Jos toisesta päästä umpinaiseen sylinteriin johdetaan sen ____: umpinaisessa päässä sivulta tangetiaalisesti ilmavirta, joutuu se aluksi tulonopeutensa mukaiseen pyörimisliikkeeseen, jolloin syntyy keskipakoisvoima. Tämän voiman suuruus voidaan laskea kaavasta: v2 a = - r jossa a = kiihtyvyys v = ilmavirran nopeus r = sylinterin säde 8 84698

Kun painovoima vaikuttaa massaan kiihtyvyydellä 9,81 m/s2, ilmoittaa a: 9,81 m/s2 sen kertaluvun, kuinka monta kertaa ilmavirran mukana sylinterin sisäseinämää pitkin kiertävän hiukkasen massa (paino) lisääntyy keskipakoisvoiman vaikutuksesta .

Jos tällaisessa hyvin toimivassa laitteessa (kuva 1) sisään-tuloputken säde on 3 mm ja pyörresy1interin säde on 6 mm, saadaan hidasta inhalointia vastaavalla imunopeudel1 a 30 1/min ilman maksimaaliseksi kiertonopeudeksi sylinterissä 17,68 m/s ja kiihtyvyydeksi 52,1 x 103 m/s2, joka on 5310 kertaisesti painovoiman kiihtyvyys. Tämän mukaan 1ääkehiukkasten paino lisääntyisi yli 5000 kertaiseksi, mikä selittää hyvin laitteen tehon. Mitattaessa inhaloinnin aiheuttama alipaine imunopeu-della 0,5 1/s havaittiin lukemaksi -15 mbar, mutta päinvastaiseen suuntaan inha 1 oi taessa vain -4,5 mbar.

Ero kuvastaa sitä energiaa, mikä tarvitaan keskipakoisvoiman synnyttämiseen, koska päinvastaiseen suuntaan inhaloi taessa pyÖrrevirtausta ei synny ja ilman vastus on melko lähellä lami· ’ ’ naarivirtauksen vastusta. Poti 1askokeissa on havaittu, että : inhalointivastuksen ei tulisi ylittää 15-20 mbar alipainetta vastaavaa arvoa. Toisaalta sopivalla inhalointivastuksel1 a voidaan estää liian nopeaa inhalointia, mikä lisäisi lääke-: : jäämää ylempiin hengitysteihin. Keksinnön mukaisessa laitteessa on siten mahdollista säätää inhalointivastus erityisesti sisääntuloputken ja sylinterin läpimittaa säätämällä, ja silti käyttää sisäänhengityksen voima tehokkaasti lääkekasautumien --- hienontamiseen. Keksinnön mukaisessa laitteessa agglomeraat- tien jauhatus voidaan suorittaa myös paineenalaisella kaasulla, jolloin pyörrekammion ja sisääntuloputken läpimittoja voidaan pienentää, seurauksena jauhatustehon paraneminen. Tällöinkin kaasumäärä ja jauhatuksen kesto ovat rajoitetut, koska käytetty kaasu tulee johtaa kokonaisuudessaan potilaan sisäänhengityk- seen. Tarvittava paineistettu kaasu aikaansaadaan esim. käsi käyttöisellä pumpetilla tai käsi- tai sähkövoimalla ladatusta painesäi1iöstä.

9 84698

On huomattava, että todellisuudessa hiukkasten kiertonopeus on teoreettisia laskelmia pienempi johtuen hiukkasten hankauksen aineuttamasta ilmanvastuksesta. Siksi myös hienonnusteho on sitä huonompi, mitä enemmän kiinteää ainetta pyörrekammioon johdetaan.

Laitteen periaatteesta johtuu, että sylinterin sisällä ei saa olla mitään ilman vapaata kiertoa oleellisesti haittaavia rakenteita, kuten def1ektoreja, kouruja tai ilmavirran mukana pyöriviä kapseleita tai niiden osia 1ääkehiukkasia tai formu-laation sisältämiä apuaineita lukuunottamatta. Jopa eräiden lääkeformulaatioiden sisältämät suht. suuret apuainemäärät heikentävät selvästi pyörimisnopeutta. Sylinterin poikkileikkauksen tulee olla joka kohdasta oleellisesti ympyrän muotoinen. Tämä mahdolistaa kuitenkin sen, että sylinterin halki-leikkaus voi olla esim. kartiomainen tai symmetrisesti monimuotoinen, jolloin keskipakoisvoimaa voidaan käyttää hiukkasten fraktiointiin yleisesti tunnettuja sentrifugoinnin periaatetta hyväksikäyttäen. Pyörrekammion pituusakselin suuntainen pyö-rähdyssymmetrinen akseli tai tämän osa ei häiritse toimintaa.

Seuraavassa esitetään esimerkkejä keksinnön mukaisista laitteista .

Kuvassa 1 on kuvattu sylinterimäinen laite, jonka poikkileikkaus on joka kohdassa samansäteinsen ympyrän : : muotoinen.

Kuvassa 2 sylinteri on molemmista päistään umpinainen ja sekä . . ilman tulo että poistuminen tapahtuvat tangentiaali- . : sesti.

10 84698

Kuvassa 3 sylinterin halkileikkaus on kartiomainen.

Kuvassa 4 sylinterin halkileikkaus on suorakaiteen muotoinen poistumisen tapahtuessa keskeisesti sylinterin päädystä.

Kuvassa 5 on esitetty erä keksinnön 1isäsovel1utus myös poikki-1eikkauksena.

Kuvissa 6 ja 7 on esitetty keksinnön mukainen laite inhalointi-laitteeseen liitettynä.

Näissä kuvien 1-5 mukaisissa rakenteissa tapahtuu kiertoliikkeen aikana hiukkasten fraktioitumista siten, että suurimman hiukkaset pyrkivät kiertämään jatkuvasti sylinterin suurimmalla kehällä, ja vasta riittävän hienoksi jauhaannuttuaan pääsevät poistumaan keskeisestä poistoaukosta.

Kokeilemalla on todettu, että suurten hiukkasten jauhaantumis-aikaa voidaan yhä lisätä, jos kuvien 3 tai 4 mukaiseen rakenteeseen järjestetään tuloputken sivulle umpinainen kammion jatke. Tämä jatke ei saa olla liian pitkä, koska pituuden lisääntyessä pyörre kammion takaosassa hidastuu ja hienonnusteho heikkenee. Käytännössä pyörrekammion umpinaisen osan pituus on korkeintaan 2 cm. Ilmanvirtauksen päättyessä jauhaantumattomat hiukkaset jäävät pääosin tähän tilaan, eivätkä pääse potilaan nieluun. Kuvassa 5 esitetään yksityiskohtaisempi rakennepiirros tällaisesta pyörrekammiosta. Lääkeagglemeraatit tulevat ilmavirran mukana putkesta 1 kammioon, jossa kuristuskohta 2 estää suuria hiukkasia keskipakoisvoimaan perustuen välittömästi poistumasta kammiosta. Suuret hiukkaset voivat pyöriä suljetussa kammion osassa 3, ja riittävästi jauhaannuttuaan pääsevät poistumaan inhalointiputkeen 4. Kammion suljettu osa muodostuu irroitettavasti tulpasta 5, jolloin kammion puhdistus on mahdollista.

11 84698

Sisäänhengityksen voimalla toimivan pyörrekammion optimihal-kaisija on 10-20 mm. Hienonnusteho on erinomainen ja sisään-tuloputken oleellisesti tangentiaalinen asennus on mahdollinen ilmanvastuksen pysyessä kohtuullisena. Halkaisijaa suurennettaessa hienonnusteho huononee siten, että yli 30 mm halkaisijalla hienonnusteho ei enää ole merkittävä.

Kuvien 1-5 mukaiset laitteet voidaan liittää kaikkiin tunnettuihin jauheinhalaattoreihin. Kuvassa 6 on kuvan 5 mukainen laite liitetty suomalaisessa patenttihakemuksessa nro 871000 kuvattuun jauheinhalaattoriin (Turbuhaler®, Draco, Ruotsi) siten, että laite on Turbuhalerin©kierteisen kourun paikalla.

Kuvassa 7 on kuvan 2 mukaisen laitteen kahdella ulostuloput-kella varustettu muunnos liitetty suomalaisessa patenttihakemuksessa nro 883767 kuvattuun jauheinhalaattoriin, jossa lääkekapseli tyhjentyy käsipumpetilla aikaansaadun paineilman avulla. Tällaisessa kombinaatiossa inhalointi on suoritettava samanaikaisesti pumpettia painettaessa. Inhalointi-ilma otetaan pyörrekammion uiostuloputkien vierestä.

Keksinnön mukaisen laitteen toimivuus riippuu erittäin paljon käytetyn lääkeaineen ja mahdollisten lisäaineiden ominaisuuksista. Parhaan tuloksen saamiseksi eri lääkeformulaatioilla on käytettävä erilaisia pyörrekammiorakenteita. Pyörrekammion valmistusmateriaali on myös valittava siten, että lääkkeen tarttuvuus kammioon on mahdollisimman pieni ja että kammion sisäpinta kestää kulumatta suuret hankausvoimat.

Keksinnön mukaisen laitteen tehoa on tutkittu alalla yleisesti käytetyllä metodilla, jossa potilaan suorittamaa inhalointia simuloiden lääkejauhe imetään hiukkaserottimeen (kaskadi-impaktori). Näin saadaan selville niiden lääkehiukkasten määrä ja keskimääräinen hiukkaskoko, jotka voivat mennä vaikutus-paikkaansa keuhkoihin (alle 5,8 mikronia).

Seuraavassa taulukossa esitetään tuloksia keksinnön mukaisen laitteen sekä vertailuna käytettyjen tunnettujen jauheinha- laattoreiden tehoista.

i2 84698

Keskim- Inhalaat-Alle 5,8 mikro- hiukkas- torin Lääke- nin hiukkasia % koko patentti- jauhe__Inhalaattori annoksessa_(mikroni) viite_ 1.1 Ventoline 0,2 mg RotahalerR 22,7 7,6 DK-kuulutusj.

Rotacaps nro 153631 B

1.2 Ventoline 0,2 mg

Rotacaps Inalatore I.S.F. 30,3 5,8 GB 1485163 1.3 Ventodisks 0,2 mg DiskhalerE) 26,0 5,8 FI hakemus nro 863094 1.4 Ventoline 0,2 mg Fig. 5

Rotacaps Prototyyppi 61,6 2,4 2.1 Lomudal 20 mg caps. SpinnhalerS) 14,0 9 GB 1182779 2.2 Lomudal 20 mg Fig. 5 caps. Prototyyppi 38,2 2,3 3.1 Bricanyl 0,5 mg TurbuhalerB) 35,5 4,1 FI hakemus nro 871000 3.2 Bricanyl 0,5 mg Fig. 4

Prototyyppi 58,3 2,4

Vertailukelpoisten tulosten saamiseksi kaikissa vertailuryhmissä käytettiin samoja 1ääkeformulastioita: 1.1 - 1.4 lääkeaineena saiubutamoli, kantoaineena laktoosi (Glaxo, GB) 2.1-2.2 lääkeaineena Na-kromokligaatti, ei kantoainetta (Fisons, GB) 3.1 - 3.2 lääkeaineena terbutaliini, ei kantoainetta (Draco, S) i3 84698

Keksinnön mukaisissa prototyypeissä lääkejauheen annostukseen käytettiin US Pat 4046146 mukaisen jauheinhalaattorin annostin-osaa, jolla ei sellaisenaan käytettynä ole selvää hiukkasia jauhentavaa vaikutusta, koska jauhetta käsin syöttämällä päästiin samaan tulokseen. Vertailun muut inhalaattorit ovat kaupallisesti saatavilla. Tuloksissa on huomioitu myös annostin-osaan ja inhalaattorien sisään tarttunut lääkeaine.

Tuloksia arvioitaessa on huomioitava jauheinhalaattorin tavoite: saattaa mahdollisimman suuri osa lääkeannoksesta potilaan sisäänhengitykseen hiukkasina, joiden koko on 1-5 mikronia, edullisimmin 2-3 mikronia, jolloin keuhkopenetraatio on todennäköisin.

Kaikissa vertailuryhmissä keksinnön mukainen prototyyppi oli ylivoimaisesti paras. Oikeaa kokoluokkaa olevia lääkehiukkasia saatiin 1,6 - 2,7 kertainen määrä verrokkeihin nähden ja hiukkasten keskikoko oli juuri optimi.

Keksinnön mukaisella laitteella voidaan siten huomattavasti parantaa lääkkeen penetraatiota keuhkoihin ja vastaavasti vähentää jäämää ylempiin hengitysteihin, jolloin tästä aiheutuvat sivuvaikutukset vähenevät. Esitetyt rakenteet ovat helposti puhdistettavia esim. pienellä harjalla. Rakenteet ovat helposti valmistettavissa esim. painevaluna muovista. Keksinnön mukainen laite voidaan liittää kaikkiin tunnettuihin jauheinha-laattoreihin. Sitä voidaan käyttää sekä erillisten lääkekapse-lien kanssa tai useampia annoksia sisältävän jauhesäiliön yhteydessä. Laite toimii sekä sisäänhengityksen että paineistetun kaasun, esim. ilman voimalla.

Claims (7)

1. Laite inhaloitavan jauhemaisen lääkevalmisteen kerta-annostuksen sisältämien agglomeraattien hienontamiseksi, jossa on lääkevalmisteen hienontamista varten tarkoitettu toisesta päästään oleellisesti suljettu kammio (2), joka on varustettu ainakin yhdellä kaasun tuloaukolla ja hienontamiseen käytetyn kaasumäärän ja sen sisältämien lääkehiukkasten käyttäjän sisäänhengityksen ohjaavalla poistoaukolla, tunnettu siitä, että kammio on toisesta päästään oleellisesti suljettu pyörrekammio (2), joka on muodoltaan pyörähdyssymetrinen tai sen keskiakseliin nähden kohtisuora poikkileikkaus on pääasiassa ympyrän muotoinen, ja ilman oleellisia virtausesteitä, jotka tulo- ja poistoaukot ovat kammion (2) keskiakselin suunnassa välimatkan päässä toisistaan, ja joka tuloaukko (1) ohjaa sisääntulevan ilmavirtauksen oleellisesti yhdensuuntaisesti tangentien kanssa pyörrekammioon.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen laite, tunnettu siitä, että tuloaukko (1) on pyörrekammion suljetun pään puoleisessa kammioseinämässä.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen laite, tunnettu siitä, että pyörrekammio (2) on molemmista päistään suljettu.

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen laite, tunnettu siitä, että pyörrekammion (2) halkaisija muuttuu portaattomasti ja/tai portaittain.

5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen laite, tunnettu siitä, että pyörrekammion (2) ja poistoaukon (3) väliin on järjestetty kavennusosa (6) suurempien hiukkasten pidättämiseksi. is 84698

6. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 4 mukainen laite, tunnettu siitä, että pyörrekammion (2) suljettu pää on pyörähdyssymmetrinen tila (4), joka muodostuu irroitettavasta tulpasta (5).

7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen laite, tunnettu siitä, että laite on liitetty sinänsä tunnettuun inha1 ointi 1aitteeseen. ie 84698