FI83633C - Process for the preparation of amino acid derivatives and in the process used as intermediate - Google Patents

Description

1 836331 83633

Menetelmä aminohappojohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytetty välituote 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 823757Process for the preparation of amino acid derivatives and intermediate used in the process 5 Separated from application 823757

Keksintö koskee menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava IIThe invention relates to a process for the preparation of compounds of formula II

10 Y R1 —v I * l (! 7- C - CH, - CH - NH - CH - COOH (II) 15 W I | H COOR2 jossa 20 R1 on metyyli p-etoksibentsyyli tai ryhmä (CH2)4NHR, jossa R on vety tai bentsyylioksikarbonyyli ja R2 on alempi-alkyyli tai bentsyyli ja Y on vety tai hydroksi sekä menetelmässä käytettävää välituotetta.10 Y R 1 -v I * 1 (! 7-C - CH, - CH - NH - CH - COOH (II) 15 WI | H COOR 2 wherein 20 R 1 is methyl p-ethoxybenzyl or a group (CH 2) 4 NHR where R is hydrogen or benzyloxycarbonyl and R 2 is lower alkyl or benzyl and Y is hydrogen or hydroxy and an intermediate used in the process.

25 Kiraalisuuskeskuksilla, jotka sijaitsevat tähdellä (*) merkityissä ketjun C-atomeissa voi olla R- tai S-kon-figuraatio. Edullisia ovat kuitenkin yhdisteet, joissa näillä keskuksilla on S-konfiguraatio.Chiral centers located on the C atoms of the chain marked with an asterisk (*) may have the R or S configuration. However, compounds in which these centers have the S configuration are preferred.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan II mukais-30 ten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että ketoakryylihappoesterit ©-C0-CH=CH-C02R2 muutetaan reaktiolla α-aminohappoesterien H2N-CH(R1 )-C02W' kanssa, jossa W on alempialkyyli R2:n ollessa bentsyyli tai bentsyyli R2:n ollessa alempialkyyli, yhdisteiksi, joilla on kaava 35 IV.The process according to the invention for the preparation of compounds of the formula II is characterized in that the ketoacrylic acid esters © -CO-CH = CH-CO 2 R 2 are converted by reaction with α-amino acid esters H 2 N-CH (R 1) -CO 2 W ', where W is lower alkyl with R 2 being benzyl. or benzyl R 2 is lower alkyl, to compounds of formula 35 IV.

Kaavassa IV tarkoittaa W ensisijaisesti bentsyyliä 2 83633 tai tert-butyyliä.In formula IV, W is primarily benzyl 2 83633 or tert-butyl.

Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan saada suurin saannoin vastaavien ketoakryylihappoesterien Michael-additiolla α-aminohappoesterien kanssa.Compounds of formula IV can be obtained in maximum yields by Michael addition of the corresponding ketoacrylic acid esters with α-amino acid esters.

5 0 R15 0 R1

<- C - CH - CH - C02R2 + NH2 - CH - C02W' -*· IV<- C - CH - CH - CO2R2 + NH2 - CH - CO2W '- * · IV

10 Diastereomeereja, joilla on edullinen S,S-konfigu- raatio, syntyy käytettäessä L-alaniiniestereitä ylimäärin ja ne voidaan ottaa talteen kiteyttämällä tai erottamalla kromatografisesti esterit yhdisteestä II piigeelillä.Diastereomers having the preferred S, S configuration are formed using an excess of L-alanine esters and can be recovered by crystallization or chromatographic separation of the esters from compound II on silica gel.

Keksintö koskee siis edelleen yhdisteitä, joilla on 15 kaava IVThe invention therefore further relates to compounds of formula IV

C02R2 R1CO2R2 R1

/—Λ I I/ —Λ I I

//V)- CO - CH2 - CH - NH - CH - C02W' (IV) 20 jossa// V) - CO - CH2 - CH - NH - CH - CO2W '(IV) 20 wherein

R1 on metyyli, p-etoksibentsyyli tai ryhmä -(CH2)4-NHR, jossa R on vety tai bentsyylioksikarbonyyli ja toinen ryhmistä R2 ja W on alempialkyyli toisen ollessa bentsyy-25 li. Yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteina kaavan IIR 1 is methyl, p-ethoxybenzyl or a group - (CH 2) 4 -NHR, where R is hydrogen or benzyloxycarbonyl and one of R 2 and W is lower alkyl while the other is benzyl. The compounds are useful as intermediates of formula II

mukaisten yhdisteiden valmistuksessa.in the manufacture of compounds according to

Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää välituotteina terapeuttisesti käyttökelpoisten cis-endo-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-karboksyylihappojohdannaisten 30 valm istuksessa kuten on kuvattu FI-hakemusjulkaisussa 823757.The compounds of formula II can be used as intermediates in the preparation of therapeutically useful cis-endo-2-azabicyclo [3.3.0] octane-3-carboxylic acid derivatives as described in FI application 823757.

Keksintöä valaistaan lähemmin seuraavien esimerkkien avulla.The invention is further illustrated by the following examples.

Esimerkki IExample I

35 N-(1-S-etoksikarbonyyli-3-okso-3-fenyylipropyyli)-S- 3 836,53 alaniinin bentsyyllesteri_ 65,7 g 3-fenyyli-3-okso-l-propeeni-l-karboksyyli-hapon etyyliesteriä (ben tsoyy li akryyli hapon etyyliesteriä) liuotetaan 225 ml:aan etanolia ja liuokseen lisätään 1 ml 5 trietyyliamiinia. Tähän liuokseen lisätään huoneen lämpötilassa nopeasti tipoittain 70 g S-alaniinibentsyylieste-riä liuotettuna 90 mitään etanolia. Sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneen lämmössä ja sen jälkeen jäähdytetään liuos.35 Benzyl ester of N- (1-S-ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl) -S-3,836.53 alanine 65.7 g of ethyl 3-phenyl-3-oxo-1-propene-1-carboxylic acid ( benzoylacrylic acid ethyl ester) is dissolved in 225 ml of ethanol and 1 ml of triethylamine is added to the solution. To this solution, 70 g of S-alanine benzyl ester dissolved in 90 g of ethanol are rapidly added dropwise at room temperature. Stir for 2 hours at room temperature and then cool the solution.

S,S-isomeeri kiteytyy.The S, S isomer crystallizes.

10 Saanto: 94,3 g Sp.: 83 - 74 °CYield: 94.3 g M.p .: 83-74 ° C

[a]f« 17,8° (c = 1, CH30H)[α] D = 17.8 ° (c = 1, CH 3 OH)

Esimerkki IIExample II

N-(l-S-etoksikarbonyyli-3-okso-3-fenyylipropyyli)-S- alaniini_ 15 0,5 g esimerkissä IV saatua yhdistettä liuotetaanN- (1-S-ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl) -S-alanine_ 0.5 g of the compound obtained in Example IV are dissolved

40 mitään etanolia ja lisätään 0,1 g 10-%:ista Pd/C ja hydrataan huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa. Saanto: 300 mg Sp.: 210-220 °C40 ethanol and 0.1 g of 10% Pd / C is added and hydrogenated at room temperature and normal pressure. Yield: 300 mg M.p .: 210-220 ° C

1H-NMR (DMS0-d6) : 1,0-1,4 (t, 6H); 3,2-5,0 (m, 8H); 20 7,2-8,2 (m, 5H)1 H-NMR (DMSO-d 6): 1.0-1.4 (t, 6H); 3.2-5.0 (m. 8H); Δ 7.2-8.2 (m. 5H)

Esimerkki IIIExample III

(1) Na-(l-S-etoksikarbonyyli-3-okso-3-fenyyli propyyli)-N c -bentsyylioksikarbonyyli-S- lysiinln bentsyyllesteri_ .25 10 g 3-fenyyli-3-okso-l-propeeni-l-karboksyylihapon etyyliesteriä liuotetaan 100 ml:aan etanolia. Liuokseen lisätään 19,1 g Na-bentsyylioksikarbonyyli-S-lysiinin-bentsyyliesteriä ja 0,2 g trietyyliamiinia. Liuosta sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen haih-30 dutetaan tyhjössä, öljymäinen jäännös (31 g) liuotetaan isopropanoli/di-isopropyylieetteriin ja jäähdytetään. 13 g Na-(l-S-etoksikarbonyyli-3-okso-3-fenyylipropyyli)-N e bentsyylioksikarbonyyli-S-lysiinin bentsyyliesteriä kiteytyy.(1) Na- (1S-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenyl-propyl) -Nc-benzyloxycarbonyl-S-lysine-1-benzyl ester_.25 10 g of 3-phenyl-3-oxo-1-propylene-1-carboxylic acid ethyl ester are dissolved. To 100 ml of ethanol. To the solution are added 19.1 g of Na-benzyloxycarbonyl-S-lysine benzyl ester and 0.2 g of triethylamine. The solution is stirred for 3 hours at room temperature and then evaporated in vacuo, the oily residue (31 g) is dissolved in isopropanol / diisopropyl ether and cooled. 13 g of benzyl ester of Na- (1-S-ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl) -N e benzyloxycarbonyl-S-lysine crystallize.

35 4 83633 a d° = 3,5° (C = 1, CH30H) :H-NMR (CDCI3): 1,0-1,4 (tr, 3H); 1,0-2,0 (m, 9H); 2,0-2,6 (leveä s, 1H); 2,9-3,9 (m, 6H); 3,9-4,4 (q, 2H); 4,6-4,9 (leveä s, 1H); 5 5,0-5,2 (kaksois-s, 4H); 7,1-8,1 (m,15H).35 4 83633 α d ° = 3.5 ° (C = 1, CH 3 OH): 1 H-NMR (CDCl 3): 1.0-1.4 (tr, 3H); 1.0-2.0 (m. 9H); 2.0-2.6 (broad s, 1H); 2.9 - 3.9 (m, 6H); 3.9-4.4 (q. 2H); 4.6-4.9 (broad s, 1H); Δ 5.0-5.2 (double-s, 4H); 7.1-8.1 (m. 15H).

(2) Na-(l-S-etokslkarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-Nε bentsyyllokslkarbonyyll-S-lysilnl_ 4,0 g esimerkissä III (1) valmistettua lysiinin bentsyyliesterijohdannaista liuotetaan 50 ml:aan jääetik-10 kaa ja siihen lisätään 0,6 g Pd/C (10-%:ista) ja 0,6 g väkevää rikkihappoa. Hydrataan 6 tunnin ajan huoneen lämmössä ja normaalipaineessa. Sen jälkeen liuos erotetaan katalysaattorista imusuodatuksella ja etanolipitoista liuosta sekoitetaan yndessä 1,4 g:n kanssa kiinteää nat-15 riumbikarbonaattia. Liuos haihdutetaan pyöröhaihduttimessa ja jäännös liuotetaan veteen. Vesifaasia uutetaan etikka-esterillä ja metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit heitetään pois ja vesifaasi haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännöstä hierretään metanolin kanssa. Kun metanoli on 20 haihdutettu jää jäljelle öljymäinen jäännös, joka kiinteytyy, kun sitä käsitellään di-isopropyylieetterillä. Na-(l-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-S-lysiinin saanto: 2,0 g.(2) Na- (1S-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -Nε benzyloxycarbonyl-5-lysyl] 4.0 g of the benzyl ester derivative of lysine prepared in Example III (1) are dissolved in 50 ml of glacial acetic acid and 0.6 g of Pd is added. / C (10%) and 0.6 g of concentrated sulfuric acid. Hydrogenate for 6 hours at room temperature and normal pressure. The solution is then separated from the catalyst by suction filtration and the ethanolic solution is mixed with 1.4 g of solid sodium bicarbonate. The solution is evaporated on a rotary evaporator and the residue is dissolved in water. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate and methylene chloride. The organic phases are discarded and the aqueous phase is evaporated to dryness in vacuo. The residue is triturated with methanol. After evaporation of the methanol, an oily residue remains which solidifies on treatment with diisopropyl ether. Yield of Na- (1-S-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -S-lysine: 2.0 g.

1H-NMR (D20): 1,0-1,4 (tr, 3H); 1,0-2,5 (m, 9H), 25 2,5-4,4 (m, 9H); 3,9-4,4 (q, 2H); 4,5-5,0 (m, 1H); 7,1-7,6 (m, 5H) m/e: 336 3,4 g Να -(l-S-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)- S-lysiiniä liuotetaan 30 ml:aan metyleenikloridia ja jääh-30 dytetään O °C:seen. Siihen lisätään, samalla jäähdyttäen jäillä, 2,1 g trietyyliamiinia ja sen jälkeen tipoittain 1,9 g kloorimuurahaishapon bentsyyliesteriä. Sekoitetaan tunnin ajan O °C:ssa ja saatetaan sitten huoneen lämpötilaan. Metyleenikloridiliuosta ravistellaan peräkkäin 35 veden, natriumkarbonaattiliuoksen ja veden kanssa. Kui- s 83633 vaamisen jälkeen haihdutetaan ja öljymäinen jäännös kroma-tografoldaan piigeelillä käyttäen liuottimena metyleeni-kloridi/metanolia. Saadaan 2,0 g Na-(1-S-etoksikarbonyyli- 3-fenyylipropyyli)-N ε-bentsyylioksikarbonyyli-S-lysiiniä. 5 1H-NMR (D20): 1,0-1,4 (tr, 3H); 1,0-2,5 (m, 9H); 2.5- 4,4 (m, 9H); 3,9-4,4 (q, 2H); 4.5- 5,0 (m, 1H); 5,1 (s, 2H); 7,1-7,5 (m, 10H)1 H-NMR (D 2 O): 1.0-1.4 (tr, 3H); 1.0-2.5 (m, 9 H), 2.5-4.4 (m, 9 H); 3.9-4.4 (q. 2H); 4.5-5.0 (m. 1H); 7.1-7.6 (m, 5H) m / e: 336 3.4 g of gα- (1S-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -5-lysine are dissolved in 30 ml of methylene chloride and cooled to 0 ° C. C. 2.1 g of triethylamine are added thereto under ice-cooling, followed by dropwise addition of 1.9 g of benzyl ester of chloroformic acid. Stir for 1 hour at 0 ° C and then bring to room temperature. The methylene chloride solution is shaken successively with water, sodium carbonate solution and water. After evaporation, 83633 is evaporated and the oily residue is chromatographed on silica gel using methylene chloride / methanol as solvent. 2.0 g of Na- (1-S-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -N ε-benzyloxycarbonyl-S-lysine are obtained. 1 H-NMR (D 2 O): 1.0-1.4 (tr, 3H); 1.0-2.5 (m. 9H); 2.5-4.4 (m. 9H); 3.9-4.4 (q. 2H); 4.5 - 5.0 (m, 1 H); 5.1 (s. 2H); 7.1-7.5 (m. 10H)

Esimerkki IVExample IV

10 (1) N-(1-R,S-karbetoksi-3-okso-3-fenyylipropyyli- O-etyyli-S-tyrosiinibentsyyliesteri_ 24 g bentsoyyliakryylihappoetyyliesteriä 100 mlrssa etanolia saatetaan reagoimaan O-etyyli-S-tyrosiinibentsyy-liesterin (30 g) kanssa trietyyliamiinin (0,5 ml) läsnä-15 ollessa analogisesti esimerkin I kanssa, jolloin liuoksen haihduttamisen ja jäännöksen hiertämisen (dietyylieetteri-/petrolieetteri, 1:1) ja tuotteen kuivaamisen jälkeen va-kuumissa saadaan 42 g RS,S-yhdistettä.10 (1) N- (1-R, S-Carbethoxy-3-oxo-3-phenylpropyl-O-ethyl-S-tyrosine benzyl ester) 24 g of benzoylacrylic acid ethyl ester in 100 ml of ethanol are reacted with O-ethyl-S-tyrosine benzyl ester (30 g). ) in the presence of triethylamine (0.5 ml) in analogy to Example I, after evaporation of the solution and trituration of the residue (diethyl ether / petroleum ether, 1: 1) and drying of the product in vacuo, 42 g of RS, S are obtained.

(2) N-(R,S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-0-etyyli- 20 S-tyroslini_ 40 g kohdassa (1) saatua yhdistettä hydrataan 800 ml:ssa etikkahappoa 10-%risen Pd/C-katalysaattorin (4 g) läsnäollessa huoneen lämpötilassa 100 barin paineessa. Kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluointiin 25 etyyliasetaatti/sykloheksaaniseosta (1:3), haihduttamalla kuiviin ja kuivaamalla jäännös saadaan 25 g ohutkerros-kromatografisesti lähes yhtenäistä otsikon yhdistettä, sp. 205-213 °C.(2) N- (R, S-Carbethoxy-3-phenylpropyl) -O-ethyl-20-S-tyrosline 40 g of the compound obtained in (1) are hydrogenated in 800 ml of acetic acid under 10% Pd / C catalyst (4 g) in the presence of room temperature at a pressure of 100 bar. Chromatography on silica gel, eluting with an ethyl acetate / cyclohexane mixture (1: 3), evaporating to dryness and drying the residue, gives 25 g of a thin-layer chromatographically almost uniform title compound, m.p. 205-213 ° C.

Analyysi: C H NAnalysis: C H N

30 C23H29N05 (399,5) laskettu: 69,15 7,31 3,50 todettu 69,5 7,4 3,330 C23H29NO5 (399.5) calculated: 69.15 7.31 3.50 found 69.5 7.4 3.3

Claims (2)

6 836336 83633 1. Menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava II 5 Y R1 - C - CH2 - CH - NH - CH - COOH (II) H COOR2 10 jossa R1 on metyyli, p-etoksibentsyyli tai ryhmä -(CH2)4-NHR, jossa R on vety tai bentsyylioksikarbonyyli, R2 on alempialkyyli tai bentsyyli ja Y on vety tai hydroksi, 15 tunnettu siitä, että keto- akryylihappoesterit @-C0-CH=CH-C02R2 muutetaan reaktiolla α-aminohappoesterien H2N-CH(R1)-C02W' kanssa, jossa W on alempialkyyli R2:n ollessa bentsyyli tai bentsyyli R2:n ollessa alempialkyyli, yhdisteiksi, joilla on kaava IV 20 C0ZR2 R1 - CO - CH2 - CH - NH - CH - C02W' (IV) 25 jossa W , R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja saadut yhdisteet hydrataan ja tarvittaessa ennen tai jälkeen hydrauksen suoritetaan esterilohkaisu.A process for the preparation of compounds of formula II wherein R 1 is methyl, p-ethoxybenzyl or a group - (CH 2) 4 -NHR, wherein R 1 is methyl, p-ethoxybenzyl or a group - (CH 2) 4 -NHR. R is hydrogen or benzyloxycarbonyl, R2 is lower alkyl or benzyl and Y is hydrogen or hydroxy, characterized in that the ketoacrylic acid esters @ -C0-CH = CH-CO2R2 are converted by reaction with the α-amino acid esters H2N-CH (R1) -CO2W ' wherein W is lower alkyl when R 2 is benzyl or benzyl R 2 is lower alkyl to compounds of formula IV CO 2 R 2 R 1 - CO - CH 2 - CH - NH - CH - CO 2 W '(IV) 25 wherein W, R 1 and R 2 have the same meaning as above, and the compounds obtained are hydrogenated and, if necessary, ester cleavage is carried out before or after the hydrogenation. 2. Yhdisteet, joilla on kaava IV 30 C02R2 R1 - CO - CH2 - CH - NH - CH - C02W (IV) 35 7 83633 jossa R1 on metyyli, p-etoksibentsyyli tai ryhmä -(CH2)4-NHR, jossa R on vety tai bentsyylioksikarbonyyli ja toinen ryhmistä R2 ja W’ on alempialkyyli toisen ollessa bentsyy-5 li. β 83633Compounds of formula IV CO 2 R 2 R 1 - CO - CH 2 - CH - NH - CH - CO 2 W (IV) 35 7 83633 wherein R 1 is methyl, p-ethoxybenzyl or a group - (CH 2) 4 -NHR, where R is hydrogen or benzyloxycarbonyl and one of R 2 and W 'is lower alkyl while the other is benzyl. β 83633