FI84070C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara imidazopyridinylaminopiperidinderivat och mellanprodukter anvaendbara i foerfarandet. - Google Patents

Description

1 84070

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten imidat-sopyridinyyliaminopiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita 5 Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 844708

Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten 4-(3H-imidatso[4, 5-b]pyridin-2-yyli )amino-l-piperidinyyli johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoad-10 ditiosuolojen ja stereokemiallisten isomeerien valmistusta, ch2-r‘ i is 111 jossa kaavassa R1 on tienyyli, furanyyli, Ca_4-alkyylillä substituoitu furanyyli, pyridinyyli tai halogeenilla subs-20 tituoitu fenyyli, Alk on C1.4-alkaanidiyyli, Y on NH tai suora sidos ja Het on bisyklinen, heterosyklinen ryhmä, jonka kaava on 0¾ = O C].4alkyl q (f-1-0 (f-l-II) 30 p4 , RWVRJ r^VR VwRl VV'· ‘ *·*>* ‘ VV·. ‘ R o O R4 o 35 (f-2-II) (f-2-ΙΙΓ) 2 84070 rVY*3 rVVR! /W*’ /VV* o o o o 5 (f-2-IV) (f-2-V) (f-2-VI) (f-2-VH) CH3

°'VN'n-'N . H

tai nOC)...... = 10 o (f-3) (f-4) joissa kaavoissa R2 on vety tai C1.4-alkyyli, R3 on Cx_4-al-kyyli, kukin R4 on itsenäisesti vety tai C1.4-alkyyli ja R5 15 on C1.4-alkyyli tai halogeeni. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on yhdistetty antihistamiininen ja serotoninerginen vaikutus. Keksintö koskee myös kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa välituotteina käytettäviä piperidii-nijohdananisia, joiden kaava on 20 CHj-R1’ h^O“h~^Vj^ ,III-a) 25 jossa R1 on C1.4-alkyylillä substuoitu furanyyli.

FI-patenttijulkaisuista 64 801 ja 78 480 tunnetaan yhdisteitä, jotka rakenteeltaan muistuttavat kaavan I mu-30 kaisia yhdisteitä kaavan I mukaisten yhdisteiden edullisuus mainittuihin tunnettuihin yhdisteisiin nähden perustuu parantuneeseen serotoninergiseen aktiivisuuteen, kuten jäljempänä esitetyistä vertailukoetuloksista ilmenee.

US-patenttijulkaisussa 4 219 559 kuvataan N-hetero-35 syklyyli-4-piperidiiniamiineja, joiden kaava on 3 84070 ja jotka ovat käyttökelpoisia antihistamiinissa aineina.

Kaavan I mukaiset yhdisteet eroavat 1-piperidinyy-10 lisubstituentin suhteen olennaisesti tunnetuista yhdisteistä ja paitsi että ne ovat voimakkaita histamiinin antagonisteja ne ovat myös voimakkaita serotoniinin antagonisteja.

Erityisen edullinen kaavan I mukainen yhdiste on 3-15 [2— [4— [ [3— (2-furanyylimetyyli )-3H-imidatso[4,5b]pyridin- 2-yyli]amino-1-piperidinyyli]etyyli]-2-metyyli-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseutti-20 sesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ja stereokemialli-sia isomeerejä voidaan valmistaa siten, että a) piperidiinijohdannainen, jonka kaava on CH2-r1 25 /—\ n H0-rtr) jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, N-alkyloidaan yhdis-30 teellä, jonka kaava on

Het-Y-Alk-W (Ha) jossa Het ja Alk tarkoittavat samaa kuin edellä, Y on suo-35 ra sidos ja W on reaktiivinen poistuva ryhmä, reaktion suhteen inertissä liuottimessa, tai , 84070 4 b) yhdiste, jonka kaava on _ ,nh2 s CH2-R>

Jk /-\ N

5 N NH-AJk-N V—N—N—N

H \_Jh\jT ^ (XXVIII) jossa Alk ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellä, syklodesul-furoidaan sopivalla alkyylihalogenidilla, metallioksidilla 10 tai metallisuolalla reaktion suhteen inertissä liuottimes-sa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on NH ja Het on ryhmä (f-4); ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi käyttäen 15 sopivaa happoa.

Reaktiivinen poistuva ryhmä W on esimerkiksi halogeeni, kuten kloori, bromi tai jodi, tai sulfonyylioksi-ryhmää, kuten metyylisulfonyylioksi- tai 4-metyylifenyyli-sulfonyylioksiryhmä.

20 Alkylointireaktiot suoritetaan sopivasti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseeni, metyylibentseeni, dime-tyylibentseeni jne; alemmassa alkanolissa, esim. metanoli, etanoli, 1-butanoli jne; ketonissa, esim. 2-propanoli, 4-25 metyyli-2-pentanoni jne; eetterissä, esim. 1,4-dioksaani, 1-1’-oksibisetaani, tetrahydrofuraani jne; N,N-dimetyyli-formamidissa (DMF); Ν,Ν-dimetyyliasetamidissa (DMA); nit-robentseenissä; l-metyyli-2-pyrrolidinonissa; jne. Sopivan emäksen, kuten esimerkiksi alkalimetallikarbonaatin tai 30 vetykarbonaatin, natriumhydridin, tai orgaanisen emäksen, kuten esimerkiksi Ν,Ν-dietyylietaaniamiinin tai N-(l-me-tyylietyyli)-2-propaaniamiinin, lisäystä voidaan käyttää hapon sitomiseen, joka vapautuu reaktion aikana. Joissakin olosuhteissa jodidisuolan, edullisesti alkalimetallijodi-35 din, lisäys on sopivaa. Jonkin verran kohotetut lämpötilat voivat nopeuttaa reaktiota.

5 84070

Syklodesulforointireaktio voidaan suorittaa sopivalla alkyylihalogenidilla, edullisesti jodimetaanilla, sopivassa reaktioinertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. alemmassa alkanolissa, kuten metanolissa, etanolis-5 sa, 2-propanolissa jne. Muutoin syklodesulforointireaktio voidaan suorittaa sopivalla metallioksidilla tai suolalla sopivassa liuottimessa, alalla tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi kaavan (I) yhdisteitä voidaan helposti valmistaa käyttämällä sopivaa Hg(II)- tai Pb(II)-oksidia tai 10 -suolaa, kuten esimerkiksi HgO, HgCl2, Hg(OAc)2, PbO tai Pb(OAc)2. Tietyissä tapauksissa voi olla sopivaa lisätä reaktioseokseen pieni määrä rikkiä.

Kaavan (I) yhdisteillä on emäksisiä ominaisuuksia ja sen seurauksella ne voidaan muuttaa terapeuttisesti 15 aktiivisiksi myrkyttömiksi happoadditiosuolamuodoikseen käsittelemällä sopivilla hapoilla, kuten esimerkiksi epäorgaanisilla hapoilla, kuten vetyhalogenidihapolla, esim. vetykloridi-, vetybromidi- jne hapolla, ja rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla jne; tai orgaanisilla hapoil-20 la, kuten esimerkiksi etikka-, propaani-, hydroksietik- ka-, 2-hydroksipropaani-, etaanidi-, 2-oksopropaani-, pro-paanidi-, butaanidi-, (Z)-2-buteenidi-, (E)-2-buteeni-di-, 2-hydroksibutaanidi-, 2,3-dihydroksibutaanidi-, 2-hydroksi-1,2,3-propaanitrikarboksyyli-, metaanisulfoni-, 25 etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, 4-metyylibentseenisul- foni-, sykloheksaanisulfamiini-, 2-hydroksibentsoe-, 4-amino-2-hydroksibentsoe- jne. hapoilla. Kääntäen suolamuo-to voidaan muuntaa emäskäsittelyllä vapaan emäksen muodoksi .

30 Kaavasta (I) käy ilmi, että yhdisteillä voi olla useita asymmetrisiä hiiliatomeja rakenteessaan. Kukin näistä kiraalisista keskuksista voi olla läsnä R- ja S-konfiguraatiossa, ja nämä R- ja S-notaatio ovat verrannollisia sääntöihin, joita ovat kuvanneet R.S. Gahn, C.

35 Ingold ja V. Prelong julkaisussa Angew. Chem., Int. Ed.

Engl., 5, 385, 511 (1966).

6 84070 β

Puhtaita stereokemiallisesti isomeerisiä kaavan (I) yhdisteiden muotoja voidaan saada soveltamalla alalla tunnettuja menetelmiä. Diastereomeerit voidaan erottaa fysikaalisilla erotusmenetelmillä, kuten selektiivisellä ki-5 teytyksellä ja kromatografisilla tekniikoilla, kuten vastavirta jakaumalla, ja enantiomeerit voidaan erottaa toisistaan niiden diastereomeeristen suolojen selektiivisellä kiteytyksellä optisesti aktiivisilla hapoilla.

Puhtaita stereokemiallisesti isomeerisiä muotoja 10 voidaan johtaa myös vastaavista puhtaista sopivien lähtöaineiden stereokemiallisesti isomeerisistä muodoista, edellyttäen, että reaktio tapahtuu stereospesifisesti.

On ilmeistä, että cis- ja trans-diastereomeeriset rasemaatit voidaan edelleen jakaa optisiksi isomeereikseen 15 cis(+), cis(-), trans(+) ja trans(-) käyttämällä menetel miä, jotka ovat alaa tunteville tuttuja.

Kaavan (I) mukainen yhdisteryhmä käsittää myös ste-reokemialliset isomeerit.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden antihistamiiniset 20 ominaisuudet on osoitettu seuraavissa kokeissa.

Rottien suojaus yhdisteen 48/80 aiheuttamalta kuolleisuudelta

Yhdistettä 48/80, oligomeeriseosta, jota saadaan kondensoimalla 4-metoksi-N-metyylibentseenietaaniamiinia 25 ja formaldehydiä, on kuvattu voimakkaana histamiinia vapauttavana aineena (Int. Arch, Allergy, 13, 336 (1958)).

Suojaus yhdisteen 48/80 aiheuttamalta kuolettavalta veren-kiertokollapsilta näyttää olevan yksinkertainen tapa arvioida kvantitatiivisesti testiyhdisteiden antihistamii-30 nista aktiivisuutta. Urosrottia, synnynnäistä Wistar-su-kua, paino 240-260 g, käytettiin kokeessa. Kun rottia oli pidetty ravinnotta yön yli, ne siirrettiin ilmastoituihin laboratorioihin (lämpöt. 21 ± 1°C, suhteellinen kosteus = 65 ± 5 %). Rottia käsiteltiin subkutaanisti tai oraalises-35 ti testiyhdisteellä tai liuottimena (NaCl-liuos, 0,9 %).

Tunti käsittelyn jälkeen injektoitiin suonensisäisesti 7 84070 yhdistettä 48/80, joka oli juuri liuotettu veteen, 0,5 mg/kg annoksena (0,2 ml/100 g ruumiinpainoa). Kontrolliko-keissa, joissa 250 liuottimena käsiteltyyn eläimeen injektoitiin standardiannos yhdistettä 48/80, vain 2,8 % 5 eläimistä oli elossa 4 tunnin kuluttua. Hengissä pysyminen 4 tunnin kuluttua katsotaan näin ollen turvalliseksi kriteeriksi lääkkeen annostuksen suojäävästä vaikutuksesta. Kaavan (I) yhdisteiden ED50-arvot on listattu taulukon 1 ensimmäiseen sarakkeeseen. Mainitut ED50-arvot ovat arvoja 10 mg/kg ruumiin painoa kohti, joissa testatut yhdisteet suo-jaavat 50 % testatuista eläimistä yhdisteen 48/80 aiheuttamaa kuolevuutta vastaan.

Kaavan (I) yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat siksi myös voimak-15 kaita serotoniini-antagonisteja. Näiden yhdisteiden voimakkuus serotoniini-antagonisteina käy selvästi ilmi tuloksista, joita saatiin seuraavista testeistä, joissa aiheena olevien yhdisteiden antagonistista aktiivisuutta serotoniinin vaikutuksille tutkitaan.

20 Antagonistinen aktiivisuus serotoniinin vaikutuk sille mahavammatesteissä A. Yhdisteellä 48/80 aiheutetut vammat Yhdiste 48/80 (oligomeeriseos, jota saadaan 4-me-toksi-N-metyylibentseenietaaniamiinin ja formaldehydin 25 konsentraatiolla) on voimakas vasoaktiivisten amiinien vapauttaja endogeenisista varastoista, kuten esimerkiksi histamiini ja serotoniini. Rotissa, joihin injektoidaan yhdistettä 48/80, esiintyy yhdenmukaisia muutoksia verenvirtauksissa erilaisissa verisuonipatjoissa: korvien ja 30 ääreisalueiden syanoosi on huomattavaa viiden minuutin kuluttua yhdisteen injektoinnista; rotat kuolevat shokkiin 30 minuutin aikana. Shokki, jota seuraa kuolema, voidaan välttää, jos rotat esikäsitellään klassillisella H 1 -antagonistilla. Stimuloivia vaikutuksia mahaeritykseen ei 35 kuitenkaan tukahduteta niin, että yhdisteellä 48/80 käsitellyt ja Hl-antagonistilla shokkia vastaan suojatut rotat 8 84070 voivat osoittaa kaikkia merkkejä intensiivisestä maharau-hasaktiivisuudesta: suuri ruumiinavaus osoittaa laajentuneita mahoja, joissa on epänormaali sisältö ja karkeita kirkkaanpunaisia jälkiä kaikkialla mucosassa, vastaten 5 disintegroitujen rauhasten alueita. Muutamat tunnetut se-rotoniini-antagonistit, kuten esimerkiksi metysergidi, cyproheptadiini, cinanseriini, mianseriini, pipamperoni, spiperoni, pizotifeeni ja metergoliini, ehkäisevät täydellisesti korvien ja ääreisalueiden syanoosia sekä vammoja 10 vatsan rauhasalueella ja epänormaalia mahan laajenemista.

B♦ Menetelmä

Urosrottia, jotka olivat synnynnäistä Wistar-sukua, paino 220-250 g, pidettiin ravinnotta yli yön, ja vettä oli saatavana ad libitum. Testiyhdisteitä annettiin oraa-15 lisesti liuoksena tai vesisuspensiona. Kontrollirotta ja "sokea" rotta saivat testiyhdistettä. Tuntia myöhemmin annostettiin 5-[4-(difenyylimetyyli)-1-piperatsinyylime-tyyli] -l-metyyli-lH-bentsimidatsoli-2-metanolia subkutaa-nisti kaikille rotille 2,5 mg/kg annoksena. Kaksi tuntia 20 testiyhdisteen oraalisen tai subkutaanin annostuksen jälkeen injektoitiin yhdistettä 48/80 (joka oli juuri liuotettu veteen pitoisuuteen 0,25 mg/ml) suonensisäisesti kaikkiin rottiin (annos: 1 mg/kg) paitsi "sokeisiin" rottiin. Neljä tuntia yhdisteen 48/80 suonensisäisen injek-25 tion jälkeen rotat dekapitoitiin ja vatsat poistettiin. Sen jälkeen vatsoista tarkastettiin laajeneminen ja sisältö (veri, neste, ruoka) ja ne huuhdottiin hyvin. Makroskooppiset vammat arvosteltiin 0:sta +++:een, jolloin 0 vastaa näkyvien vammojen täydellistä puuttumista, ja kor-30 kein arvosana vastaa punertavia karkeita läikkiä, jotka peittävät yli puolet rauhasalueesta.

Taulukon 1 toinen sarake osoittaa joillekin kaavan (I) yhdisteille annoksia (mg/kg ruumiinpainoa), jossa vatsan laajeneminen sekä vammat vatsan rauhasalueella puuttu-35 vat täysin 50 %:lla testirotista (ED50-arvo).

9 84070

Taulukossa 1 listatut yhdisteet eivät ole keksinnön rajoittamisen vuoksi, vaan vain esimerkkinä kaikkien kaavan (I) alueen yhdisteiden hyödyllisistä farmakologisista aktiivisuuksista. Taulukossa yhdisteiden numerointi vastaa 5 jäljempänä esitetyissä esimerkeissä käytettyä numerointia. Taulukko 1

Sarake 1 Sarake 2

Yhdiste nro Yhdisteen 48/80 mahavammatesti 10 kuolleisuustesti EDso rotissa EDj-q mg/kg ruumiin painoa ruumin painoa kohti kohti 113 0,04 15 114 0,02 0,63 25 0,16 22 0,16 26 0,08 6 0,08 0,63 20 7 0,04 0,31 10 0,08 0,16 12 0,16 0,31 28 0,04 0,16 32 0,04 25 119 0,04 0,63 35 0,02 14 0,02 36 0,16 37 0,16 30 16 0,16 38 0,04 42 0,16 43 0,16 48 0,08 35 74 0,04 0,16 — ' I - - ----- — — 10 84070

Taulukko 1 (j atkuu)

Sarake 1 Sarake 2 yhdiste nro Yhdisteen 48/80 mahavammatesti 5 kuolleisuustesti ED50 m9/kg rotissa ED^q mg/kg ruumiin painoa ruumin painoa kohti kohti 20 0,04 0,63 10 75 0,01 76 0,08 77 0,16 0,31 21 0,04 0,63 54 0,31 15 55 0,08 0,16 58 0,04 0,63 61 0,04 0,31 63 0,08 0,63 __t 20 Seuraavassa taulukossa kaavan I mukaisia yhdisteitä on verrattu FI-patenttijulkaisusta 78 480 tunnettuihin yhdisteisiin.

: : 25 CH2-R1 11 84070 L R1 Ifhdiste 48/80-kuol- Mahavam- leisuus matesti

ED50 (mg/kg) ED5Q

5 (rag/kg) a-4-F-CgH4 Ref. 0,08 0,31 NH-CHi—CHl- ίο (X T -F-F-C,H. nro 7 0,04 0,31

"S1- II

0 CX "0 Re£· 15 N NH-CH2-CH2- S .N XHj 0

Ct X \J nro 28 0,04 °'16 0 20 'Wy«> TTT \J nro 74 0,04 0,16 Ύ^ΟΗ2-ΟΗ2 o 25 fT! Ref* 0,04 2'5 G?C_ Ό o nro 61 0,04 0,31 30 -Ϊ----

Ref. = FI 78 480

Taulukosta ilmenee, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat serotoninergiselta aktiivisuudeltaan huomatta-35 vast! voimakkaampia kuin mainitut tunnetut yhdisteet.

i2 84070

Antihistamiinisten ja serotoniini-antagonististen ominaisuuksiensa ansiosta kaavan (I) yhdisteet ja niiden happoadditiosuolat ovat hyvin hyödyllisiä allergisten sairauksien, kuten esimerkiksi allergisen nuhan, allergisten 5 sidekalvontulehdusten, kroonisen urticarian, allergisen astman jne. hoidossa.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Ellei toisin ole mainittu, kaikki osuudet ovat paino-osuuksia. A. Välituotteiden valmistus 10 Esimerkki 1

Seosta, jossa oli 90 osaa 4-kloori-3-nitropyridii-niä, 71 osaa 4-fluoribentseenimetaaniamiinia, 63 osaa natriumkarbonaattia ja 900 osaa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia sekoitettiin 1 tunti 50°C:ssa. Vettä lisättiin, ja tuote 15 uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uutos kuivattiin, suo datettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonit-riilistä. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 106 osaa (75 %) N-[(4-fluorifenyyli)metyyli]-3-nitro-4-pyridiiniamiinia, sp. 136,8°C (välituote 1).

20 Samalla tavalla valmistettiin myös: α^α2 R"-X Ji3 - 25

Nro R1-a A1=A2-A3=A4 R" Sp. °C

30 5 2-pyridinyyli N=CH-CH=CH N02 113,6 10 2-tienyyli N=CH-CH=CH N02 11 3-furanyyli N=CH-CH=CH N02 12 5-metyyli-2- N=CH-CH=CH N02 furanyyli 35-- 13 84070

Esimerkki 2

Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (0°C) liuokseen, jossa oli 8,7 osaa N-[(4-fluorifenyyli)metyyli]-4-nitro-3-pyri-diiniamiinia, 1-oksidia ja 150 osaa trikloorimetaania, 5 lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli fosforitrikloridia 75 osassa trikloorimetaania. Lopussa seoksen lämpötila päästettiin huoneen lämpötilaan, ja sekoitusta jatkettiin yksi tunti refluksointilämpötilassa. Reaktioseos jäähdytettiin ja liuotin haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin 10 trikloorimetaanissa. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 9 osaa N-[(4-fluorifenyyli)metyyli]- 4-nitro-3-pyridiiniamiini-monohydrokloridia (välituote 13).

Esimerkki 3 15 Seosta, jossa oli 56 osaa N-(3-nitro-2-pyridinyy- li)-2-pyridiinimetaaniamiinia, 2 osaa liuosta, jossa oli tiofeenia etanonissa 4 % ja 400 osaa metanolia, kyllästettynä ammoniakilla, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 4 osan kanssa 5 % platina-hiilellä -katalyyt-20 tiä. Kun laskettu määrä vetyä oli otettu, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 43,5 osaa N2-(2-py-ridinyylimetyyli)-2,3-pyridiinidiamiinia; sp. 134,9°C (välituote 14).

25 Samalla tavalla valmistettin myös: ,, 84070 14

Esimerkki 4

Sekoitettuun ja jäähdytettyyn seokseen, jossa oli 4 osaa natriumhydroksidia 60 osassa vettä, lisättiin peräkkäin 7,9 osaa hiilidisulfidia ja 17,2 osaa etyyli-4-ami-5 no-l-piperidiinikarboksylaattia alle 10°C lämpötilassa. Sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia tässä lämpötilassa. Sitten lisättiin tipoittain 10,9 osaa etyylikarbonoklori-daattia (eksoterminen reaktio: lämpötila nousee noin 35°C:seen). Lopuksi sekoitusta jatkettiin 2 tuntia 60°C:s-10 sa. Reaktioseos jäähdytettiin ja tuote uutettiin metyyli-bentseenillä. Uutos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 22 osaa (100 %) etyyli-4-isotiosya-naatto-l-piperidiinikarboksylaattia jäännöksenä (välituote 26).

15 Esimerkki 5

Seosta, jossa oli 54 osaa etyyli-4-isotiosyanaatti- 1-piperidiinikarboksylaattia, 48 osaa N2-(2-furanyylime-tyyli)-2,3-pyridiinidiamiinia ja 450 osaa tetrahydrofu-raania, sekoitettiin ja refluksoitiin yön yli. Reaktioseos 20 haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin 2-propanonin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 76 osaa (75 %) etyyli-4-[ C [2- [ ( 2-furanyylimetyyliamino] -3-pyridinyyli] aminotiokso-metyyli]amino]-1-piperidiinikarboksylaattia; sp. 132,7°C 25 (välituote 27).

Samalla tavalla valmistettiin myös: 15 84070 O R -HN^-A^a2 CH^-CJ^-O-C-i/ \-N-C-HN—r A3 \_/ H li en,äs 5 s

Nro R1 A1=A2-A3=A4 Sp. °C

10 -------------

32 2-pyridinyyli- N=CH-CH=CH

metyyli

39 2-tienyylime- N=CH-CH=CH

tyyli

15 40 3-furanyyli- N=CH-CH=CH

metyyli

41 5-metyyli-2- N=CH-CH=CH

furanyylime-tyyli 20 -

Esimerkki 6

Seosta, jossa oli 42,5 osaa etyyli-4-[(fenyylime-tyyli)amino]-1-piperidiinikarboksylaattia, 30 osaa 1-iso-25 tiosyanaatto-2-nitrobentseeniä ja 270 osaa tetrahydrofu- raania, sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. 2,2’-oksibispropaania lisättiin ja sekoitusta jatkettiin yön yli. Saostunut tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 48,5 osaa (68,5 %) etyyli-4-[[[(2-nitrofenyy-30 li)amino)amino]tioksometyyli](fenyylimetyyli)amino]-1-pi- peridiinikarboksylaattia; sp. 140°C (välituote 42).

Seosta, jossa oli 48,5 osaa etyyli-4-[[[(2-nitro-fenyyli)-amino)-amino] tioksometyyli] ( fenyylimetyyli )amino]-1-piperidiinikarboksylaattia ja 600 osaa metanolia, 35 kyllästettynä ammoniakilla, hydrattiin normaalipaineessa ja 30°C:ssa 15 osan kanssa 10 % palladium hiilellä -kata- 16 84070 lyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä oli otettu, katalyytti suodatettiin pois Hyflon yli ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 47 osaa (100 %) etyyli-4-[[[(2-aminofenyyli)-amino) amino ]tioksome tyyli] (f enyy lime tyyli) amino] -1-piperi-5 diinikarboksylaattia jäännöksenä (välituote 43).

Esimerkki 7

Seosta, jossa oli 74 osaa etyyli-4-[[[2-[(2-fura-nyylimetyyli)amino]-3-pyridinyyli]aminotioksometyyli]amino] -1-piperidiinikarboksylaattia, 96 osaa elohopeat II)ok-10 sidia, 0,1 osaa rikkiä ja 800 osaa etanolia, sekoitettiin ja refluksoitiin 3 tuntia. Reaktioseos suodatettiin Hyf-lolla ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin aseto-nitriilillä, jolloin saatiin 52,5 osaa (79 %) etyyli-4-[[3-(2-furanyylimetyyli)-3H-imidatso[4,5-b]pyridin-2-15 yyli]amino]-1-piperidiinikarboksylaattia; sp. 149,2°C (välituote 44).

Samalla tavalla valmistettiin myös: 20 ch -ch -ο-ϋ-/ VH ^ A1 2 3 ^ inf Y emas R N—

25 Nro R1 R2 A1=A2-A3=A4 Sp. °C

50 2-pyridinyyli- H N=CH-CH=CH 141,3 metyyli

57 2-tienyylime- H NH=CH-CH=CH

30 tyyli

58 3-furanyylime- H NH=CH-CH*CH

tyyli

59 5-metyyli-2- H NH=CH-CH«CH

furanyylime- 35 tyyli i7 84070

Esimerkki 8

Seosta, jossa oli 50 osaa etyyli-4-[[3—(2-furanyy-limetyyli )-3H-imidatso[4,5-b]pyridin-2-yyli] amino] -1-pipe-ridiinikarboksylaattia, 50 osaa kaliumhydroksidia, 400 5 osaa 2-propanolia ja 20 tippaa vettä, sekoitettiin ja ref-luksoitiin noin 5 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin vettä. Tuote uutettiin kahdesti 4-metyyli-2-pentanonilla. Yhdistetyt uutokset kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Kiinteää jäännöstä sekoi-10 tettiin 1,1'-oksibisetaanissa. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 34 osaa (85 %) 3-(2-furanyyli-metyyli)-N-(4-piperidinyyli)-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini- 2-amiinia; sp. 159,0°C (välituote 68).

Samalla tavalla valmistettiin myös: 15 ^inuO1 — 20

Nro R1 R2 A1=A2-A3=A4 Sp. °C

25 77 2-tienyyli- H NH=CH-CH=CH

metyyli

78 3-furanyyli- H NH=CH-CH«CH

metyyli

79 5-metyyli-2- H NH=CH-CH=CH

30 furanyylime- tyyii

Esimerkki 9 35 Seosta, jossa oli 30 osaa etyyli-4-[[l-[(2-pyridi- nyyli )metyyli] -lH-bentsimidatsol-2-yyli] amino] -1-piperi- ie 84070 diinikarboksylaattia ja 300 osaa 48 % vetybromidihappo-liuosta vedessä, sekoitettiin ja lämmitettiin 3 tuntia 80°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 41 osaa (93,2 %) N-(4-piperi-5 dinyyli )-1-( (2-pyridinyyli )metyyli]-lH-bentsimidatsol-2-amiinitrihydrobromidia; sp. 295,9°C (välituote 80). Samalla tavalla valmistettiin myös: R1 _ 10 /-\ /'A 2 ‘'•''W'Y |]2 "— 15 -

Nro R1-a A1=A2-A3=A4 emäs- tai Sp. °C

suolamuoto 85 2-pyridinyyli NH=CH-CH«CH 3HBr 265,5 20 -

Esimerkki 10

Sesota, jossa oli 11,5 osaa 4-klooributaaninitrii-liä, 48,5 osaa l-(4-fluorifenyylimetyyli)-N-(4-piperidi-25 nyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiinidihydrobromidia, 30 osaa natriumkarbonaattia ja 270 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin ja lämmitettiin yön yli 70°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uutos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös 30 kiteytettiin kahdesti 4-metyyli-2-pentanonin ja 2,2'-oksi-bispropaanin seoksesta, jolloin saatiin 2,2 osaa (80 %) 4-[[1-[(4-fluorifenyyli)metyyli]-lH-bentsimidatsol-2-yyli]-amino]-l-piperidiinibutaaninitriiliä; sp. 130,5°C (välituote 94).

35 Samalla tavalla valmistettiin myös: 19 84070 R1 a NC-CH -N Vn-T^N V " A2

Ja2 emäs 5

Nro R1 -A1=A2-A3=A4- Sp. °C

95 4-FC6H4-CH2 -N*CH-CH=CH- 183,7 10 99 (2-pyridinyyli)metyyll -N=CH-CH=CH- 170,0 100 (2-furanyyli)metyyli -N=CH-CH=CH- 157,0

Esimerkki 11 15 Seosta, jossa oli 12 osaa 4-[[1-[(4-fluorifenyyli)- metyyli] -lH-imidatso[4,5-b]pyridin-2-yyli] amino] -1-piperi-diiniasetonitriiliä ja 200 osaa metanolia kyllästettynä ammoniakilla, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 2 osan kanssa Raney-nikkelikatalyyttiä. Kun las-20 kettu määrä vetyä oli otettu, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitrii-listä, jolloin saatiin 10 osaa (78 %) N-[l-(2-aminoetyy-li)-4-piperidinyyli]-1-[(4-fluorifenyyli)metyyli]-lH-imi-datso[4,5-b]pyridiini-2-amiinimonohydraattia; sp. 116,9°C 25 (välituote 109).

Noudattaen samaa menetelmää ja käyttäen ekvivalent-timääriä sopivia lähtöaineita valmistettiin myös: 20 84070 R1

Ql 1 ml em*s 5

Nro n R1 -A1=A2-A3=A4 Sp. °C

10 111 2 4-F-C6H4-CH2 -N=CH-CH=CH- 174,5 114 2 (2-pyridinyyli)- -N=CH-CH=NH- 151,1 metyyli 115* 2 (2-furanyyli)- -N=CH-CH=CH- 182,0 metyyli 15 --—-- *: (E)-2-buteenidioaatti (1:3) monohydraattisuola

Esimerkki 12

Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (-10°C) seokseen, jos-20 sa oli 12,6 osaa hiilidisulfidia, 6,2 osaa N,N'-metaani-tetrayylibis[sykloheksaaniamiinia] ja 45 osaa tetrahydro-furaania, lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 8,5 osaa N-[1-(2aminoetyyli)-4-piperidinyyli]-l-(2-furanyylimetyy-li)-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia 45 osassa tetrahydrofu-25 raania. Lopuksi sekoitusta jatkettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin, ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaania eluenttina. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonit-30 rillistä jolloin saatiin 6,7 osaa 1-(2-furanyylimetyyli)-N-[l-(2-isotiosyanaattoetyyli)-4-piperidinyyli]-lH-bents-imidatsoli-2-amiinia (välituote 123).

Samalla tavalla valmistettiin myös: 35 2i 84070 R1 / \ 2 SCN-{ CH_) -N V-NH-rf 2 m \ / II λ3 emäs N— 5

Nro m R1 -A1=A2-A3=A4- 10 125 2 (2-pyridinyyli)metyyli -N=CH-CH=CH- 126 2 4-F-C6H4-CH2 -N=CH-CH=CH- 132 2 (2-furanyyli)metyyli -N=CH-CH=CH- 15 Esimerkki 13

Seosta, jossa oli 5,4 osaa 3,4-pyridiinidiamiinia, 16 osaa l-(2-furanyylimetyyli)-N-[l-(2-isotiosyanaatto-etyyli)-4-piperidinyyli]-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia ja 135 osaa tetrahydrofuraania, sekoitettiin ja refluksoitiin 20 yön yli. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin seosta, ammoniakilla kyllästettynä, (95:5 tilavuussuhde) eluenttina. Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin, joi-25 loin saatiin 18 osaa (87 %) N-(4-amino-3-pyridinyyli)-N'-[2-[4-[[1—(2-furanyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyli]-amino]-1-piperidinyylimetyyli]tioureaa (välituote 133).

Noudattaen samaa menetelmää ja käyttäen ekvivalent-timääriä sopivia lähtöaineita valmistettiin myös: 30 84070 22 S H1 5

Nro L' n r2 R1 -a1-A2-A3-A4- Sp.

°C

10 ----—----- 137 4-amino-3- 2 H 2-pyridinyy- -N=CH-CH=CH- pyrldinyyli llmetyyli 138 4-amino-3- 2 H 4-F-CgH4-CH2 -N=CH-CH=CH- pyridinyyli 15 145 4-amino-3- 2 H 2-furanyyli- -N=CH-CH=CH- pyridinyyli metyyli

Esimerkki 14 20 Seosta, jossa oli 30 osaa 4-hydroksi-2-merkapto-6- metyyli-5-pyrimidiinietanolia, 25 osaa kaliumkarbonaattia, 270 osaa N,N-dimetyyliasetamidia ja 75 osaa vettä, sekoitettiin huoneen lämpötilassa, ja 36 osaa 1,3-dibromipro-paania lisättiin kerralla: lämpötila nousee 50°C:seen. Tätä 25 kaikkea sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reak-tioseos haihdutettiin, ja jäännökseen lisättiin vettä. Kiinteä tuote pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa 100°C:ssa, jolloin saatiin 21 osaa (58 %) 3,4-dihydro-7-(2-hydroksietyyli )-8-metyyli-2H, 6H-pyrimido[2,1-b] [1,3]-30 tiatsin-6-onia; sp. 155°C (välituote 166).

Samalla tavalla valmistettiin myös: 2,3-dihydro-6-(2-hydroksietyyli)-7-metyyli-5H-tiatsolo-[3,2-a]pyrimidin-5-onia; sp. 148,7°C (välituote 167). Esimerkki 15 35 Seosta, jossa oli 20 osaa 3,4-dihydro-7-(2-hydrok sietyyli )-8-metyyli-2H, 6H-pyrimido[2,1-b][1,3]tiatsin-6- 23 8 4 0 7 0 liuosta, 67 %, etikkahapossa, sekoitettiin ja lämmitettiin refluksointilämpötilaan. Sekoitusta jatkettiin yön yli refluksointilämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja kiinteää jäännöstä hierrettiin 2-propanonissa. Tuote suo-5 datettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 24 osaa (100 %) 7-(2-bromietyyli)-3,4-dihydro-8-metyyli-2H,6H-pyrimi- do[2,1-b][1,3]-tiatsin-6-oni-monohydrobromidia; sp. 215°C (välituote 168).

Samalla tavalla valmistettiin myös: 10 6-(2-bromietyyli)-2,3-dihydro-7-metyyli-5H-tiatsolo- [3,2-a]pyrimidin-5-oni-monohydrobromidia; sp. 237,2°C (välituote 169).

Esimerkki 16

Seosta, jossa oli 27 osaa etyyli-2-[(etoksikarbo-15 nyyli)metyyliamino]bentsoaattia, 16 osaa 2-aminoetanolia ja 90 osaa dimetyylibentseeniä, sekoitettiin ja refluksoi-tiin yön yli. Reaktioseos jäähdytettiin. Saostunut tuote suodatettiin pois ja kiteytettiin 2-propanolista, jolloin saatiin 4,5 osaa (20 %) 3-(2-hydroksietyyli)-l-metyyli-20 2,4-(lH,3H)kvinatsoliinidionia (välituote 170).

Seosta, jossa oli 4,5 osaa 3-(2-hydroksietyyli)-l-metyyli-2,4-(lH,3H)-kvinatsoliinidionia, 8 osaa tionyyli-kloridia ja 75 osaa trikloorimetaania, sekoitettiin ja refluksoitiin 5 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin, jolloin 25 saatiin 4,5 osaa (95 %) 3-(2-kloorietyyli)-l-metyyli-2,4-(lH,3H)-kvinatsoliinidionia jäännöksenä (välituote 171).

Esimerkki 17

Seosta, jossa oli 50 osaa 2-tiatsolamiinia, 76 osaa 3-asetyyli-4,5-dihydro-2(3H)-furanonia, 1,2 osaa konsent-30 roitua vetykloridihappoa ja 270 osaa metyylibentseeniä, sekoitettiin ja refluksoitiin 2 tuntia käyttäen vedenero-tinta. Reaktioseos jäähdytetään ja 340 osaa fosforyyliklo-ridia lisättiin 20-30°C lämpötilassa. Kokonaisuutta lämmitettiin hitaasti 100-110°C:seen ja sekoitusta jatkettiin 2 35 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin, ja jäännös kaadettiin jäämurskan ja ammoniumhydroksidin seok- 24 84070 seen. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uutos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen trikloo-rimetaanin ja metanolin seosta (95:5 tilavuussuhde) 5 eluenttina. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolin ja l,l'-oksi-bisetaanin seoksesta, jolloin saatiin 36 osaa 6-(2-kloori-etyyli)-7-metyyli-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin-5-onia (välituote 172).

10 Esimerkki 18

Seosta, jossa oli 4,76 osaa 6-kloori-N4-metyyli- 4.5- pyridiinidiamiinia, 26,6 osaa 1,1,1-trietoksietaania Ja 30 osaa etikkahappoanhydridiä, sekoitettiin ja refluk-soitiin 3 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös ki- 15 teytettiin heksaanin ja metyylibentseenin seoksesta. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,3 osaa (96,3 %) 6-kloori-8,9-dimetyyli-9H-puriinia (välituote 173).

Esimerkki 19 20 Seosta, jossa oli 4,76 osaa 6-kloori-N4-metyyli- 4.5- pyrimidiinidiamiinia ja 7,2 osaa ureaa sekoitettiin ja lämmitettiin 1 tunti 180°C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen jäännös suspendoitiin veteen. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,3 osaa (60 %) 6-kloori-9-metyy- 25 li-9H-purin-8-olia (välituote 174).

Esimerkki 20

Seosta, jossa oli 9,5 osaa 3-(2-kloorietyyli)-2,6-dimetyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onia, 160 osaa meta-nolia ja 40 osaa 2-propanolia kyllästettynä vetykloridil- 30 la, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 2 osan kanssa palladium hiilellä -katalyyttiä 10 %. Kun laskettu määrä vetyä oli otettu, katalyytti suodatettiin pois Hyflolla ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 9,5 osaa (86 %) 3-(2-kloorietyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-2,6-di- 35 metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oni-monohydrokloridia 25 84070 (välituote 175).

Samalla tavalla valmistettiin myös: 3-(2-kloorietyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-2,6,8-trime-tyyli-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-oni-monohydrokloridia 5 (välituote 176); 3-(2-kloorietyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-2,7-dimetyy-li-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-oni-monohydrokloridi(välituote 177).

B. Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus 10 Esimerkki 21

Seosta, jossa oli 5,52 osaa 6-(2-bromietyyli)-3,7-dimetyyli-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin-5-oni-monohydrobro-midia, 6 osaa 3-(4-fluorifenyylimetyyli)-N-(4-piperidi-nyyli)-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-2-amiini-dihydrobromi-15 dia, 6,4 osaa natriumkarbonaattia ja 135 osaa N,N-dimetyy-liformamidia, sekoitettiin ja lämmitettiin yön yli 70°C:s-sa. Reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin tri-kloorimetaanilla. Uutos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti 20 silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin seosta (94:6 tilavuussuhde) ammoniakilla kyllästettynä eluenttina. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 4,5 osaa (56,5 %) 6-[2-[4-[[3-[(4-fluorifenyyli)-25 metyyli]-3H-imidatso[4, 5-b]pyridin-2-yyli] amino] -1-piperi- dinyyli ] etyyli]-3,7-dimetyyli-5H-tiatsolo[3,2-a] pyrimidin- 5-onia; sp. 99,7°C (yhdiste 7).

Noudatten samaa menetelmää ja käyttäen ekvivalent-timääriä sopivia lähtöaineita valmistettiin myös: 30 26 84070 s1 ι 5 Ν 10 Yhdiste Het R1 Α1=Α2-Α3=Α4 emäs- Sp.

nro tai °C

suola- muoto

M CH

15 6 3 2-furanyyli- -N=CH-CH=CH- emäs 202,4 metyyli S M ΓΗ 10 s 3 2-furanyyli- -N=CH-CH=CH- emäs 127,4 H.C-metyyli 20 4

CH

12 | 3 4-F-C^H--CH0- -N=CH-CH=CH- 2HC1 196,1 M_^Nv^o 6 4 2 ιΧΐ CH3 o 25 14 JS^Nvch 2-furanyyli- -N=CH-CH=CH- emäs 161,2 Γ ] metyyli o ^WCH3 16 I n [I 4-F-C6H4-CH2_ -N=CH-CH=CH- 3HC1 239,3 30 CH* 20 Γ I lf 3 2-furanyyli- -N=CH-CH=CH- emäs 221,0 ch^nJ1· 3 y metyyli 35 21 __T ^ IL 2-furanyyli- -N=CH-CH=CH- emäs 219,7 T metyyli o 27 84070

Esimerkki 22

Seosta, jossa oli 3,34 osaa 3-(2-kloorietyyli)-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onia, 6 osaa 3-(4-fluorifenyylimetyyli)-N-(4-piperidinyyli)-3H-imidatso-5 [4,5-b]pyridiini-2-amiini-dihydrokloridia, 4,8 osaa nat riumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 135 osaa N, N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin ja lämmitettiin yön yli 70°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uutos kuivattiin, suodatettiin ja 10 haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografi-sesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (96:4 tilavuussuhde) ammoniakilla kyllästettynä. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin 15 saatiin 4 osaa (60 %) 3-[2-[4-[[3-[(4-fluorifenyyli)metyy-li] -3H-imidatso[4,5-b]pyridin-2-yyli] amino] -1-piperidinyy-li]etyyli] -2-metyyli-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4-oni-di-hydrokloridia; sp. 195,7°C (yhdiste 22).

Samalla tavalla valmistettiin myös: 20 28 84070 R1 ι iHQ"fV''£ 5 N—1

Yhdiste L R1 A1=A2-A3=A4 emäs- Sp.

10 nro tai °C

suola- muoto

H

25 no 4-F-C..H--CH- -N=CH-CH=CH- H„0 251,6 is fr y

O

H

26 ^,N >o 2-furanyyli- -N=CH-CH=CH- emäs 231,7 OLJuch ) metyyli ^ yr 2 2 20 y 28 /Svnvch. 2-furanyyli- -N=CH-CH=CH- emäs 186,4 oy;»,,, o 32 H 2-furanyyli- -N=CH-CH=CH- emäs 234,0 25 metyyli l*5Ar(CH2)3

O

CH

35 j 3 2-furanyyli- -N=CH-CH=CH- emäs 195,0 metyyli r 30 kA^^cH2)2 ch 36 I 4-F-C,H„-CH0- -N=CH-CH=CH- 2HC1 291,2 n___.o 6 4 2

Ci t ^γ:,(ε·Η2)2

35 H

37 4-F-C6H4-CH2- -N=CH-CH=CH- H20 236,1 29 84070

Yhdiste L R1 A1=A2-A3=A4 emäs- Sp.

nro tai °C

suola- 5 muoto S S V^N^r-· ^3 38 || Γ | 4-F-C,H.-CH„- -N=CH-CH=CH- 2HC1 259,6 1Q 64 2 P> °yy*i 42 —N(cH2)22-furanyyli- -N=CH-CH=CH- emäs 195,3 15 o metyyli f*3 43 4-F-C6H6-CH2- -N=CH-CH=CH- 2HBr 246,6 H-ON.J—M(CH ) H2° 20 V 2

N CH

46 V 3 4-F_C6H6-CH2_ -n=CH-CH=CH- emäs 204,8 l^Y^CH2)2 47 YV|i;'NV:H3 2-furanyyli- -N=CH-CH=CH- emäs 177,8 2 metyyli 30 48 -,s 'γ^Ν\ί:Η3 2-furanyyli- -N=CH-CH=CH- emäs 153,8 *— » γΛαι2)2 35 30 84070

Yhdiste L R1 A1=A2-A3=A4 emäs- Sp.

. · cu

nro tai C

suola- 5 muoto 54 N ch 2-furanyyli- -N=CH-CH=CH- emäs 175,6 ch a 10 55 ΊΓ 3 2-pyridinyy- -N=CH-CH=CH- emäs 207,3 1Γ 2 2 limetyyli 15 /WCH3 58 Γ I ILcH } 2-furanyyli- -N=CH-CH=CH- emäs 208,4

ch^ * 2 2 metyy1:L

20 rrY”3 61 ) 4-F-C6H4_CH2- -N=CH-CH-CH- emäs 166,0 : 25

- - CH

Υνγ*3 63 I 1 H 2-furanyyli- -N=CH-CH-CH- emäs 86,2 ch^ 8 (CH2)2metyyli 30

YrV

67 1^i'I(ch ) 2-pyridinyy- -N=CH-CH=CH- emäs 240,2 |j limetyyli : 35 31 84070

Esimerkki 23

Seosta, jossa oli 3,55 osaa 3-(2-kloorietyyli)- 2,8-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onia, 4,45 osaa 3-(2-furanyylimetyyli)-N-(4-piperidinyyli)-3H-imidatso[4,5-5 b]pyridiini-2-amiinia, 1,6 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 90 osaa N,N-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin ja lämmitettiin yön yli 80°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös 10 kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin pois ja uudelleenkiteytettiin 2-propanolista. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 2 osaa (27 %) 3-[2-[4-[ [3-( 2-furanyylimetyyli )-3H-imidatso[4, 5-b]pyridin-2-yyli]amino-1-piperidinyyli]etyyli]-2,8-dimetyyli-4H-pyri-15 do[l,2-a]pyrimidin-4-oni-monohydraattia? sp. 153,3°C (yhdiste 74).

Samalla tavalla valmistettiin myös: 32 8 4 070 R1 ^ 1 -"Or1ϋΗ

5 N —^a4J

Yhdiste L R1 A1=A2-A3=A4 emäs- Sp.

10 nro tai °C

suola- muoto 75 2-furanyyli- -N=CH-CH=CH- emäs 175,8 15 'ίχ N ]L/ch ) metyyli \y 2 2

ch3 K

76 ^r^yf>U^YCH2 2-furaanyli- -N=CH-CH=CH- H20 218,6 .lL(CH2)2ine^tyyli 20 Br ö

CH

77 v m CH 2-furanyyli- -N=CH-CH=CH- Ho0 140,6

r" π 3 Z

J metyyli

Nv_A(ch ) 25 2 2 ch3 8 81 ch3 2-tienyyli- -N=CH-CH=CH- emäs L^n vJL(CH2)2metyyli 82 V- 3 2-furanyyli- -N=CH-CH=CH- emäs 'sfry~< CH2} 2 metyy11 35 Ö 33 84070

Yhdiste L R1 A1=A2-A3=A4 emäs- Sp.

nro tai °C

suola- 5 muoto 83 5-metyyli-2- -N=CH-CH=CH- emäs C T JLich ) furanyyU-2 2 metyyli 10 f>Y3 84 Lira ) 2-tienyyli- -N=CH-CH=CH- emäs ö metyyli 85 [ I tl 3-furanyyli- -N=CH-CH=CH- emäs L N %{Ctt ) 2 2 metyyli 20

N CH

86 'V' 3 5-metyyli- -N=CH-CH=CH- emäs V y^CH2)2 2-furanyy- ° limetyyli 25 ... jj f I 2-tienyyli- -N=CH-CH=CH- emäs metyyli 30

H

88 3-furanyyli- -N=CH-CH=CH- emäs ch2 ) 2 metyyli 35 34 84070

Yhdiste L R1 A1-A2-A3=A4 emäs- Sp.

nro tai °C

suola- 5 muoto 89____ m o 5-metyyli- -N=CH-CH=CH- emäs fYY 2-furanyyli- metyyli 10 -

Esimerkki 24

Seosta, jossa oli 6 osaa N-(4-amino-3-piperidinyy-li)-N' -[2- [4- [ [3- [ (4-f luorifenyyli )metyyli] -3H-imidatso-[ 4, 5-b] pyridin-2-yyli ] amino] -1 -piperidinyyli ] etyyli ] tio-15 ureaa, 6 osaa elohopea(II)oksidia, 1 osa rikkiä ja 80 osaa etanolia, sekoitettiin ja refluksoitiin yön yli. Reaktio-seos suodatettiin Hyflolla ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina ensin trikloorimetaanin ja metanolin 20 seosta (95:5 tialvuussuhde) ammoniakilla kyllästettynä ja sitten trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10 tilavuussuhde) ammoniakilla kyllästettynä. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin 1,1'-oksibisetaanissa. Tuote suodatettiin pois ja 25 muutettiin etaanidioaattisuolaksi etanolissa ja metanolis-sa. Suola suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,2 osaa 3-[(4-fluorifenyyli)metyyli]-N-[1-[2-[(lH-imidat-so[4,5-c]pyridin-2-yyli]amino]etyyli]-4-piperidinyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-2-amiinietaanidionaattia 30 (1:4); sp. 238,8eC (yhdiste 114).

Samalla tavalla valmistettiin myös: 35 84070 /-> I Λ1 2

Het-NH-CH2~CH2-N^ V|j^> ^ | 3 5

Yhdiste Het R1 A1=A2-A3=A4 emäs- Sp.

nro tai °C

10 suola- muoto 113 * 2-pyridi- -N=CH-CH=CH- emäs 243,0

Tj" nyylime- 15 -« tyyli

H

119 2-furanyy- -N=CH-CH=CH- (E) 169,0 I ]) IT lime tyyli (CH-COOH)2 20 (1:3)·Η20

Claims (4)

36 84C70

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 4-(3H-imidatso[4,5-b]pyridin-2-5 yyli)amino-l-piperidinyylijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja stereo-kemiallisten isomeerien valmistamiseksi, ch2-r‘ 10 t \ ,N. N <I) jossa kaavassa R1 on tienyyli, furanyyli, C^-alkyylillä 15 substituoitu furanyyli, pyridinyyli tai halogeenilla subs-tituoitu fenyyli, Alk on C^-alkaanidiyyli, Y on NH tai suora sidos ja Het on bisyklinen, heterosyklinen ryhmä, jonka kaava on OCC ‘ 5»° ' O Ci^alkyl q : 25 (f-M) (f-l-H) "Wv ·. n-Y "yv/' Vt1, ' ^ ' YiA · 30 ° ° R 0 (f'2_I) (f-2-II) (f-2-III) 3 ,Ν Λ N R3 VI p3 KT n3 ^ „ χςκ ogc · coc · KK *

0. O o (f-2-IV) (f-2-V) (f-2-VI) (f-2-VII) 37 84070 ch3 °Xr> - Ori- . ch3 Y^n

5 O (f-3) (f-4) joissa kaavoissa R2 on vety tai C^-alkyyli, R3 on c:_4-al-kyyli, kukin R4 on itsenäisesti vety tai C^-alkyyli ja R5 10 on C1.4-alkyyli tai halogeeni, tunnettu siitä, että a) piperidiinijohdannainen, jonka kaava on CH2-R1 •Ot-ixj jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, N-alkyloidaan yhdisteellä, jonka kaava on 20 Het-Y-Alk-W (Ha) jossa Het ja Alk tarkoittavat samaa kuin edellä, Y on suora sidos ja W on reaktiivinen poistuva ryhmä, reaktion 25 suhteen inertissä liuottimessa, tai b) yhdiste, jonka kaava on ^ NH2 Of 1

30 N^N^m-Alk-NQ>-N^Y^ ,XXVIII) jossa Alk ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellä, syklodesul-furoidaan sopivalla alkyylihalogenidilla, metallioksidilla ·;·" 35 tai metallisuolalla reaktion suhteen inertissä liuottimes- 38 8407G sa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on NH ja Het on ryhmä (f-4); ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi käyttäen 5 sopivaa happoa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 3-[2-[4-[[3-(2-fura-nyylimetyyli )-3H-imidatso[4, 5-b] pyridin-2-yyli] amino] -1-piperidinyyli]etyyli] -2-metyyli-4H-pyrido [ 1,2-a] pyrimidin- 10 4-oni.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä välituotteena käytettävä piperidiinijohdannainen, tunnettu siitä, että sen kaava on

15 CHz-r1' 20 jossa R1 on C1.4-alkyylillä substituoitu furanyyli.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen piperidiinijohdannainen, tunnettu siitä, että se on 3-[(5-me-tyyli-2-furanyyli)metyyli]-N-(4-piperidinyyli)-3H-imidat-so[4,5-b]pyridiini-2-amiini. 39 84070