FI80446B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensimidazol-2-yl-aminopiperidinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensimidazol-2-yl-aminopiperidinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI80446B
FI80446B FI844708A FI844708A FI80446B FI 80446 B FI80446 B FI 80446B FI 844708 A FI844708 A FI 844708A FI 844708 A FI844708 A FI 844708A FI 80446 B FI80446 B FI 80446B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
alk
compound
het
alkyl
Prior art date
Application number
FI844708A
Other languages
English (en)
Other versions
FI844708L (fi
FI80446C (fi
FI844708A0 (fi
Inventor
Frans Eduard Janssens
Joseph Leo Ghislanus Torremans
Jozef Francis Hens
Offenwert Theophilus There Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/660,608 external-priority patent/US4695569A/en
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of FI844708A0 publication Critical patent/FI844708A0/fi
Publication of FI844708L publication Critical patent/FI844708L/fi
Priority to FI884037A priority Critical patent/FI84070C/fi
Publication of FI80446B publication Critical patent/FI80446B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI80446C publication Critical patent/FI80446C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

1 8 G 4 46
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten bents-imidatsol-2-yyliaminopiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukais ten bentsimidatsol-2-yyliaminopiperidiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen ja stereokemiallisten isomeerien valmistamiseksi, ?1 10 CH2
Het-Y-Alk-N \-N -rf >^1
F
15 jossa kaavassa E on halogeeni, Cr_6-alkyyli, C^.j-alkoksi tai hydroksi, F on vety tai halogeeni, R on vety tai Cx_t-alkyyli, R1 on fenyyli, halogeenifenyyli, furanyyli, pyridinyyli, tienyyli, tiatsolyyli, Cx_4-alkyylifenyyli, 20 pyratsinyyli tai Cx_4-alkyylifuranyyli, R2 on vety, C1 _4-alkyyli tai bentsyyli, Alk on CL. 4-alkaanidiyyli, Y on O, S, NH tai suora sidos ja Het on bisyklinen rengassysteemi, jonka kaava on 3 ch3 25 r£r: °tti , fr'r'1 CH3-N^--N ' ° ö (f-1) (f-2) (f-3) 30
H
N r9 10 N
rr r irv". ft r ^ /k. N- , v .n l| Il 0 0 (f-4) (f—5) (f-6) 2 80440
ON 13 s HS, S N
or · out vjp 5 (f-7) (f—8) (f-9) R15 R18
R16 N N R17 I
.. Y Ό YYY rfr n—y «—'»Λ ' U—! (f-10) (f—11) (f-12) 15 H , 0
_ " s NNO ^ II
tj-X ζ jC-Xtai 0^n' ’ (f-13) R19 (f—14) 0 (f-15) 20 jolloin kaavassa (f-1) X on 0 tai S, R3 on vety tai C2. 4-alkyyli, B1 on -CH=CH-CR4=CH-, -S-CR5=CH- tai -N=CH-NR6-, R4 on vety tai Cx_„-alkyylitio, R5 on Cx.4-alkyyli ja R6 on Ci- 4 —aikyyii, 25 kaavassa (f-3) R7 on vety tai C1.4-alkyyli ja RB on vety tai C2 _ 4-alkyylitio, kaavassa (f-4) R9 on C2_4-alkyylioksikarbonyyli-Cj.4-alkyyli, kaavassa (f-5) R10 on C1_4-alkyyli, B2 on 30 -CH=CR1 1 -CH-CR1 1 , -CH-CH-CR1 2 =CH-, -CH2 -CHR1 1 -CH2 -CHR11 -, -CH2 -CH2 -CHR11 -CH2 -, -S-(CH2 )2 -, -S-(CH2 )3- tai -S-CH=CHR11 -, R11 on vety tai -alkyyli ja R12 on C,.4-alkyyli tai halogeeni, kaavassa (f-6) B3 on -CH=CH-CH=CH-, N=CH-CH=CH-, 35 -CH=N-CH=CH-, -CH2-NH-CH,-CH2- tai -S-CH=CH-, 3 80446 kaavassa (f-7) R13 on Cx_4-alkyyli, kaavassa (f-8) B4 on -N=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- tai -CH2-NR14-CH2-CH2- ja R14 on C1>4-alkyylioksikarbonyyli, kaavassa (f-10) R15 on vety tai Cx _ 4 -alkyyli, joka voi 5 olla substituoitu fenyylillä tai hydroksilla, ja R16 on vety, hydroksi tai C: _4-alkyyli, kaavassa (f-11) R17 on CL. 4-alkyyli, kaavassa (f-12) B5 on -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-CH=N- tai -CH=N-CH=N- ja R18 on vety tai Cx.4-al-10 kyyli tai halogeenifenyyli, kaavassa (f-13) B6 on -CH=CH-CH=CH- tai -CH=N-CH=N-, ja kaavassa (f-14) R19 on vety tai halogeeni, sillä edellytyksellä, että kun Y on muu kuin suora sidos, niin Y-Alk on liittynyt Het-ryhmän hiiliatomiin. Näillä yhdisteillä 15 on antihistamiininen vaikutus.
US-patentissa 4 219 559 kuvataan N-heterosyklyyli- 4-piperidiiniamiineja, joiden kaava on r r2 20 // \ 25 ja jotka ovat hyödyllisiä antihistamiinisina aineina.
Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet eroavat aikaisemmista yhdisteistä oleellisesti 1-piperidinyylisubstituen-tin luonteen vuoksi. Uudet yhdisteet eivät ole vain voimakkaita histamiinin antagonisteja vaan myös voimakkaita 30 serotoniinin antagonisteja.
Kaavan I mukaisen yhdisteryhmän määrittelyssä termi halogeeni vastaa fluoria, klooria, bromia ja jodia.
Kaavan I mukaisia bentsimidatsol-2-yyliaminopipe-ridiinijohdannaisia ja niiden farmaseuttisesti hyväksyt-35 täviä happoadditiosuoloja ja stereokemiallisia isomeerejä 4 8G446 voidaan valmistaa siten, että ai) piperidiinijohdannainen, jonka kaava on HD (Ill-a) 5 jossa D on ryhmä
" -O
R N-
F
jossa E, F, R, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, 15 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
Het-Y-Alk-W (H-a) jossa Het, Y ja Alk tarkoittavat samaa kuin edellä ja W 20 on reaktiivinen poistuva ryhmä, reaktion suhteen inertissä liuottimessa, tai a2) piperidiinijohdannainen, jonka kaava on HY1-Alk-D (III-a’) 25 jossa Alk ja d tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y1 on 0, S tai NH, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 30 Het-W1 (II-a’) jossa Het tarkoittaa samaa kuin edellä ja W1 on poistuva ryhmä, reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadana kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on 0, S tai NH, 35 tai 5 80446 a3) piperidiinijohdannainen, jonka kaava on W-Alk-D (III-a") 5 jossa W, Aik ja D tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on Ηβΐ-Υ*Η (II-a" ) 10 jossa Het ja Y1 tarkoittavat samaa kuin edellä, reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on 0, S tai NH, tai b) piperidiinijohdannainen, jonka kaava on 15 HD (Ill-a) jossa D tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (XI» 25 formaldehdyin tai sen polymeerisen muodon läsnäollessa sopivassa liuottimessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Het-Y-Alk- on CT-< — 35 c) yhdiste, jonka kaava on 6 80446 - NH-R3
B I
- C-NH-Y-Alk-D (XII)
II
0 5 saatetaan reagoimaan ryhmän >C=X muodostavan aineen kanssa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Het-Y-Alk- on 10 *3
Bqrr N-Y-Alk- (I-f-1), tai 0 15 d) yhdiste, jonka kaava on
X
^ NH-C-NH-Y-Alk-D
20 &Y
V ^ ^ C-W2 (XIII)
II
0 jossa W2 on sopiva, reaktiivinen poistuva ryhmä, syklisoi-25 daan reaktion suhteen inertissä liuottimessa, ja haluttaessa sopivan emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Het-Y-Alk- on _ 5 x 30 XX Τ' N—'"T/N-Y-Alk- (I-f-l-a) , tai
T
o 35 e) yhdiste, jonka kaava on 7 80446 ^X_nh2 Λ C-NH-Y-Alk-D (XVI)
II
5 0 syklisoidaan hapon kanssa, jonka kaava on R7COOH (XVII), tai sen funktionaalisen johdannainen kanssa; tai yhdiste, jonka kaava on 8 R (XVIII) syklisoidaan aromaattisen aminohapon tai -tiohapon kanssa, 15 jonka kaava on R7C(O)-NH-Y-Alk-D (XIX), sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Het-Y-Alk- on /s. N R7
20 ΓΥ V
R8 N-Y-Alk- (i-f-2-) , tai o 25 f) yhdiste, jonka kaava on aNH„ C-NH-Y-Alk-D (XVI) 30
O
saatetaan reagoimaan asetyleenijohdannaisen kanssa, jonka kaava on HsC-R9"* (XX), sopivassa liuottimessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Het-Y-Alk on 35 s 80446 f\ V CVR9~a 5 ^^ΛγΝ-Υ-Alk- (I-f-3) , tai 0 g) yhdiste, jonka kaava on NH_ 10 βΠΤ (xxi) saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on W-15 CH2-C(=0)-Y-Alk-D (XXII), sopivassa reaktion suhteen iner- tissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Het-Y-Alk- on /TY V Y'Alk' 20 B I I (I-f-4), tai n h) yhdiste, jonka kaava on 25 (XXIII) syklisoidaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on H2NC(S)-Y-30 Aik D (XXIV), sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Het-Y-Alk on x/S .Y-Alk- 35 B4 T f -N (I-f-5) , tai
II
9 80446 i) yhdiste, jonka kaava on
VJ
, χΊι H9N--N (XXV)
Y-Alk-D
syklisoidaan CS2:11a reaktion suhteen inertissä liuotti-10 messa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Het-Y-Alk- on
HS\ N
“ Y T Ί N--k /-N (I-f-6) , tai
T
Y-Alk- j) yhdiste, jonka kaava on R17-C(*NH)-W2 (XXVI), 20 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
H2TL
H„N---^ N-^Y-Alk-D (XXVII) zb / sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Het-Y-Alk- on 30 17
R H
"tVl N---— Y-Alk- (I-f-7) , tai
N
35 10 8D446 k) yhdiste, jonka kaava on NH-R18 B5 (I (XXVIII)
b ^^ ~"~~~NH-C-Y-Alk-D
II
s syklodesulforoidaan sopivan alkyylihalogenidin, metalli-10 oksidin tai metallisuolan kanssa reaktion suhteen inertis-sä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Het-Y-Alk- on R18 1C . Y-Alk -
B5 f V
_N (I-f-8), tai 20 1) yhdiste, jonka kaava on /'""'N NH9 B6 Jf S--- NH-Alk-D (XXIX) :r 25 saatetaan reagoimaan di-imidatsolitiokarbonyyli, fosgeenin tai tiofosgeenin kanssa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Het-Y-Alk on
30 H
B6 Ϊ T
-N-Alk- (I-f-9) , 35 ja haluttaessa saatua kaavan I mukaista yhdistettä, jossa 11 80446
Het on kaavan (f-1) mukainen ryhmä, jossa X on S, käsitellään vetyperoksidilla alkalimetallihydroksidin läsnäollessa, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on O, tai saatua kaavan I mukaista yhdistettä, 5 jossa Het on kaavan (f-6) mukainen ryhmä, jossa B3 on CH=N-CH=CH-, käsitellään vedyllä jalometallikatalysaatto-rin läsnäollessa, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa B3 on -CH2-NH-CH2-CH2-, ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hy-10 väksyttäväksi happoadditiosuolaksi tai saatu happoadditio-suola muutetaan vapaaksi kaavan I mukaiseksi emäkseksi ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste jaetaan stereokemi-allisiksi isomeereikseen.
Menetelmävaihtoehtojen ai) ja a2) mukaisissa alky-15 loinneissa sopiva ryhmä W on esimerkiksi halogeeni, kuten kloori, bromi tai jodi, tai sulfonyylioksiryhmä, kuten me-tyylisulfonyylioksi- tai 4-metyylifenyylisulfonyylioksi-ryhmä.
Menetelmävaihtoehdon a2) mukaisessa alkyloinnissa 20 ryhmä W1 tarkoittaa samaa kuin W tai se voi myös tarkoittaa alempaa alkyylioksi-, alempaa alkyylitio- tai alempaa alkyylisulfonyyliryhmää.
Alkylointireaktiot suoritetaan sopivasti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi aromaattises-25 sa hiilivedyssä, esim. bentseeni, metyylibentseeni, dime-tyylibentseeni jne; alemmassa alkanolissa, esim. metano-li, etanoli, 1-butanoli jne; ketonissa, esim. 2-propano-li, 4-metyyli-2-pentanoni jne; eetterissä, esim. 1,4-diok-saani, 1-1'-oksibisetaani, tetrahydrofuraani jne; N,N-di-30 metyyliformamidissa (DMF); N,N-dimetyyliasetamidissa (DMA), nitrobentseenissä; l-metyyli-2-pyrrolidinonissa; jne. Sopivan emäksen, kuten esimerkiksi alkalimetallikar-bonaatin tai vetykarbonaatin, natriumhydridin, tai orgaanisen emäksen kuten esimerkiksi N,N-dietyylietaaniamiinin 35 tai N-(1-metyylietyyli)-2-propaaniamiinin, lisäystä voi- i2 80 4 46 daan käyttää hapon sitomiseen, joka vapautuu reaktion aikana. Joissakin olosuhteissa jodidisuolan, edullisesti alkalimetallijodidin, lisäys on sopivaa. Jonkin verran kohotetut lämpötilat voivat nopeuttaa reaktiota.
5 Menetelmävaihtoehdon k) mukainen syklodesulforoin- ti voidaan suorittaa käyttämällä sopivaa alkyylihalogeni-dia, edullisesti jodimetaania, sopivassa reaktioinertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. alemmassa alkanolissa, kuten metanolissa, etanolissa, 2-propanolissa jne. Syklo-10 desulforointi voidaan myös suorittaa reaktiolla sopivan metallioksidin tai suolan kanssa sopivassa liuottimessa, alalla tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi kaavan (I) yhdisteitä voidaan helposti valmistaa käyttämällä sopivaa Hg(II)- tai Pb(II)-oksidia tai -suolaa, kuten esimerkiski 15 HgO, HgCl2, Hg(OAc)2, PbO tai Pb(0Ac)2. Tietyissä tapauksissa voi olla sopivaa lisätä reaktioseokseen pieni määrä rikkiä.
Menetelmävaihtoehto b) voidaan mukavasti suorittaa sopivassa liuottimessa, esim. vedessä, etikkahapossa, 20 propaanihapossa tai tällaisten liuottimien seoksissa.
Kohotetut lämpötilat voivat olla sopivia reaktionopeuden lisääjiä.
Menetelmävaihtoehdossa c) sopiva ryhmän >C=X muodostava aine on, esim. urea, tiourea, 1,1'-karbonyylibis-25 [lH-imidatsoli], alempi alkyylikarbonihalogenaatti, fos- geeni, tiofosgeeni, trikloorimetyylikarbonohalogenaatti jne.
Menetelmävaihtoehdossa d) sopiva poistuva ryhmä W2 on esimerkiksi halogeeni, kuten kloori, bromi tai jodi, 30 sulfonyylioksiryhmä, esim. metyylisulfonyylioksi- tai 4- metyylifenyylisulfonyylioksiryhmä, alempi alkyylioksiryh-mä, alempi alkyylitioryhmä, Ar2-oksi- tai Ar2-tioryhmä.
Menetelmävaihtoehdot c) ja d) voidaan suorittaa sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi eetterissä, 35 esim. 1,1-oksibisetaanissa, tetrahydrofuraanissa, haloge- i3 80 4 46 noidussa hiilivedyssä, esim. dikloorimetaanissa, trikloo-rimetaanissa, hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyyli-bentseenissä, alkoholissa, esim. metanolissa, etanolissa, ketonissa, esim. 2-propanonissa, 4-metyyli-2-pentanonissa, 5 N,N-dimetyyliformamidissa, N,N-dimetyyliasetamidissa, tai näiden liuottimien seoksessa, mahdollisesti sopivan emäksen, kuten esimerkiksi N,N-dietyylietaaniamiinin, alkali-tai maa-alkalimetallikarbonaatin tai -vetykarbonaatin läsnäollessa. Reaktionopeuden lisäämiseksi voi olla sopivaa 10 lämmittää reaktioseosta.
Menetelmävaihtoehto e) voidaan suorittaa sopivassa reaktioinertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyylibentseenissä, alkoholissa, vedessä. Joissakin tapauksissa voi olla sopivaa käyt-15 tää korkeampia lämpötiloja reaktioajan lyhentämiseksi.
Menetelmävaihtoehto f) voidaan suorittaa sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi alkoholissa, esim. metanolissa, etanolissa. Kohotetut lämpötilat voivat myös olla sopivia reaktioajan lyhentämiseksi.
20 Menetelmävaihtoehdot g), h), i), j) ja k) voidaan suorittaa mukavasti sopivassa reaktionertissä liuottimessa, kuten edellä menetelmävaihtoehdon c) yhteydessä mainitussa liuottimessa, mahdollisesti sopivan emäksen läsnäollessa, sopivia emäksiä on mainittu edellä menetelmä-25 vaihtoehtojen c) ja d) yhteydessä. Korkeampia lämpötiloja voidaan käyttää reaktionopeuden lisäämiseksi.
Menetelmävaihtoehto 1) voidaan suorittaa samalla tavalla kuin menetelmävaihtoehto c).
Kaavan (I) yhdisteet, joissa Het on ryhmä (f-1), 30 jossa X on S, voidaan muuttaa vastaaviksi okso (-0)-analogeiksi antamalla edellisten yhdisteiden reagoida peroksi-din, esim. vetyperoksidin kanssa sopivassa liuottimessa.
Kaavan (I) yhdisteitä, joissa Het on ryhmä (f-6), jossa B3 on -CH=N-CH=CH-, voidaan muuntaa vastaaviksi yh-35 disteiksi, joissa B3 on -CH2-NH-CH-CH2-, sinänsä tunnetulla tavalla.
14 80446
Kaavan (I) yhdisteillä on emäksisiä ominaisuuksia ja ne voidaan muuttaa terapeuttisesti aktiivisiksi myrkyttömiksi happoadditiosuolamuodoikseen käsittelemällä sopivilla hapoilla, kuten esimerkiksi epäorgaanisilla hapoil-5 la, kuten vetyhalogenidihapolla, esim. vetykloridi-, vety-bromidi- jne hapolla, ja rikkihapolla, typpihapolla, fos-forihapolla jne; tai orgaanisilla hapoilla, kuten esimerkiksi etikka-, propaani-, hydroksietikka-, 2-hydroksipro-paani-, etaanidi-, 2-oksopropaani-, propaanidi-, butaani-10 di-, (Z)-2-buteenidi-, (E)-2-buteenidi-, 2-hydroksibutaa-nidi-, 2,3-dihydroksibutaanidi-, 2-hydroksi-l,2,3-propaa-nitrikarboksyyli-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bents-eenisulfoni-, 4-metyylibentseenisulfoni-, sykloheksaani-sulfamiini-, 2-hydroksibentsoe-, 4-amino-2-hydroksibent-15 soe- jne. hapoilla. Kääntäen suolamuoto voidaan muuntaa emäskäsittelyllä vapaan emäksen muodoksi.
Kaavan (Ill-a) välituotteita voidaan valmistaa mukavasti lähtien tioureajohdannaisesta, jonka kaava on
„ R
20 j /-k s P-N )—N-C-NH-C ===== C-NH-R1
\ / '2 I I
N-' R ^1 (XXXI) ; ^A3-A2^ : 25 jossa -A1=A2-A3=A4- on -CH=CH-CH=CH- ja P on sopiva suo-jaava ryhmä, kuten esimerkiksi alempi alkyylioksikarbonyy-li, Ar2-CH2-O-CO-, AR2-CH2- jne, syklodesulfurointireak-tiolla noudattaen samaa menetelmää kuin on kuvattu edellä, 30 ja sen jälkeen eliminoimalla suojaavan ryhmän P näin saadussa välituotteessa, jonka kaava on ; R χ ; 35 — N _^ΎΑ^α2
\ / '2 I
W R N —Ui A3 <XXXII>
II
is 80446
Suojaavan ryhmän P eliminointi (XXXlI):ssa voidaan suorittaa yleisesti alalla tunnetuilla menetelmillä, kuten esimerkiksi hydrolyysillä emäksisessä tai happamassa vesipitoisessa väliaineessa.
5 Kaavan (II) mukaisia välituotteita voidaan valmis taa sopivasti noudattaen alalla tunnettuja menetelmiä, kuten on kuvattu esimerkiksi US-patentissa 4 335 127, US-patentissa 4 342 870 ja EP-patenttijulkaisussa 0 070 053.
Kaavasta (I) mukaisilla yhdisteillä voi olla useita 10 asymmetrisiä hiiliatomeja rakenteessaan. Kukin näistä ki-raalisista keskuksista voi olla läsnä R- ja S-konfiguraa-tiossa, ja nämä R- ja S-notaatio ovat verrannollisia sääntöihin, joita ovat kuvanneet R.S. Gahn, C. Ingold ja V. Prelong julkaisussa Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 5, 385, 15 511 (1966).
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaita stereoke-miallisia isomeerejä voidaan saada soveltamalla alalla tunnettuja menetelmilä. Diastereomeerit voidaan erottaa fysikaalisilla erotusmenetelmillä, kuten selektiivisellä 20 kiteytyksellä ja kromatografisesti, kuten vastavirtajakaumalla, ja enantiomeerit voidaan erottaa toisistaan niiden diastereomeeristen suolojen selektiivisellä kiteytyksellä optisesti aktiivisilla hapoilla.
Puhtaita stereokemiallisesti isomeerisiä muotoja 25 voidaan johtaa myös vastaavista puhtaista sopivien lähtöaineiden stereokemiallisesti isomeerisistä muodoista, edellyttäen, että reaktio tapahtuu stereospesifisesti.
On ilmeistä, että cis- ja trans-diastereomeeriset rasemaatit voidaan edelleen jakaa optisiksi isomeereikseen 30 cis(+), cis(-), trans(+) ja trans(-) käyttämällä menetel miä, jotka ovat alaa tunteville tuttuja.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden antihistamiiniset ominaisuudet on osoitettu seuraavissa kokeissa.
Rottien suojaus yhdisteen 48/80 aiheuttamalta kuol-35 leisuudelta
Yhdistettä 48/80, oligomeeriseosta, jota saadaan ie 80446 kondensoimalla 4-metoksi-4-metyylibentseenietaaniamiinia ja formaldehydiä, on kuvattu voimakkaana histamiinia vapauttavana aineena (Int. Arch, Allergy, 13, 336 (1958)). Suojaus yhdisteen 48/80 iaheuttamalta kuolettavalta veren-5 kiertokollapsilta näyttää olevan yksinkertainen tapa arvioida kvantitatiivisesti testiyhdisteiden antihistamiinista aktiivisuutta. Urosrottia, synnynnäistä Wistar-su-kua, paino 240-260 g, käytettiin kokeessa. Kun rottia oli pidetty ravinnotta yön yli, ne siirrettiin ilmastoituihin 10 laboratorioihin (lämpöt. 21 ± 1°C, suhteellinen kosteus = 65 ± 5 %). Rottia käsiteltiin subkutaanisti tai oraalisesti testiyhdisteellä tai liuottimena (NaCl-liuos, 0,9 %). Tunti käsittelyn jälkeen injektoitiin suonensisäisesti yhdistettä 48/80, joka oli juuri liuotettu veteen, 15 0,5 mg/kg annoksena (0,2 ml/100 g ruumiinpainoa). Kontrol- likokeissa, joissa 250 liuottimena käsiteltyyn eläimeen injektoitiin standardiannos yhdistettä 48/80, vain 2,8 % eläimistä oli elossa 4 tunnin kuluttua. Hengissä pysyminen 4 tunnin kuluttua katsotaan näin ollen turvalliseksi kri-20 teeriksi lääkkeen annostuksen suojäävästä vaikutuksesta. Kaavan (I) yhdisteiden ED50-arvot on listattu taulukon 1 ensimmäiseen sarakkeeseen. Mainitut ED50-arvot ovat arvoja mg/kg ruumiin painoa kohti, joissa testatut yhdisteet suo-jaavat 50 % testatuista eläimistä yhdisteen 48/80 aiheut-25 tamaa kuolevuutta vastaan.
Kaavan (I) yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happaodditiosuolat ovat siksi myös voimakkaita serotoniini-antagonisteina. Näiden yhdisteiden voimakkuus serotoniiniantagonisteina käy selvästi ilmi tulok-30 sista, joita saatiin seuraavista testeistä, joissa aiheena olevien yhdisteiden antagonisista aktiivisuutta serotonii-nin vaikutuksille tutkitaan.
Antagonistinen aktiivisuus serotoniinin vaikutuksille mahavammatesteissä 35 A. Yhdisteellä 48/80 aiheutetut vammat
Yhdiste 48/80 (oligomeeriseos, jota saadaan 4-me- il 17 80446 toksi-N-metyylibentseenietaaniamiinin ja formaldehydin konsentraatiolla) on voimakas vasoaktiivisten amiinien vapauttaja enedogeenisista varastoista, kuten esimerkiksi histamiini ja serotoniini. Rotissa, joihin injektoidaan 5 yhdistettä 48/80, esiintyy yhdenmukaisia muutoksia verenvirtauksissa erilaisissa verisuonipatjoissa: korvien ja äärelsalueiden syanoosi on huomattavaa viiden minuutin kuluttua yhdisteen inektoinnista; rotat kuolevat shokkiin 30 minuutin aikana. Shokki, jota seuraa kuolema voidaan 10 välttää, jos rotat esikäsitellään klassillisilla H 1 -antagonistilla. Stimuloivia vaikutuksia mahaeritykseen ei kuitenkaan tukahduteta niin, että yhdisteellä 48/80 käsitellyt ja Hl-antagonistilla shokkia vastaan suojatut rotat voivat osoittaa kaikkia merkkejä intensiivisestä maharau-15 hasaktiivisuudesta: suuri ruumiinavaus osoittaa laajentuneita mahoja, joissa on epänormaali sisältö ja karkeita kirkkaanpunaisia jälkiä kaikkialla mucosassa, vastaten disintegroitujen rauhasta alueita. Muutamat tunnetut sero-toniini-antognistit, kuten esimerkiksi metysergidi, cypro-20 heptadiini, cinanseriini, mianseriini, pipamperoni, spi-peroni, pizotifeeni ja metergoliini, ehkäisevät täydellis-sesti korvien ja ääreisalueiden syanoosia sekä vammoja vatsan rauhasalueella ja epänormaalia mahan laajenemista.
B. Menetelmä 25 Urosrottia, jotka olivat synnynnäistä Wistar-sukua, paino 220-250 g, pidettiin ravinnotta yli yön, ja vettä oli saatavana ad libitum. Testiyhdisteitä annettiin oraalisesti liuoksena tai vesisuspensiona. Kontrollirotta ja "sokea" rotta saivat testiyhdistettä. Tuntia myöhemmin an-30 nostettiin 5-[4-(difenyylimetyyli)-l-piperatsinyylimetyy-li]-l-metyyli-lH-bentsimidatsoli-2-metanolia sukbutaanisti kaikille rotille 2,5 mg/kg annoksena. Kaksi tuntia testi-yhdisteen oraalisen tai subkutaanin annostuksen jälkeen injektoitiin yhdistettä 48/80 (joka oli juuri liuotettu 35 veteen pitoisuuteen 0,25 mg/ml) suonensisäisesti kaikkiin ie 80446 rottiin (annos: 1 mg/kg) paitsi "sokeisiin" rottiin. Neljä tuntia yhdisteen 48/80 suonensisäisen injektion jälkeen rotat dekapitoitiin ja vatsat poistettiin. Sen jälkeen vatsoista tarkastettiin laajeneminen ja sisältö (veri, 5 neste, ruoka) ja ne huuhdottiin hyvin. Makroskooppiset vammat arvosteltiin 0:sta +++:een, jolloin 0 vastaa näkyvien vammojen täydellisesti puuttumista, ja korkein arvosana vastaa punertavia karkeita läikkiä, jotka peittävät yli puolet rauhasalueesta.
10 Taulukon 1 toinen sarake osoittaa joillekin kaavan (I) yhdisteille annoksia (mg/kg ruumiinpainoa), jossa vatsan laajeneminen sekä vammat vatsan rauhasalueella puuttuvat täysin 50 %:lla testirotista (ED50-arvo).
15 20 25 30 35 i9 8 0 446
Taulukko 1 5 Sarake 1 Sarake 2
Yhdiste Yhdisteen 48/80 mahavammatesti n:o kuolleisuus- ED50 mg/kg testi rotissa ruumiin painoa ED5 0 mg/kg kohti 10 ruumin painoa . ____kohti__ 142 0,16 0,63 4 0,16 0,31 109 0,04 0,04 15 147 0,31 0,63 110 0,16 0,13 111 0,02 0,08 24 0,08 0,63 5 0,16 0,04 20 1 0,31 0,63 8 0,16 0,63 9 0,08 0,16 115 0,02 0,16 27 0,08 25 11 0,08 0,04 30 0,16 31 0,04 0,02 117 0,02 0,31 146 0,04 0,08 30 121 0,02 0,02 122 0,02 0,63 108 0,04 0,16 34 0,08 0,16 35 ____________ 80446 20
Taulukko 1 (jatkoa)
Sarake 1 Sarake 2
Yhdiste Yhdisteen 48/80 mahavamma- 5 n:o kuolleisuus- testi testi rotissa EDS 0 m9/^9 - ED5 0 mg/kg ruumiin ruumiin painoa paino _ kohti _ kohti__ 10 13 0,02 0,08 15 0,16 0,31 39 0,16 0,63 40 0,16 0,16 41 0,16 0,63 15 44 0,16 45 0,08 132 0,16 150 0,08 0,63 17 0,31 0,63 20 18 0,08 0,16 129 0,08 0,31 149 0,08 0,08 128 0,08 151 0,08 - | 25 49 0,16 0,63 152 0,08 0,63 94 0,31 0,63 95 0,16 0,63 96 0,16 30 93 0,08 0,16 144 0,08 97 0,08 0,04 143 0,31 0,63 107 0,16 35 19 0,08 0,01 69 0,16 11 2i 80446 __Taulukko 1 (jatkoa)__
Sarake 1 Sarake 2
Yhdiste Yhdisteen 48/80 mahavamma- n:o kuolleisuus- testi 5 testi ED5 0 mg/kg - ED5 0 mg/kg ruumiin pai- ruumiin painoa noa kohti ________kohti _ 100 0,16 10 103 0,16 0,63 70 0,31 0,63 102 0,08 68 0,08 104 0,16 0,31 15 52 0,31 1,25 57 0,16 59 0,08 0,31 62 0,04 0,63 80 0,16 0,63 20 64 0,08 0,31 66 0,16 0,63 __________
Antihistamiiniseen ja seerotoniini-antagonistisiin ominaisuuksiinsa nähden kaavan (I) yhdisteet ja niiden 25 happoadditiosuolat ovat hyvin hyödyllisiä allergisten sairauksien, kuten esimerkiksi allergisen nuhan, allergisten sidekalvontulehdusten, kroonisen urticarian, allergisen astman jne. hoidossa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Ellei 30 toisin ole mainittu, kaikki osat ovat paino-osia.
A. Välituotteiden valmistus Esimerkki 1
Seosta, jossa oli 90 osaa 4-kloori-3-nitropyridii-niä, 71 osaa 4-fluoribentseenimetaaniamiinia, 63 osaa nat-35 riumkarbonaattia ja 900 osaa N,N-dimetyyliasetamidia se- 22 80 4 46 koitettiin 1 tuntia 50°C:ssa. Vettä lisättiin, ja tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uutos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin aseto-nitriilistä. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jol-5 loin saatiin 106 osaa (75 %) N-[(4-fluorifenyyli]-3-nitro- 4-pyridiiniamiinia, sp. 136,8°C (välituote 1).
Samalla tavalla valmistettiin myös: R1_a-CH0-HN .A*
10 2 Y
¢3
R"—kA^A
15 No. R1*· A1 =A2 -A3 =A4 R" Sp.
eC
2 2-furanyyli CH=CH-CH=CH N02 85,6 6 2-tienyyli CH=CH-CH=CH N02 20 7 4-F-C6 H4 CH=C(0CH3 )-CH=CH N02 8 4-F-Cg H4 CH=CH-C(0CH3 )=CH N02 9 4-F-CgH4 CH=CH-C(CH3 )=CH N02 99,9
Esimerkki 2 25 Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (0°C) liuokseen, jos sa oli 8,7 osaa N-[(4-fluorifenyyli)metyyli]-4-nitro-3-pyridiiniamiinia, 1-oksidia ja 1500 osaa trikloorimetaa-nia, lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli fosforitri-kloridia 75 osassa trikloorimetaania. Lopussa seoksen läm-30 pötila päästettiin huoneen lämpötilaan, ja sekoitusta jatkettiin yksi tunti refluksointilämpötilassa. Reaktioseos jäähdytettiin ja liuotin haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin trikloorimetaanissa. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 9 osaa N-[(4-fluorifenyyli)-35 metyyli]-4-nitro-3-pyridiiniamiini-monohydrokloridia (välituote 13).
tl 23 80446
Esimerkki 3
Seosta, jossa oli 56 osaa N-(3-nitro-2-pyridinyy-li)-2-pyridiinimetaaniamiinia, 2 osaa liuosta, jossa oli tiofeenia etanonissa 4 % ja 400 osaa metanolia, kyllästet-5 tynä ammoniakilla, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 4 osan kanssa 5 % platina-hiilellä -katalyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä oli otettu, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 43,5 osaa N2-(2-10 pyridinyylimetyyli)-2,3-pyridiinidiamiinia; sp. 134,9eC (välituote 14).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 15 R1-a-CH2-HN^/A^Ä2 1 13 Η2ΝΛ// 20 No. R1*· A1 =A2 -A3 =A4 Emäs Sp.
tai °C
_suola_ 15 2-furanyyli CH=CH-CH=CH emäs 18 2-tienyyli CH=CH-CH=CH emäs 25 20 4-F-C6 H4 CH=C(OCH3 )-CH=CH emäs 21 4-F-Cg H4 CH=CH-C(0CH3 )=CH emäs 22 4-F-Cg H4 CH=CH-C(CH3 )-CH emäs 30
Esimerkki 4
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn seokseen, jossa oli 4 osaa natriumhydroksidia 60 osassa vettä, lisättiin peräkkäin 7,9 osaa hiilidisulfidia ja 17,2 osaa etyyli-4-35 amino-l-piperidiinikarboksylaattia alle 10°C lämpötilassa.
_ 80446 24
Sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia tässä lämpötilassa. Sitten lisättiin tipoittain 10,9 osaa etyylikarbonoklori-daattia (eksoterminen reaktio: lämpötila nousee noin 35°C:seen). Lopuksi sekoitusta jatkettiin 2 tuntia 5 60°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin ja tuote uutettiin metyylibentseenillä. Uutos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 22 osaa (100 %) etyyli-4-isotiosyanaatto-l-piperidiinikarboksylaattia jäännöksenä (välituote 26).
10 Esimerkki 5
Seosta, jossa oli 54 osaa etyyli-4-isotiosyanaatti- 1-piperidiinikarboksylaattia, 48 osaa N2-(2-furanyylime-tyyli)-2,3-pyridiinidiamiinia ja 450 osaa tetrahydrofuraa-nia, sekoitettiin ja refluksoitiin yön yli. Reaktioseos 15 haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin 2-propanonin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 76 osaa (75 %) etyyli-4-[ [ [2- [ ( 2-furanyylimetyyliamino] -3-pyridinyyli]aminotiok-sometyyli]amino]-1-piperidiinikarboksylaattia; sp. 132,7eC 20 (välituote 27).
Samalla tavalla valmistettiin myös: .. 25 30 35 80446 25 O Rl-HN-rA^2 CH -CH -0-C-iT\ji-c-HnJ ä4^ ' 3 J * \_/ H " VA^A emäs
S
5
No. R1 A1 =A2 -A3 =A4 Sp.
______°C
28 2-furanyyli- CH=CH-CH=CH
10 metyyli
34 2-tienyyli- CH=CH-CH=CH
metyyli
35 4-F-C6H4-CH2 CH=CH-C(OCH3 )=CH
36 4-F-C6H4-CH2 CH=C(OCH3 )-CH=CH
15 37 4-F-C6H4-CH2 CH=CH-C(CH3 )=CH
Esimerkki 6
Seosta, jossa oli 42,5 osaa etyyli-4-[(fenyylime-20 tyyli)-amino]-1-piperidiinikarboksylaattia, 30 osaa 1-iso-tiosyanaatto-2-nitrobentseeniä ja 270 osaa tetrahydrofu-raania, sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. 2,2'-oksibispropaania lisättiin ja sekoitusta jatkettiin yön yli. Saostunut tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jol-25 loin saatiin 48,5 osaa (68,5 %) etyyli-4-[[[(2-nitrofenyy-li)-amino)-amino]tioksometyyli](fenyylimetyyli)amino]-1-piperidiinikarboksylaattia; sp. 140°C (välituote 42).
Seosta, jossa oli 48,5 osaa etyyli-[[[(2-nitrofe-nyyli)-amino)-amino]tioksometyyli](fenyylimetyyli)amino]-30 1-piperidiinikarboksylaattia ja 600 osaa metanolia, kyllästettynä ammoniakilla, hydrattiin normaalipaineessa ja 30°C:ssa 15 osan kanssa 10 % palladium hiilellä -katalyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä oli otettu, katalyytti suodatettiin pois Hyflon yli ja suodos haihdutettiin, jolloin 35 saatiin 47 osaa (100 %) etyyli-4-[[[(2-aminofenyyli)ami- 26 8 C 4 4 6 no)amino]tioksometyyli](fenyylimetyyli)amino]-1-piperidii-nikarboksylaattia jäännöksenä (välituote 43).
Esimerkki 7
Seosta, jossa oli 74 osaa etyyli-4-[[[2-[(2-furan-5 yylimetyyli)amino]-3-pyridinyyli]aminotioksometyyli]ami no] -1-piperidiinikarboksylaattia, 96 osaa elohopeat II)ok-sidia, 0,1 osaa rikkiä ja 800 osaa etanolia, sekoitettiin ja refluksoitiin 3 tuntia. Reaktioseos suodatettiin Hyf-lolla ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin aseto-10 nitriilillä, jolloin saatiin 52,5 osaa (79 %) etyyli-4- [[3-(2-furanyylimetyyli)-3H-imidatso[4,5-b]pyridin-2-yyli-]amino]-1-piperidiinikarboksylaattia; sp. 149,2°C (välituote 44).
Samalla tavalla valmistettiin myös; 15 ° r~\y r1 CH -Clij-O-C-N x ' ,1
R2N--Ui A3 e,"äS
20
No. R1 R2 A1 =A2 -A3 =A4 Sp.
______°C_ 45 2-furanyylimetyyli H CH=CH-CH=CH 135,8 25 49 2-tienyylimetyyli H CH=CH-CH=CH 142,7
52 4-F-C6H4-CH2 H CH=CH-C(OCH3 )*CH
53 4-F-C6H4-CH2 H CH=C(0CH3 )-CH=CH
55 4-F-C6H4-CH2 H CH=CH-C(CH3 )=CH 202,0 30
Esimerkki 8
Seosta, jossa oli 57,5 osaa etyyli-4-(lH-bentsimi-datsol-2-yyliamino)-1-piperidiinikarboksylaattia, 33 osaa 2-(kloorimetyyli)pyridiininhydrokloridia, 43 osaa natrium-35 karbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 630 osaa N,N-dime- 27 80446 tyyliformamidia, sekoitettiin ja lämmitettiin yön yli 70eC:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uutos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin 5 pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (96:4 tilavuussuhde). Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 4-metyyli2-pentanonista, jolloin saatiin 30 osaa (40 %) etyyli-4-[[1-[(2-pyridinyyli)metyyli]-10 lH-bentsimidatsol-2-yyli]amino]-1-piperidiinikarboksylaat- tia; sp. 161,5°C (välituote 60).
15 20 25 30 35 28 80446
Samalla tavalla valmistettiin myös: S /“Λ," 'rV"1’!
CH -CH -O-C-N V I
^ΡίΧ3' ·“
No. R1_Ä R2 A1-A2-A3-A4 Sp.
10 °C
61 3-pyridinyyli H CH-CH-CH-CH 191t4 62 2-pyratsinyyli h ch-ch-ch-ch 178,5- 179,3 15 63 4-F-C^H^ h CH-CF-CF-CH 182,3 64 4-tiatsolyyl i H ch-ch-ch-ch 156,2
65 4-F-CH CH CH-CH-CH-CH
6 4 3
66 3-CH3-C6H4 H CH-CH-CH-CH
57 4-F-C.H. C H CH-CH-CH-CH
6 4 6 5 20 -°Η2
Esimerkki 9
Seosta, jossa oli 50 osaa etyyli-4-/Y3-(2-furanyyli-25 metyyli)-3H-imidatso/^,5-b7pyridin-2-yyli7aminq7-1-piperi-diinikarboksylaattia, 50 osaa kaliumhydroksidia, 400 osaa 2-propanolia ja 20 tippaa vettä, sekoitettiin ja refluksoi-tiin noin 5 tuntia. Reaktloseos haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin vettä. Tuote uutettiin kahdesti 4-metyyli-2-penta-30 nonilla. Yhdistetyt uutokset kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Kiinteää jäännöstä sekoitettiin 1,1'-oksi-bisetaanissa. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 34 osaa (85 %) 3-(2-furanyylimetyyli)-N-(4-piperi-dinyyli)-3H-imidatso^, 5-b7pyridiini-2-amiinia; sp. 159,0°C 35 (välituote 68).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 1! 29 80 446 / \y R1 HN Λ ' .1 0 2 Ua4>3 emSs 5
No. R1 R2 A1-A2-A3-A4 Sp.
10 °C
69 2-furanyyli- H CH=CH-CH=CH 211,0 metyyli
70 2-tienyyli- H CH=CH-CH=CH
15 metyyli
71 4-F-C6H4-CH2 H CH=CH-C(0CH3 )=CH
72* 4-F-Cg H4 -CH2 CH3 CH=CH-CH=CH 222,2
73 4-F-C6H4-CH2 H CH=C(OCH3 )-CH=CH
74 4-F-C6H4-CH2 H CH=CH-C(CHj )=CH
20 75 4-F-C6H4-CH2 C6H5- CH=CH-CH=CH
ch2 *: dihydrokloridi-monohydraatti 25 Esimerkki 10
Seosta, jossa oli 30 osaa etyyli-4[[1-[(2-pyridi-nyyli)metyyli]-lH-bentsimidatsol-2-yyli]amino]-1-piperi-diinikarboksylaattia ja 300 osaa 48 5 vetybromidihappo-liuosta vedessä, sekoitettiin ja lämmitettiin 3 tuntia 30 80eC:ssa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 41 osaa (93,2 %) N-(4-piperidinyyli)-1-[(2-pyridinyyli)metyyli]lH-bentsimldat-sol-2-amiinitrihydrobromidia; sp. 295,9eC (välituote 80). Samalla tavalla valmistettiin myös: 35 30 80 4 46 / \/ CH9R1_a 5 Li
No. R1 - * A1 =A2 -A3 =A4 emäs- Sp.
10 tai eC
____suolamuoto__ 81 3-pyridinyyli CH=CH-CH=CH 3HBr >260 82 2-pyratsinyyli CH=CH-CH=CH 3HBr 87 4-F-C6H4 CH*CF-CF=CH 2HBr 210,6 15 88 4-tiatsolyyli CH=CH-CH=CH 2HBr.H20 223,5 89 3-CHj C6 H4 CH=CH-CH=CH 2HBr
Esimerkki 11 50 osaa 1-[(4-fluorifenyyli)metyyli]-N-(4-piperi-20 dinyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiinihydrobromidia otettiin veteen. Vapaa emäs vapautetiin 50 % natrlumhydroksidi-liuoksen kanssa ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uutos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös keitettiin 2-propanonissa. Tuote suodatettiin pois ja kuivat-25 tiin, jolloin saatiin 17 osaa (87,5 %) 1-[(4-fluorifenyyli )metyyli]-N-(4-piperidinyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amii-nia, sp. 215,5°C (välituote 90).
Esimerkki 12
Seosta, jossa oli 2,1 osaa 3-buten-2-onia, 9,7 osaa 30 1-[(4-fluorifenyyliJmetyyli]-N-(4-piperidinyyli)-lH-bents- imidatsoli-2-amiinia ja 120 osaa etanolia, sekoitettiin 3 tuntia refluksointilämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti sili-kageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja meta-35 nolin seosta (95:5 tilavuussuhde). Puhtaat fraktiot otet-
II
3i 80 4 46 tiin yhteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanonin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saatiin 5 osaa (42 %) 4-[4-[[1-[(4-fluorifenyyli)me-tyyli]-lH-bentsimidatsol-2-yyli]amino]-1-piperidinyyli]-5 2-butanonia; sp. 131,3°C (välituote 91).
Sekoitettua liuosta, jossa oli 47,5 osaa 4-[4-[[l-[(4-fluorifenyyli)-metyyli]-lH-bentsimidatsol-2-yyli]amino] -1-piperidinyyli] -2-butanonia ja 500 osaa etikkahappoa, tehtiin happamaksi vetybromidiliuoksella jääetikkahapossa. 10 Sitten lisättiin tipoittain 11,8 osaa bromia liuotettuna etikkahappoon. Lopuksi sekoitusta jatkettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Seostettu tuote suodatettiin pois ja suspendoitiin 2-propanoniin. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 23 osaa (48,3 %) l-bromi-4-[4-15 [[1-[(4-fluorifenyyli)metyyli]-lH-bentsimidatsol-2-yyli]- amino]-1-piperidinyyli]-2-butanonidihydrobromidia (välituote 92).
Esimerkki 13
Seosta, jossa oli 9 osaa oksiraania, 3,24 osaa 1-20 (4-fluorifenyylimetyyli)-n-(4-piperidinyyl)-lH-bentsimi- datsoli-2-amiinia ja 400 osaa metanolia, sekoitettiin ensin yön yli huoneen lämpötilassa ja sitten 4 tuntia 50°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen trikloori-25 metaanin ja metanolin seosta ammoniakilla kyllästettynä (95:5 tilavuudesta) eluenttina. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin seoksesta, jossa oli 4-metyyli-2-pentanonia ja 2,2*-oksibispropaania, jolloin saatiin 15 osaa 4-[l-(4-fluorifenyylimetyyli)-lH-30 bentsimidatsol-2-yyliamino]-l-piperidiinietanolia; sp.
138,7°C (välituote 93).
Esimerkki 14
Seosta, jossa oli 11,5 osaa 4-klooributaaninitrii-liä, 48,5 osaa l-(4-fluorifenyylimetyyli)-N-(4-piperidi-35 nyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiinidihydrobromidia, 30 osaa 32 80446 natriumkarbonaattia ja 270 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin ja lämmitettiin yön yli 70°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uutos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös 5 kiteytettiin kahdesti 4-metyyli-2-pentanonin ja 2,2'-ok-sibispropaanin seoksesta, jolloin saatiin 2,2 osaa (80 %) 4-[[1-t(4-fluorifenyyli)metyyli]-lH-bentsimidatsol-2-yy-li]amino]-1-piperidiinibutaaninitriiliä; sp. 130,5°C (välituote 94).
10 Samalla tavalla valmistettiin myös: R1 / \ i »l NC-CH,-N >,2 2 Y_/ h] f \ N-\a4^A emäs 15
No. R1 A1 =A2 -A3 =A4 Sp.
_°C_ 20 96 (2-pyridi- -CH=CH-CH«CH- 152,6 nyyli)metyyli 98 (2-furanyyli- -CH=CH-CH«CH- 194,4 metyyli 101 (2-tienyyli)- -CH=CH-CH*CH- 191,7 25 metyyli 102 C6H5-CH2 -CH=CH-CH=CH- 180,4 103 4-F-C6H4-CH2 -CH=CH-C(0CH3 )=CH 174,8 104 4-F-C6 H4-CH2 -CH=C(0CH3 )-CH=CH 222,0 106 3-CH3C6H4 -CH2 -CH=CH-CH=CH- 30 ___________________
Samalla tavalla valmistettiin myös: 4-[[1-(2-furanyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyli]amino] -1-piperidiinibutaaninitriiliä (välituote 107).
11 35 33 80446
Esimerkki 15
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 2,5 osaa litium-alumiinihydridiä ja 225 osaa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 13 osaa 4-[[1—(2-tienyylime-5 tyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyli]amino]-1-piperidiiniase-tonitriiliä tetrahydrofuraanissa, typpikehässä. Lopuksi sekoitusta jatkettiin 3 tuntia refluksoiden. Reaktioseos jäähdytettiin jäähauteessa ja hajotettiin lisäämällä peräkkäin 2,5 osaa vettä, 7,5 osaa 15 % natriumhydroksidi-10 liuosta ja 7,5 osaa vettä. Tämä kaikki suodatettiin Hyf- lolla ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin aseto-nitriilistä, jolloin saatiin 9,5 osaa (72 %) N-[l-(2-ami-noetyyli)-4-piperidinyyli]-l-(2-tienyylimetyyli)-lH-bents-imidatsoli-2-amiinia; sp. 137,1°C (välituote 108).
15 Esimerkki 16
Seosta, jossa oli 12 osaa 4-[[l-[(4-fluorifenyy-li)metyyli]-lH-imidatso[4,5-b]pyridin-2-yyli]amino]-1-pi-peridiiniasetonitriiliä ja 200 osaa metanolia kyllästettynä ammoniakilla, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen 20 lämpötilassa 2 osan kanssa Raney-nikkelikatalyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä oli otettu, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin aseto-nitriilistä, jolloin saatiin 10 osaa (85 %) N-[l-(2-amino-etyyli )-4-piperidinyyli] -l-[ ( 4-fluorifenyyli )metyyli) -1H-25 imidatso[4,5-b]-pyridiini-2-amiinimonohydraattia; sp.
116,9°C (välituote 109).
Noudattaen samaa menetelmää ja käyttäen ekvivalent-timääriä sopivia lähtöaineita valmistettiin myös: 30 35 34 80 446 R1 Η2Ν-(εΗ2,η-Ν(3>1,Η"Γ ΥΑ^3 emäs \ / q _L· 4a^ emäs 5 A"
No. n R1 -A1 =A2 -A3 =A4 - Sp.
10____°C
110 4 4-F-C6 H4-CH2 -CH=CH-CH=CH- I
112 2 (2-pyridinyyli)- -CH=CH-CH=CH- 145,1 metyyli 113 2 (2-furanyyli)me- -CH=CH-CH*CH- 163,0 15 tyyli 116 2 C6H5CHj -CH=CH-CH=CH- 131,6 117 2 4-F-C6H4-CH2 -CH=CH-C(OCH3 )=CH- - 118 2 4-F-C6H4-CH2 -CH=C(OCH3)-CH=CH- - 120 2 3-CH3C6H4 -CH2 -CH=CH-CH=CH- 20 121 4 (2-furanyyli)- -CH=CH-CH=CH- metyyli
Esimerkki 17
Seosta, jossa oli 12 osaa N-[l-(2-aminoetyyli)-4-25 piperidinyyli]-1-[(4-fluorifenyyli)metyyli]-5-metoksi-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia ja 150 osaa 48 % vetybromldihap-poliuosta vedessä, sekoitettiin ja lämmitettiin 48 tuntia 80°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös suspendoi-tiin 2-propanoliin. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, 30 jolloin saatiin 18,5 osaa (95,7 %) 2-[[1—(2-aminoetyyli)- 4-piperidinyyli]amino]-l-[(4-fluorifenyyli)metyyli]-1H-bentsimidatsol-5-olitrihydrobromidimonohydraattia, sp. +250°C (välituote 122).
Esimerkki 18 35 Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (-10°C) seokseen, il 35 80446 jossa oli 12,6 osaa hiilidisulfidia, 6,2 osaa N,N'-metaani tetrayylibis[sykloheksaaniamiinia] ja 45 osaa tetrahyd-rofuraania, lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 8,5 osaa N-[1—(2-aminoetyyli)-4-piperidinyyli]-l-(2-furanyyli-5 metyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia 45 osassa tetrahyd-rofuraania. Lopuksi sekoitusta jatkettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin, ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaania eluenttina. Puhtaat fraktiot kerättiin 10 ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonit-riilistä jolloin saatiin 6,7 osaa l-(2-furanyylimetyyli)-N-[1-(2-isotiosyanaattoetyyli)-4-piperidinyyli]-lH-bents-imidatsoli-2-amilnia (välituote 123).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 15 f1 SCN- <CH2)m-/^VN»|^ " '-' N---k,Ä4^AJ emäs 20 ------- ----------
No. m R1 -A1 =A2-A3 »A4- 127 2 (2-pyridinyyli)- -CH=CH-CH=CH- metyyli 25 129 2 (2-tienyyli)metyyli -CH=CH-CH-CH- 130 2 4-F-C6H4-CH2 -CH=CH-CH=CH- 131 3 4-F-C6 H4-CH2 -CH=CH-CH=CH-
Esimerkki 19 30 Seosta, jossa oli 5,4 osaa 3,4-pyridiinidiamiinia, 16 osaa l-(2-furanyylimetyyli)-N-[l-(2-isotiosyanaattoetyyli ) -4-piperidinyyli ] -lH-bentsimidatsoli-2-amiinia ja 135 osaa tetrahydrofuraania, sekoitettiin ja refluksoitiin yön yli. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa. Jäännös 35 puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyt- 36 80446 täen trikloorimetaanin ja metanolin seosta, ammoniakilla kyllästettynä, (95:5 tilavuussuhde) eluenttina. Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 18 osaa (87 %) N-(4-amino-3-pyridinyyli)-N'-5 [2-[4-[[l-(2-furanyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyli]- amino]-l-piperidinyyli]etyyli]tioureaa (välituote 133).
Noudattaen samaa menetelmää ja käyttäen ekvivalent-timääriä sopivia lähtöaineita valmistettiin myös: 37 80446 " ] Äi L’-N-C-HN-(CH,) -N VNHif Yft^2
5 V_V 1'_I
N Ti^'A emäs
No^ L' 1~R2 Rl ^Ia2-A3=A4- I? 10 134 4-amino-3-pyridinyyli 2 H 4-F-CgH4-CH2 -CH=CH-CH=CH- - 135 3-amino-2-pyridinyyli 2 H 4-F-CgH4-CH2 -CH=CH-CH=CH- - 139 4-amino-3-pyridinyyli 2 H 2-pyridinyy- -CH=CH-CH=CH- - limetyyli 141 4-amino-3-pyridinyyli 2 H 2-tienyylime- -CH=CH-CH=CH- - 15 W11 142 5-amino-4-pyrimidi- 2 H 4-F-CgH4-CH2 -CH=CH-CH=CH- - nyyli 143 4-amino-3-pyridinyyli 4 H 4-F-CgH4~CH2 -CH=CH-CH=CH- - 144 4-amino-3-pyridinyyli 3 H 4-F-CgH4-CH2 -CH=CH-CH=CH- - 20 146 4-(metyyliamino)- 2 H 4-F-CgH4~CH2 -CH=CH-CH=CH- - 3-pyridinyyli 147 (4-F-CgH4CH2) 2 H 4-F-CgH4-CH2 -CH=CH-CH=CH-- ; amino-3-pyridinyyli 1481 4-amino-3-pyridi- 2 CH3 4-F-CgH4-CH2 -CH=CH-CH=CH- 128,1 ;; 25 "y111____ : monohydraatti Esimerkki 20
Seosta, jossa oli 120 osaa metanolia kyllästettynä 30 ammoniakilla ja 4,1 osaa 1-(4-fluorifenyylimetyyli)-N-11-(2-isotiosyanaattoetyyli)-4-piperidinyylx7-lH-bents- : imidatsoli-2-amiinia, sekoitettiin yön yli huoneen lämpö tilassa. Reaktioseos haihdutettiin, ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina 35 trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5 tilavuussuhde) kyllästettynä ammoniakilla. Puhtaat fraktiot kerättiin, ja 38 80 446 eluentti haihdutettiin. Jäännös suspendoitiin 1,1'-oksibis-etaanina. Tuote suodatettiin pois ja kiteytettiin aseto-nitriilistä, jolloin saatiin 1,1 osaa (26 %) N-/>!-/4-/7~1 -/"(4-f luorif enyyli) metyy1i7_1H-bentsimidatsoi-2-yyli7aminq7” 5 1-piperidinyyli7etyyli7tioureaa; sp. 186,1°C (välituote 149).
Esimerkki 21
Seosta, jossa oli 3,4 osaa 6-kloori-3-nitro-2-pyri-diiniamiinia, 7,4 osaa N-/1-(2-aminoetyyli)-4-piperidinyyli7-1-/14-fluorifenyyli)metyy1 xj-1H-bentsimidatsoii-2-amiinia 10 ja 10 osaa 1-metyyli-2-pyrrolidinonia sekoitettiin ja lämmitettiin 2 tuntia 150°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin ja otettiin metanoliin, joka oli kyllästetty ammoniakilla.
Tämä kaikki haihdutettiin, ja jäännökseen lisättiin vettä. Tuote uutettiin kolmesti 4-metyyli-2-pentanonilla. Yhdistetyt 15 uutokset kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin vakuu-missa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti sili-kageelillä käyttäen trikloorimetäänin ja metanolin seosta (95:5 tilavuussuhde) eluenttina. Puhtaat fraktiot kerättiin, ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-20 pentanonista, jolloin saatiin 5 osaa (50 %) N^-/2-/4-/7l-/"(4-f luorifenyyli) metyyli7-1H-bentsimidatsol-2-yyli7aminq7-1-piperidinyyli7etyyli7~3-nitro-2,6-pyridiinidiamiinia; sp. 205,7°C (välituote 150).
Noudattaen samaa menetelmää ja käyttäen ekvivalentti-25 määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin myös: 1 -/~(4-f luorif enyyli) metyyli7_N-/"i -/2-/12-nitrof enyyli) amino7etyyli7~4-piperidinyyli7~1H-bentsimidatsol-2-amiini; sp. 190,2°C (välituote 151)? ja 6-kloori-N^-/2-/4-/7"i-/l4-f luorif enyyli) metyy Ii7-1H-30 bentsimidatsol-2-yyli7aminq7-1-piperidinyyli7etyyli7~4,5-pyrimidiinidiamiini; sp. 216,7°C (välituote 152).
Esimerkki 22
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 9,16 osaa 2-amino- 5-(metyylitio)-bentsoehappoa ja 100 osaa 1,4-dioksaania, 35 lisättiin tipoittain, hitaasti 9,8 osaa trikloorimetyyli- karbonokloridaattia. Lopuksi sekoitusta jatkettiin 2 tuntia.
39 80 446
Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitrii-listä. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 8 osaa (76 I) 6-(metyylitio)-2H-3,1-bentsoksatsiini-2,4(1H)-dionia; sp. 219,4°C (välituote 153).
5 Esimerkki 23
Seosta, jossa oli 10 osaa N -/2-/4-/7l-A(4-fluori-fenyyli)metyyli7-1H-bentsimidatsol-2-yyli7aminq7-1-piperi-dinyyli7etyyli7-3-nitro-2,6-pyridiinidiamiinia, 3 osaa liuosta, jossa oli tiofeenia metanolissa 4 %, ja 400 osaa meta-10 nolia, kyllästettynä ammoniakilla, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 4 osan kanssa 10 % palladium hiilellä -katalyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä oli otettu, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 9 osaa (94 %) N^-/2-/4~/7l-/_(4-fluorifenyyli)metyy- 15 147-1H-bentsimidatsoi-2-yyli7amino7-1-piperidinyyli7~etyyli7“ 2,3,6-pyridiinitriamiinia jäännöksenä (välituote 154).
Samalla tavalla valmistettiin myös: N-/2 -/¾ -fΠ -/f(4-f luorif enyyli) metyyli7“1H-bentsimidatsol-2-yyl47amino7~1~piperidinyyli7etyyli7~1,2-bentseenidiamiini 20 (välituote 155).
Esimerkki 24
Seosta, jossa oli 4,4 osaa N-{5-bromi-1,3,4-tia-diatsol-2-yyli)asetamidia, 7,3 osaa Ν-/Ϊ-(2-aminoetyyli)-4-piperidinyyli7~1 -/~(4-f luorif enyyli) metyy 1x7-1 H-bentsimidat-25 soli-2-amiinia, 3,18 osaa natriumkarbonaattia ja 135 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin yön yli 80-90°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväs-kromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina tri-kloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10 tilavuussuhde).
30 Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saatiin 1,7 osaa N-/2-/4-/7l“/74-fluori-f enyy1i)metyy1i7~1H-bents imidatsol-2-yy1i7amino7-1-piperi-dinyyli7etyyli7formamidia; sp. 153,2°C (välituote 156).
35 Esimerkki 25
Sekoitettuun ja kuumaan (50°C) seokseen, jossa oli 4o 80446 4,1 osaa 2H-3,1-bentsoksatsiini-2,4(1H)-dionia ja 31,5 osaa Ν,Ν-diraetyyliformamidia, lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 9,4 osaa Ν-/Ϊ-(2-aminoetyyli)-4-piperidinyyli7~1-/(4-fluorifenyyli)metyyli7~1H-bentsimidatsoli-2-amiinia 31,5 5 osassa Ν,Ν-dimetyyliformamidia 50°C:ssa. Lopuksi sekoitusta jatkettiin 3 tuntia 50°C:ssa. Vettä lisättiin, ja tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uutos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitrii-listä, jolloin saatiin 9,8 osaa (80 %) 2-amino-N-/2-/4-/7l-10 / (4-fluorifenyyli)metyyli7-1H-bentsimidatsol-2-yyli7amino7- 1-piperidinyyli/etyyli/bentsamidia; sp. 171,7°C (välituote 157) .
Samalla tavalla valmistettiin myös: 2- (etyyliamino) -N-/2-/4-[/Λ-/4- (fluorifenyyli) metyy-15 li/-lH-bentsimidatsol-2-yyli7aminq7-1-piperidinyyli7etyyli7-bentseeniamidia; sp. 139,8°C (välituote 158); Ν-/2-74-//Ϊ ~E\ 4-f luorifenyyli) metyyl^7~1H-bents-imidatsol-2-yyIi7aminq7~1-piperidinyyli7etyyli7-2-(metyyli-amino)bentsamidimonohydraattia; sp. 147,8°C (välituote 159); 20 2-amino-N-/2-/4-/7l- (2-furanyylimetyyli) -1H-bents- imidatsol-2-yyli7aminq7-1-piperidinyyli7etyyli7bentsamidia? sp. 167,3°C (välituote 160); N-/2-/4-/T.1 - (2-furanyylimetyyli) -1H-bentsimidatsol-2-yyli7aminq7-1-piperidinyyli7etyyli7~2-(metyyliamino)bents-25 amidimonohydraattia; sp. 133,0°C (välituote 161); 2 - am in o-N-^4-/14-/73 “ (2-furanyylimetyyli) -1H-bents-imidatsol-2-yyli_/aminq7-1 -piper idinyyli7butyyli/bentsamidi; sp. 151,0°C (välituote 162); 2-amino-N-/4-74-/73-/(4-f luorif enyyli) metyyli7-lH-3 0 bentsimidatsoi-2-yyli7aminq7-1-piperidinyy1i7butyy1i7bents-amidi; sp. 186,7°C (välituote 163); ja 2-amino-N-72-/4-//1-/(4-fluorifenyyli)metyyli7“1H-bentsimidatsol-2-yyl47aminq7-1-piperidinyyli7etyyli7-5-(metyylitio)bentsamidi; sp. 184,6°C (välituote 164).
41 80446
Esimerkki 26
Seosta, jossa oli 1,5 osaa 6-kloori-N -/2-/4-//1-/(4-fluorifenyyli)metyyli7-1H-bentsimidatsol-2-yyli7aminq7-1-piperidinyyli/etyyli7-4,5-pyrimidiinidiamiinia, 3 osaa 4 % 5 tiofeenin etanoliliuosta, 1 osa kaliumasetaattia ja 120 osaa metanolia, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 1 osan kanssa palladium hiilellä 10 % -katalyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä oli otettu, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Kiinteä jäännös otettiin 10 veteen. Liuosta käsiteltiin ammoniakilla. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanoniseoksesta, jolloin saatiin 1 osa (72,4 %) N^-/2-/4-/Zl-/(4-fluorifenyyli)metyyli7-1H-bents-15 imidatsol-2-yyli7amino7-1-piperidinyyli7etyyli7”4,5-pyrimidiinidiamiinia; sp. 207,7°C (välituote 165).
Esimerkki 27
Seosta, jossa oli 30 osaa 4-hydroksi-2-merkapto-6-metyyli-5-pyrimidiinietanolia, 25 osaa kaliumkarbonaattia, 20 270 osaa N,N-dimetyyliasetamidia ja 75 osaa vettä, sekoitet tiin huoneen lämpötilassa, ja 36 osaa 1,3-dibromipropaania lisättiin kerralla: lämpötila nousee 50°C:seen. Tätä kaikkea sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin, ja jäännökseen lisättiin vettä. Kiinteä tuo-25 te pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa 100°C:ssa, jolloin saatiin 21 osaa (58 %) 3,4-dihydro-7-(2-hydroksietyyli)- 8-metyyli-2H,6H-pyrimido/2,1-b7/1,27tiatsin-6-onia; sp.
155°C (välituote 166).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 30 2,3-dihydro-6-(2-hydroksietyyli)-7-metyyli-5H-tiatsolo- /3,2-a7pyrimidin-5-onia; sp. 148,7°C (välituote 167).
Esimerkki 28
Seosta, jossa oli 20 osaa 3,4-dihydro-7-(2-hydroksi-etyyli)-8-metyyli-2H,6H-pyrimido/2,1-b7/1,37tiatsin-6-onia, 35 50 osaa etikkahappoa ja 180 osaa vetybromidihappoliuosta, 67 %, etikkahapossa, sekoitettiin ja lämmitettiin refluk- 80446 42 sointilämpötilaan. Sekoitusta jatkettiin yön yli refluk-sointilämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja kiinteää jäännöstä hierrettiin 2-propanonissa. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 24 osaa (100 %) 7—(2 — 5 bromietyyli) - 3,4-dihydro-8-metyyli-2H, 6H-pyrimido/_2,1 -bjβ , 3j-tiatsin-6-oni-monohydrobromidia; sp. 215°C (välituote 168),
Samalla tavalla valmistettiin myös: 6-(2-bromietyyli)-2,3-dihydro-7-metyyli-5H-tiatsolo-/3,2-aJ-pyrimidin-5-oni-monohydrobromidia; sp. 237,2°C (välituo-10 te 169) .
Esimerkki 29
Seosta, jossa oli 27 osaa etyyli-2-7~(etoksikarbonyy-li)metyyliamino7bentsoaattia, 16 osaa 2-aminoetanolia ja 90 osaa dimetyylibentseeniä, sekoitettiin ja refluksoitiin 15 yön yli. Reaktioseos jäähdytettiin. Saostunut tuote suodatettiin pois ja kiteytettiin 2-propanolista, jolloin saatiin 4,5 osaa (20 %) 3-(2-hydroksietyyli)-1-metyyli-2,4-(1H,3H)kvinatsoliinidionia (välituote 170).
Seosta, jossa oli 4,5 osaa 3-(2-hydroksietyyli)-1-20 metyyli-2,4-(1H,3H)-kvinatsoliinidionia, 8 osaa tionyyli-kloridia ja 75 osaa trikloorimetäänia, sekoitettiin ja refluksoitiin 5 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin, jolloin saatiin 4,5 osaa (95 %) 3-(2-kloorietyyli)-1-metyyli-2,4-(1H,3H)-kvinatsoliinidionia jäännöksenä (välituote 171).
25 Esimerkki 30
Seosta, jossa oli 50 osaa 2-tiatsolamiinia, 76 osaa 3-asetyyli-4,5-dihydro-2(3H)-furanonia, 1,2 osaa konsentroitua vetykloridihappoa ja 270 osaa metyylibentseeniä, sekoitettiin ja refluksoitiin 2 tuntia käyttäen vedenerotinta.
30 Reaktioseos jäähdytetään ja 340 osaa fosforyylikloridia lisättiin 20-30°C lämpötilassa. Kokonaisuutta lämmitettiin hitaasti 100-110°C:seen ja sekoitusta jatkettiin 2 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin, ja jäännös kaadettiin jäämurskan ja ammoniumhydroksidin seokseen.
35 Tuote uutettiin trikloorimetäänilla. Uutos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväs- 43 80446 kromatografisesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5 tilavuussuhde) eluenttina. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolin ja 1,1'-oksibisetaanin seoksesta, jol-5 loin saatiin 36 osaa 6-(2-kloorietyyli)-7-metyyli-5H-tiatso-lo/3,2-a7pyrimidin-5-onia (välituote 172).
Esimerkki 31 4
Seosta, jossa oli 4,76 osaa 6-kloori-N -metyyli-4,5-pyridiinidiamiinia, 26,6 osaa 1,1,1-trietoksietaania ja 10 30 osaa etikkahappoanhydridiä, sekoitettiin ja refluksoitiin 3 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin heksaanin ja metyylibentseenin seoksesta. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,3 osaa (96,3 %) 6-kloori-8,9-dimetyyli-9H-puriinia (välituote 173).
15 Esimerkki 32 4
Seosta, jossa oli 4,76 osaa 6-kloori-N -metyyli-4,5-pyrimidiinidiamiinia ja 7,2 osaa ureaa sekoitettiin ja lämmitettiin 1 tunti 180°C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen jäännös suspendoitiin veteen. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, 20 jolloin saatiin 3,3 osaa (60 %) 6-kloori-9-metyyli-9H-purin-8-olia (välituote 174).
‘: Esimerkki 33
Seosta, jossa oli 9,5 osaa 3-(2-kloorietyyli)-2,6-dimetyyli-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin-4-onia, 160 osaa meta-25 nolia ja 40 osaa 2-propanolia kyllästettynä vetykloridilla, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 2 osan kanssa palladium hiilellä -katalyyttiä 10 %. Kun laskettu määrä vetyä oli otettu, katalyytti suodatettiin pois Hyflolla ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 9,5 osaa (86 %) 30 3-(2-kloorietyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-2, e-dimetyyli^H- pyrido^l ,2-a/pyrimidin-4-oni-monohydrokloridia (välituote 175).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 3-(2-kloorietyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-2,6,8-trimetyy-35 li-4H-pyrido^1,2-a/pyrimidin-4-oni-monohydrokloridia (välituote 176); 44 80446 3-(2-kloorietyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-2,7-dimetyyli-4H-pyrido^1, 2-a7pyrimidin-4-oni-monohydrokloridi (välituote 177) .
B. Lopullisten yhdisteiden valmistus 5 Esimerkki 34
Seosta, jossa oli 5,52 osaa 6-(2-bromietyyli)-3,7-dimetyyli-5H-tiatsoloZ3,2-a7pyrimidin-5-oni-monohydrobromi-dia, 7,3 osaa 1 -Z.(4-fluorifenyyli) metyyli7-N- (4-piperidi-nyyli)-1H-bentsimidatsoli-2-amiini-dihydrobromidia, 6,4 osaa 10 natriumkarbonaattia ja 135 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin ja lämmitettiin yön yli 70°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla.
Uutos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyt-15 täen trikloorimetaanin ja metanolin seosta (94:6 tilavuus-suhde) ammoniakilla kyllästettynä eluenttina. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 5 osaa (62,8 %) luorif enyyli) metyyl i7-1H-bentsimidatsol-2-20 yyli7aminq7-1-piperidinyyli7etyyli7-3,7-dimetyyli-5H-tiatso-lo/3,2-a7pyrimidin-5-onia; sp. 141°C (yhdiste 1).
Noudattaen samaa menetelmää ja käyttäen ekvivalentti-määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin myös: f1 1 ®*^2-C νΟ^ΐΓΤ^ί3 . -1 .1 .2 .3 .4 emäs- Sp.
Yhdiste het » A A -* tal suQ_ .£ n: ° _ lamuoto 30 h ~~ «F 4-F-C6H4-CH2- -CH-CH-CH-CH- HjO 222f 61 P» °tV% 3 H jj I_^ 4-F-C6H4-CH2- -CH-CH-CH-CH- emäs 190;7 ]'T ___________
II
45 80 446
Yhdiste Het R1 A1=A2-A3=A4 emäs Sp.
n:o tai °C
suola- ________muoto_ 5 N CH3 4 I T T 4-F-CcH.-CH-- -CH=CH-CH=CH- 3HC1. 237,3 10 N CH3 5 2-furanyy1L~ -CH=CH-CH=CH emäs 108,1 metyyli CH^ 15 8 N-0 4-F-C6H4-CH2--CH=CH-CH=CH- emäs 222,7 N- C* k Ν>ν?Η·3 20 9 k "j] 2-furanyyli- -CH=CH-CH=CH- H20 129,1 E3C±-metyyli
: O
?H3 11 N_2-furanyyli- -CH=CH-CH=CH- emäs 258,0 25 1^NI N- metyyli
1 T
CH3 S N ch3 13 I j' || 2-furanyyli- -CH=CH-CH=CH emäs 107,4 30 metyyli CH 3HC1 15 /k^s/ 3 4-F-C,H .-CHn- -CH=CH-CH=CH- 2Ho0 229,1 I || 6 4 2 2 35 17 fi NTH 4-F-C6H4-CH2- -CH=CH-CH=CH- emäs 241,1 CT____ 46 80446
Yhdiste Het R1 A1=A2-A3=A4 emäs Sp.
n: o tai °C
suola- ____muoto_ 5 ~ N CH3 18 2-furanyyli--CH=CH-CH=CH- emäs 224,5 -N metyyli ί 10 αΝ^ CH3 Y 4-tiatsolyy--CH=CH-CH=CH- emäs 167,1 limetyyli li
O
15
Esimerkki 35 20
Seosta, jossa oli 3,34 osaa 3-(2-kloorietyyli)-2-metyyli-4H-pyridoZX,2-a7pyrimidin-4-onia, 6 osaa 3-(4-fluorifenyylimetyyli)-N-(4-piperidinyyli)-3H-imidatso-/4,5-b7pyridiini-2-amiini-dihydrokloridia, 4,8 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 135 osaa N,N-25 dimetyyliformamidia, sekoitettiin ]a lämmitettiin yön yli 70°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uutos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografi- sesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaa-30 nin ja metanolin seosta (96:4 tilavuussuhde) ammoniakilla kyllästettynä. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 4 osaa (60 %) 3-£2-/.4-/_Z?-/74-fluorifenyy-li) metyyltT-SH-imidatsOiA?, 5-b7-pyridin-2-yyli7amiriö7-l- λ i piperidinyyli/etyylX7-2-metyyli-4H-pyridoZT", 2-ä7pyrimi-din-4-oni-dihdyrokloridia; sp. 195,7°C (yhdiste 22).
Il 47 80 446
Samalla tavalla valmistettiin myös: R1 L-N \_NH-r^ V ^A2 5 \-' IN-1 4 k3 \Ai
Yhdiste L R"*" A^=A2-A3=A4 emäs tai Sp.
10 n: o suolamuo-
_to_°C
O
AvN(CH2)2 23 f II I 4"F“CfiH4_CH?_ -CH=CH-CH=CH- 2HC1 226,9 15 -V0 H20
N
24 2-furanyyli- -CH=CH-CH=CH- emäs 238,4 (CH2) 2 metyyli 20 y S N CH, 27 M I 1Γ 4-F_C6H4_CH2_ _CH=CH-CH=CH- emäs H5,l —N^(CH2)2 o
; 25 H
29 | t I JT 4-F-C,H .-CH0- -CH=CH-CH=CH- emäs 245,3 o
H
30 30 j (J || 2-furanyyli- -CH=CH-CH=CH- emäs 250,7 metyyli Γ: (!) 31 JS .N 2-furanyyli- -CH=CH-CH=CH- emäs 103,6 : : f f VC Metyyli 35 -N^^(CH2)2
O
48 80 4 46
Yhdiste L R1 A1=A2-A3=A4 emäs- tai Sp.
n:o suolamuo- °C
_to_ 5 CH, 33 \\\ Ύ 4-F-C6H4-CH2- -ch=ch_ch=ch_ 2hc1 207,1 ^k^N(CH2)2 H20 CH° 1 ^ ίο ^^νΝ\^° 34 f | 2-furanyyli- -CH=CH-CH=CH- emäs 217,4 ^>YN(CH2)2 metyyli
O
CH,
15 O ' J
39 2-furanyyli- -CH=CH-CH=CH- emäs 192,0 [ [ J metyyli
H3C-V_V
O (CH2>2 20 40 K V" 4-F-C,Η.-CH^- -CH=CH-CH=CH- emäs 234,8 U-'1 64 2 41 r^V N|T’CH24-F-CcH>i-CH0- -CH=CH-CH=CH- emäs 196,6
« ^L-IJ
a N CH,
Vf' 3 2-furanyyli- -CH=CH-CH=CH 3HC1 211,2 metyyli 3H2° 30 Π (CH2>2 O z z -·- ,/~WCH3 45 I T II 4-F-C,H.-CH„- -CH=CH-CH=CH- 3HC1 223,2
k/NvA, 6 2 2H O
X<ch2)2 il 49 80 446
Yhdiste L R1 A1=A2-A3=A4 emäs- Sp.
tai
n:t> suola- °C
__muoto_ 5 CH- 49N y |Γ" 4-F-C6H4-CH2~ -CH=CH-CH=CH- emäs 187,1 k/n —
aN CH
"jp 3 4-F-CgH4-CH2- -CH=CH-C=CH- emäs 168,7 ^-(ch2)2 ch3 o 51 ^ Y J3-pyridinyy- -CH=CH-CH=CH- emäs 205,1 limetyyli 15 6 (CH2,2 52 2-tienyyli- -CH=CH-CH=CH- emäs 219,4 I I I metyyli ^ HJV<cb2»2 20 N CH3 56y' |T" 2-pyridinyy- -CH=CH-CH=CH- emäs 193,3 limetyyli
Af <CH2>2 ' CH, 25 57 y^ |T 2-pyridinyy- -CH=CH-CH=CH- emäs 193,8j Ν>ίΛ limetyyli Π (CH_)„ O 2 2 _ N CH, 59 "p 32-tienyyli- -CH=CH-CH=CH- emäs 214,0 30 ^«^(CH^yyli
: O
35 so 80 4 4 6
Yhdiste L R^ A^=A2-A2=A^ emäs Sp.
tai °C
n:° suola- _muoto_ «= CH, 62 j jr |J J 4-tiatsolyy- -CH=CH-CH=CH- emäs 158,8 ^(CH2)2limetyyli
H
10 64 Γ^γ-Ν\^° 4-tiatsolyy--CH=CH-CH=CH- emäs 239,5 15 65f^y^ 'ψ^3 3-pyridinyy- -CH=CH-CH=CH- emäs 235,1 ä^CHs) 2limetyYli
H
20 66 2-pyridinyy- -CH=CH-CH=CH emäs 238,8 limetyyli il (CH > O z z 25 30 si 80446
Esimerkki 36
Seosta, jossa oli 3,15 osaa 3-(2-kloorietyyli)-2-metyyli-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin-4-onia, 8,26 osaa N-(4-piperidinyyli)-1- (2-pyratsinyylimetyyli)-1H-bentsimidatsoli-5 2-amiini-trihydrobromidia, 6,4 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 90 osaa N,N-dimetyyliasetamidia sekoitettiin ja lämmitettiin yön yli 80°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uutos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdis-10 tettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (96:4 tilavuussuhde) ammoniakilla kyllästettynä. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, 15 jolloin saatiin 5 osaa (67,4 %) 2-metyyli-3-/2-/4-/’7l-(2-pyratsinyylimetyyli)-1H-bentsimidatsol-2-yyli7amino7-1-piperidinyyli7etyyli7-4H-pyrido7l, 2-a_7pyrimidin-4-onia; sp. 204,4°C (yhdiste 68).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 52 80446 5_____________
Yhdiste L R^" A1=A-A^=A^ emäs Sp.
n:o tai °C
suola- ________ muoto___ 10 CH3 69| Y (Γ 4-Cl-C6H4-CH2- -CH=CH-CH=CH emäs 208,0 B <CH2’2 70 fi^;NpIYCH3 4-F-C6H4-CH2- -CH=CF-CF=CH- emäs 132,3 kxN^A(CH2)2 ±b 78 CH34-F-C6H4-CH2- -CH=CH-C=CH- emäs 192,8 H 0 80 I Π Y 2-tienyyli- -CH=CH-CH=CH- emäs 243,4 20 metyyli O lCH2»2
Samalla tavalla valmistettiin myös: 3-^2-/_4-/7T-Zl4-fluorifenyyli) metyyli7-lH-bents-·: 25 imidatsol-2-yyli7 (fenyylimetyyli)amino7-l-piperidinyyl£7- etyyli/-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyyli-4H-pyrido/T,2-ä7pyrimi-din-4-oni (E)-2-buteenidioaatti (1:1) sp. 186,4°C (yhdiste 90) ; 3-£2-/_4-/7_l~/j4-f luor if enyy li) me tyyli?-ΙΗ-bent s-30 imidatsol-2-yyli7-metyyliaminö7-l-piperidinyyli/etyyy./-2-metyyli-4H-pyrido7J-, 2^a/pyrimidin-4-oni-trihydrokloridi; sp. 244,7°C (yhdiste 91); ja cis-3-/2-A4-//I-/j4-fluorifenyyli)metyyli7-lH-bents-imidasol-2-yyli/amino7-3-metyyli-lpiperidinyy]j.7etyyljL7“2-35 metyyli-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin-4-oni; sp. 160,6°C (yhdiste 92) .
53 80 446
Esimerkki 37
Seosta, jossa oli 2 osaa 6-kloori-9H-puriini-9-etano-lia, 3,7 osaa N-^1-(2-aminoetyyli)-4-piperidinyyli7-1-/14-fluorifenyyli)metyyli7-1H-bentsimidatsoli-2-amiinia, 1,06 5 osaa natriumkarbonaattia ja 45 osaa N,N-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin ja lämmitettiin 3 tuntia 130°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uutos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin pois ja 10 kuivattiin, jolloin saatiin 2,8 osaa (53 %) S-[C~C^~CC^~ [(4-£luorifenyyli)metyyli7lH-bentsimidatsol-2-yyli7aminq7-1-piperidinyyli7etyyli7aminq7-9H-puriini-9-etanolia; sp.
168,7°C (yhdiste 93).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 15 XI N f»2 1 20 nh-ch2-ch2-/~"V ^13 emäs n-
Yhdis-R· R" R"· A^A^A^A4 ^p.
te n: o 25 94 CH3 H 4-fluori -CH=CH-CH*CH- 188,0 95 C6H5CH2 H 4-fluori -CH»CH-CH=CH- 145,5 96 CH3 CH3 4-fluori -CH»CH-CH=CH- 211,7 97 H H 4-fluori -CH~CH-CH=CH- 151,4 98 CH, OH 4-fluori -CH=CH-CH=CH- 257,1 30 3 99 CH3 H 3-CH3 -CH=CH-CH=CH- 188,9 100 CH3 H H -CH=CH-CH»CH- 207,5 101 CH, H 4-fluori -CH»C-CH=CH- 194,5
3 I
och3 102 CH H 4-fluori -CH=CH-C=CH- 186,1
35 3 I
OH
54 8G446
Esimerkki 38
Seosta, jossa oli 2,8 osaa 2-(metyylitio)tiatsolo- 13,4-b/pyridiiniä ja 5,5 osaa N-7/ΐ-(2-aminoetyyli)-4-piperidi-nyylx]~1-L(4-£luorifenyyli)metyyli7-1H-bentsimidatsoli-2-5 amiinia, sekoitettiin 24 tuntia 140°C:ssa. Reaktioseos puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin seosta (97:3 tilavuussuhde) ammoniakilla kyllästettynä, eluenttina. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 10 asetonitriilistä. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,9 osaa (25 %) N-/2-/4-//1-/(4-fluori-f enyyli) -metyyli7-1H-bentsimidatsol-2-yyli./amino/-1-piperi-dinyyli/etyyli/tiatsolo/5,4-b7pyridiini-2-amiinia; sp.
203,5°C (yhdiste 103).
15 Samalla tavalla valmistettiin myös: N-/2-/4-//.1-Z ( 4-f luorif enyyli) metyyli7-1H-bentsimidatsol-2-yyli7aminq/-1-piperidinyyli/etyyli7tiätsolo/4,5-q7pyridiini-2-amiinia; sp. 192,6°C (yhdiste 104).
Esimerkki 39 20 Seosta, jossa oli 2,5 osaa tiatsolo/5,4-b7pyridiini- 2-tiolia, 1 osa 50 % natriumhydrididispersiota ja 45 osaa N, N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin 1 tunti. Sitten siihen lisättiin liuosta, jossa oli 6,9 osaa N-/1-(2-kloorietyyli)- 4-piperidinyyli?-1-(4-fluorifenyylimetyyli)-1H-bentsimidat- 25 soli-2-amiinia 45 osassa N,N-dimetyyliformamidia. Kokonaisuutta sekoitettiin yön yli. Vettä lisättiin tipoittain.
Tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uutos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatograf isesti silikageelillä käyttäen eluenttina tri-30 kloorimetaanin ja metanolin seosta, kyllästettynä ammoniakilla (95:5 tilavuussuhde). Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin O, 5 osaa (6,4 %) 1 -/(4 — f luorif enyy 1 i) metyy 1 i7-N-/1l-{2-(tiat-35 solo/5,4-b7pyridio-2-yylitiö)etyyli7~4-piperidinyyli7_1H- bentsimidatsoli-2-amiinia; sp. 159,9°C (yhdiste 105).
55 80446
Esimerkki 40
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (0°C) seokseen, jossa oli 3,8 osaa poly(oksimetyleeniä) 37 %, 15,5 osaa 1-^(4-fluo-rifenyyli)metyyli7-N-(4-piperidinyy1i)-iH-bentsimidatsoli-5 2-amiinia ja 7 osaa jääetikkahappoa, lisättiin 6,5 osaa 2-metyyli-imidatso/.1,2-a7pyridiiniä typpikehässä . Kokonaisuutta lämmitettiin hitaasti 50°C:seen ja sekoitusta jatkettiin 50°C:ssa 2 tuntia. Kun sekoitusta oli jatkettu yön yli huoneen lämpötilassa, reaktioseos kaadettiin veteen, ja koko-10 naisuus tehtiin alkaaliseksi natriumhydroksidilla. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uutos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografi-sesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetäänin ja metanolin seosta, ammoniakilla kyllästettynä (96:4 tila-15 vuudesta). Puhtaat fraktiot kerättiin, ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 6,7 osaa (30 %) 1 -/r(4-fluorifenyyli) metyylj.7-N-/1-/ (2-metyyli-imidatso/1,2-a/-pyridin-3-yyli)metyyli7-4-piperidinyyli7-1H-bentsimidatsoli-20 2-amiinia; sp. 198,1°C (yhdiste 106).
Esimerkki 41
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 5,3 osaa 4-/1-(4-fluorifenyylimetyyli)-1H-bentsimidatsol-2-yyliamino7-1-piperidiinietanolidihydrokloridia, 2,8 osaa natriumhydridi-25 dispersiota 50 %, ja 90 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 2,55 osaa 2-(metyylisulfonyyli)tiatsolo/5,4-b7pyridii-niä. Kokonaisuutta sekoitettiin 2 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla.
Uutos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös 30 puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetäänin, heksaanin ja metanolin seosta (45:45:10 tilavuussuhde). Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saa-35 tiin 0,9 osaa (15 %) 1-/(4-fluorifenyyli)-metyyli/-N-/i-/2-/(tiatsolo/5,4-b7~pyridin-2-yyli)oksi7etyyl:L7-4-piperidi- 56 80446 nyyli7~1H-bentsimidatsoli-2-amiinia; sp. 151,0°C (yhdiste 107).
Esimerkki 42
Seosta, jossa oli 8 osaa N-/2-/4-//1-/(4-fluori-fenyyli)metyyli/-1H-bentsimidatsol-2-yyli7aminq7-1-piperi-5 dinyyli7etyyli7-N'-/4-(metyyliamino)-3-pyridinyyli7tioureaa, 15 osaa elohopea(II)oksidia, 0,1 osaa rikkiä ja 120 osaa etanolia, sekoitettiin ja refluksoitiin 3 tuntia. Kun oli lisätty vielä 15 osaa elohopea (II)oksidia, sekoitusta jatkettiin refluksoiden 2 tuntia. Reaktioseos suodatettiin 10 Hyflolla ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyl-väskromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5 tilavuussuhde) ammoniakilla kyllästettynä. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitrii-15 listä. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,4 osaa (59 %) N-72-/4-/7i“/K4-fluorifenyyli)metyyli7" 1H-bentsimidatsol-2-yyli7aminq/-1-piperidinyyli/etyyli/-1-metyyli-1H-imidatso/4,5-c7pyridiini-2-amiinimonohydraattia; sp. 144,6°C (yhdiste 108).
20 Samalla tavalla valmistettiin myös: 57 80446 R1 /—V I 1
Het-NH-CH2-CH2-N yNH^N γ' A±A2 5
Yhdiste Het A^=A^-A^=A^ emäs Sp. j tai ; n:o suola- °C ] _muoto_j
H
10 109 1 |T || 4-F-C H4-CH2 -CH=CH-CH=CH- emäs 250,5
- N
H
N
15 j 110 'ip 4-F-C6H4-CH2- -CH=CH-CH=CH- emäs 259,3 N "
H
lllp^jP "lp 2-furanyyli- -CH=CH-CH=CH- emäs 229,8 2Q N N metyyli
H
N ! 115|P Pp 2-pyridinyy- -CH=CH~CH=CH- emäs 233,0 P--N lime tyyli 25
H
N
117 jp jp j 2-tienyyli- -CH=CH-CH=CH- emäs 232,6 30 " metyyli
H
V
118 I I I 4-F-C,H.-CH0 -CH=CH-CH=CH emäs 265,6
PnJ Λ 6 4 2 35 58 80 446
Yhdiste Het r1 a1=a2-a3*a4 emäs- tai n:° suolamuoto
s iH2-0-F
120 ca 4—F-CgH^-CH^ — -ch=ch-ch«ch- emäs 219,9! 10 Esimerkki 4 3
Seosta, jossa oli 18 osaa N-(4-amino-3-pyridinyyli)-N ' - (A-[A-C£\ - /1(4-f luorif enyyli) metyyli7“1 H-bentsimidatsol-2-yyli7aminq7-1-piperidinyyli7butyyli7tioureaa, 7 osaa elohopea (II)oksidia, 1 osa rikkiä ja 180 osaa tetrahydro-15 furaania, sekoitettiin ja refluksoitiin 5 tuntia. Reaktio-seos suodatettiin kuumana Hyflolla ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta, ammoniakilla kyllästettynä (90:10 tilavuussuhde). Puhtaat 20 fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin tetrahydrofuraanin ja trikloorimetaanin seoksesta, jolloin saatiin 5 osaa (29 %) N-/4-/4-/'/1-/l4-fluorifenyyli)- roetyyli7-1H-bentsimidatsol-2-yyli7amino7-1-piperidinyyli7~ butyyli7-1H-imidatso/l,5-c7pyridiini-2-amiinia; sp. 228,2°C 25 (yhdiste 121).
Samalla tavalla valmistettiin myös: Ν-/3-/^-/Ζΐ -zT(4-f luorif enyyli) metyyli7-1H-bents-imidatsol-2-yy1i7amino7-1-piperidinyyli7propyy1i7-1H-imidat-so/4,5-c7pyridiini-2-amiini-etaanidioaattia (2:7); sp.
30 220,4°C (yhdiste 122); ja N—/2 —/4-/7Ϊ —/"(4—fluorif enyyli) metyyli7“1H-bents-imidatsol-2-yyli7amino7-1-piperidinyyli7etyyli7-3-metyyli-3H-imidatso/4,5-c7pyridiini-2-amiinietaanidioaatti(1:3)-monohydraattia, sp. 242,3°C (yhdiste 123).
35 Esimerkki 44
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 7,7 osaa 2-(etyyli- 59 8G446 amino)-N-/2-/4-//1 —/(4—fluorifenyyli)metyyli/-1H-bentsimidat-sol-2-yyli/amino7-1-piperidinyyli/etyyli7bentsamidia, 2 osaa Ν,Ν-dietyylietaaniamiinia ja 90 osaa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain 1,6 osaa etyylikarbonokloridaattia.
5 Lopuksi sekoitusta jatkettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja 4-metyyli-2-pentanonia lisättiin jäännökseen. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväs-kromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina tri-10 kloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10 tilavuussuhde).
Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin edelleen HPLC:lla käyttäen eluenttina metyyli-bentseenin ja etanolin seosta (90:10 tilavuussuhde). Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kitey-15 tettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 2,2 osaa (25 %) etyyli-/l-/2-/1-etyyli-1,4-dihydro-2,4-diokso-3(2H)-kvinat-solinyyli7etyyli7-4-piperidinyyli7-Zl-/(4-fluorifenyyli)-metyyli7-1H-bentsimidatsol-2-yyli7karbamaattia; sp. 160,3°C (yhdiste 124).
20 Esimerkki 45
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 4 osaa 2-(etyyli-amino) -N-/2-Z4-ZZl”Z~(4-f luorif enyyli) metyyli7~1H-bents-imidatsol-2-yyli7aminq7-1-piperidinyyli7etyyli7bentsamidia, 1,06 osaa natriumkarbonaattia, ja 65 osaa dikloorimetaania, 25 lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 2 osaa metyyli- karbonokloridaattia dikloorimetaanissa. Lopuksi sekoitusta jatkettiin yön yli refluksointilämpötilassa. Vettä lisättiin, ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uutos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväs-30 kromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina tri-kloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10 tilavuussuhde).
• Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muunnettiin vetykloridisuolaksi asetonitriilissä ja 2-propanolissa. Suola suodatettiin pois ja kuivattiin, jol-35 loin saatiin 1,8 osaa 1-etyyli-3-Z2-Z4-Zl-Z(4-fluorifenyyli)-metyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyli7amino7-1-piperidinyyli/- 60 8C446 etyyli/-2,4(1H,3H)-kvinatsolidiinidioni-dihydrokloridia; sp. +260°C (yhdiste 125).
Esimerkki 46
Seosta, jossa oli 6 osaa 2-amino-N-/2-/4-/7"i-/~(4-5 f luorif enyyli) metyyli7-1H-bentsimidatsol-2-yyli_7amino_/-1-piperidinyyli/etyyli7~5-(metyylitio)bentsamidia, 1,78 osaa 1,1 ’-karbonyylibis/1H-imidatsolia/ ja 90 osaa tetrahydro-furaania, sekoitettiin ja refluksoitiin yön yli. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote 10 suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,2 osaa (85 %) 3-/~2-/4-//j-/~(4-fluorifenyyli)metyyli7-1H-bents-imidatsol-2-yy1i/amino/-1-piperidinyyli7etyyli7-6- (metyylitio) -2,4(1H,3H)-kvinatsoliinidionia; sp. 238°C (yhdiste 126).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 15 3-/4-/4-//Ί-/14-fluorifenyyli)metyyli7-1H-bentsimidat- sol-2-yyli7aminq7-1-piperidinyyli/butyyli/-2,4(1H,3H)-kvinatsolidiinidionia; sp. 212,6°C (yhdiste 127); ja 3-/4-/4-//1-(2-furanyylimetyyli)-1H-bentsimidatsol-2-yyli/aminq7-1-piperidinyyli/-butyyli/-2,4(1H,3H)-kvinatso-20 liinidioni; sp. 194,3°C (yhdiste 128).
Esimerkki 47
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 4,7 osaa N-/2-/4-/'/1- (2-furanyylimetyyli) -1H-bentsimidatsol-2-yyli7aminq7-1 -piperidinyyli7etyyli7-2-(metyyliamino)-bentsamidia, 2,02 25 osaa Ν,Ν-dietyylietaaniamiinia ja 195 osaa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 1,14 osaa karbono-tiodikloridia dikloorimetaanissa. Lopuksi sekoitusta jatkettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen. Kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros kuivattiin, 30 suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväs-kromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina tri-kloorimetaanin ja metanolin seosta, ammoniakilla kyllästettynä (96:4 tilavuussuhde). Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitrii-35 lista, jolloin saatiin 1,4 osaa (27,5 %) 3-/2-/4-//1-(2- furanyylimetyyli)-1H-bentsimidatsol-2-yyIi7aminq7_1-piperi- 61 80446 dinyyli7etyyli7-2,3-dihydro-1-metyyli-2-tiokso-4(1H)-kvinat-solinonia; sp. 188,4°C (yhdiste 129).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 3-/2-/4-//Ί -/~(4-f luorif enyyli) metyyli/-1H-bentsimidatsol-2-5 yyli/amino/-1-piperidinyyli/etyyli/-2,3-dihydro-1-metyyli-2-tiokso-4(1H)-kvinatsolinonia; sp. 215,8°C (yhdiste 130).
Esimerkki 48
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 10,9 osaa N-/i-(2-aminoetyyli)-4-piperidinyyli7-1~(4—fluorifenyylimetyyli)-1H-10 bentsimidatsoli-2-amiinia 150 osassa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 6 osaa metyyli-2-iso-tiosyanaattobentsoaattia 30 osassa tetrahydrofuraania huoneen lämpötilassa: lievästi eksoterminen reaktio, lämpötila nousi 30°C:seen. Lopuksi sekoitusta jatkettiin huoneen lämpötilas-15 sa 1 tunti. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin trikloorimetaanissa. Muodostunut sakka suodatettiin pois ja kiteytettiin 2-propanonista. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,2 osaa 3-/2-/4-/1-(4—fluorifenyylimetyyli) -1H-bentsimidatsol-2-yyliamino7~1-piperi-20 dinyyli7etyyli7-1,2-dihydro-2-tiokso-4(3H)-kvinatsolinonia; sp. 198,5°C (yhdiste 131).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 3-/2-/4-//1-(2-furanyylimetyyli)-1H-bentsimidatsol-2-yyli7amino7-1-piperidinyyli/etyyli7~2,3-dihydro-2-tiokso-25 4(1H)-kvinatsolinonia; sp. 146,0°C (yhdiste 132); 3 ~/2-/4-//1-/7 4-f luorif enyyli) metyyli/-1H-bents-imidatsol-2-yy1i/amino/-1-piperidinyyli/etyyli7-2,3-dihydro- 6-metyyli-2-tioksotieno/2,3-d7py^in»idin-4 (1H) -onia; sp.
236,4°C (yhdiste 133); ja 30 3-/2-/4-//1-(2-furanyylimetyyli)-1H-bentsimidatsol- 2-yyli7aminq7--1 -piperidinyyli/etyyli/-2,3-dihydro-6-metyyli-2-tioksotieno/2,3-d7pyrimiciin-4 (1H) -oni-monohydraattia; sp . 214,5°C (yhdiste 134).
Esimerkki 49 35 Sekoitettuun seokseen, jossa oli 4,1 osaa 3-/2-/4- //1-/14 -fluorifenyyli)metyyl i7~1H-bentsimidatsol-2-yyli/- 62 80 446 aroino7“1-piperidinyyli/etyyli7“2,3-dihydro-6-metyyli-2-tiokso-tieno/2/3-d7pyrimidin-4(1H)-onia, 5,6 osaa kaliumhydroksidia, 81 osaa etanolia ja 8 osaa vettä, lisättiin tipoittain 60 osaa vetyperoksidiliuosta 3 %. Kokonaisuutta sekoitettiin 5 yön yli. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja raetanolin seosta (90:10 tilavuussuhde). Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanonista. Tuote suodatettiin pois ja 10 kuivattiin, jolloin saatiin 2,2 osaa (55 %) 3-/2-/4-//1 — / (4-fluorifenyyli)metyyli/-1H-bentsimidatsol-2-yyli/amino/-1 -piperidinyy 1 i/etyyli/-6-metyylitieno/_2,3-d/pyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionia, sp. 187,6°C (yhdiste 135).
Samalla valmistettiin myös: 15 3-/2-/4-//1-(2-furanyylimetyyli)-lH-bentsimidatsol-2-yyli7“ amino7-1-piperidinyyli7etyyli7_6-metyylitieno/2,3-d/pyrimi-diini-2,4(1H,3H)-dionia; sp. 151,7°C (yhdiste 136).
Esimerkki 50
Seosta, jossa oli 4,86 osaa 2-amino-N-/2-/4-//1-/(4-20 fluorifenyyli)-metyyli7-1H-bentsimidatsol-2-yyli7aminq7-1-piperidinyyli/etyy1i7bentsamidia, 1,4 osaa formihappoa ja 45 osaa metyylibentseeniä, sekoitettiin ja refluksoitiin yön yli. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin tri-kloorimetääniin, veteen ja ammoniumhydroksidiin. Orgaaninen 25 faasi erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 3,6 osaa (73 %) 3-/2-/4-//1-/(4-fluorifenyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyli7aminq7~1-piperidinyyli7etyyli7-4(3H)-kvinatsolinonia; sp. 190,6°C (yhdiste 137).
30 Esimerkki 51
Seosta, jossa oli 3,7 osaa 2-amino-5-(metyvlitio)-bentsoehappoa ja 8,9 osaa N-/2-/4-//1-/(4-fluorifenyyli)- metyyli7-1H-bentsimiöatsol-2-yyli7amino7-1-piperidinyyli7- etyyli/formamidia, sekoitettiin 5 tuntia 150-160°C:ssa.
35 Kokonaisuus puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin 63 80446 seosta ammoniakilla kyllästettynä (95:5 tilavuussuhde). Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 1,11-oksibisetaanin ja asetonitriilin seoksesta. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,5 5 osaa (41,5 %) 3-/2-/4-/77“/T(4-f luorif enyyli) metyyli7-1H-bentsimidatsol-2-yyli7aminq7-1-piperidinyyli7etyyli7-6-(me-tyylitio)-4(3H)-kvinatsolinonia; sp. 101,4°C (yhdiste 138).
Esimerkki 52
Seosta, jossa oli 3 osaa 2-amino-N-/2-,/4-/7l-/(4-fluori-10 fenyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyli7aminq7-1-piperidi-nyyli7etyyliy-bentseeniamidia, 20 osaa etikkahappoanhydridiä ja 40 osaa vettä, sekoitettiin yön yli 120°C:ssa. Reaktio-seos jäähdytettiin ja ammoniumhydroksidia lisättiin. Tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uutos kuivattiin, suoda-15 tettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskroma-tografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloori-metaanin ja metanolin seosta (90:10 tilavuussuhde). Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 2 osaa (67 %) 20 3-J/2-/4-Z7.1-Z'(4-fluorifenyyli) -metyyli7“1H-bentsimidatsol- 2- yyli7aniinq7-1 -piperidinyyli_7etyyli7“2-metyyli-4 (3H) -kvinatsolinonia; sp. 185,5°C (yhdiste 139).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 3- 72-/4-/7.1-^ 2-furanyylimetyyli) -1H-bentsimidatsol-2-yyli7-25 aminq7-1-piperidinyyli7etyyli/-2-metyyli7-4(3H)-kvinatsolinonia; sp. 155,7°C (yhdiste 140).
Esimerkki 53
Seosta, jossa oli 8,85 osaa 2-amino-N-/2-/4-7~/1 -/f(4-fluorifenyyli)-metyyli7-1H-bentsimidatsol-2-yyli7amino/-1-30 piperidinyyli7etyyli7bentseeniamidia, 1,9 osaa etyyli-2- propynoaattia ja 40 osaa etanolia, sekoitettiin ja refluksoi-tiin 24 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetäänin ja metanolin seosta, ammoniakilla 35 kyllästettynä (95:5 tilavuussuhde). Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muunnettiin (E)-2- 64 80446 buteenidioaattisuolaksi etanolissa. Suola suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,1 osaa etyylx-2-[2-/]i-/~/J\-Z~(4-fluorifenyyli) -metyylxj-1 H-bentsimidatsoi-2-yylx]aminq7-
1- piperidinyyli7etyyli7-1»2,3,4-tetrahydro-4-okso-2-kvinat-5 soliiniasetaatti-(E)-2-buteenidioaattia (1:2), sp. 195,6°C
(yhdiste 141).
Esimerkki 54
Seosta, jossa oli 3,2 osaa N-/2-/4-//.1 luori- fenyyli)metyy1xj~1H-bentsimidatsol-2-yy1i7amino7-1-piperi-10 dinyyli7etyyli7-1,2-bentseenidiamiinia, 1,25 osaa 1,1'-bis-/~1H-imidatsol-1-yyli7metaanitionia ja 4 5 osaa tetrahydro-furaania, sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktio-seos haihdutettiin ja jäännös otettiin 4-metyyli-2-pentano-niin. Orgaaninen faasi pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin, 15 suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväs-kromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina tri-kloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10 tilavuussuhde). Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 1,9 osaa 20 1-/2-/4-/f/1 ~L(4-fluorifenyyli)metyyli7“lH-bentsimidatsol-2- yyli7aminq7-1-piperidinyyli/etyylxj-1,3-dihydro-2H-bents-imidatsoli-2-tioni; sp. 235,3°C (yhdiste 142).
Esimerkki 55 4
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 4,6 osaa N ~/2-/4-25 /71-/(4-fluorifenyyli)metyyli7~1H-bentsimidatsol-2-yyli/- amino7-1-piperidinyyli7etyyli7~4,5-pyrimidiinidiamiinia, 2- 25 osaa Ν,Ν-dietyylietaaniamiinia ja 195 osaa dikloori-metaania, lisättiin tipoittain 1,75 osaa karbonotiodiklori-dia. Lopuksi sekoitusta jatkettiin 3 tuntia refluksointi- 30 lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetäänin ja metanolin seosta ammoniakilla kyllästettynä (95:5 tilavuussuhde). Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muunnettiin hydro-35 kloridisuolaksi etanolissa ja 2-propanolissa. Suola suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 1 osa (15,4 %) 65 80446 9-/7-74-//1-/14-fluorifenyyli)metyyli7-1H-bentsimidatsol-2-yyl£7aminq7-1-piperidinyyli?etyy117-7,9-dihydro-8H-puriini- 8- tioni-trihydroklorididihydraattia; sp. 244,7°C (yhdiste 143) .
5 Esimerkki 56 7,5 osaa 6-kloori-N^-/2-/4-/~7l-Z'(4-f luorifenyyli) -metyyl i7~1 H-ben tsimidatsol-2-yy 1 i/amino'/-1 -piper idinyyl i7~ etyyli7_4,5-pyrimidiinidiamiinia ja 3,6 osaa ureaa lämmitettiin yhdessä noin 220°C:seen 10 minuutin aikana. Saatava 10 sulate jäähdytettiin ja suspendoitiin veteen. Kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin vedellä ja etanolilla ja uudel-leenkiteytettiin seoksesta, jossa oli N,N-dimetyyliasetami-dia, etanolia ja vettä, jolloin saatiin 3,9 osaa (49,9 %) 6-kloori-9-/2-/4-/7l-7(4-f luorifenyyli) metyyli7-1H-bents-15 imidatsol-2-yyli/aminc7-1-piperidinyyl i7etyyli7-7,9-dihydro-8H-purin-8-onia; sp. 266,2°C (yhdiste 144).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 9- /2-7.4~C/J\ —/7(4 —f luorifenyyli) metyvli7-1H-bentsimidatsol-2-yyli7amino7-1-piperidinyyli7etyyli/-7,9-dihydro-8H-purin- 20 8-onia; sp. 260,5°C; (yhdiste 145).
Esimerkki 57
Seosta, jossa oli 5 osaa etyylietaani-imidaatti-hydro-kloridia, 9 osaa 1^-/2-/4-/71 -/(4-fluorifenyyli)metyyli7-1H-bentsimidatsol-2-yyli7aminq7-1-piperidinyyli7etyyli/-2,3,6-25 pyridiinitriamiinia ja 100 osaa etikkahappoa, sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin trikloorimetaaniin. Vettä lisättiin ja natriumvetykarbonaattia lisättiin, kunnes vaahtoaminen loppui. Kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros kuivattiin, suoda-30 tettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväs-kromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina tri-kloorimetaanin ja metanolin seosta ammoniakilla kyllästettynä (95:5 tilavuussuhde). Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanonista. Tuote 35 suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,8 osaa (48,5 %) N-/2-/4-//1-/(4-fluorifenyyli)metyyli/-1H-bents- 66 80 446 imidatsol-2-yyli7amino7-1-piperidinyyli7etyyli7“2-metyyli-1H-imidatso/4,5-b7pyridiini-5-amiinia; sp. 202,0°C (yhdiste 146).
Esimerkki 58 5 Seosta, jossa oli 6,5 osaa etyyli-3-bromi-4-okso-1- piperidiinikarboksylaattia, 8,6 osaa Ν-/2-/3-//Ϊ -A(4-fluori-fenyyli)metyyli7-lH-bentsimidatsol-2-yyli7amino7-1-piperidi-nyyli/etyyH7tioureaa ja 80 osaa absoluuttista etanolia, sekoitettiin ja refluksoitiin yön yli. Reaktioseos haihdu-10 tettiin ja vettä lisättiin jäännökseen. Vapaa emäs vapautettiin natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uutos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. öljyinen jäännös muunnettiin (E)-2-buteenidioaatti-suolaksi 2-propanonissa ja etanolissa. Suola suodatettiin 15 pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 6,66 osaa etyyli-2-//2-/4-//1-/(4-fluorifenyyli)metyyli/-1H-bentsimidatsol-2-yyli/-amino/-1 -piper idinyyli/etyyl:|7aininq7-4,5-dihydro-tiatsolo-'4,5-d/pyridiini-6 ( 7h) -karboksylaatti- (E) -2-buteenidioaat-ti(1:2)-monohydraattia; sp. 183,4°C (yhdiste 147).
20 Esimerkki 59
Seosta, jossa oli 7 osaa 6-kloori-N^-/2-/4-/'/1-/(4-fluorifenyyli)metyyli7-1H-bentsimidatsol-2-yyli7aminq7-1-piperidinyyli7etyyli7~4,5-pyrimidiinidiamiinia, 2,1 osaa hiilidisulfidia ja 90 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoi-25 tettiin yön yli 70°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen.
Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uutos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etanolista. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin vakuumissa yön yli 120°C:ssa, jolloin saatiin 2,3 osaa (29 %) 7-//2-/4-/71-30 /'(4-f luorifenyyli) metyyli7-1H-bentsimidatsol-2-yyli7amino7- 1- piperidinyyli7etyyli7aminq7-tiatsolo/5,4-d7-pyrimidiini- 2- tioli-monodihydrokloridia; sp. 226,5°C (yhdiste 148).
Esimerkki 60
Seosta, jossa oli 2 osaa 2-tioatsoliamiinia, 12,7 35 osaa 1-bromi-4-/4-//l-7(4-fluorifenyyli)metyyli/-lH-bents-imidatsol-2-yyli7amino7~1-piperidinyyli7-2-butanonia, fi7 80446 6,4 osaa natriumkarbonaattia ja 135 osaa metyylibentseeniä, sekoitettiin ja refluksoitiin 3 tuntia käyttäen vedenerotinta. Kokonaisuus suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kahdesti pylväskromatografisesti silikageelillä 5 käyttäen eluenttina trikloorimetäänin ja metanolin seosta ammoniakilla kyllästettynä (96:4 tilavuussuhde). Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 0,5 osaa (5,3 %) 1-/14-fluorifenyyli)metyyli7-N-/1-/2-(imidatso/2,1-b7tiatsol-10 6-yyli)etyyli7-4-piperidinyyli7“1H-bentsimidatsoli-2-amiinia; sp. 222,7°C (yhdiste 149).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 1-/l4-f luorif enyyli) metyyli/-N-/1 -/.2- (imidatso^l, 2-a7pyri-din-2-yyli) etyyli7“4-piperidinyyli7“1H-bentsimidatsoli-2-15 amiinia; sp. 208,0°C (yhdiste 150); ja 1-/(4-fluorifenyyli)-metyyli7-N-/i-{2-(imidatsoZ.3,2-a7pyrimidin-2-yyli) etyyli7~ 4-piperidinyyli/-1H-bentsimidatsoli-2-amiinia; sp. 263,8°C (yhdiste 151).
Esimerkki 61 20 Seosta, jossa oli 4 osaa 1-/.(4-fluorifenyyli)metyyli7- N-/J-[{imidatso/l, 2-a7pyratsin-2-yyli) metyyli7-4-piperidi-nyyli7-1H-bentsimidatsoli-2-amiinia, 50 osaa etikkahappoa ja 80 osaa metanolia, hydrattiin normaalipaineessa ja 20°C:ssa 2 osan kanssa 5 % platina hiilellä -katalyyttiä. Kun las-25 kettu määrä vetyä oli otettu, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskroma-tografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloori-metaanin ja metanolin seosta ammoniakilla kyllästettynä (96:4 tilavuussuhde). Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti 30 haihdutettiin. Jäännös muunnettiin hydrokloridisuolaksi etanolissa. Suola suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,5 osaa (32 %) 1-,/l4-fluorifenyyli)metyyli7-N-Ö~/~(5,6,7,8-tetrahydroimidatso7l, 2-a7pyratsin-2-yyli) metyy-1i7~4-piperidinyyli7“1H-bentsimidatsoii-2-amiini-trihydro-35 kloridia; sp. 279,7°C (yhdiste 152).

Claims (19)

  1. 68 80 446 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten bentsimidatsol-2-yyliaminopiperidiini-5 johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja stereokemiallisten isomeerien valmistamiseksi, ” r<* f"2 15 jossa kaavassa E on halogeeni, C^_g-alkyyli, C^_g-alkoksi tai hydroksi, F on vety tai halogeeni, R on vety tai C^_4~ alkyyli, on fenyyli, halogeenifenyyli, furanyyli, pyri-dinyyli, tienyyli, tiatsolyyli, C3_4-alkyylifenyyli, pyrat- 20 sinyyli tai C1_4~alkyylifuranyyli, R^ on vety, C-j^-alkyyli tai bentsyyli, Alk on C3_4~alkaanidiyyli, Y on O, S, NH tai suora sidos ja Het on bisyklinen rengassysteemi, jonka kaava on R3 “ €ζΤ . c,xjh. 30 (f-1) (f-2) (f— 3) Ö?*’, <νγ“. f£s 35. l (f-4) (f-5) (f-6) 69 8 0 446 eric'”· 0ΰτ · Tty. 5 (f-7) (£-8) (f~9) 18 R15 R . ’VXI · £C‘i 10 (f-10) (£-11) (f-12) (XT' <ώ ' “ ¢¢- · 15 > (f-13) (£-14) (£_15) jolloin 20 kaavassa (f—1) X on O tai S, R3 on vety tai C^_4~alkyyli, B1 on -CH=CH-CR4=CH-, -S-CR5=CH- tai -N=CH-NR R4 on e , 6 vety tai C^_4~alkyylitio, R on C^_4~alkyyli ja R on C, .-alkyyli, ..XI g kaavassa (f— 3) R7 on vety tai C^_4~alkyyli ja R on vety 25 tai C,_ .-alkyylitio, 9 kaavassa (f-4) R on C^_4-alkyylioksikarbonyyli-C^_4~al-kyyli, kaavassa (f-5) R10 on Cj.-alkyyli, B2 on -CH=CR11-CH=CR11, -CH=CH-CR12=CH-, -CH2-CHR^1-CH2-CHR11-/ -CH2-CH2-CHRi:L-CH2-f
  2. 30 -S-(CH2)2-, -S-(CH^)3- tai -S-CH=CHR1;L-, R11 on vety tai C1_4-alkyyli ja R3 on C^_4~alkyyli tai halogeeni, kaavassa (f-6) B3 on -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH»-NH-CH„-CH„- tai -S-CH=CH-,
  3. 13 Z * kaavassa (f-7) R on C^_4~alkyyli, 35 kaavassa (f-8) B4 on -N=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- tai 14 .14 -CH2~NR -CH2-CH2- ja R on C^_4~alkyylioksikarbonyyli, ________ - τ: 7ο 80446 kaavassa (f—10) on vety tai C, ,-alkyyli, joka voi olla substituoitu fenyylillä tai hydroksilla, ja R on vety, hydroksi tai C, ,-alkyyli, 17 1-4 kaavassa (f-11) R on C^_4~alkyyli, 5 kaavassa (f-12) B5 on -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, 1 ft -CH=CH-CH=N- tai -CH=N-CH=N- ja R on vety tai C1_4~al-kyyli, tai halogeenifenyyli, kaavassa (f-13) on -CH=CH-CH=CH- tai -CH=N-CH=N-, ja 19 kaavassa (f-14) R on vety tai halogeeni, sillä edelly-10 tyksellä, että kun Y on muu kuin suora sidos, niin Y-Alk on liittynyt Het-ryhmän hiiliatomiin, tunnettu siitä, että ai) piperidiinijohdannainen, jonka kaava on HD (Ill-a) 15 jossa D on ryhmä » "O ;rO0f 12 jossa E, F, R, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
  4. 25 Het-Y-Alk-W (Il-a) jossa Het, Y ja Alk tarkoittavat samaa kuin edellä ja W on reaktiivinen poistuva ryhmä, reaktion suhteen inertis-sä liuottimessa, tai 30 a2) piperidiinijohdannainen, jonka kaava on HY1-Alk-D (Ill-a') jossa Alk ja D tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y1 on O, S tai NH, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka 35 kaava on Het-W1 (II-a') 71 80 446 jossa Het tarkoittaa samaa kuin edellä ja on poistuva ryhmä, reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on O, S tai NH, tai 5 a3) piperidiinijohdannainen, jonka kaava on W-Alk-D (Ill-a") jossa W, Alk ja D tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 10 1 Het-Y H (II-a") jossa Het ja Y^ tarkoittavat samaa kuin edellä, reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on O, S tai NH, tai 15 b) piperidiinijohdannainen, jonka kaava on HD (III-a) jossa D tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on : 20 _U <xi> formaldehydin tai sen polymeerisen muodon läsnäollessa 25 sopivassa liuottimessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Het-Y-Alk- on N X13 frx 30 c) yhdiste, jonka kaava on tC ir- nh_r3 X I C-NH-Y-Alk-D (XII) 35 q saatetaan reagoimaan ryhmän >C=X muodostavan aineen kans sa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saa daan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Het-Y-Alk- on 72 80446 R3
  5. 5 I p/VX I-Y-Alk- (l-f-1), tai 10 d) yhdiste, jonka kaava on X ^—s._____NH-C-NH-Y-Alk-D c-w2 «XIII1 tl 15 o 2 jossa W on sopiva, reaktiivinen poistuva ryhmä, syklisoi-daan reaktion suhteen inertissä liuottimessa, ja haluttaessa sopivan emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan I 20 mukainen yhdiste, jossa Het-Y-Alk- on ' N X C30-Y-Alk- . tai
  6. 25 O e) yhdiste, jonka kaava on ^^Nh2 C-NH-Y-Alk-D (XVI) o / n
  7. 30. O 7 syklisoidaan hapon kanssa, jonka kaava on R COOH (XVII), tai sen funktionaalisen johdannaisen kanssa; tai yhdiste, jonka kaava on 35 73 80 446 ΝΗ2 (XVIII) R COOH 5 syklisoidaan aromaattisen aminohapon tai -tiohapon kanssa, jonka kaava on R^C(O)-NH-Y-Alk-D (XIX), sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Het-Y-Alk- on [ l] I (I-f-2) , tai R8- N-Y-Alk- 0 15 f) yhdiste, jonka kaava on NH2 U(XVI) C-NH-Y-Alk-D II
  8. 20 O saatetaan reagoimaan asetyleenijohdannaisen kanssa, jonka 9~*ci kaava on HC^C-R (XX), sopivassa liuottimessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Het-Y-Alk on 25 H ___c«2-r ^^N-Y-Alk- (I-f-3) , tai 30 g) yhdiste, jonka kaava on NH2 : 35 QT 74 80446 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on W-CI^-C(=0)-Y-Alk-D (XXII), sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Het-Y-Alk- on 5 N Y-Alk- L3 (I-f-4), tai -U h) yhdiste, jonka kaava on 10 Or"w (xxiii) syklisoidaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 15 H2NC(S)-Y-Alk D (XXIV), sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Het-Y-Alk- on ^ Y-Alk- 20 _!}, (I-f-5), tai i) yhdiste, jonka kaava on • w-- ;; « Y-Alk-D syklisoidaan CS2:lla reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Het-Y-Alk- on 30 11._-k (I-f-6) , tai Ϊ Y-Alk- 35 II 75 80 4 46 j) yhdiste, jonka kaava on R17-C(=NH)-W2 (XXVI), saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on h2n
  9. 5 Y-Alk-D (XXVII) sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Het-Y-Alk-10 on 15 k) yhdiste, jonka kaava on 1 o a-NH-R10 NH-C-Y-Alk-D (XXVIII) II s syklodesulforoidaan sopivan alkyylihalogenidin, metalli-oksidin tai metallisuolan kanssa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen 25 yhdiste, jossa Het-Y-Alk- on R18 _ ' . Y-Alk- Β^[Γ^|Γ"^ (I-f-8), tai 30 1. yhdiste, jonka kaava on 35. i| (XXIX) NH-Alk-D 76 80446 saatetaan reagoimaan di-imidatsolitiokarbonyylin, fosgeenin tai tiofosgeenin kanssa reaktion suhteen inertissä liuotti-messa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Het-Y-Alk- on
  10. 5 H B6 f* (I-f-9), -N-Alk- 10 ja haluttaessa saatua kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Het on kaavan (f—1) mukainen ryhmä, jossa X on S, käsitellään vetyperoksidilla alkalimetallihydroksidin läsnäollessa, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on O, tai saatua kaavan I mukaista yhdistettä, 3 15 jossa Het on kaavan (f— 6) mukainen ryhmä, jossa B on -CH=N-CH=CH-, käsitellään vedyllä jalometallikatalysaatto-rin läsnäollessa, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa on -CH2-NH-CH2-CH2-, ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hy- 20 väksyttäväksi happoadditiosuolaksi tai saatu happoadditio-suola muutetaan vapaaksi kaavan I mukaiseksi emäkseksi ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste jaetaan stereoke-miallisiksi isomeereikseen. li 77 80446 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara bensimidazol-2-yl-aminopiperidinderivat med 5 formeln I och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter och stereokemiska isomerer därav, ίΐ ?h2 e i vilken formel E är halogen, Cx_6-alkyl, Cx _6-alkoxi 15 eller hydroxi, F är väte eller halogen, R är väte eller Cx _ 4-alkyl, R1 är fenyl, halogenfenyl, furanyl, pyridinyl, tienyl, tiazolyl, Cx_4-alkylfenyl, pyrazinyl eller Cx _t-alkylfuranyl, R2 är väte, Cx_4-alkyl eller bensyl, Alk är Cx _ 4-alkandiyl, Y är O, S, NH eller en direkt bindning och 20 Het är ett jaicykliskt ringssystem med formeln i ch3 ay rn. rrv (f-1) (f-2) (f-3) H 9 a N . R N. D10 N / · €ζΤ . 30 0 0 (f_4) (f-5) (f-6) N P13 O HS e N ar . <xr. YJÖ 35 f (f-7) (f— 8) (f-9) 1 78 80446 „1* r15 Π -18 Υ“Ί> 'Öfl <X.r.
  11. 5 N-N ^ N (f_1°) (f-H) (f-12) N I O ^W* ^7,-V0 ΛΛ B6 I J , · JJ »eller jl N- ,
  12. 10 -N" Ny^-~m 19 ^ R y 0 (f-13) (f-14) (f-15) varvid 15. formeln (f-1) X är O eller S, R3 är väte eller C3 4-alkyl, B1 är -CH-CH-CR4=CH-, -S-CR5=CH- eller -N=CH-NR6-, R4 är väte eller C2. 4 -alkyltlo, R5 är Cl_4 -alkyl och R6 är Cj_4-alkyl, 1 formeln (f-3) R7 är väte eller cx.4 -alkyl och R8 är väte 20 eller C2.4-alkyltio, i formeln (f-4) R9 är Cx. 4-alkyloxikarbonyl-C1.4-alkyl, i formeln (f-5) R1 0 är Cj.4-alkyl, B2 är -CH^CR11 -CH=CR11, -CH=CH-CR12 =CH-, -CH2-CHR11-CH2-CHR11 -, -CH2 -CH2 -CHR11 -CH2 -, -S-(CH2 )2 -, -S-(CH2 )3 - eller 25 -S-CH=CHR11 , R11 är väte eller C2.4-alkyl och R12 är Cx_4-alkyl eller halogen, i formeln (f-6) B3 är -CH=CH-CH=CH-, -N-CH-CH-CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH2-NH-CH2-CHZ- eller -S-CH=CH-, i formeln (f-7) R13 är C2 _ 4 -alkyl, 30. formeln (f-8) B4 är -N=CH-CH=CH-, -CH-CH-N-CH- eller -CH2-NR14-CH2-CH2- och R14 är .4-alkyloxikarbonyl, i formeln (f-10) R15 är väte eller Cx_4-alkyl, som kan vara substituerad med fenyl eller hydroxl, och R16 är väte, hydroxl eller C1.4-alkyl, 35. formeln (f-11) R17 är Cx.4-alkyl, 79 80 4 46 i formeln (f-12) B5 är -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-CH=N- eller -CH=N-CH=N och R18 är väte eller C14-alkyl eller halogenfenyl, 1 formeln (f-13) B6 är -CH=CH-CH=CH- eller -CH=N-CH*N-, 5 och i formeln (f-14) R19 är väte eller halogen, förutsatt att dä Y är annat än en direkt bindning, sä är Y-alk bunden tili en kolatom i Het-gruppen, kännetecknat därav, att 10 ai) ett piperidinderivat med formeln HD (Ill-a) där D är en grupp 15 h1 "W“ ?2"i T R h—Kz< F 20 där E, F, R, R1 och R2 betecknar samma som ovan, omsätts med en förening med formeln Het-Y-Alk-W (Il-a) 25 där Het, Y och Alk betecknar samma som ovan och W är en avgäende grupp, i ett i förhällande till reaktionen inert lösningsmedel, eller a2) ett piperidinderivat med formeln 30 HY1-Alk-D (III-a') där Alk och D betecknar samma som ovan och Y1 är 0, S eller NH, omsätts med en förening med formeln 35 80 80446 Het-W* (il-a'l där Het betecknar samma som ovan och W1 är en avgäende grupp, i ett i förhällande till reaktionen inert lösnings-5 medel, varvid erhälls en förening med formeln I, där Y är O, S eller NH, eller a3) ett piperidinderivat med formeln W-Alk-D (Ill-a") 10 där W, Aik och D betecknar samma som ovan, omsätts med en förening med formeln Het-Y1H (Il-a") 15 där Het och Y1 betecknar samma som ovan, i ett i för-hällande till reaktionen inert lösningsmedel, varvid er-hälls en förening med formeln I, där Y är O, S eller NH, eller 20 b) ett piperidinderivat med formeln HD (Ill-a) där D betecknar samma som ovan, omsätts med en förening 25 med formeln 0_j 30 i närvaro av formaldehyd elelr en polymer form därav, varvid erhälls en förening med formeln I, där Het-Y-Alk- är \^r13 35 ) (I-e); eller ^ch2 11 ei 80446 c) en förening med formeln NH-r3 B1 I (XII)
  13. 5 C-NH-y-Alk-D II o omsätts med ett ämne, som bildar en grupp >C=X, ± ett i förhällande till reaktionen inert lösningsmedel, varvid 10 erhälls en förening med formeln I, där Het-Y-Alk- är *3 B^| X (I-f-1), eller V^liN-Y-Alk-
  14. 15 T d) en förening med formeln X II 20 nh-c-nh-y-air-d B1 f <XZ1I> ^2 X C-W M o där W2 är en lämplig, reaktiv avgäende grupp, cykliseras 25 i ett i förhällande tili reaktionen inert lösningsmedel, och om sä önskas i närvaro av en lämplig bas, varvid er- hälls en förening med formeln I, där Het-Y-Alk- är H χ
  15. 30 BJl JCy-Alk- (I-f-l-a) , eller e) en förening med formeln aNH2 -NH-Y-Alk-D II 0 (XVI) 82 80446 cykliseras med en syra med formeln R7COOH (XVII) eller med ett funktionellt derivat därav; eller en förening med formeln s f^xr'NH2 cykliseras med en aromatisk aminosyra eller -tiosyra med 10 formeln R7 C(0)-NH-Y-Alk-D (XIX), i ett lämpligt, i för-hällande till reaktionen inert lösningsmedel, varvid er-hälls en förening med formeln I, där Het-Y-Alk- är is rrV*7 R L U I (I-f-2), eller NX\|/N~Y-Alk- O f) en förening med formeln 20 I ίχνη C-NH-Y-Alk-D H O 25 omsätts med ett acetylenderivat med formeln HCsC-R9 *· (XX), i ett lämpligt lösningsmedel, varvid erhälls en förening med formeln I, där Het-Y-Alk- är H 9-a aNv-CH2-R ΊΓ JSi-Y-Alk- (I-f-3) , eller f g) en förening med formeln 35 83 80 446 nh9 BfT (XXI) V—-N 5 omsätts med en förening med formeln W-CH2-C(=0)-Y-Alk-D, i ett lämpligt, i förhällande till reaktionen inert 10s-ningsmedel, varvid erhälls en förening med formeln I, där Het-Y-Alk- är
  16. 10. Y_Alk B3 I l] (I-f-4) , eller 15 h) en förening med formeln /^~'X _- W '4 I B>J[ (XXIII) 20 cykliseras med en förening med formeln H2NC(S)-Y-Alk-D (XXIV) i ett lämpligt, i förhällande till reaktion inert lösningsmedel, varvid erhälls en förening med formeln I, där Het-Y-Alk- är 25 .—^ Y-Alk- ί f _N (I—f— 5) , eller 30 i) en förening med formeln W N 35 Β,»·^Υ Y-Alk-D 1 (XXV) 84 80 446 cykliseras med CS2 i ett i förhällande tili reaktionen inert lösningsmedel, varvid erhälls en förening med for-meln I, där Het-Y-Alk- är
  17. 5 YVi'i N-(I — f — 6) , eller Y-Alk 10 j) en förening med formeln R17-C(=NH)-W2 (XXVI) omsätts med en förening med formeln
  18. 15 H2N—Y-Alk-D (XXVII) i ett lämpligt, i förhällande tili reaktionen inert lösningsmedel, varvid erhälls en förening med formeln I, där Het-Y-Alk- är r17 r Υ“Ή N- V Y-Aik- (l-f-l) , eller k) en förening med formeln 25 NH-R18 B5 | (XXVIII) NH-C-Y-Alk-D M S 30 cyklodesulforeras med en lämplig alkylhalogenid, metall-oxid eller ett metallsalt i ett i förhällande tili reaktionen inert lösningsmedel, varvid erhälls en förening med formeln I, där Het-Y-Alk- är 35 85 80 446 R18 Y-Alk- [I_^ (I-f-8), eller 5 1. en förening med formeln B<r“!
  19. 10. J (XXIX) ---- NH-Alk-D omsätts med diimidazoltiokarbonyl, fosgen eller tiofosgen i ett i förhällande till reaktionen inert lösningsmedel, 15 varvid erhälls en förening med formeln I, där Het-Y-Alk-Sr H _ N -or t _N-Alk- (I-f-9) , 20 och, om sA önskas, behandlas en erhAllen förening med formeln I, där Het är en grupp med formeln (f-1), där X är S, med väteperoxid i närvaro av en alkalimetallhydroxid, 25 varvid erhälls motsvarande förening med formeln I, där X är O, eller behandlas en erhällen förening med formeln I, där Het är en grupp med formeln (f-6), där B3 är -CH=N-CH=CH-, med väte i närvaro av en ädelmetallkataly-sator, varvid erhälls motsvarande förening med formeln I, 30 där B3 är -CH2-NH-CH2-CH2och/eller omvandlas en erhäl-len förening med formeln I tili ett farmaceutiskt använd-bart syraadditionssalt eller omvandlas ett erhället syra-additionssalt tili en fri bas med formeln I och/eller upp-delas en erhällen förening med formeln I sinä stereokemis-35 ka isomerer.
FI844708A 1983-11-30 1984-11-29 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensimidazol-2-yl-aminopiperidinderivat. FI80446C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI884037A FI84070C (fi) 1983-11-30 1988-09-01 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara imidazopyridinylaminopiperidinderivat och mellanprodukter anvaendbara i foerfarandet.

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55674283A 1983-11-30 1983-11-30
US55674283 1983-11-30
US06/660,608 US4695569A (en) 1983-11-30 1984-10-12 Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US66060884 1984-10-12

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI844708A0 FI844708A0 (fi) 1984-11-29
FI844708L FI844708L (fi) 1985-05-31
FI80446B true FI80446B (fi) 1990-02-28
FI80446C FI80446C (fi) 1990-06-11

Family

ID=27071241

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI844708A FI80446C (fi) 1983-11-30 1984-11-29 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensimidazol-2-yl-aminopiperidinderivat.

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0144101B1 (fi)
JP (1) JPH0692389B2 (fi)
AU (1) AU579121B2 (fi)
BG (1) BG43188A3 (fi)
CA (1) CA1257258A (fi)
CZ (1) CZ281114B6 (fi)
DE (1) DE3484096D1 (fi)
DK (1) DK567884A (fi)
FI (1) FI80446C (fi)
GR (1) GR81097B (fi)
HU (1) HU199837B (fi)
IL (1) IL73686A (fi)
MA (1) MA20281A1 (fi)
NO (1) NO164171C (fi)
NZ (1) NZ210339A (fi)
PH (2) PH23692A (fi)
PT (1) PT79562B (fi)
RO (1) RO90414A (fi)
SK (1) SK278443B6 (fi)
ZW (1) ZW19484A1 (fi)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
CA1260474A (en) * 1984-12-03 1989-09-26 Raymond A. Stokbroekx Benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
FR2587029B1 (fr) * 1985-09-11 1987-10-30 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
DE3781173T2 (de) * 1986-02-03 1992-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv N-heterozyklische-4-piperidinamine enthaltende anti-histaminische zusammensetzungen.
NZ223654A (en) * 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
GB8900380D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
CA2043564A1 (en) * 1990-07-06 1992-01-07 Alfons G. M. De Knaep 3-[(5-methyl-2-furanyl)methyl]-n-(4-piperidinyl)-3h-imidazo [4,5-b]-pyridin-2-amine 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate
DE4394931T1 (de) * 1992-09-03 1995-07-20 Sepracor Inc Verwendung von Norastemizol zur Behandlung von allergischen Erkrankungen
CA2136999C (en) * 1993-04-07 2004-05-11 Takafumi Fujioka Peripheral vasodilating agent containing piperidine derivative as active ingredient
FR2731707B1 (fr) * 1995-03-13 1997-04-30 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
HUP0001010A3 (en) * 1997-05-01 2001-06-28 Nissan Chemical Ind Ltd Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU778218B2 (en) * 1999-06-28 2004-11-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
DE60033859T2 (de) 1999-06-28 2007-11-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Hemmer des Respiratorischen Syncytial Virus
CZ20014574A3 (cs) * 1999-06-28 2002-05-15 Janssen Pharmaceutica N. V. Inhibitory replikace respiračně syncyciálního viru
JO2352B1 (en) * 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus
US7709510B2 (en) 2001-02-20 2010-05-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Azoles as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
KR100659427B1 (ko) * 2001-02-20 2006-12-18 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 대사조절인자로서 유용한 말로닐-코에이 데카르복실라제억제제로서의 아졸류
CA2533763C (en) 2003-08-01 2012-11-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cyanoamide compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibitors
ES2309563T3 (es) 2003-08-01 2008-12-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Compuestos de piperidina utiles como inhibidores de malonil coenzima a descarboxilasa.
CA2533747C (en) 2003-08-01 2012-11-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibitors
DE602004016530D1 (de) 2003-08-01 2008-10-23 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Azol-verbindungen auf cyanoguanidin-basis als malonyl-coa decarboxylase-hemmer
MY142362A (en) 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
US7388021B2 (en) * 2004-05-12 2008-06-17 Bristol Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4219559A (en) * 1979-01-10 1980-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
CA1140119A (en) * 1978-04-03 1983-01-25 Joseph Torremans N-heterocyclyl-4-piperidinamines
US4556660A (en) * 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CZ281114B6 (cs) 1996-06-12
RO90414A (ro) 1986-12-10
PH30787A (en) 1997-10-17
IL73686A (en) 1988-05-31
EP0144101B1 (en) 1991-02-06
ZW19484A1 (en) 1986-05-07
HU199837B (en) 1990-03-28
DK567884A (da) 1985-05-31
AU3602884A (en) 1985-06-06
AU579121B2 (en) 1988-11-17
BG43188A3 (en) 1988-04-15
JPS60149583A (ja) 1985-08-07
SK912884A3 (en) 1997-05-07
CZ912884A3 (en) 1996-01-17
NO164171C (no) 1990-09-05
DE3484096D1 (de) 1991-03-14
NZ210339A (en) 1987-05-29
CA1257258A (en) 1989-07-11
MA20281A1 (fr) 1985-07-01
EP0144101A3 (en) 1985-07-24
NO844755L (no) 1985-05-31
DK567884D0 (da) 1984-11-29
EP0144101A2 (en) 1985-06-12
FI844708L (fi) 1985-05-31
PH23692A (en) 1989-09-27
IL73686A0 (en) 1985-02-28
FI80446C (fi) 1990-06-11
SK278443B6 (en) 1997-05-07
PT79562A (en) 1984-12-01
HUT35677A (en) 1985-07-29
JPH0692389B2 (ja) 1994-11-16
NO164171B (no) 1990-05-28
FI844708A0 (fi) 1984-11-29
GR81097B (en) 1985-04-04
PT79562B (en) 1986-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI80446B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensimidazol-2-yl-aminopiperidinderivat.
FI83867B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-/(tvaorngheterocyklyl)-metyl- och -hetero/ piperidiner.
FI81797C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en fem-ledad heterocyklisk ring innehaollande terapeutiskt aktiva n-(bicyklisk heterocyklyl)-4-piperidinaminer.
FI104175B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatso£2,1-b|£3|bentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita
EP0206415B1 (en) (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
FI93728B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten etoksietyyli-bentsimidatsoli- tai imidatsopyridiiniyhdisteiden valmistamiseksi
FI71737B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(piperidinylalkyl)-4h-pyrido/1,2-a/ pyrimidin-4-on-derivat
FI94526B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsimidatsol-2-yyli- ja imidatso/4,5-b/pyridin-2-yyli-amino- ja -metyyli-1-piperidinyylietyylijohdannaisten valmistamiseksi
US4695569A (en) Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
FI62667C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antiemetiska 1-(benzazolylalkyl)piperidinderivat
HU221013B1 (hu) Imidazo[1,2-a](pirrolo, tieno vagy furo)[3,2-d]azepin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás előállításukra és intermedierek
FI84070B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara imidazopyridinylaminopiperidinderivat och mellanprodukter anvaendbara i foerfarandet.
US5126339A (en) Anti-allergic bicyclic heterocyclyl-containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4888426A (en) 1-(5-methyl-furan-2-ylmethyl)-N-(4-piperidinyl)imidazo [4,5-6]pyridine-2-amine
US5025014A (en) Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines as pharmaceuticals
CA1330081C (en) Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
PH26643A (en) Bicyclic heterocyclic containing N-(bicyclic hetero-cyclyl)-4-piperidinamines
KR880000489B1 (ko) N-(비사이클 헤테로사이클릴)-4-피페리딘 아민의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.