DK160985B - Asymmetriske diestere af 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarboxylsyre, fremgangsmaader til fremstilling heraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse - Google Patents
Asymmetriske diestere af 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarboxylsyre, fremgangsmaader til fremstilling heraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK160985B DK160985B DK063085A DK63085A DK160985B DK 160985 B DK160985 B DK 160985B DK 063085 A DK063085 A DK 063085A DK 63085 A DK63085 A DK 63085A DK 160985 B DK160985 B DK 160985B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- dimethyl
- pyridine
- group
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
i
DK 160985 B
Opfindelsen angår asymmetriske diestere af 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarboxylsyre, stereokemisk isomere former og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf, fremgangsmåder til deres fremstilling og farmaceutiske præpa-5 rater indeholdende disse.
Nicardipin er en kendt forbindelse med antihypertensive egenskaber, hvilken forbindelse er beskrevet i DK-fremlæggelsesskrift nr. 142.869. Den kemiske betegnelse for nicardipin er 10 methyl-N-benzyl-N-methyl-2-aminoethyl-l,4-dihydro-2,6-dime- thyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5di carboxyl at. Forskellige forsøg er blevet gjort på at finde en mere effektiv antihy-pertensiv forbindelse på basis af denne struktur. Det er kendt at erstatte 4-{3-nitrophenyl)-gruppen med en anden arylgruppe 15 og at erstatte den methylesterdannende gruppe med en anden alkyl- eller alkoxyalkylgruppe. Forskellige forslag er blevet fremført til at erstatte N-benzy1-N-methy1-2-aminoethylgrup-pen.
20 I EP-patentansøgning nr. 0060897A beskrives anvendelsen af en N-(aralkyl eller alkyl)-N-(aralkyl eller al kyl)-1-aryl-(2-ami-noethyl eller 3-aminopropyl)-gruppe. De mest foretrukne blandt sådanne grupper forekommer at være N-benzy1-N-methy1 -1-(phenyl eller substitueret phenyl)-2-aminoethylgrupper. Der er ingen 25 specifik beskrivelse af et N-(aralkyl eller al kyl)-N-(aralkyl eller alkyl)-substitutionsmønster bortset fra N-benzyl-N-methyl, og der er kun givet en specifik beskrivelse af en 3-aminopropylgruppe til anvendelse frem for en 2-aminoethyl-gruppe. Aminoalkylgruppen, hvad enten det er en 2-aminoethyl-30 eller 3-aminopropylgruppe, har overvejende konfiguration som en ligekædet gruppe.
I EP-patentansøgning nr. 0094159A beskrives erstatning af 2-aminoethylgruppen med en piperazinyl-alkyl- eller homopipera-35 zinyl-alkylgruppe. Ved denne erstatning er der kun et nitrogenatom tilgængeligt for substitution, således er den ende-stillede N-benzyl-N-methylgruppe erstattet med en endestillet
DK 160985 B
2 N-aryl- eller N-aralkyl gruppe. Di phenyl methyl gruppen er en af de foretrukne endestillede N-aralkylgrupper. I skriftet anføres, at alkylengruppen i piperaziny 1-alky1 gruppen eller homopiperazinyl-alkylgruppen fortrinsvis har 2 til 4 carbon-5 atomer og kan være ligekædet eller forgrenet, hvilket eksemplificeres ved ethylen-, tri methyl en-, propyl en-, tetrarnethylen- og 1,2-dimethylethylengruppen (side 3, linie 19-22). Ethylengruppen er imidlertid klart foretrukket, idet den er inkorporeret i alle på nær to af mere end tres specifikt om-10 talte forbindelser. I de andre to forbindelser (eksempel 37 og 38) er inkorporeret den ligekædede trimethylengruppe.
Den foreliggende opfindelse er ligesom EP-patentansøgning nr. 0060897A og nr. 0094159A baseret på erstatning af N-benzyl-N-15 methyl-2-aminoethylgruppen i nicardipin. Ved den foreliggende opfindelse er aminoethylgruppen erstattet med en aminoalkyl-gruppe med forgrenet kædekonfiguration, og N-benzylgruppen-er erstattet med en 3,3-diphenylpropyl- eller 1-methy1-3,3-di-phenylpropylgruppe, hvilke erstatninger ikke tidligere speci- 20 fikt er beskrevet.
Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes følgelig asymmetriske diestere af l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarboxylsyre, som er ejendommelige ved, at de har den almene 25 formel I: ROCn. J\ CO-A-N-CHCH CH(Ph) * il u' 30 CH3 ϊ- CH3
H
hvor Ph betegner en phenylgruppe, Ar betegner 2-nitrophenyl,
3-nitropheny1, 2,3-dichlorphenyl eller benzofurazan-4-yl, A
35 betegner en forgrenet alkylenkæde indeholdende fra 2 til 6 carbonatomer, R betegner en lige eller forgrenet alkylkæde med fra 1 til 6 carbonatomer, valgfrit monosubstitueret med en al- 3
DK 160985 B
koxygruppe med fra 1 til 6 carbonatomer, Ri betegner et hydrogenatom, en hydroxygruppe eller en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, og R2 betegner et hydrogenatom eller en methyl-gruppe, stereokemisk isomere former deraf eller syreadditions-5 salte deraf.
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af estrene med den almene formel I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen II
10
Ar-CHO (II) hvor Ar har den foran angivne betydning, kondenseres med en forbindelse med formlen III 15 CH3COCH2COOA1 (III)
hvor Al betegner enten (a) en gruppe med formlen IV
20 -A-N-CH-CH2-CH(Ph)2 (IV)
Ri R2 hvor A, Ri, r2 og Ph har de foran angivne betydninger, eller
(b) en gruppe med formlen AX, hvor A er som foran angivet, og 25 X betegner et halogenatom, hvorefter kondensatet bringes til at reagere med en forbindelse med formlen V
CH3-C = CHCOOR (V) NH2 30 hvor R har den foran anførte betydning til fremstilling af en forbindelse med formlen (VI): * 35 (VI)
DK 160985 B
4
Ar
A10DC C0OR
NK \ 5 / [ \ H3C h ch3
hvor Al, R og Ar har de foran angivne betydninger, og dersom Al repræsenterer gruppen AX, som er defineret i det foranstående, da omdannes denne til en gruppe med formlen IV ved 10 reaktion med et 3,3-diphenyl-propylaminderivat med formlen VII
HN-CH-CH2CH(Ph)2 I I (VII)
RlR2 15 hvor Ri, r2 og Ph er defineret i det ovenstående.
Det er underforstået, at forskellige synteseveje er omfattet af den foran anførte fremgangsmåde. De efterfølgende reaktionsskemaer viser nogle af disse.
20 F.eks. kan estrene I fremstilles ved, at et halogenalkylaceto-acetat Hib (111 s A1 = AX) kondenseres med et aldehyd II, dette kondensat bringes til at reagere med et alkyl- eller alkoxyal-kyl-3-aminocrotonat V, og gruppen- AX i det resulterende pro-25 dukt 1,4-dihydropyridinderivat VIb, (VI:Al - AX) omdannes til en gruppe IV ved reaktion med 3,3-diphenyl-propylamin eller et derivat deraf (VII). Alternativt kan gruppen IV indføres i forbindelsen III før ringdannelse. Denne vej udgår fra forbindelsen VIII: 30 HO - A - N - CH - CH2CH(Ph)2 (VIII) I I,
Ri R2 hvor Z, A, Ri, R2 og Ph har de foran angivne betydninger.
35 Denne er til rådighed ud fra aminen VII ved konventionel al-kylering til indførelse af en hydroxyalkylgruppe HO-A, og reaktion af den alkylerede amin med diketen. Forbindelsen Illa 5 5
DK 160985 B
(III: A1 = IV) kondenseres med et aldehyd II, og det fremkomne produkt bringes til at reagere med et 3-aminocrotonat V.
10 15 20 25 30 35
DK 160985 B
6 CH3COCH2COOAX (Hib) HN-CH-CH2CH(Ph)2 rLR2 (VII) (II)
Ar-CH=C-COOAX HO-A-N-CH-CH CH(Ph)0 i ii 2 2 COCH3 r!r2 {viii) CH.-C=CH-COOR ( CH2=C=o)2 nh2 (V)
V . V
Ar CH3COCH2COOA-N-CTH-CH2CH’(Ph)2
I £00 AX I . L
RO°C\/\/ R r2 (vib) N (Illa )
J H_C
H3C H 3 (II )
(VII) V
(v) Ar-CH=C-C00A-N-CH-CHoCH(Ph)
Lh3 u? 2 2 X ^
DK 160985 B
7
Den foran anførte fremgangsmåde omfatter en syntese af pyri-dinringen. Hvis et 1,4-dihydropyridinderivat VIb allerede er til rådighed er det kun nødvendigt at kondensere det med en amin VII. På samme måde hvis en fri syre med formlen IX: 5
Ar
ROOC. C00H
(IX) 10 /k H3C h ch3 hvor R og Ar har de foran angivne betydninger, er til rådighed, er det kun nødvendigt at kondensere den med en forbin-15 delse VIII, eller med en forbindelse med formlen YAX, hvor Y betegner et halogenatom, og A og X har de foran angivne betydninger, til fremstilling af et 1,4-dihydropyridinderivat VIb til kondensation med en amin VII. Disse kondensationer falder inden for opfindelsens rammer. Når X betegner et chlo-20 ratom, udføres de fortrinsvis i toluen eller xylen under tilbagesvaling, hvorimod når X betegner et bromatom, udføres de i dimethyl formamid ved lavere temperatur.
De fremstillede diestere I kan renses efter i og for sig 25 kendte fremgangsmåder og udkrystalliseres som salte i egnede opløsningsmidler i renset form. De farmaceutisk acceptable salte ifølge opfindelsen kan fremstilles ud fra baserne på konventionel måde. Foretrukne farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er sådanne af saltsyre, svovlsyre, maleinsyre, 30 ravsyre, citronsyre, methansulfonsyre og toluensulfonsyre.
Diestrene I og deres salte ifølge opfindelsen besidder en værdifuld antihypertensiv virkning og er også virksomme over for coronare hjertesygdomme. Opfindelsen omfatter derfor også et 35 farmaceutisk præparat, som er ejendommeligt ved, at det omfatter en diester med den almene formel I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i blanding med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
8
DK 160985 B
LD50 for forbindelserne ifølge opfindelsen blev bestemt på mus både i.p. og per os efter den fremgangsmåde, der er beskrevet af C.S. Weil (Biometrics, 8, 249, 1952).
5 Den antihypertensive virkning af estrene ifølge opfindelsen blev vurderet på hypertensive hanrotter (SHR, Wister-Kyoto-race, 15-25 uger gamle). Bestemmelsen af blodtrykket blev gennemført efter en indirekte fremgangsmåde (M. Gerald et al., Arzneim. Forsch., 18, 1825, 1968). Dyrene blev forvarmede i et 10 varmekammer til en temperatur på fra 35 til 37°C i 15 min. før trykbestemmelsen. De forbindelser, der blev undersøgt, og som var indgivet ad oral vej, blev opløst eller suspenderet i en 0,5% methylcel1uloseopløsning. Kontroldyr fik kun opløsningsmidlet. Det systoliske blodtryk og hjertefrekvensen blev målt 15 1, 3, 5 og 7 timer efter medikamentets indgivning ved hjælp af en halemanchet og en pulstransducer.
Den coronare dilaterende virkning blev vurderet på bedøvede normotensive rotter (der vejede ca. 500 g) som deres evne til 20 at modarbejde methacho1 i n-fremkaldt coronarspasme. Rotterne fik methachol ininfusion i det coronare ostium, medens den spastiske virkning blev påvist som ST segmentforhøjelse i D2 ECG kurver (K. Sakai et al., J. Pharm. Meth. 5, 325, 1981).
25 Forbindelserne, der blev undersøgt ved i.v. infusion, blev opløst i vandidimethylformamid (9:1 efter volumen). Virkningen blev vurderet som normalisering af ECG kurver, efter at forbindelserne var blevet indgivet, under methacolininfusion. Den førstnævnte undersøgelse viser, at estrene har værdifulde an-30 ti hypertensive virkninger. Efter methacholi nprøven kan forbindelserne ifølge opfindelsen også betragtes som effektive over for coronare hjertesygdomme.
35 9
DK 160985 B
Forbindelse LD5Q mg/kg ED25 SHR ED50 i.p. os os mg/kg iv.Mg/kg 2288 72 197 1,5 46 5 2375 83 657 2,6 82 2383 - 500 3,4 ED25 = antihypertensiv virkning ED50 = coronarudvidende virkning 10 - = ikke undersøgt.
Til sammenligning af forbindelserne ifølge opfindelsen med den kendte forbindelse nicardipin og forbindelser med formlen I, hvor A er en ligekædet alkylengruppe, er givet nedenstående 15 tabel. Tabellen viser ED25~værdier bestemt for SHR-rotter.
20 25 30 35
DK 160985 B
10
TABEL
SHR ED25 (mg/kg)
Forbindelse lh 5h 5h/lh formel 5
Nicardipin n (DK 142.869) 7,10 18,9 2,66 "a'V’V™3 •JUL p lljCCOC 'γ·' COOCHjCHjK—CHj—Cjllj 10
Af CMj
HOOC^^k, COO - A - N - CH£HjCH(Ph)j H
(Rl=methyl og R2=hydrogen)
lh 5h 5h/lh a Ar(Ph) R
15/2206 6,19 9,50 1,5 /V/ 3-NOo Me 15/2288 * 20 (forbindelse ifølge opfindelsen) 1,50 2,30 1,9 JL, 3-NO0 Me 15/2375 c (forbindelse ifølge opfindelsen) 2,60 3,50 1,3 3-N02 Me 25 15/22 74- 3,17 . , 3-N0o Et 15/2523 c (forbi ndel se ifølge opfindelsen) 2,33 4,22 1,8 3-N02 Et 15/2352 6,90 3-N0o iPr0^\^ 30 15/2408 (forbindelse ifølge opfin- .
delsen) 4,72 3-N0o iPrO^^-^ 15/2411 (forbi ndelse ifølge opfindelsen) 3,79 X> 3-NOo iPrO^— 35 * 15/2306 >14 2,3-Clo Me 15/2492 (forbindelse 11
DK 160985 B
ifølge opfin- delsen) 8,22 2,3-Cl2 Me 15/2263 3,40 5,70 1,8 3-N02 Me 15/2366 (forbi ndel se 5 ifølge opfin- l delsen) 3,75 5,20 1,4 3-N02 Me 15/2485 (forbindelse ifølge opfindelsen) 0,74 1.10 1,5 ^>0 3“N02 Me 10 15 20 25 30 35
DK 160985 B
12
Af tabellen fremgår det tydeligt, at forbindelserne ifølge opfindelsen, som har forgrenet alkylengruppe A, er overlegne i forhold til de tilsvarende forbindelser, hvor A er en ligekæ-det alkylengruppe. Dette viser, at den bedre virkning, der op-5 nås med forbindelserne ifølge opfindelsen, er en konsekvens af forgreningen af alkylengruppen A og ikke af andre molekylæn-dringer i R eller Ar.
Desuden kan det af tabellen ses, at forbindelserne ifølge op-10 findelsen ved sammenligning med nicardipin ikke blot indledningsvis er lige så effektive og i de fleste tilfælde endda mere effektive, men at de også bibeholder deres effektivitet i et længere tidsrum. Således er 5h/lh-forholdet for nicardipin større end 2, mens det for forbindelserne ifølge opfindelsen 15 er mindre end 2.
De efterfølgende eksempler belyser opfindelsen nærmere.
Udgangsforbi ndel ser 20
Eksempel 1 1-methyl-2-chlorethyl-α-acetyl-3-ni tro-cinnamat.
25 En opløsning indeholdende 12,2 g 3-nitrobenzaldehyd og 14,3 g 1-methyl-2-chlorethyl-acetoacetat i 80 ml toluen, der blev holdt på 0-5°C, blev mættet med luftformig hydrogenchlorid. Efter to dage ved 20-25°C blev det tilbageværende hydrogenchlorid fjernet ved, at der boblede nitrogen gennem opløsnin-30 gen. Toluenen blev derefter fjernet ved inddampning i vakuum. Den tilbageblivende olie blev opløst i dichlormethan, og den således fremstillede opløsning blev vasket med vand, indtil den var netutral. Den organiske fase, som var blevet skilt fra og tørret, blev derefter inddampet til tørhed under vakuum ved 35 20°C. Den tilbageblivende rest blev omkrystalliseret i 200 ml isopropanol og gav 20,70 g af den i overskriften anførte forbindelse, der smelter ved 95-96°C.
DK 160985 B
13 Gås der frem, som foran beskrevet, men under anvendelse af 2,3-dichlorbenzaldehyd opnåedes 1-methyl-2-chlorethyl-a-ace-tyl-2,3-dichlorcinnamat i form af en olie.
5 Disse forbindelser er blandinger af E,Z isomerer og blev anvendt som sådanne til yderligere reaktioner uden adskillelse af komponenterne.
Eksempel 2 10
Methyl-l-methvl-2-chlorethvl-l,4-di hydro-2,6-dimethy1-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxvlat.
En opløsning bestående af 18,72 g l-methyl-2-chlorethyl-a-15 acetyl-3-nitrocinnamat, der er fremstillet som beskrevet i eksempel 1, og 7,12 g methyl-3-aminocrotonat i 48 ml isopropanol blev opvarmet under tilbagesvaling og under omrøring i 210 min. Efter afkøling blev reaktionsblandingen inddampet til tørhed under vakuum, og den således fremstillede olie blev 20 kromatograferet på silicagel (200 g) under anvendelse af chloroform som eluent. Inddampn i ng af fraktionerne, der indeholder et eneste produkt {TLC, chloroform:ethylacetat 95:5) gav en tyk olie, som blev opløst i diethylether. Opløsningen blev derefter inddampet ved 20-25°C og gav 15,75 g af den i over-25 skriften anførte forbindelse, der smelter ved 95-102°C, og som kan anvendes uden yderligere rensning.
Går man frem, som foran beskrevet, men anvender isobutyl-3-aminocrotonat og l-methyl-2-chlormethyl-a-acetyl-2,3-dichlor-30 cinnamat, der er fremstillet som beskrevet i eksempel 1, fik man følgende mellemprodukt: isobutyl-l-methyl-2-chlorethyl- 1,4-di hydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyri din-3,5-dicarboxylat, et fast produkt med lavt smeltepunkt. Det blev renset ved kolonnekromatografi eller ved omkrystallisering i 35 et egnet opløsningsmiddel.
14
DK 160985 B
Slutprodukter Eksempel 3 5 Methyl-1,N-di metyl-N-(3,3-di phenyl propyl)-2-ami noethyl-1,4- di hydro-2,6-dimethyl-4-(3-ni trophenyl)-pyri di n-3,5-dicarb-oxylat (2288).
En opløsning bestående af 6,13 g methyl-1-methyl-2-chlorethyl-10 1,4-di hydro-2,6-dimethy1-4-(3-nitrophenyl)-pyri din-3,5-dicarb- oxylat og 10,13 g af N-methyl-3,3-diphenylpropylamin i 20 ml xylen blev opvarmet under tilbagesvaling og under omrøring i 105 min. Blandingen blev derefter afkølet. Ved fortynding med diethylether fik man en halvfast forbindelse, der blev skilt 15 fra væsken ved dekantering. Resten blev behandlet med diethylether ved 0-4°C, og supernatanten blev dekanteret fra. Denne fremgangsmåde blev gentaget, indtil man fik et fast produkt, og dette blev opsamlet ved filtrering. Modervæskerne og vaskevandene fra dekanteringen blev samlet og inddampet til tørhed 20 under vakuum. Den tilbageblivende rest blev kromatograferet i en si 1 i cage!kolonne (270 g) under anvendelse af en blanding af chloroform og acetone som eluent. De rene fraktioner blev samlet og opløsningsmidlet bortdampet. Den tilbageblivende rest blev opløst i diethylether, og der blev tilsat hydrogenchlorid 25 i diethylether. Det faste stof blev udkrystalliseret i ethyla-cetat eller isopropylacetat og omkrystalliseret i ethylacetat, hvorved man fik den i overskriften anførte forbindelse (som hydrochlorid) med smeltepunkt 114-123eC.
30 Eksempel 4
Methyl-l,N-dimethyl-N-(3,3-diphenylpropyl)-3-aminopropyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridi n-3,5-dicarboxy-lat (2366).
En opløsning af 3,72 ml 3-oxo-but-l-en blev dråbevist over en periode på 20 min. og således, at temperaturen ikke oversteg 35
DK 160985 B
15 2-30C, sat til en afkølet opløsning af 7,87 g N-methyl-3,3-diphenyl-propylamin i 7 ml diethylether. Den således fremstillede opløsning blev inddampet i vakuum ved stuetemperatur og gav 10,3 g N-methyl-N-(3,3-d i phenyl propyl)-4-amino-butan-2-on 5 (100%) som en fri base, der ved TLC (chloroformrmethanol 9:1 efter volumen) viser sig at være praktisk talt rent og kan anvendes som sådant til yderligere reaktioner. Forbindelsen kan omdannes til det tilsvarende hydrochlorid (smeltepunkt 133-135eC) ved at behandle den fri base med hydrogench1 or i d i 10 diethylether og omkrystallisering af det derved opnåede produkt først i acetone: ethyl acetat:isopropanol og derefter i acetone.
Til opløsning af 9,16 g af den foran fremstillede forbindelse 15 i 30 ml methanol, der blev holdt på 0°C i 5 min., blev der langsomt tilsat 0,90 g natriumborhydrid. Efter endt tilsætning blev methanolen bortdampet i vakuum, og den tilbageblivende rest behandlet med vand (ca. 100 ml) og diethylether (ca. 100 ml). Vandet blev derefter vasket med diethylether, og etherfa-20 serne blev samlet, tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed i vakuum. Det således fremstillede produkt (9,25 g) N-methyl-N-(3,3-diphenylpropyl)-4-aminobutan-2-ol var en rødlig olie ved TLC (chloroform-.methanol 9:1 efter volumen).
25
En suspension bestående af 7,44 g af det i det foran anførte trin fremstillede produkt, 12,46 g 1,4-dihydro-2,6-dimethyl - 4-(3-ni trophenyl)-5-methoxycarbonyl-pyri din-3-carboxyl syre, 8,51 g Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimid og 0,54 g 4-dimethylami-30 nopyridin i 50 ml dimethyl formamid blev omrørt ved stuetemperatur i 8 dage. Suspensionen blev derefter fortyndet med 450 ml diethylether, og det således dannede N,N'-dicyclohexyl-urinstof blev skilt fra ved filtrering. Den fi 1 trerede opløsning blev vasket med vand (3 x 200 ml). Den organiske fase 35 blev tørret og derefter inddampet i vakuum. Den således fremstillede olie blev renset ved flashkromatografi i en silicagel-kolonne under anvendelse af chloroform-.ethylacetatblandinger
DK 160985 B
16 (1:1 efter volumen) som eluent. Fraktionerne, der var ens ved TLC (ethylacetat), blev inddampet og gav en halvfast rest. Denne rest blev opløst i diethylether, og den således fremstillede opløsning blev filtreret fra og syrnet med hydro-5 genchlorid i diethylether til fremst i 11 i ng af et fast stof, der blev opsamlet ved filtrering. En opløsning af dette faste stof i 200 ml ethylacetat blev fortyndet med 600 ml ether under opretholdelse af acetat:diethyletherforholdet på 1:3 efter volumen. Denne blanding blev omrørt ved 0eC, indtil der 10 fremkommer et bundfald. Denne operation blev gentaget tre gange og gav 8,50 g af hydrochloridet af den i overskriften anførte forbindelse, smeltepunkt 93-110°C.
Udgangsforbindelser 15
Eksempel 5 2,N-dimethvl-N-(3,3-diphenylpropyl)-1-amino-2-propanol.
20 En blanding af 16,87 g N-methyl-3,3-diphenylpropylamin og 3,1 ml l-chlor-2-methyl-2-propanol i 20 ml xylen blev opvarmet under tilbagesvaling og under omrøring i 8 timer. Efter afkøling til 15-20°C blev suspensionen fortyndet med diethylether, og det fremstillede hydrochlorid af udgangsaminen blev fraskilt 25 ved filtrering. Opløsningsmidlet blev fjernet fra filtratet i vakuum og gav en olie, som blev renset ved flashkromatografi på en si 1icagelkolonne under anvendelse af chloroform med stigende mængder af methanol som eluent. TLC fraktionerne (chloroform:methanol 94:6 efter volumen) blev inddampet og gav 30 7,8 g af den i overskriften anførte forbindelse som en brun olie.
Eksempel 6 35 N-methyl-N-(3,3-diphenvlpropvl)-l-amino-2-propanol.
6,38 g 1,2-epoxypropan blev sat til en opløsning af 22,5 g N-methyl-3,3-diphenylpropylamin i 60 ml methanol. Opløsningen 17
DK 160985 B
blev holdt på 15-20PC i 3 dage, og derefter blev der tilsat yderligere 1,16 g 1,2-epoxypropan. Denne opløsning blev holdt på stuetemperatur i 24 timer. Methanolen blev bortdampet, og produktet renset ved kromatografi på en si 1icagelkolonne 5 (methanolgradient i chloroform) og gav 24 g af den i overskriften anførte forbindelse som en farveløs olie.
Eksempel 7 10 l,l,N-trimethyl-N-(3,3-diphenvlpropvl)-2-aminoethv1acetoacetat.
En opløsning af 13,10 g af den forbindelse, der er fremstillet i eksempel 5, i 10 ml toluen blev opvarmet til 85eC. Derefter blev der tilsat 3,6 ml diketen dråbevist over en periode på 10 15 min., medens temperaturen blev holdt under 100PC. Opløsningen blev derefter opvarmet i 2 timer til 80°C. Efter afkøling til 15-20°C blev blandingen inddampet i vakuum, og den tilbageblivende olieagtige rest blev renset ved flashkromatografi på si-1icagelkolonner under anvendelse af chloroform indeholdende 20 stigende mængder methanol som eluent. TLC fraktionerne (chloroform:methanol 95:5 efter volumen) blev inddampet til tørhed og gav 12,3 g af den i overskriften anførte forbindelse som en brun olie.
25 Eksempel 8 l,N-dimethvl-N-(3,3-diphenylpropyl)-2-aminoethylacetoacetat.
Der gås frem som beskrevet i eksempel 7, men der anvendes den 30 forbindelse, der er fremstillet i eksempel 6 i stedet for den, der er beskrevt i eksempel 5, og man får den i overskriften anførte forbindelse som en olie.
35
DK 160985 B
Eksempel 9 18 1.1,N-tri methyl-N-(3,3-diphenvlpropyl)-2-ami noethyl-α-acetvl- 3-ni troci nnamat.
5
Hydrogenchlon'd bobles ind gennem en opløsning af 3,78 g 3-ni trobenzaldehyd og 9,54 g af den forbindelse, der blev fremstillet i eksempel 7, i 25 ml chloroform, der er afkølet til 0°C, indtil opløsningen er blevet mættet. Opløsningen hen-10 stod derefter 3 dage ved 15°C. Den fortyndes derefter med chloroform og vaskes med en fortyndet vandig natriumhydroxidopløsning indtil neutralitet. Den organiske fase blev tørret, og opløsningsmidlet bortdampet. Det således fremstillede faste stof blev opløst i ethylacetat, og opløsningen blev afkølet 15 til 0°C. Der tilsættes et let overskud af hydrogenchlorid i diethylether. Det således dannede faste stof blev gentagne gange behandlet med diethylether og gav 12,50 g af forbindelsen, der er anført i overskriften, smeltepunkt 65-80°C. Produktet var en E/Z isomerblanding og blev anvendt som sådan i 20 senere reaktioner.
Eksempel 10 1,N-dimethvl-N-(3,3-diphenvlpropvl)-2-aminoethyl-a-acetyl-3-25 ni troci nnamat.
Der gås frem, som beskrevet i eksempel 9, men der anvendes den forbindelse, der er fremstillet i eksempel 8 i stedet for den forbindelse, der er fremstillet i eksempel 7, og man fik den i 30 overskriften anførte forbindelse som en olie. Produktet var en E/Z isomerblanding og blev anvendt som sådan i senere reaktioner .
35
DK 160985 B
Eksempel 11 19 1.N-di methyl-N-(3,3-di phenyl propyl)-2-ami noethvl-a-acetvl-2,3-dichlorcinnamat.
5
Der gås frem, som beskrevet i eksempel 10, men der anvendes 2.3- dichlorbenzaldehyd i stedet for 3-nitrobenzaldehyd, og man fik den i overskriften anførte forbindelse som en olie. Produktet var en E/Z i somerbl and i ng og blev anvendt som sådan i 10 senere reaktioner.
Slutprodukter
Eksempel 12 15
Hethyl-l,l,N-trimethvl-N-(3.3-diphenvlpropvl)-2-aminoethvl- 1.4- dihvdro-2,6-dimethvl-4-(3-nitrophenvl)-pvridin-3,5-dicarboxylat (2375).
20 En opløsning af 2,37 g methyl-3-aminocrotonat og 10,29 g af forbindelsen, der er fremstillet i eksempel 9, i 15 ml iso-propanol blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer. Blandingen blev derefter afkølet og inddampet til tørhed i vakuum.
Den tilbageblivende olieagtige rest blev renset ved flashkro-25 matografi på si 1icagelkolonner under anvendelse af chloroform med stigende mængder acetone som eluent. TLC fraktionerne (chloroform:acetone 9:1 efter volumen) blev inddampet, og den således fremstillede faste rest blev opløst i methanol. Der blev tilsat et let overskud af ethanolisk hydrogenchlorid, og 30 opløsningen blev inddampet til tørhed. Den tilbageblivende rest blev opløst i acetone og igen inddampet i vakuum. Den tilbageblivende rest blev omkrystalliseret i 2 liter vand indeholdende 2 ml IN saltsyre og 5 ml vand mættet med natrium-chlorid, og man fik 4,8 g af hydrochloridhemihydratet af den i 35 overskriften anførte forbindelse, smeltepunkt 119-123°C.
DK 160985 B
Eksempel 13 20
Isobutvl-l.N-dimethyl-N-(3,3-diphenvlpropyl)-2-aminoethvl-1, 4-di hydro-2,6-dimethvl-4-(2,3-dichlorphenvl)-pyridin-3,5-5 dicarboxvlat (23831.
Der gås frem, som beskrevet i eksempel 12, men der anvendes isobutyl-3-aminocrotonat i stedet for methyl-3-aminocrotonat og forbindelsen ifølge eksempel 11 i stedet for forbindelsen 10 ifølge eksempel 9, og man fik hydrochloridet af den i overskriften anførte forbindelse, smeltepunkt 162-164°C.
Eksempel 14 15 2-propoxvethyl-1,N-dimethvl-N-(3,3-diphenyl propyl)-2-ami noethvl -1 ,4-di hydro-2,6-dimethy1-4-(2,3-dichlorphenv11-pyridin- 3,5-dicarboxvlat (2400).
Der gås frem som beskrevet i eksempel 13, men der anvendes 20 2-propoxy-ethyl-3-aminocrotonat i stedet for isobutyl-3- aminocrotonat, og man fik hydrochloridhydratet af den i overskriften anførte forbindelse, smeltepunkt 108-118°C.
Eksempel 15 25 2-propoxvethvl-1,N-di methyl-N-(3,3-d i phenyl propyl )-2-aminoethvl -1. 4-di hydro-2,6-dimethy1-4-(3-ni trophenvil-pyridin-3,5-dicarboxvlat (24081.
30 Der gås frem, som beskreet i eksempel 14, men der anvendes i forbindelsen iføge eksempel 10 i stedet for forbindelsen ifølge eksempel 11, og man fik hydrochloridhemihydratet af den i overskriften anførte forbindelse, smeltepunkt 85-92°C.
35
Eksempel 16
DK 160985 B
21 2-propoxy-l,1-di methyl ethyl-1,N-di methyl-N-(3,3-diphenvi propyl ) -2-aminoethyl-1,4-di hydro-2,6-dimethvl-4-(3-nitrophenvl)-5 pyricHn-3,5-di carboxyl at (2409).
Der gås frem, som beskrevet i eksempel 15, men der anvendes 2-propoxy-l,1-dimethylethyl-3-aminocrotonat i stedet for 2-propoxyethyl-3-aminocrotonat, og man fik hydrochloridhemihy-10 dratet af den i overskriften anførte forbindelse, smeltepunkt 86-95° C.
Eksempel 17 15 2-propoxvethyl-1.l,N-trimethvl-N-(3,3-diphenvlpropy1)-2-amino- ethvl-1,4-dihydro-2,6-di methyl-4-(3-nitrophenvl)-pvridin-3,5-dicarboxylat (2411).
Der gås frem, som beskrevet i eksempel 12, men der anvendes 2-20 propoxyethyl-3-aminocrotonat i stedet for methyl-3-aminocroto nat, og man fik hydrochloridhemihydratet af den i overskriften anførte forbindelse, smeltepunkt 87-92°C.
Eksempel 18 25 (2-propoxy-l,l-dimethylethyl)-l,l,N-trimethvl-N-(3,3-di phenyl -propyl)-2-aminoethvl-l,4-dihydro-2,6-dimethvl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxyl at (2412).
30 Der gås frem, som beskrevet i eksempel 12, men der anvendes 2-propoxy-l, 1-dimethyl ethyl-3-aminocrotonat i stedet for methyl-3-aminocrotonat, og man fik hydrochloridhemihydratet af den i overskriften anførte forbindelse, smeltepunkt 88-92°C.
35
Claims (8)
1. Asymmetriske diestere af l,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-5 3,5-dicarboxylsyre, kendetegnet ved formlen I: ROC C0-A-N-CHCH2CH(Ph)2 S i i 8 W2 10 ΑΛ CH3 ch3 hvor Ph betegner en phenyl gruppe, Ar betegner 2-nitrophenyl, 15 3-nitrophenyl, 2,3-dichlorphenyl eller benzofurazan-4-y1, A betegner en forgrenet alkylenkæde indeholdende fra 2 til 6 carbonatomer, R betegner en lige eller forgrenet alkylkæde med fra 1 til 6 carbonatomer, valgfrit monosubstitueret med en al-koxygruppe med fra 1 til 6 carbonatomer, Ri betegner et hydro-20 genatom, en hydroxygruppe eller en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, og R2 betegner et hydrogenatom eller en methyl-gruppe, stereokemiske isomerer deraf eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
2. Enhver af de følgende forbindelser eller deres farmaceu tisk acceptable syreadditionssalte: methyl-1,N-dimethyl-N-(3,3-di phenyl-propyl)-2-ami noethyl-1,4-di hydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxy-30 1 at, methyl-1,N-dimethyl-N-(3,3-diphenyl propyl)-3-ami nopropyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbo-xylat, methyl-1,1,N-trimethyl-N-(3,3-diphenylpropyl)-2-aminoethyl-3 5 1,4-di hydro-2,6-dimethyl-4-(3-ni trophenyl)-pyridin-3,5-dicar- boxylat, isobuty1-1,N-dimethyl-N-(3,3-diphenylpropyl)-2-aminoethyl-1,4- DK 160985 B di hydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorpheny1)-pyridin-3,5-dicarboxyl at , 2-propoxyethyl-l,N-dimethyl-N-(3,3-diphenylpropyl)-2-amino-ethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-d i chi orphenyl)-pyri din-5 3,5-dicarboxylat, 2-propoxyethyl-1,N-dimethyl-N-(3,3-di phenyl propyl)-2-ami noethyl-1,4-dihyd ro-2,6-dime thy l-4-(3-nitropheny 1)-pyr idin- 3,5-dicarboxylat, 2-propoxy-l,l-dimethylethyl-l,N-dimethyl-N-(3,3-diphenylpro-10 pyl)-2-ami noethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-ni tropheny1)-pyridin-3,5-di carboxylat, 2-propoxyethyl-1,1,N-trimethy1-N-(3,3-dipheny1 propyl)-2-amino-ethy1-1,4-di hydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitropheny1)-pyridin-3,5-dicarboxylat, og 15 2-propoxy-l,l-dimethylethyl-l,l,N-trimethyl-N-(3,3-diphenyl- propyl)-2-aminoethyl-l,4-di hydro-2,6-di methy1-4-(3-nitropheny 1 )-pyridin-3,5-dicarboxylat.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af diestere ifølge krav 1, 20 kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen II Ar-CHO (II) hvor Ar har den i krav 1 angivne betydning, kondenseres med en 25 forbindelse med formlen III CH3COCH2COOA1 (III) hvor A* betegner (a) en gruppe med formlen IV 30 - A - N - CH - CH2 - CH(Ph)2 (IV) Ri R2 hvor A, R1, R2 og Ph har de i krav 1 angivne betydninger, el-35 ler (b) en gruppe med formlen AX, hvor A har den i krav 1 angivne betydning, og X betegner et halogenatom, hvorefter det fremkomne kondensat bringes til at reagere med en forbindelse med formlen V DK 160985 B CH3 - C = CHCOOR (V) NH2 hvor R har den i krav 1 angivne betydning, til fremstilling 5 af en forbindelse med formlen VI Γ A^OOC CQQR (VI) H,C K N:h3 hvor Al har den foran angivne betydning, og Ar og R har de i krav 1 angivne betydninger, og dersom A1 betegner en gruppe 15 med formlen AX, omdannes den til en gruppe med formlen IV ved reaktion med et 3,3-diphenyl-propylaminderivat med formlen VII HN - CH - CH2CH(Ph)2 (VII) Ri Ri 20 hvor Ri, r2 og Ph har de i krav 1 anførte betydninger.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, i hvilken A^ betegner en gruppe med formlen AX, kendetegnet ved, at omdan- 25 nelsen af gruppen AX til en gruppe med formlen IV gennemføres ved, at forbindelsen med formlen VI bringes til at reagere med et 3,3-diphenyl-propylaminderivat med formlen VII HN - CH - CH2CH(Ph)o
30 Ri i* hvor Ri, R2 og Ph har de i krav 1 anførte betydninger.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af diestere ifølge krav 1, 35 kendetegnet ved, at et pyridinderivat med formlen DK 160985 B Ar COOAX 5 \ H3C H CH3 hvor Ar, R og A har de i krav 1 angivne betydninger, og X betegner et halogenatora, kondenseres med et 3,3-diphenyl-propyl-10 aminderivat med formlen VII, der er anført i krav 4.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af diestere ifølge krav 1, kendetegnet ved, at et pyridinderivat med formlen Ar 15 ROOC^ C00H h3c^^n c„3 20 hvor R og Ar har de i krav 1 angivne betydninger, kondenseres med en forbindelse med formlen VIII HO - A - N - CH - CH2CH(Ph)2 25 il U hvor A, Ri, R2 og Ph har de i krav 1 angivne betydninger.
7. Fremgangsmåde til fremstilling af diestere ifølge krav 1, kendetegnet ved, at et pyridinderivat med formlen vU . Ar C00H
35 N '"ΐΗ-, hvor R og Ar har de i krav 1 angivne betydninger, kondenseres med en forbindelse med formlen YAX, hvor A har den i krav 1 DK 160985 B angivne betydning og X og Y betegner halogenatomer, og derefter kondenseres med et 3,3-diphenyl-propyl-aminderivat med formlen VII, der er anført i krav 4.
8. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en diester ifølge krav 1 eller krav 2 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf blandet med et farmaceutisk aceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof. 10 ' ‘ ‘ 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848403866A GB8403866D0 (en) | 1984-02-14 | 1984-02-14 | Diphenylalkylaminoalkyl esters |
| GB8403866 | 1984-02-14 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK63085D0 DK63085D0 (da) | 1985-02-12 |
| DK63085A DK63085A (da) | 1985-08-15 |
| DK160985B true DK160985B (da) | 1991-05-13 |
| DK160985C DK160985C (da) | 1991-11-04 |
Family
ID=10556581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK063085A DK160985C (da) | 1984-02-14 | 1985-02-12 | Asymmetriske diestere af 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarboxylsyre, fremgangsmaader til fremstilling heraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4705797A (da) |
| EP (1) | EP0153016B1 (da) |
| JP (1) | JPS60199874A (da) |
| KR (1) | KR910005231B1 (da) |
| AR (1) | AR240804A1 (da) |
| AT (1) | ATE52772T1 (da) |
| AU (1) | AU570534B2 (da) |
| BR (1) | BR1101167A (da) |
| CA (1) | CA1277666C (da) |
| DE (2) | DE10199007I2 (da) |
| DK (1) | DK160985C (da) |
| DZ (1) | DZ748A1 (da) |
| EG (1) | EG17772A (da) |
| ES (1) | ES8602664A1 (da) |
| FI (1) | FI83954C (da) |
| GB (1) | GB8403866D0 (da) |
| GR (1) | GR850363B (da) |
| HU (1) | HU194171B (da) |
| IE (1) | IE57715B1 (da) |
| IL (1) | IL74238A (da) |
| LU (1) | LU90069I2 (da) |
| MX (1) | MX156874A (da) |
| NL (1) | NL970025I2 (da) |
| NO (2) | NO166123C (da) |
| NZ (1) | NZ210866A (da) |
| PH (1) | PH20725A (da) |
| PT (1) | PT79963B (da) |
| SG (1) | SG48590G (da) |
| ZA (1) | ZA85656B (da) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU561213B2 (en) * | 1983-06-02 | 1987-04-30 | Teijin Limited | 1, 4-dihydropyridine derivative |
| US4994476A (en) * | 1984-10-31 | 1991-02-19 | Bristol-Myers Company | Dihydropyridin-3,5-dicarboxylates incorporating aryloxypropanolamine moieties |
| DE3677319D1 (de) * | 1985-10-22 | 1991-03-07 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co | Pharmazeutische 1,4-dihydropyridinderivate, ihre salze und herstellung. |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| JPH02149563A (ja) * | 1988-11-30 | 1990-06-08 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | ２−ハロエトキシカルボニル基を含有する１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
| US5696139A (en) * | 1995-05-12 | 1997-12-09 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Use of S-enantiomers of 1,4-dihydropyridine derivatives for treating heart failure |
| US5912351A (en) * | 1995-05-12 | 1999-06-15 | Recordati, S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Anhydrous 1,4-Dihydropyridines and salts thereof |
| IT1275532B (it) * | 1995-07-14 | 1997-08-07 | Recordati Chem Pharm | Uso di derivati 1,4-diidropiridinici per la prevenzione e la terapia della degenerazione aterosclerotica della parete arteriosa |
| IT1279529B1 (it) * | 1995-05-12 | 1997-12-16 | Recordati Chem Pharm | Procedimento di preparazione ed uso degli enantiomeri (s) di derivati 1,4-diidropiridinici per il trattamento dell'insufficienza cardiaca |
| IT1274480B (it) * | 1995-05-12 | 1997-07-17 | Recordati Chem Pharm | Procedimento migliorato per la preparazione della lercanidipina cloridrato |
| US5851636A (en) * | 1995-12-29 | 1998-12-22 | Lantec Products, Inc. | Ceramic packing with channels for thermal and catalytic beds |
| ITMI20011726A1 (it) * | 2001-08-06 | 2003-02-06 | Recordati Ind Chimica E Farma | Forme polimorfe della lercanidipina cloridrato |
| ITMI20011727A1 (it) * | 2001-08-06 | 2003-02-06 | Recordati Ind Chimica E Farma | Solvati della lercanidipina cloridrato e nuove forme cristalline della lercanidipina cloridrato ottenute da essi |
| US6852737B2 (en) * | 2001-08-06 | 2005-02-08 | Recordati Ireland Limited | Crude and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride |
| CN1681495B (zh) | 2002-08-19 | 2010-05-12 | 辉瑞产品公司 | 用于治疗过度增生性疾病的组合物 |
| US20040147566A1 (en) * | 2002-10-16 | 2004-07-29 | Amedeo Leonardi | Lisinopril/lercanidipine combination therapy |
| US20050101640A1 (en) * | 2002-10-16 | 2005-05-12 | Recordati Ireland Limited | Lisinopril/lercanidipine combination therapy |
| WO2004106299A2 (en) | 2003-05-30 | 2004-12-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors |
| WO2005107374A2 (en) * | 2004-05-07 | 2005-11-17 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | A process for the preparation of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivative |
| BRPI0513866A (pt) * | 2004-07-26 | 2008-05-20 | Cotherix Inc | composição, micropartìculas, método para o tratamento da hipertensão pulmonar, e dispositivo de inalação |
| TW200613275A (en) * | 2004-08-24 | 2006-05-01 | Recordati Ireland Ltd | Lercanidipine salts |
| US20060134212A1 (en) * | 2004-09-02 | 2006-06-22 | Forest Laboratories, Inc. | Lercanidipine immediate release compositions |
| US20060165788A1 (en) * | 2004-09-09 | 2006-07-27 | Wattanaporn Abramowitz | Lercanidipine pH dependent pulsatile release compositions |
| US20060165789A1 (en) * | 2004-09-09 | 2006-07-27 | Forest Laboratories, Inc. | Lercanidipine modified release compositions |
| KR100616276B1 (ko) * | 2004-09-21 | 2006-08-28 | 일동제약주식회사 | 2,엔-디메틸-엔-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올의제조방법 |
| TW200616681A (en) * | 2004-10-05 | 2006-06-01 | Recordati Ireland Ltd | Lercanidipine capsules |
| KR100651212B1 (ko) * | 2004-10-27 | 2006-12-01 | 제일약품주식회사 | 무정형 레르카니디핀의 제조방법 |
| IL165525A0 (en) * | 2004-12-02 | 2006-01-15 | Motivan Ltd | Intermediates and a process for the manufacturing for antihypertensive dihydropyridine derivative suitable for pharmaceutical compositions |
| AR053023A1 (es) * | 2005-02-25 | 2007-04-18 | Recordati Ireland Ltd | Base libre de lercanidipina, metodos para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen |
| AR052918A1 (es) * | 2005-02-25 | 2007-04-11 | Recordati Ireland Ltd | Clorhidrato de lercanidipina amorfo |
| KR100638171B1 (ko) * | 2005-03-25 | 2006-10-26 | 건일제약 주식회사 | 2,ｎ-디메틸-ｎ-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올의제조방법 |
| SI1891009T1 (sl) * | 2005-06-15 | 2010-02-26 | Hetero Drugs Ltd Hetero House | Nov postopek priprave lerkanidipina |
| KR20080048065A (ko) | 2005-09-16 | 2008-05-30 | 그렌마크 파머수티칼스 엘티디. | 다형 형태의 염산 레르카니디핀 및 이것의 제조방법 |
| WO2007054969A2 (en) * | 2005-09-21 | 2007-05-18 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of lercanidipine and amorphous form of lercanidipine hydrochloride |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| EP2351569B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-08-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| US7893050B2 (en) * | 2005-10-26 | 2011-02-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| KR101329112B1 (ko) | 2005-11-08 | 2013-11-14 | 랜박시 래보러터리스 리미티드 | (3ｒ,5ｒ)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법 |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| US7919506B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
| WO2007120135A1 (en) * | 2006-04-17 | 2007-10-25 | Forest Laboratories, Inc. | Lercanidipine immediate release composition |
| ATE415389T1 (de) * | 2006-05-24 | 2008-12-15 | Cf Pharma Ltd | Verfahren zur herstellung von lercanipidin |
| AU2007280407B2 (en) * | 2006-08-04 | 2012-09-27 | Recordati Ireland Limited | Process for preparing amorphous lercanidipine hydrochloride |
| US20080175872A1 (en) * | 2006-09-28 | 2008-07-24 | Osmotica Corp. | Controlled Release Dosage Form Containing Lercanidipine and a Performance-enhancing Acid |
| CN101663262B (zh) | 2006-12-01 | 2014-03-26 | 百时美施贵宝公司 | 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物 |
| US20110040097A1 (en) * | 2006-12-29 | 2011-02-17 | Dongwoo Syntech Co., Ltd | Process for preparing lercanidipine hydrochloride |
| KR100848935B1 (ko) | 2007-05-16 | 2008-07-29 | 주식회사 대희화학 | 생체 촉매 효소를 이용한 광학 선택적 가수분해방법 |
| EA027787B1 (ru) | 2010-06-23 | 2017-09-29 | Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место | Пероральные лекарственные формы, содержащие лерканидипин и эналаприл и их фармацевтически приемлемые соли |
| US8883844B2 (en) | 2010-09-24 | 2014-11-11 | Nitrogenix Inc. | Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions |
| EP2444394A1 (en) | 2010-10-21 | 2012-04-25 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of amorphous form of lercanidipine HCI |
| EA023996B1 (ru) | 2010-12-24 | 2016-08-31 | КРКА, д.д., НОВО МЕСТО | Гомогенные фармацевтические пероральные лекарственные формы, содержащие лерканидипин и эналаприл или их фармацевтически приемлемые соли совместно с органической кислотой |
| WO2012123966A1 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-20 | Arch Pharmalabs Limited | Process for the preparation of 4 -substituted -1, 4-dihydropyridines |
| WO2014170786A1 (en) | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Pfizer Inc. | N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| CN113574055A (zh) | 2019-01-18 | 2021-10-29 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | Pcsk9抑制剂及其使用方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3985758A (en) * | 1973-02-20 | 1976-10-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives |
| JPS5762257A (en) * | 1980-10-03 | 1982-04-15 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester or its salt |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| DE3269219D1 (en) * | 1981-11-17 | 1986-03-27 | Fisons Plc | Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals |
| ATE50987T1 (de) * | 1982-05-10 | 1990-03-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung. |
| AU561213B2 (en) * | 1983-06-02 | 1987-04-30 | Teijin Limited | 1, 4-dihydropyridine derivative |
| NO854021L (no) * | 1984-10-26 | 1986-04-28 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridin-hydroksyaminer og fremgangsmaate til fremstilling derav. |
| GB8503424D0 (en) * | 1985-02-11 | 1985-03-13 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
-
1984
- 1984-02-14 GB GB848403866A patent/GB8403866D0/en active Pending
-
1985
- 1985-01-17 NZ NZ210866A patent/NZ210866A/xx unknown
- 1985-01-21 EP EP85300384A patent/EP0153016B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-01-21 DE DE2001199007 patent/DE10199007I2/de active Active
- 1985-01-21 AT AT85300384T patent/ATE52772T1/de active
- 1985-01-21 DE DE8585300384T patent/DE3577703D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-01-28 ZA ZA85656A patent/ZA85656B/xx unknown
- 1985-02-04 IL IL74238A patent/IL74238A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-02-06 IE IE280/85A patent/IE57715B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-02-08 FI FI850535A patent/FI83954C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-02-11 EG EG83/85A patent/EG17772A/xx active
- 1985-02-11 GR GR850363A patent/GR850363B/el not_active IP Right Cessation
- 1985-02-11 CA CA000474009A patent/CA1277666C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-11 AR AR299475A patent/AR240804A1/es active
- 1985-02-12 NO NO850521A patent/NO166123C/no unknown
- 1985-02-12 DK DK063085A patent/DK160985C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-02-12 MX MX204305A patent/MX156874A/es unknown
- 1985-02-13 DZ DZ850035A patent/DZ748A1/fr active
- 1985-02-13 ES ES540385A patent/ES8602664A1/es not_active Expired
- 1985-02-13 AU AU38689/85A patent/AU570534B2/en not_active Expired
- 1985-02-13 KR KR1019850000888A patent/KR910005231B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-02-13 PT PT79963A patent/PT79963B/pt unknown
- 1985-02-14 US US06/701,672 patent/US4705797A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-14 HU HU85554A patent/HU194171B/hu unknown
- 1985-02-14 JP JP60027527A patent/JPS60199874A/ja active Granted
- 1985-02-14 PH PH31860A patent/PH20725A/en unknown
-
1987
- 1987-08-19 US US07/086,739 patent/US4772621A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-06-28 US US07/212,472 patent/US4968832A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-07-02 SG SG485/90A patent/SG48590G/en unknown
-
1997
- 1997-05-14 BR BR1101167-0A patent/BR1101167A/pt active IP Right Grant
- 1997-05-28 LU LU90069C patent/LU90069I2/fr unknown
- 1997-07-11 NL NL970025C patent/NL970025I2/nl unknown
-
2000
- 2000-10-17 NO NO2000011C patent/NO2000011I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK160985B (da) | Asymmetriske diestere af 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarboxylsyre, fremgangsmaader til fremstilling heraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| EP0529702B1 (en) | Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use | |
| US4656181A (en) | Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same | |
| US4707486A (en) | Diaryl piperidine containing esters of 1,4-dihydropyridines and coronary therapeutic use | |
| PL185099B1 (pl) | Dihydropirydyny o krótkim działaniu oraz sposób ich wytwarzania | |
| CZ291430B6 (cs) | Způsob výroby dihydropyridinových derivátů | |
| CZ396591A3 (en) | Enantiomers of 1,4-dihydropyridine process of their preparation and pharmaceutical compositions prepared therefrom | |
| CA1258263A (en) | 2-nitro-oxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivatives | |
| EP0257616B1 (en) | Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof | |
| DE3709796C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Diarylpiperidyl-1,4-dihydropyridin-dicarbon-säurederivaten | |
| EP0488345B1 (en) | Optically active 1,4-Dihydropyridine derivatives and methods of producing the same | |
| US4849436A (en) | 1,4-dihydropyridines | |
| EP0164213B1 (en) | Esters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-(alkoxycarbonyl or alkoxyalkoxycarbonyl)-4-(substituted phenyl)-pyridine-5-carboxylic acid | |
| RU1816282C (ru) | Способ получени производных 2-аминоалкилтиометил-1,4-дигидропиридина или их энантиомеров | |
| JPH0155268B2 (da) | ||
| EP0265947B1 (en) | Dihydropyridine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition and use | |
| KR890001699B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조 방법 | |
| JPH0527624B2 (da) | ||
| EP0109049A2 (en) | Process for preparation of substituted dihydropyridines and intermediates therefor | |
| DK152359B (da) | 6-formyl-1,4-dihydropyridinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af farmaceutisk aktive 6-cyano-1,4-dihydropyridinderivater | |
| JPH0526778B2 (da) | ||
| JPH0455438B2 (da) | ||
| CS249525B2 (cs) | Způsob výroby dihydropyridinů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |