FI83954B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara asymmetriska 1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5 -dikarboxylsyraestrar. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara asymmetriska 1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5 -dikarboxylsyraestrar. Download PDF

Info

Publication number
FI83954B
FI83954B FI850535A FI850535A FI83954B FI 83954 B FI83954 B FI 83954B FI 850535 A FI850535 A FI 850535A FI 850535 A FI850535 A FI 850535A FI 83954 B FI83954 B FI 83954B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
group
compound
defined above
halogen
Prior art date
Application number
FI850535A
Other languages
English (en)
Other versions
FI850535L (fi
FI850535A0 (fi
FI83954C (fi
Inventor
Amedeo Leonardi
Dante Nardi
Gabriele Graziani
Giorgio Bianchi
Original Assignee
Recordati Chem Pharm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10556581&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI83954(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Recordati Chem Pharm filed Critical Recordati Chem Pharm
Publication of FI850535A0 publication Critical patent/FI850535A0/fi
Publication of FI850535L publication Critical patent/FI850535L/fi
Publication of FI83954B publication Critical patent/FI83954B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI83954C publication Critical patent/FI83954C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

1 83954
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten asymmetristen 1,4-dihydro-2,6-dimetyylipyridiini-3, 5-dikarboksyylihappo-estereiden valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten asymmet risten 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-pyridiini-3,5-dikarbok-syylihappoestereiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistusta, 10 Ar ROC ^X\_,CO-A-N-CHCH0CH (Ph) - H II || Il I I ^ *· ° JL JL° rir2 CH,
J H J
15 jossa kaavassa Ph on fenyyli,
Ar on 2-nitrofenyyli, 3-nitrofenyyli, 2,3-dikloorifenyyli tai bentsofuratsan-4-yyli, 20 A on haarautunut alkyleeniryhmä, jossa on 2 - 6 hiiliatomia, R on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia ja joka voi olla substituoitu alkoksil-la, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, 25 Rx on vety, hydroksi tai alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, ja R2 on vety tai metyyli.
Niillä yhdisteillä on antihypertensiivinen vaikutus.
On tunnettua, että nikardipiinillä (metyyli-N-ben-30 tyyli-N-metyyli-2-aminoetyyli-l, 4-dihydro-2,6-dimetyyli- 4-(3-nitrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksylaatti) on an-tihypertensiivisiä ominaisuuksia. On yritetty kehittää tehokkaampia antihypertensiivisiä aineita, jotka perustuisivat nikardipiinin rakenteeseen. Tällöin on ehdotettu 4-35 (3-nitrofneyyli)ryhmän korvaamista toisella aryyliryhmällä 2 83954 sekä metyyliesteriryhmän korvaamista toisella alkyyli- tai alkoksialkyyliryhmällä. Lisäksi on ehdotettu N-bentsyyli-N-metyyli-2-aminoetyyliryhmän korvaamista.
EP-patenttijulkaisussa 60 897 on esitetty N-(aral-5 kyyli- tai alkyyli)-N-(aralkyyli tai alkyyli)-l-aryyli-(2-aminoetyyli tai 3-aminopropyyli)ryhmän käyttö. Edullisimmaksi on todettu N-bentsyyli-N-metyyli-1-(fenyyli tai substituoitu fenyyli)-2-aminoetyyliryhmä. N-(aralkyyli tai alkyyli)-N-(aralkyyli tai alkyyli)-substituutiosta on spe-10 sifisesti kuvattu vain N-bentsyyli-N-metyyli ja julkaisussa on esitetty ainoastaan yksi spesifinen esimerkki 3-ami-nopropyyliryhmän käytöstä 2-aminoetyyliryhmän asemesta. Aminoalkyyliryhmä on oleellisesti suoraketjuinen.
EP-patenttijulkaisussa 94 159 kuvataan 2-aminoetyy-15 liryhmän korvaamista piperatsinyylialkyyli- tai homopiper-atsinyylialkyyliryhmällä. Tällöin vain yksi typpiatomi on käytettävissä substituutiota varten, jolloin N-bentsyyli-N-metyyliryhmä on korvattu N-aryyli- tai N-aralkyyliryh-mällä. Edullinen N-aralkyyliryhmä on difenyylimetyyli. 20 Julkaisun mukaan piperatsinyylialkyylin tai homopiperatsi-nyylialkyylin alkyleeniryhmä sisältää edullisesti 2-4 hiiliatomia ja se voi olla suoraketj uinen tai haarautunut. Esimerkkeinä mainitaan etyleeni, trimetyleeni, propyleeni, tetrametyleeni ja 1,2-dimetyylietyleeni. Julkaisusta ilme-25 nee kuitenkin selvästi, että etyleeni on katsottu edullisimmaksi, koska se esiintyy lähes kaikissa spesifisesti kuvatuissa yhdisteissä. Vain kahdessa esimerkissä (37 ja 38) etyleeni on korvattu toisella ryhmällä (suoraketjuinen trimetyleeni).
30 Esillä oleva keksintö perustuu, kuten EP 60 897 ja EP 94 159, nikardipiinin N-bentsyyli-N-metyyli-2-amino-etyyliryhmän korvaamiseen. Tällöin on erityisesti korvattu aminoetyyliryhmä haarautuneella aminoalkyyliryhmällä ja N-bentsyyliryhmä 3,3-difenyylipropyyli- tai l-metyyli-3,3-35 difenyylipropyyliryhmällä, joita aikaisemmin ei ole spesi- 3 83954 fisesti kuvattu. Nyt kuvatut kaavan I mukaiset yhdisteet ovat selvästi tehokkaampia kuin mainitut tunnetut yhdisteet.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseutti-5 sesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava on
Ar-CHO XI
10 jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, kondensoidaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on ch3ccx:h2cooa1 iii 15 jossa Aj on (a) ryhmä, jonka kaava on
-A-N - CH-CH,-CH(Ph)2 IV
I I
20 Rx R2 jossa A, RI# R2 ja Ph merkitsevät samaa kuin edellä, tai (b) ryhmää, jonka kaava on AX, jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeni, ja kondensaatti saatetaan 25 reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
CH3-C=CHCOOR V
nh2 30 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on
Ar
35 COOR
I I
H,C^N^ CHVI
H J
4 83954 jossa Aj, Ar ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja, kun Ax on ryhmä (b), saatu yhdiste saatetaan reagoimaan 3,3-difenyyli-propyyliamiinin kanssa, jonka kaava on
5 HN - CH-CH,CH( Ph), VII
I I
Ri R2 jossa Ri, R2 ja Ph tarkoittavat samaa kuin edellä, tai 10 b) pyridiinijohdannainen, jonka kaava on
Ar
ROOC COOH
I jr 15 H3C H CH3 jossa Ar ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 20
Z-A-N - CH-CH2CH ( Ph) 2 VIII
Ri R2 25 jossa A, Rx, R2 ja Ph tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on halogeeni tai hydroksi, tai c) kaavan IX mukainen pyridiinijohdannainen saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on YAX, jossa A ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on halogee-30 ni, ja saatu yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan VII mukaisen 3,3-difenyyli-propyyliamiinin kanssa; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuo-laksi.
35 Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta voidaan kuvata alla esitetyllä reaktiokaaviolla.
5 83954
Esimerkiksi estereitä I voidaan valmistaa konden-soimalla halogeenialkyyliasetoasetaattia Hb (III:A1 = AX) aldehydillä II, antamalla kondensaatin reagoida alkyyli-tai alkoksialkyyli-3-aminokrotonaatin V kanssa, ja muuta-5 maila saadun 1,4-dihydropyridiinijohdannaisen Vlb (VI: A1 = AX) AX-ryhmä ryhmäksi IV reaktiolla 3,3-difenyyli-pro-pyyliamiinin tai sen johdannaisen (VII) kanssa. Vaihtoehtoisesti ryhmä IV voidaan tuoda yhdisteeseen III ennen renkaanmuodostusta. Tämä tie lähtee yhdisteestä VIII: 10
Z-A-N - CH-CH,CH( Ph), VIII
I I
Rl R2 15 jossa Z esittää halogeeniatomia tai hydroksiryhmää, ja A, Rj, R2 ja Ph ovat, kuten on aiemmin määritetty. Tätä saadaan amiinista VII tavanomaisella alkyloinnilla, hydrok-sialkyyiryhmän Z-A tuomiseksi, ja alkyloidun amiinin reaktiolla diketeenin kanssa. Yhdiste Ilia (III: Ax = IV) 20 kondensoidaan aldehydin II kanssa, ja tuotteen annetaan reagoida 3-aminokrotonaatin V kanssa.
6 83954 CH3COCH2COOAX (Illb ) HN-CH-CH2CH(Ph)2
Rj R2 (VII) (II) 5 ^ v
Ar-CH=C-COOAX Z-A-N-CH-CH CH(Ph)- I I I 2 2 C0CH3 R1R2 (VIII) 10 CH.-C=CH-COOR ( CH,=C=0 ) \ l i2 NH2 (V)
V V
Ar CH3COCH2COOA-N-CH-CH2CH(Ph ) 2
15 I COOAX I I
ROOC .A. A R
(VIb) n / (Ilia)
1 H,C
μ C H 3 20 H3 (II)
(VII) V
25 (VII) Ar-CH = C-COOA-N-CH-CH->CH (Ph) 1 LI 2 COCH3 13^2 Y l-..............." ,30 7 83954
Yllä oleva prosessi sisältää pyridiinirenkaan synteesin. Jos 1,4-dihydropyridinijohdannainen VIb on jo saatavilla, on välttämätöntä vain kondensoida se amiinin VII kanssa. Samoin, jos kaavan IX mukainen vapaa happo: 5
ROOC COOH
XX
H3c 5-Nh3 10 jossa R ja Ar ovat, kuten on määritetty aiemmin, on saatavilla, tarvitsee vain kondensoida se yhdisteen VIII kanssa, tai yleisen kaavan YAX mukaisen yhdisteen kanssa, 15 jossa Y vastaa halogeeniatomia ja A ja X ovat, kuten on aiemmin määrätty, jolloin saadaan 1,4-dihydropyridiini-johdannaista VIb kondensaatioon amiinin VII kanssa. Kun X vastaa klooriatomia, kondensaatiot suoritetaan edullisesti tolueenissa tai ksyleenissä refluksoiden, kun taas 20 silloin, kun X vastaa bromiatomia, ne voidaan suorittaa dimetyyliformamidissa alemmassa lämpötilassa.
Saatuja diestereitä I voidaan puhdistaa menetelmillä, jotka tunnetaan per se, ja kiteyttää suoloina sopivista liuottimista puhdistetussa muodossa. Kaavan I mu-25 kaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suolo ja voidaan valmistaa emäksistä tavanomaisella menetelmällä. Edullisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoaddi-tiosuoloja ovat vetykloridi-, rikki-, maleiini-, sukki-ni-, sitruuna-, metaanisulfoni- ja tolueenisulfonihappo-30 jen suolat.
Distereillä I ja niiden suoloilla on arvokasta an-tihypertensiivistä aktiivisuutta, ja ne ovat tehokkaita myös sydämen sepelvaltimosairauksia vastaan.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden LD50-arvo määritet-35 tiin hiirellä sekä i.p. että per os noudattamalla mene- β 83954 telmää, jota on kuvannut C.S. Weil (Biometrics, 8, 249, 1952).
Kaavan I mukaisten esterien antihypertensiivistä aktiivisuutta arvioitiin urospuolisilla hypertensiivisil-5 lä rotilla (SHR, Wister-Kyoto -suku, 15-25 viikon ikäisiä). Verenpaineen määritys suoritettiin epäsuoralla menetelmällä (M. Gerald et ai., Arzneim. Forsch., 18, 1825, 1968). Eläimet esilämmitettiin lämmityskammiossa 35 -37°C lämpötilassa 15 minuutin ajan ennen paineen määri-10 tystä. Oraalista tietä testatut yhdisteet liuotettiin tai suspendoitiin 0,5 % metyyliselluloosaliuokseen. Systolinen verenpaine ja sydämen nopeus mitattiin 1, 3, 5 ja 7 tuntia lääkkeen annostuksen jälkeen häntäkalvosimen ja pulssinmuuntimen avulla.
15 Sepelvaltimon laajennusaktiivisuutta arvioitiin nukutetuilla normaalijännitteisillä rotilla (paino noin 500 g), kykynä vastustaa metakoliinin aiheuttamaa sepelvaltimon kouristusta. Rotille suoritettiin metakoliini-infuusio sepelvaltimon aukkoon, kun spastista aktiivi-20 suutta detektoitiin ST-segmentin kohoamisella D2 ECG-re- kisteröinnissä (K. Sakai et ai., J. Pharm. Meth., 5, 325, 1981).
I.v. infuusiolla testattavat yhdisteet liuotettiin vesi:dimetyyliformamidiseokseen (9:1 tilavuussuhteessa). 25 Aktiivisuus havaittiin ECG-seurannan normalisoinnilla, yhdisteiden annostuksen jälkeen, metakoliini-infuusion aikana. Edellinen testi osoittaa, että estereillä on arvokasta antihypertensiivistä aktiivisuutta; metakoliini-testin mukaan kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan pitää 30 myös tehokkaina sydämen sepelvaltimosairauksia vastaan.
9 83954
Yhdiste LD50 m9/k9 ED25SHR ED50 i.p. os os mg/kg iv ug/kg 2279 121 279 7,3 297 2288 72 197 1,5 46 5 2263 171 254 3,4 197 2375 83 657 2,6 82 2361 99 493 7,2 2350 50 116 3,0 2329 63 401 3,4 10 2352 222 2195 6,9 2383 - 500 3,4 ED25 = antihypertensiivinen aktiivisuus ED50 = sepelvaltimoa laajentava aktiivisuus 15 = ei testattu
Seuraavassa taulukossa kaavan I mukaisia uusia yhdisteitä, joissa A on haarautunut alkyleeni, verrattu vastaaviin yhdisteisiin, joissa A on suoraketjuinen alkyleeni, sekä kahteen EP-julkaisusta 94 159 tunnettuun yh-20 disteeseen.
10 83954 SHR ED^,. mg/kg
Yhdiste 1 h 5~h 5h/lh a_Ar/Ph)_R
2206 6,19 9,50 1,5 CH2CH2 3-N02 Me 2288 1,50 2,30 1,9 CH(CH3)CH2 3-N02 Me 5 2375 2,60 3,50 1,3 C(CH3)2CH2 3-N02 Me 2274 3,17 CH2CH2 3_n02 Et 2523 2,33 4,22 1,8 C(CH3)2CH2 3-N02 Et 10 2352 6,90 CH2CH2 3-N02 iPrOCH2CH2 2408 4,72 CH(CH3)CH2 3-N02 iPrOCH2CH2 2411 3,79 C(CH3)2CH2 3-N02 iPrOCH2CH2 2306 >14 CH2CH2 2,3-Cl2 Me 15 2492 8,22 C(CH3)2CH2 2,3-Cl2 Me 2263 3,40 5,70 1,8 CH2CH2CH2 3-N02 Me 2366 3,75 5,20 1,4 CH(CHg)CH2CH2 3-N02 Me 2485 0,74 1,10 1,5 CH2C(CH3)2CH2 3-N02 Me 20 -------------------------------------------------------- EP94159 2,95 6,80 2,3 (esim. 1) EP94159 2,90 >10,00 >3,4 (esim. 37) 25
Tulokset osoittavat, että uudet kaavan I mukaiset haarautuneet yhdisteet ovat aina tehokkaampia kuin suora-ketjuiset yhdisteet. Tulokset osoittavat myös,että kaavan I mukaiset haarautuneet yhdisteet ovat tehokkaampia kuin 30 em. EP-julkaisusta tunnetut yhdisteet. Esimerkiksi yhdisteen 2485 ED25-arvo (lh) on neljä kertaa ja ED25-arvo (5h) yhdeksän kertaa parempi kuin EP-julkaisun 94159 esimerkissä 37 kuvatun yhdisteen vastaavat arvot. Lisäksi on huomattava, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kai-35 kissa tapauksissa parempi 5h/lh-suhde (<2) kuin tunne- 11 83954 tuilla yhdisteillä, ts. uusien yhdisteiden vaikutus on pitempi.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1 5 l-metyyli-2-kloorietyyli-a-asetyyli-3-nitrokinna- maatti
Liuosta, jossa oli 12,2 g 3-nitrobentsaldehydiä ja 14,3 g l-metyyli-2-kloorietyyliasetoasetaattia 80 ml:ssa tolueenia, pidettiin 0 - 5°C lämpötilassa, ja kyl-10 lästettiin vetykloridikaasulla. Kahden päivän kuluttua 20 - 25° C:ssa jäljellä oleva vetykloridi poistettiin antamalla typen kuplia liuoksen läpi. Sitten tolueeni haihdutettiin pois vakuumissa. Jäännösöljy liuotettiin di-kloorimetaaniin, ja näin saatua liuosta pestiin vedellä, 15 kunnes se oli neutraalia. Orgaaninen faasi, joka erotettiin ja kuivattiin, haihdutettiin sitten kuiviin vakuumissa 20°C:ssa. Jäännös kiteytettiin 200 ml:sta isopropanolia, jolloin saatiin 20,70 g otsikon yhdistettä, joka suli 95 - 96°C:ssa.
20 Toimien, kuten on kuvattu yllä, mutta käyttäen 2,3- diklooribentsaldehydiä saatiin l-metyyli-2-kloorietyyli-a-asetyyli-2,3-dikloorikinnamaatti, öljy.
Nämä yhdisteet ovat E,Z-isomeerien seoksia ja niitä käytettiin sellaisenaan seuraaviin reaktioihin, erot-25 tamatta komponentteja.
Esimerkki 2
Metyyli-l-metyyli-2-kloorietyyli-l, 4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksy-laatti 30 Liuosta, jossa oli 18,72 g l-metyyli-2-kloorietyy- li-a-asetyyli-3-nitrokinnamaattia, jota valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, ja 7,12 g metyyli-3-ami-nokrotonaattia 48 ml:ssa isopropanolia, refluksoitiin sekoittaen 210 minuuttia. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos 35 haihdutettiin kuiviin vakuumissa, ja näin saatua öljyä i2 83954 käsiteltiin kromatografisesti silikageelillä (200 g) käyttäen kloroformia eluenttina. Haihdutettaessa fraktiot, jotka sisälsivät kiinteän tuotteen (TLC, kloroformi: etyyliasetaatti 95:5) saatiin paksu öljy, joka liuo-5 tettiin dietyylieetteriin. Sitten liuotin haihdutettiin pois 20 - 25°C lämpötilassa, jolloin saatiin 15,75 g otsikon yhdistettä, sp. 95 - 102°C, jota voitiin käyttää edelleen puhdistamatta.
Toimien, kuten on kuvattu yllä, mutta käyttäen so-10 pivia isobutyyli-3-aminokrotonaattia ja esimerkissä 1 valmistettua l-metyyli-2-kloorimetyyli-a-asetyyli-2,3-dikloorikinnamaattia, saatiin välituote l-metyyli-2-kloo-rietyyli-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-( 2,3-dikloorifenyy-li)pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo kiinteänä aineena, 15 jolla oli alhainen sulamispiste. Se puhdistettiin pylväs-kromatografisesti tai kiteyttämällä sopivasta liuottimes-ta.
Esimerkki 3
Metyyli-1,N-dimetyyll-N-(3,3-difenyylipropyyll)-2-20 aminoetyyll-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)- pyridiini-3,5-dikarboksylaatti (2288)
Liuosta, jossa oli 6,13 g metyyli-1-metyyli-2-kloorietyyli-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyy-li)-pyridiini-3,5dikarboksylaattia ja 10,13 g 3,3-dife-25 nyylipropyyliamiinia 20 ml:ssa ksyleeniä, refluksoitiin sekoittaen 105 minuuttia. Sitten seos jäähdytettiin. Laimennettaessa dietyylieetterillä saatiin puolikiinteä yhdiste, ja se erotettiin nesteestä dekantoimalla. Jäännös käsiteltiin dietyylieetterillä 0 - 4°C lämpötilassa, ja 30 päällä oleva liuos dekantoitiin. Tätä menetelmää tois tettiin, kunnes saatiin kiinteä aine, ja se kerättiin suodattamalla. Emäliuokset ja dekantoinnin liuokset kerättiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös käsiteltiin kromatografisesti silikageelikolonnilla (270 g) 35 käyttäen eluenttina kloroformin ja asetonin seosta. Puh- i3 83954 taat fraktiot yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin pois. Jäännös liuotettiin dietyylieetteriin ja vetykloridia di-etyylieetterissä lisättiin. Kiinteä aine kiteytettiin etyyliasetaatista tai isopropyyliasetaatista ja uudel-5 leenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 3,46 g otsikon yhdistettä, sp. 114 - 123°C (hydrokloridi).
Esimerkki 4
Metyyli-1,N-dimetyyli-N-(3,3-difenyylipropyyli)-3-aminopropyyli-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4- ( 3-nitrofenyy-10 li)-pyrldiini-3,5-dikarboksylaatti (2366)
Liuosta, jossa oli 3,72 g 3-okso-but-l-eenia, lisättiin tipoittain 20 minuutin aikana, ja siten, että lämpötila ei ylittänyt 2 - 3°C, jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 7,87 g N-metyyli-3,3-difenyylipropyyliamiinia 7 15 ml:ssa dietyylieetteriä. Näin saatu liuos haihdutettiin vakuumissa, huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin 10,3 g N-metyyli-N- ( 3,3-difenyylipropyyli ) -4-amino-butan-2-onia (100 %) vapaana emäksenä, joka osoitettiin käytännöllisesti katsoen puhtaaksi TLC:lla (kloroformi:metanoli ti-20 lavuussuhde 9:1) ja jota voitiin käyttää sellaisenaan seuraaviin reaktioihin. Tämä yhdiste voidaan muuntaa vastaavaksi vetykloridiksi (sp. 133 - 135°C) käsittelemällä vapaata emästä vetykloridilla dietyylieetterissä ja kiteyttämällä näin saatu tuote ensin asetoni:etyyliasetaat-25 ti:isopropanolista ja sitten asetonista.
Liuokseen, jossa oli 9,16 g yhdistettä, jota saatiin yllä kuvatulla tavalla, 30 mltssa metanolia ja jota liuosta pidettiin 0°C:ssa, lisättiin 5 minuutin aikana hitaasti 0,90 g natriumboorihydridiä. Kun tämä lisäys oli 30 suoritettu, metanoli haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännös käsiteltiin vedellä (noin 100 ml) ja dietyyli-eetterillä (noin 100 ml). Vesi pestiin sitten dietyyli-eetterillä, ja eetteripitoiset faasit yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin 35 kuiviin vakuumissa. Näin saatu tuote (9,25 g) N-metyyli- i4 83954 N-(3,3-difenyyli-propyyli)-4-aminobutan-2-oli, oli punertavaa öljyä, joka oli TLCrlla jakamatonta (kloroformi: metanoli, tilavuussuhde 9:1).
Suspensiota, jossa oli 7,44 g viimeisen vaiheen 5 tuotetta, 12,46 g 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofe-nyyli)-5-metoksikarbonyyli-pyridiini-3-karboksyylihappoa, 8,51 g N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 0,54 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä 50 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 8 päivää. Sitten sus-10 pensio laimennettiin 450 ml:11a dietyylieetteriä, ja näin saostunut N,N'-disykloheksyyliurea kerättiin suodattamalla. Suodatettu liuos pestiin vedellä (3 x 200 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin sitten pois va-kuumissa. Näin saatu öljy puhdistettiin flash-kromatogra-15 fisesti silikageelikolonneissa käyttäen eluenttina kloroformi: etyyliasetaatti -seoksia (tilavuussuhde 1:1). Fraktiot, jotka olivat yhtenäisiä TLC:llä (etyyliasetaatti) haihdutettiin, jolloin saatiin puolikiinteä jäännös. Tämä jäännös liuotettiin dietyylieetteriin, ja näin saatu 20 liuos suodatettiin ja tehtiin happamaksi vetykloridilla dietyylieetterissä, jolloin saatiin kiinteä aine, joka otettiin talteen suodattamalla. Tämän kiinteän aineen liuosta 200 ml:ssa etyyliasetaatissa laimennettiin 600 ml:11a eetteriä, ja asetaatti:dietyylieetteri -suhde pi-25 dettiin l:3:ssa. Seosta sekoitettiin 0°C:ssa, kunnes saatiin sakka. Operaatio toistettiin kolme kertaa, jolloin saatiin 8,50 g otsikon yhdisteen hydrokloridia, sp. 93 -110°C.
Esimerkki 5 30 2, N-dimetyyli-N-(3,3-difenyyli)-l-amino-2-propa- noli
Seosta, jossa oli 16,87 g N-metyyli-3,3-difenyyli-propyyliamiinia ja 3,1 ml l-kloori-2-metyyli-2-propanolia 20 ml:ssa ksyleeniä, refluksoitiin sekoittaen 8 tuntia. 35 Jäähdytyksen jälkeen 15 - 20°C:ssa suspensio laimennet- is 83954 tiin dietyylieetterillä, ja näin saatu lähtöaineamiini otettiin talteen suodattamalla. Liuotin poistettiin suo-doksesta vakuumissa, jolloin saatiin öljyä, joka puhdistettiin flash-kromatografisesti silikageelikolonneilla 5 käyttäen kloroformia, jossa oli kasvavia määriä metano-lia, eluenttina. Yhtenäiset TLC-fraktiot (kloroformi:me-tanoli, tilavuussuhde 94:6) haihdutettiin, jolloin saatiin 7,8 g otsikon yhdistettä ruskeana öljynä.
Esimerkki 6 10 N-metyyli-N-(3,3-difenyylipropyyli)-l-amino-2-pro- panoli 6,38 g 1,2-epoksipropaania lisättiin liuokseen, jossa oli 22,5 g N-metyyli-3,3-difenyylipropyyliamiinia 60 ml:ssa metanolia. Liuosta pidettiin 15 - 20°C:ssa 3 15 päivää, ja sitten lisättiin vielä 1,16 g 1,2-epoksipropaania. Tätä liuosta pidettiin 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Metanoli haihdutettiin pois, ja tuote puhdistettiin kromatografisesti silikageelikolonnissa (metanoli-gradientti kloroformissa), jolloin saatiin 24 g otsikon 20 yhdistettä värittömänä öljynä.
Esimerkki 7 1,1,N-trimetyyli-N-(3,3-difenyylipropyyli )-2-ami-noetyyliasetoasetaatti
Liuosta, jossa oli 13,10 g esimerkissä 5 valmis-25 tettua yhdistettä 10 ml:ssa tolueenia, lämmitettiin 85°C:een. 3,6 ml diketeeniä lisättiin tipoittain 10 minuutin aikana pitäen lämpötila alle 100°C:ssa. Liuosta lämmitettiin sitten 2 tuntia 80°C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen 15 - 20°C:ssa seos haihdutettiin vakuumissa, ja öljyi-30 nen jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti silika- geelikolonneissa käyttäen eluenttina kloroformia, jossa oli kasvavia määriä metanolia. Yhtenäiset TLC-fraktiot (kloroformi:metanoli, tilavuussuhde 95:5) haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 12,3 g otsikon yhdistettä 35 ruskeana öljynä.
i6 83954
Esimerkki 8 1, N-dimetyyli-N-(3,3-difenyylipropyyli)-2-aminoet yy li ase toase taa t ti
Toimimalla, kuten on kuvattu esimerkissä 7, mutta 5 käyttämällä esimerkissä 6 valmistettua yhdistettä esimerkissä 5 valmistetun yhdisteen sijasta saatiin otsikon yhdistettä öljynä.
Esimerkki 9 1, l,N-trimetyyli-N-( 3,3-difenyylipropyyll) -2-ami-10 noetyyli-g-asetyyli-3-nitro-kinnamaatti
Vetykloridin annettiin kuplia liuokseen, jossa oli 3,78 g 3-nitrobentsaldehydiä ja 9,54 g esimerkissä 7 valmistettua yhdistettä 25 ml:ssa kloroformia, jäähdytettynä 0°C:een, kunnes liuos oli kyllästetty. Liuosta seisotet-15 tiin 3 päivää 15°C:ssa. Sitten se laimennettiin kloroformilla ja pestiin laimealla natriumhydroksidin vesi-liuoksella, kunnes se oli neutraalia. Orgaaninen faasi kuivattiin, ja liuotin haihdutettiin pois. Näin saatu kiinteä aine liuotettiin etyyliasetaattiin, ja liuos 20 jäähdytettiin 0°C:een. Lievä ylimäärä vetykloridia di- etyylieetterissä lisättiin. Näin saatua kiinteää ainetta käsiteltiin toistuvasti dietyylieetterillä, jolloin saatiin 12,50 g otsikon yhdistettä, sp. 65 - 80°C. Tuote oli E/Z-isomeerinen seos, ja sitä käytettiin sellaisenaan 25 seuraaviin reaktioihin.
Esimerkki 10 1, N-dimetyyli-N- (3,3-difenyylipropyyli)-2-amino-etyyli-q-asetyyli-3-nitrokinnamaatti
Toimimalla, kuten on kuvattu esimerkissä 9, mutta 30 käyttämällä esimerkissä 8 valmistettua yhdistettä esimer kissä 7 valmistetun sijasta, saatiin otsikon yhdistettä öljynä. Tuote oli E/Z-isomeerinen seos, ja sitä käytettiin sellaisenaan myöhemmissä reaktioissa.
35 i7 83954
Esimerkki 11 1, N-dimetyyli-N-(3,3-difenyylipropyyli)-2-amino-etyyli-g-asetyyli-2,3-dikloorikinnamaatti
Toimimalla, kuten on kuvattu esimerkissä 10, mutta 5 käyttämällä 2,3-diklooribentsaldehydiä 3-nitrobentsalde-hydin sijasta, saatiin otsikon yhdistettä öljynä- Tuote oli E/Z-isomeerinen seos, ja sitä käytettiin sellaisenaan myöhemmissä reaktioissa.
Esimerkki 12 10 Metyyli-1,1,N-trimetyyli-N-(3,3-difenyylipropyy li )-2-aminoetyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofe-nyyli)pyridiini-3,5-dikarboksylaatti (2375 )
Liuosta, jossa oli 2,37 g metyyli-3-aminokroto-naattia ja 10,29 g esimerkissä 9 valmistettua yhdistettä 15 15 ml:ssa isopropanolia, refluksoitiin 3 tuntia. Sitten seos jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Näin saatu öljyinen jäännös puhdistettiin flash-kromato-grafisesti silikageelikolonneilla käyttäen eluenttina kloroformia, jossa oli kasvavia määriä asetonia. Yhtenä!-20 set TLC-fraktiot (kloroformi:asetoni, tilavuussuhde 9:1) haihdutettiin, ja näin saatu kiinteä aine liuotettiin me-tanoliin. Lievä ylimäärä etanolipitoista vetykloridia lisättiin, ja liuosta haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin asetoniin, ja haihdutettiin jälleen vakuumissa. 25 Jäännös kiteytettiin 2 litrasta vettä, jossa oli 2 ml IN vetykloridihappoa ja 5 ml vettä, kyllästettynä natrium-kloridilla, jolloin saatiin 4,8 g otsikon yhdisteen hyd-rokloridi-hemihydraattia, sp. 119 - 123°C.
Esimerkki 13 30 Isobutyyll-lN-dimetyyli-N-(3,3-difenyylipropyyll)- 2-aminoetyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2,3-dikloori-fenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksylaatti (2383)
Toimimalla, kuten on kuvattu esimerkissä 12, mutta käyttämällä isobutyyli-3-aminokrotonaattia metyyli-3-ami-35 nokrotonaatin sijasta ja esimerkin 11 yhdistettä esimer- 18 83954 kin 9 yhdisteen sijasta, saatiin otsikon yhdisteen hydro-kloridia sp. 162 - 164°.
Esimerkki 14 2-propoksietyyli-l,N-dimetyyli-N-(3,3-difenyyli-5 propyyli)-2-aminoetyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksylaatti (2400)
Toimimalla, kuten on kuvattu esimerkissä 13, mutta käyttämällä 2-propoksietyyli-3-aminokrotonaattia isobu-tyyli-3-aminokrotonaatin sijasta, saatiin otsikon yhdis-10 teen hydrokloridihydraattia, sp. 108 - 118°C.
Esimerkki 15 2-propoksietyyli-l,N-dimetyyli-N-(3,3-difenyyli-propyyli)-2-aminoetyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksylaatti (2408) 15 Toimimalla, kuten on kuvattu esimerkissä 14, mutta käyttämällä esimerkin 10 yhdistettä esimerkin 11 yhdisteen sijasta, saatiin otsikon yhdisteen hydrokloridihemi-hydraattia, sp. 85 - 92°C.
Esimerkki 16 20 2-propoksi-l,1-dimetyylietyyli-1,N-dimetyyli-N- (3,3-difenyylipropyyli)-2-aminoetyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nltrofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksylaatti (2409)
Toimimalla, kuten on kuvattu esimerkissä 15, mutta 25 käyttämällä 2-propoksi-l,l-dimetyylietyyli-3-aminokroto- naattia 2-propoksietyyli-3-aminokrotonaatin sijasta, saatiin otsikon yhdisteen hydrokloridihemihydraattia, sp.
86 - 95°C.
Esimerkki 17 30 2-propoksietyyli-l, l,N-trimetyyli-N-(3,3-difenyyli- propyyli-2-aminoetyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksylaatti (2411)
Toimimalla, kuten on kuvattu esimerkissä 12, mutta käyttämällä 2-propoksietyyli-3-aminokrotonaattia metyyli-35 3-aminokrotonaatin sijasta, saatiin otsikon yhdisteen hyd rokloridihemihydraattia, sp. 87 - 92°C.
19 83954
Esimerki 18 2-propoksi-l,1-dimetyylietyyli-l,1,N-trimetyyll-N-(3,3-difenyylipropyyll) -2-aminoetyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nltrofenyyli)-pyridiini-3,5-dlkarboksy-5 laatti (2412)
Toimimalla, kuten on kuvattu esimerkissä 12, mutta käyttämällä 2-propoksi-l,l-dimetyylietyyli-3-aminokroto-naattia metyyli-3-aminokrotonaatin sijasta, saatiin otsikon yhdisteen hydrokloridihemihydraattia, sp. 88 - 92°C.
10

Claims (11)

  1. 20 8 3 9 5 4 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten asymmetristen 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-pyridii-5 ni-3,5-dikarboksyylihappoestereiden ja niiden farmaseut tisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, Ar n ROC -v^^J\^CO-A-N-CHCH9CH (Ph) 7 ^ t» j | H ! ! ^ ^ o l| No Rir2 CH-. IT^CH 1 J H J 15 jossa kaavassa Ph on fenyyli, Ar on 2-nitrofenyyli, 3-nitrofenyyli, 2,3-dikloorifenyyli tai bentsofuratsan-4-yyli, A on haarautunut alkyleeniryhmä, jossa on 2 - 6 hiiliato-20 mia, R on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia ja joka voi olla substituoitu alkoksil-la, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, Rx on vety, hydroksi tai alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliato-25 mia, ja R2 on vety tai metyyli, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on
  2. 30 Ar-CHO II jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, kondensoidaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 3. d^COd^COOAj III 21 83954 jossa A2 on (a) ryhmä, jonka kaava on -A-N - CH-CH2-CH( Ph) 2 IV
  3. 5 Rx R2 jossa A, Rj, R2 ja Ph merkitsevät samaa kuin edellä, tai (b) ryhmää, jonka kaava on AX, jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeni, ja kondensaatti saatetaan 10 reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on CH3-C=CHC00R V NH2 15 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on X AOOC COOR
  4. 20 T ]T VI H J jossa Ax, Ar ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja, kun Ax on ryhmä (b), saatu yhdiste saatetaan reagoimaan 3,3-25 difenyyli-propyyliamiinin kanssa, jonka kaava on HN - CH-CH2CH( Ph )2 VII Ri R2 30 jossa R2, R2 ja Ph tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) pyridiinijohdannainen, jonka kaava on Ar
  5. 35 ROOC COOH Il II IX «3C l CH3 22 83954 jossa Ar ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on Z-A-N - CH-CH2CH( Ph )2 VIII
  6. 5. I Ri R2 jossa A, R1# R2 ja Ph tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on halogeeni tai hydroksi, tai 10 c) kaavan IX mukainen pyridiinijohdannainen saate taan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on YAX, jossa A ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on halogeeni, ja saatu yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan VII mukaisen 3,3-difenyyli-propyyliamiinin kanssa; 15 ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muu tetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuo-laksi. 20 23 83954 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara asymmetriska 1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5-5 dikarboxylsyraestrar med formeln I och farmaceutiskt god-tagbara syraadditionssalter därav, Ar in R0C ^^\^CO-A-N-CHCH_CH(Ph) _ " I II .. 1.2 2
  7. 0 JL JL° ra ch, ^ch 1 H 3 15. vilken formel Ph är fenyl, Ar är 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 2,3-diklorfenyl eller bensofurazan-4-yl, A är en förgrenad alkylengrupp med 2-6 kolatomer,
  8. 20 R är en rakkedjad eller förgrenad alkylgrupp, som har 1- 6 kolatomer och som kan vara substituerad med alkoxi med 1-6 kolatomer, Ri är väte, hydroxi eller alkyl med 1-4 kolatomer, och R2 är väte eller metyl, 25 kännetecknat därav, att a) en förening med formeln Ar-CHO II 30 där Ar betecknar samma som ovan, kondenserar med en förening med formeln CP^COCi^COOAj III 35 där Ar2 är (a) en grupp med formeln 24 8 3 9 5 4 -A-N - CH-CH,-CH(Ph), IV i I R1 R2 5 där A, R2, R2 och Ph betecknar samraa sora ovan, eller (b) en grupp med formeln AX, där A betecknar samma som ovan och X är halogen, och kondensatet omsätts med en förenlng med formeln
  9. 10 CH3-C=CHC00R V NH2 där R betecknar samma som ovan, varvid erhälls en förenlng 15 med formeln Ar AiOOC^A^COOR T T
  10. 20 VI n där Ax, Ar och R betecknar samma som ovan och, dä Ax är gruppen (b), omsätts den erhällna förenlngen med en 3,3-25 difenylpropylamin med formeln HN - CH-CH2CH(Ph)2 VII Ri r2 30 där Rl7 R2 och Ph betecknar samma som ovan, eller b) ett pyridinderivat med formeln Ar : 35 I ROOC C00H IT ix h3c ^rS*3 där Ar och R betecknar samma som ovan, omsätts med en fö- rening med formeln 25 83 954 Z-A-N - CH-CH2CH( Ph )2 VIII
  11. 5. I Rl *2 där A, R1# R2 och Ph betecknar samma som ovan och Z är halogen eller hydroxi, eller 10 c) ett pyridinderivat med formeln IX omsätts med en förening med formeln YAX, där A och X betecknar samma som ovan och Y är halogen, och den erhällna föreningen omsätts med en 3,3-difenylpropylamin med formeln VII; och, om sa önskas, omvandlas den erhdllna föreningen med 15 formeln I tili ett farmaceutiskt godtagbart syraadditions-salt.
FI850535A 1984-02-14 1985-02-08 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara asymmetriska 1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5 -dikarboxylsyraestrar. FI83954C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848403866A GB8403866D0 (en) 1984-02-14 1984-02-14 Diphenylalkylaminoalkyl esters
GB8403866 1984-02-14

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI850535A0 FI850535A0 (fi) 1985-02-08
FI850535L FI850535L (fi) 1985-08-15
FI83954B true FI83954B (fi) 1991-06-14
FI83954C FI83954C (fi) 1991-09-25

Family

ID=10556581

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI850535A FI83954C (fi) 1984-02-14 1985-02-08 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara asymmetriska 1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5 -dikarboxylsyraestrar.

Country Status (29)

Country Link
US (3) US4705797A (fi)
EP (1) EP0153016B1 (fi)
JP (1) JPS60199874A (fi)
KR (1) KR910005231B1 (fi)
AR (1) AR240804A1 (fi)
AT (1) ATE52772T1 (fi)
AU (1) AU570534B2 (fi)
BR (1) BR1101167A (fi)
CA (1) CA1277666C (fi)
DE (2) DE10199007I2 (fi)
DK (1) DK160985C (fi)
DZ (1) DZ748A1 (fi)
EG (1) EG17772A (fi)
ES (1) ES8602664A1 (fi)
FI (1) FI83954C (fi)
GB (1) GB8403866D0 (fi)
GR (1) GR850363B (fi)
HU (1) HU194171B (fi)
IE (1) IE57715B1 (fi)
IL (1) IL74238A (fi)
LU (1) LU90069I2 (fi)
MX (1) MX156874A (fi)
NL (1) NL970025I2 (fi)
NO (2) NO166123C (fi)
NZ (1) NZ210866A (fi)
PH (1) PH20725A (fi)
PT (1) PT79963B (fi)
SG (1) SG48590G (fi)
ZA (1) ZA85656B (fi)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU561213B2 (en) * 1983-06-02 1987-04-30 Teijin Limited 1, 4-dihydropyridine derivative
US4994476A (en) * 1984-10-31 1991-02-19 Bristol-Myers Company Dihydropyridin-3,5-dicarboxylates incorporating aryloxypropanolamine moieties
DE3677319D1 (de) * 1985-10-22 1991-03-07 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Pharmazeutische 1,4-dihydropyridinderivate, ihre salze und herstellung.
DE3633496A1 (de) * 1986-10-02 1988-04-14 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln
JPH02149563A (ja) * 1988-11-30 1990-06-08 Nisshin Flour Milling Co Ltd ２−ハロエトキシカルボニル基を含有する１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法
US5696139A (en) * 1995-05-12 1997-12-09 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of S-enantiomers of 1,4-dihydropyridine derivatives for treating heart failure
US5912351A (en) * 1995-05-12 1999-06-15 Recordati, S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Anhydrous 1,4-Dihydropyridines and salts thereof
IT1275532B (it) * 1995-07-14 1997-08-07 Recordati Chem Pharm Uso di derivati 1,4-diidropiridinici per la prevenzione e la terapia della degenerazione aterosclerotica della parete arteriosa
IT1279529B1 (it) * 1995-05-12 1997-12-16 Recordati Chem Pharm Procedimento di preparazione ed uso degli enantiomeri (s) di derivati 1,4-diidropiridinici per il trattamento dell'insufficienza cardiaca
IT1274480B (it) * 1995-05-12 1997-07-17 Recordati Chem Pharm Procedimento migliorato per la preparazione della lercanidipina cloridrato
US5851636A (en) * 1995-12-29 1998-12-22 Lantec Products, Inc. Ceramic packing with channels for thermal and catalytic beds
ITMI20011726A1 (it) * 2001-08-06 2003-02-06 Recordati Ind Chimica E Farma Forme polimorfe della lercanidipina cloridrato
ITMI20011727A1 (it) * 2001-08-06 2003-02-06 Recordati Ind Chimica E Farma Solvati della lercanidipina cloridrato e nuove forme cristalline della lercanidipina cloridrato ottenute da essi
US6852737B2 (en) * 2001-08-06 2005-02-08 Recordati Ireland Limited Crude and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride
CN1681495B (zh) 2002-08-19 2010-05-12 辉瑞产品公司 用于治疗过度增生性疾病的组合物
US20040147566A1 (en) * 2002-10-16 2004-07-29 Amedeo Leonardi Lisinopril/lercanidipine combination therapy
US20050101640A1 (en) * 2002-10-16 2005-05-12 Recordati Ireland Limited Lisinopril/lercanidipine combination therapy
WO2004106299A2 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
WO2005107374A2 (en) * 2004-05-07 2005-11-17 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivative
BRPI0513866A (pt) * 2004-07-26 2008-05-20 Cotherix Inc composição, micropartìculas, método para o tratamento da hipertensão pulmonar, e dispositivo de inalação
TW200613275A (en) * 2004-08-24 2006-05-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine salts
US20060134212A1 (en) * 2004-09-02 2006-06-22 Forest Laboratories, Inc. Lercanidipine immediate release compositions
US20060165788A1 (en) * 2004-09-09 2006-07-27 Wattanaporn Abramowitz Lercanidipine pH dependent pulsatile release compositions
US20060165789A1 (en) * 2004-09-09 2006-07-27 Forest Laboratories, Inc. Lercanidipine modified release compositions
KR100616276B1 (ko) * 2004-09-21 2006-08-28 일동제약주식회사 2,엔-디메틸-엔-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올의제조방법
TW200616681A (en) * 2004-10-05 2006-06-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine capsules
KR100651212B1 (ko) * 2004-10-27 2006-12-01 제일약품주식회사 무정형 레르카니디핀의 제조방법
IL165525A0 (en) * 2004-12-02 2006-01-15 Motivan Ltd Intermediates and a process for the manufacturing for antihypertensive dihydropyridine derivative suitable for pharmaceutical compositions
AR053023A1 (es) * 2005-02-25 2007-04-18 Recordati Ireland Ltd Base libre de lercanidipina, metodos para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen
AR052918A1 (es) * 2005-02-25 2007-04-11 Recordati Ireland Ltd Clorhidrato de lercanidipina amorfo
KR100638171B1 (ko) * 2005-03-25 2006-10-26 건일제약 주식회사 2,ｎ-디메틸-ｎ-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올의제조방법
SI1891009T1 (sl) * 2005-06-15 2010-02-26 Hetero Drugs Ltd Hetero House Nov postopek priprave lerkanidipina
KR20080048065A (ko) 2005-09-16 2008-05-30 그렌마크 파머수티칼스 엘티디. 다형 형태의 염산 레르카니디핀 및 이것의 제조방법
WO2007054969A2 (en) * 2005-09-21 2007-05-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of lercanidipine and amorphous form of lercanidipine hydrochloride
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
EP2351569B1 (en) 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
US7893050B2 (en) * 2005-10-26 2011-02-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
KR101329112B1 (ko) 2005-11-08 2013-11-14 랜박시 래보러터리스 리미티드 (3ｒ,5ｒ)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
WO2007120135A1 (en) * 2006-04-17 2007-10-25 Forest Laboratories, Inc. Lercanidipine immediate release composition
ATE415389T1 (de) * 2006-05-24 2008-12-15 Cf Pharma Ltd Verfahren zur herstellung von lercanipidin
AU2007280407B2 (en) * 2006-08-04 2012-09-27 Recordati Ireland Limited Process for preparing amorphous lercanidipine hydrochloride
US20080175872A1 (en) * 2006-09-28 2008-07-24 Osmotica Corp. Controlled Release Dosage Form Containing Lercanidipine and a Performance-enhancing Acid
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
US20110040097A1 (en) * 2006-12-29 2011-02-17 Dongwoo Syntech Co., Ltd Process for preparing lercanidipine hydrochloride
KR100848935B1 (ko) 2007-05-16 2008-07-29 주식회사 대희화학 생체 촉매 효소를 이용한 광학 선택적 가수분해방법
EA027787B1 (ru) 2010-06-23 2017-09-29 Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место Пероральные лекарственные формы, содержащие лерканидипин и эналаприл и их фармацевтически приемлемые соли
US8883844B2 (en) 2010-09-24 2014-11-11 Nitrogenix Inc. Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions
EP2444394A1 (en) 2010-10-21 2012-04-25 Alembic Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of amorphous form of lercanidipine HCI
EA023996B1 (ru) 2010-12-24 2016-08-31 КРКА, д.д., НОВО МЕСТО Гомогенные фармацевтические пероральные лекарственные формы, содержащие лерканидипин и эналаприл или их фармацевтически приемлемые соли совместно с органической кислотой
WO2012123966A1 (en) 2011-03-04 2012-09-20 Arch Pharmalabs Limited Process for the preparation of 4 -substituted -1, 4-dihydropyridines
WO2014170786A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
CN113574055A (zh) 2019-01-18 2021-10-29 阿斯利康(瑞典)有限公司 Pcsk9抑制剂及其使用方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3985758A (en) * 1973-02-20 1976-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives
JPS5762257A (en) * 1980-10-03 1982-04-15 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester or its salt
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
DE3269219D1 (en) * 1981-11-17 1986-03-27 Fisons Plc Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals
ATE50987T1 (de) * 1982-05-10 1990-03-15 Takeda Chemical Industries Ltd Dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung.
AU561213B2 (en) * 1983-06-02 1987-04-30 Teijin Limited 1, 4-dihydropyridine derivative
NO854021L (no) * 1984-10-26 1986-04-28 Bayer Ag 1,4-dihydropyridin-hydroksyaminer og fremgangsmaate til fremstilling derav.
GB8503424D0 (en) * 1985-02-11 1985-03-13 Ici Plc Heterocyclic derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PH20725A (en) 1987-03-30
IE850280L (en) 1985-08-14
NO2000011I1 (no) 2000-10-17
FI850535L (fi) 1985-08-15
EP0153016A3 (en) 1985-10-02
DE10199007I1 (de) 2001-04-12
HUT37399A (en) 1985-12-28
MX156874A (es) 1988-10-08
EG17772A (en) 1991-08-30
AU3868985A (en) 1985-09-12
ATE52772T1 (de) 1990-06-15
GR850363B (fi) 1986-02-06
SG48590G (en) 1990-08-17
DK160985B (da) 1991-05-13
NO850521L (no) 1985-08-15
KR910005231B1 (ko) 1991-07-24
NO166123C (no) 1991-06-05
AR240804A1 (es) 1991-02-28
US4968832A (en) 1990-11-06
BR1101167A (pt) 2004-08-17
DZ748A1 (fr) 2004-09-13
AU570534B2 (en) 1988-03-17
AR240804A2 (es) 1991-02-28
CA1277666C (en) 1990-12-11
NZ210866A (en) 1988-07-28
US4772621A (en) 1988-09-20
GB8403866D0 (en) 1984-03-21
DK63085D0 (da) 1985-02-12
NL970025I1 (nl) 1997-09-01
ES540385A0 (es) 1985-11-16
HU194171B (en) 1988-01-28
EP0153016A2 (en) 1985-08-28
PT79963A (en) 1985-03-01
IL74238A (en) 1988-07-31
ZA85656B (en) 1985-08-28
IL74238A0 (en) 1985-05-31
DE10199007I2 (de) 2003-01-09
EP0153016B1 (en) 1990-05-16
DK160985C (da) 1991-11-04
US4705797A (en) 1987-11-10
NL970025I2 (nl) 1998-01-05
FI850535A0 (fi) 1985-02-08
JPS60199874A (ja) 1985-10-09
JPH0517908B2 (fi) 1993-03-10
DK63085A (da) 1985-08-15
FI83954C (fi) 1991-09-25
ES8602664A1 (es) 1985-11-16
NO166123B (no) 1991-02-25
PT79963B (en) 1986-11-10
LU90069I2 (fr) 1997-07-23
DE3577703D1 (de) 1990-06-21
KR850005826A (ko) 1985-09-26
IE57715B1 (en) 1993-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI83954B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara asymmetriska 1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5 -dikarboxylsyraestrar.
EP0266922B1 (en) Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use
EP0176956B1 (de) Neue Diarylverbindungen
KR920005742B1 (ko) 약제학상 유용한 디하이드로피리디닐디카르복실레이트 아마이드 및 에스테르의 제조방법
CA1330994C (en) Flavone derivatives
US4814455A (en) Dihydro-3,5-dicarboxylates
US4500527A (en) Antihypertensive 4[(3-alkylamino-2-hydroxypropyl)-oxyiminomethyl phenyl]-1,4-dihydropyridines
DE3709796C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Diarylpiperidyl-1,4-dihydropyridin-dicarbon-säurederivaten
FI83957C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara diarylfoereningar.
US4634712A (en) Antihypertensive esters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-(alkoxycarbonyl or alkoxyalkoxycarbonyl)-4-(substituted phenyl)-pyridine-5-carboxylic acid
FI63022C (fi) Foerfarande foer framstaellning av vasodilatoriska 1,4-dihydropyridinderivat

Legal Events

Date Code Title Description
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L129

Extension date: 20100207

FG Patent granted

Owner name: RECORDATI IRELAND LIMITED

MA Patent expired