FI81576B - Foerfarande foer framstaellning av derivat av 6-(1-hydroxietyl)-2-(1,2-disubstituerade-4-pyrrolidinyltio)-2- karbapenem-3-karboxylsyra, vilka aer anvaendbara som laekemedel. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av derivat av 6-(1-hydroxietyl)-2-(1,2-disubstituerade-4-pyrrolidinyltio)-2- karbapenem-3-karboxylsyra, vilka aer anvaendbara som laekemedel. Download PDF

Info

Publication number
FI81576B
FI81576B FI855128A FI855128A FI81576B FI 81576 B FI81576 B FI 81576B FI 855128 A FI855128 A FI 855128A FI 855128 A FI855128 A FI 855128A FI 81576 B FI81576 B FI 81576B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
compound
formula
hydroxyethyl
carbapenem
Prior art date
Application number
FI855128A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI81576C (fi
FI855128A (fi
FI855128A0 (fi
Inventor
Tetsuo Miyadera
Yukio Sugimura
Toshihiko Hashimoto
Teruo Tanaka
Kimio Iino
Shinichi Sugawara
Tomoyuki Shibata
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of FI855128A0 publication Critical patent/FI855128A0/fi
Publication of FI855128A publication Critical patent/FI855128A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI81576B publication Critical patent/FI81576B/fi
Publication of FI81576C publication Critical patent/FI81576C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

81 576 1 Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 6-(l-hydroksietyyli)-2-(l,2-disubstituoitu- 4-pyrrolidinyylitio)- 2-karbapeneemi-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi 5 Förfarande för framställning av derivat av 6-(1-hydroxietyl)-2-(1,2-disubstituerade-4-pyrrolidinyltio)-2-karbapenem-3-karboxylsyra, vilka är användbara som läkemedel 10
Keksinnön kohteena on menetelmä seuraavan kaavan (I) mukaisten lääkeaineina käyttökelpoisten 6-(l-hydroksietyyli)-2-(l,2-disubsti-tuoitu-4-pyrrolidinyylitio)-2-karbapeneemi-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi: 15 .. Λ-<ί! J-H-v
0 COOH
25 jossa kaavassa: 30 R* merkitsee hydroksimetyyli-, C.-C.-alkanoyylioksi-C.-C.-alkyyli-, 1 ^ 4 5 14
Cj-C^-alkoksikarbonyyliryhmää), kaavan -CONR R mukaista ryhmää, jossa: 4 5 R ja R on samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin merkitsee vety-35 atomia tai C^-C^-alkyyli-ryhmää; 2 R- merkitsee vetyatomia, Cj-C^-alkyyli-ryhmää tai C^-C^-alkoksi-C^-C^-alkyyli-ryhmää 2 81576 1 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja estereiden valmistamiseksi.
Kyseessä oleva keksintö koskee siis uusien karbapeneemi-yhdisteiden 5 sarjaa antaen käyttöön menetelmän niiden valmistamiseksi.
Karbapeneemi-yhdisteitä on viime aikoina kehitetty antibioottien potentiaalisesti arvokkaana sarjana, ja useita karbapeneemi-yhdisteitä on ehdotettu sellaiseen käyttöön. Karbapeneemit perustuvat karbapeneemi-ytimeen, 10 jota saatetaan esittää seuraavan kaavan avulla; f
s,-r^'^V
15
^—*-J
o
Yllä esitetyssä kaavassa on käytetty sellaisille yhdisteille yleisesti 20 sovellettua numerointijärjestelmää. Voidaan nähdä, että karbapeneemit ovat penisilliinien rakenteellisia analogeja, joissa penisilliinin perusytimen 1-asemassa sijaitseva rikkiatomi on korvattu hiiliatomilla. Karbapeneemi-yhdisteiden pääosalla on karboksi-ryhmä tai sen tavanomainen johdannainen (esim. esteri, suola tai amidi-ryhmä) 3-asemassa.
25
Kyseessä oleva keksintö antaa käyttöön yhdisteiden rajoitetun ryhmän, joilla on 2-asemassaan erityinen valikoima 1,2-disubstituoitu-4-pyrro-lidinyylitio-ryhmiä.
30 Tunnetaan tiettyjä tämän kaltaisia yhdisteitä. Esimerkiksi, japanilainen patenttihakemus Kokai (se on jätetty julkisen tarkastelun kohteeksi) no 59-16892 julkaisee ryhmän yhdisteitä, joilla on muun muassa 1-hydrok-sietyyli-ryhmä 6-asemassa ja, muun muassa, substituoitujen pyrrolidi-nyylitio-ryhmien laaja sarja 2-asemassa. Samoin, eurooppalainen patent-35 tijulkaisu no 126 587 julkaisee peneemi-yhdisteiden sarjan sekä niiden karpabeneemi-analogeja, joilla, muun muassa, on 1-hydroksietyyli-ryhmä 6-asemassa sekä substituoitujen 4-pyrrolidiini-ryhmien laaja valikoima 3 81 576 ^ 2-asemassa. Esimerkiksi, yhdisteiden joukossa, jotka on julkaistu tässä eurooppalaisessa patenttijulkaisussa, ovat yhdisteet 6-(l-hydroksietyyli>-2-(2-dimetyylikarbamoyyli-4-pyrrolidinyylitio)-2-karbapeneemi-3-karbok-syylihappo sekä 6-(l-hydroksietyyli)-2-(2-karbamoyyli-4-pyrrolidinyyli-5 tio)-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappo.
US-patenttijulkaisussa no 714 373, joka on jätetty 21. pnä maaliskuuta 1985, julkaistaan karbapeneemi-johdannaisten sarja, josta muutamat ovat kyseessä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden kaltaisia, mutta ne eroavat 10 siinä suhteeessa, että aiemmille yhdisteille on ominaista ainakin yhden, valinnaisesti kahden substituentin läsnäolo 1-karbapeneemi-kohdassa.
Tekniikan tasona esitetään myös suomalainen patenttijulkaisu n:o 76 339.
15 Nyt on yllättäen havaittu, että spesifiseen ryhmään 6-(l-hydroksietyyli)-2—(1,2-disubstituoitu-4-pyrrolidinyylitio)-2-karbapeneemi-3-karboksyyli-hapon johdannaisia, joissa pyrrolidinyyli-renkaan 2-asemassa sijaitsevat substituentit on valittu karboksi-, karbamoyyli-, syano- ja hydroksi-metyyli- sekä läheisten ryhmien rajoitetusta luokasta ja jossa samalla 20 yhdisteellä on myös pyrrolidinyylirenkaan 1-asemassa imidoyyli-substi-tuenttien rajoitettu ryhmä, yhdistyvät sekä vähentynyt munuaistoksisuus että erinomainen hyötyosuus. Koska ei-toivottavan korkea munuaistoksisuus ja rajoitettu hyötyosuus ovat karbapeneemi-ryhmän yhdisteiden kaksi yleistä haittaa, kyseessä olevan keksinnön yhdisteiden näiden etujen 25 oletetaan johtavan mielenkiintoisiin, terapeuttisiin mahdollisuuksiin.
Kyseessä olevan keksinnön kohteena on täten antaa käyttöön karbapeneemi-yhdisteiden luokka, joilla on vähentynyt munuaistoksisuus ja lisääntynyt hyötyosuus tavanomaisiin, sellaisiin yhdisteisiin verrattuina.
30
Kyseessä olevan keksinnön lisäkohteena on antaa käyttöön sellaisten yhdisteiden valmistus.
Vielä eräänä kyseessä olevan keksinnön lisäkohteena on antaa käyttöön 35 bakteeri-infektioiden hoitomenetelmä, jossa käytetään hyväksi sellaisia yhdisteitä.
4 81 576 1 Kyseessä oleva keksintö antaa käyttöön bakteeri-infektioiden hoitomenetelmän nisäkkäillä, jotka ovat ihmisiä tai eivät ole ihmisiä, jossa menetelmässä mainitulle nisäkkäälle annetaan tehokas määrä antibioottia, jolloin antibiootti on valittu ryhmästä, joka koostuu kaavan (I) mukaisista 5 yhdisteistä tai niiden suoloista tai estereistä.
Kyseessä oleva keksintö käsittää edelleen farmaseuttisen koostumuksen bakteeri-infektioiden hoitamiseksi, joka koostumus sisältää aktiivista yhdistettä seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen tai 10 laimennusaineen kanssa, jolloin aktiivinen yhdiste on valittu ryhmästä, joka koostuu kaavan (I) mukaisista yhdisteistä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista ja estereistä.
Kyeessä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet saatetaan valmistaa siten, 15 että: (a) yhdiste, joka on seuraavan kaavan (lii) mukainen:
20 rII
I a
^CtK
HlC I (XII) _i_ 25 H COOK1 ' 35 8 (jossa kaavassa R merkitsee suojaavaa ryhmää, R merkitsee alkaani-30 sulfonyyli-ryhmää, aryylisulfonyyli-ryhmää, dialkyylifosforyyli-ryhmää tai diaryylifosforyyli-ryhmää ja R^ merkitsee hydroksi-ryhmää tai suojattua hydroksi-ryhmää), reagoi seuraavan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa: 5 81 576 I (IV) 5 N6 11 (jossa kaavassa R merkitsee jotakin ryhmistä, joita on esitetty 10 Reillä, tai suojattua hydroksimetyyliryhmää, ja merkitsee suojaavaa 2 3r 2 ryhmää tai kaavan -C(R )=NR mukaista ryhmää, jossa R on merkitty 31 6
kuten edellä ja R on suojaava ryhmä, ja poistetaan suojaavat ryhmät R
3' ja R , jotta saadaan seuraavan kaavan (V) mukainen yhdiste: 15
Rv y" r^v'N—?'5 L· I—i H -f | J-.1-V , 0 ^COOR7 25 30 (jossa (R^ , R2 sekä R^ ovat yllä esitetyn määritelmän mukaiset) ja 2 3 2 3 on vetyatomi tai kaavan -C(R )= NR mukainen ryhmä, jossa R ja R on g » määritelty kuten edellä ja kun R merkitsee vetyatomia, kaavan (V) mukainen mainittu yhdiste reagoi kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa: R90-C(R2)=NR3' (VI) 35 6 81 576 1 . 2 3’ (jossa kaavassa R ja R ovat yllä esitetyn määritelmän mukaiset ja 9 R merkitsee vetyatomia tai Cj-C^-alkyyli-ryhmäa), tai sen reagoivan johdannaisen kanssa, jotta saadaan seuraavan kaavan (Va) mukainen yhdiste: 5 , a" X y
i —cC
10 /CH. .s—I-! V >-f y X-H- 0 COQR7 (Va) 15 20 1» 2 3' 7 11 (jossa kaavassa R , R , R , R ja R ovat yllä esitetyn määritelmän mukaiset ryhmät); tai (b) seuraavan kaavan (VII) mukainen yhdiste 25 n" —a5 30 I | /CH y^cy^— ">c Ί—f s ‘"c. 1 35 I , (VH) COOfl7 7 81576 1 (jossa kaavassa , R^, Ja ovat yllä esitetyn määritelmän mukaiset ryhmät) reagoi seuraavan kaavan mukaisen fosforiyhdisteen kanssa: P(R10)3 5 (jossa kaavassa R^ merkitsee alkoksi-ryhmää, aralkyylioksi-ryhmää, dialkyyliamino-ryhmää tai diaryyliamino-ryhmää), jotta saadaan seuraavan kaavan (VIII) mukainen yhdiste: R*
10 I
*" R6 _x-Cli2\c/S 1 ^3*· I li (viri) 15 J-0 0 C= P(R,0)3 . COOR7 (jossa kaavassa R* , R^, R^, R^ ja R^ ovat yllä esitetyn määritelmän 20 mukaiset ryhmät): mainittua kaavan (VIII) mukaista yhdistettä kuumennetaan, atsetidinoni- 6 3f renkaan sulkemiseksi, poistetaan ryhmien R tai R mukaiset suojaavat ryhmät, ja kun tuloksena saatu yhdiste on kaavan (V) mukainen, annetaan 25 sen reagoida kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa, joka määriteltiin edellä, (c) jos on tarpeellista, missä tahansa sopivassa valheessa poistetaan suojaavat ryhmät; ja 30 (d) valinnaisesti yhdisteestä muodostetaan suola ja/tai yhdiste esteri" idään.
Kyseessä oleva keksintö koskee kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jotka vält-35 tämättä sisältävät ainakin yhden karboksi-ryhmän - karboksi-ryhmän, joka on esitetty karbapeneemi-järjestelmän 3-asemassa - mutta jotka voivat sisältää toisen karboksi-ryhmän, jos R merkitsee karboksi-ryhmää tai jos R* merkit- s 81576 1 4 5 5 1 see kaavan -CONR R mukaista ryhmää, jossa R merkitsee alkyyli-ryhmää, jossa on ainakin yksi karboksi-substituentti. Nämä karboksi-ryhmät ovat tietenkin happamia ryhmiä, ja ne voivat siitä syystä muodostaa suoloja ja estereitä. Periaatteessa ei ole mitään rajoitusta suolojen ja este- 5 reiden, joita voidaan muodostaa kyseessä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden avulla, luonteen suhteen, ja saatetaan käyttää mitä tahansa suolaa tai esteriä, joka on tunnettu ^-laktaamiantibioottien alueella. Ainoa rajoitus on se että, missä kyseessä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä on käytettävä terapeuttisiin tarkoituksiin, syntyvien suolojen tai este- 10 reiden täytyy olla farmaseuttisesti hyväksyttäviä, mikä, kuten aiheeseen perehtyneille on selvää, tarkoittaa, että suolalla tai esterillä ei saa olla lisääntynyttä tai oleellisesti lisääntynyttä toksisuutta tai vähentynyttä tai oleellisesti vähentynyttä aktiivisuutta kaavan (I) mukaisiin vapaisiin happoihin verrattuina. Kuitenkaan, siinä tapauksessa, että 15 syntyviä yhdisteitä käytetään ei terapeuttisiin tarkoituksiin, esimerkiksi muiden kerbapeneemi-johdannaisten valmistuksen välivaiheina, tätä rajoitusta ei sovelleta käytäntöön.
Laajasta suolojen joukosta, jotka tunnetaan tälle yhdistetyypille, ne, joi- 20 den tällä hetkellä uskotaan olevan mitä suurimman potentiaalisen mielenkiinnon kohteina, ovat: metallisuolat ja erityisesti alkalimetallisuolat (kuten esimerkiksi litium-, natrium- tai kalium-suolat) tai maa-alkalimetalli-suolat (esim. kalsium- tai magnesiumsuolat); suolat emäksisten aminohappojen kanssa, kuten esimerkiksi lysinin tai arginiinin kanssa; ammoniumsuolat; 25 suolat orgaanisten amiinien kanssa (jotka saattavat olla primaarisia, sekundaarisia tai tertiaarisia amiineja) tai kvaternaariset ammoniumsuolat, erityisesti sykloheksyyliammonium-, di-isopropyyliammonium- ja trietyyli-ammoniumsuolat. Näistä edullisia ovat natrium- ja kaliumsuolat.
30 Potentiaalisten estereiden alue, jonka kyseessä olevaan tutkimusalueeseen perehtyneet tuntevat, on jopa laajempi, eikä olisi mitään käyttökelpoista tarkoitusta mainita kaikkia mahdollisia estereitä tässä yhteydessä. Kuitenkin esterelhin, joilla tällä hetkellä uskotaan olevan suurinta potentiaalista mielenkiintoa, kuuluu:
Cj-Cg-alkyyliestereitä, joissa alkyyll-ryhmä on suora- tai haaraketjuinen Cj-Cg-, mieluummin C^-C^-alkyyli-ryhmä, esimerkiksi metyyli-, etyyli-, 35 9 81576 1 propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli- tai t-butyyli-estereitä;
Cj-C^, mieluummin halogenoituja alkyyliestereitä, kuten esimerkiksi 2-jodietyyli-, 2-kloorietyyli-, 2-bromietyyli, 2,2-dibromietyyli- tai 5 2,2,2-trikloorietyyliestereitä; alkoksimetyyliestereitä, joissa alkoksiosa on C^-C^, mieluummin C^-C^, ja se saattaa olla suora- tai haaraketjulnen ryhmä, esimerkiksi metoksi-metyyli, etoksimetyyli-, propoksimetyyli-, isopropoksimetyyli-, butoksi-10 metyyli- ja isobutoksimetyyliestereitä; alifaattisia karbosyklisiä asyylioksimetyyliestereita, joissa aJifaattinen karbosyklinen asyyli-ryhmä on C^-C^-, mieluummin C^-C^-asyyli-ryhmä ja vielä mieluummin C^-C^-, mieluummin C2~C^-alkanoyyli-ryhmä, esimerkiksi 15 asetoksimetyyli-, propionyylioksimetyyli-, butyryylioksimetyyli-, iso-butyryylioksimetyyli- tai pivaloyylioksimetyyliestereitä; 1-alkoksikarbonyylioksietyyliestereitä, joissa alkoksi-osa on C^-C^-, mieluummin Cj-C^-alkoksi-ryhmä, joka saattaa olla suora- tai haaraketjuinen 20 ryhmä, esimerkiksi 1-metoksikarbonyylioksietyyli, 1-etoksikarbonyyli- oksietyyli, 1-propoksikarbonyylioksietyyli-, l-isopropoksikarbonyylioksi-etyyli, 1-butoksikarbonyylioksietyyli- tai l-isobutoksikarbonyylioksi-etyyli-estereitä; 25 C^-C^-aralkyyli-estereitä, joissa aryyli-osa on substituoitumaton tai jolla on vähintään yksi substituentti (ja mahdollisesti 1-5, mieluummin 1-3 ja vielä mieluummin 1), joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu C^-C^-alkyyli-ryhmiä (esimerkiksi ne, jotka on mainittu edellä esimerkkeinä alkyyli-estereiden yhteydessä), C^-C^-alkoksi-ryhmä (esimerkiksi ne, jotka on 30 mainittu esimerkkeinä edellä alkoksimetyyliestereiden osana), halogeeni-atomeja (esim. fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomia), hydroksi-ryhmiä, nitro-ryhmiä, syano-ryhmiä, karboksi-ryhmiä tai karbamoyyli-ryhmiä, esimerkiksi bentsyyli-, fenetyyli-, 2-fenyylipropyyli-, 3-fenyylipropyyli, 4-metoksibentsyyli-, 2-nitrobentsyyli- tai 4-nitrobentsyyli-estereitä; bentshydryyli-estereitä; 35 ίο 81576 ^ (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-estereitä; ja ftalidyyli-estereitä.
5 Vaikka mikä tahansa yllä mainituista estereistä tai mikä tahansa muu tavanomainen esteri saatetaan muodostaa minkä tahansa, kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä sijaitsevien karboksi-ryhmien kanssa, käytännössä, kun R* 45 5 merkitsee karboksi-ryhmää tai kaavan -CONR R mukaista ryhmää ja R edustaa alkyyli-ryhmää, jossa on karboksisubstituentti, näiden karboksi-ryh-10 mien edullisia estereitä ovat Cj-C^-alkyyliesterit ja erityisesti yllä esimerkkeinä mainitut esterit, esimerkiksi niissä tapauksissa, joissa 1 4 5 R edustaa C^-C^-alkoksikarbonyyli-ryhmää tai kaavan -CONR R mukaista 1 5 ryhmää, jossa R merkitsee C^-C^-alkyyli-ryhmää, jossa on ainakin yksi C^-C^-alkoksikarbonyyli-substituentti.
15
Karboksi-ryhmän sijaitessa karbapeneemi-ytimen 3-asemassa tämä muodostaa mieluummin minkä tahansa yllä mainituista estereistä, esimerkiksi alkyyli-, halogeenialkyyli-, alkoksimetyyli-, asyylioksimetyyli-, alkoksikarbonyyli-oksietyyli-, aralkyyli-, bentshydryyli-, (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-20 4-yyli)metyyli- tai ftalidyyliestereitä.
Siinä tapauksessa, että edustaa hydroksimetyyli-ryhmää, syntyvä yhdiste voi myös muodostaa estereitä, mutta, tässä tapauksessa, hydroksimetyyli-ryhmä toimii alkoholi-ryhmänä ja täten yhdiste voi muodostaa estereitä 25 happojen kanssa. Kuten yllä esitettyjen suolojen ja esterelden tapauksessa, ei ole mitään erityistä rajoitusta käytetyn hapon suhteen, paitsi siinä tapauksessa, että yhdisteitä käytetään terapeuttisiin tarkoituksiin, syntyvien estereiden täytyy olla farmaseuttisesti hyväksyttäviä ja saatetaan käyttää mitä tahansa happoa, jota yleisesti tiedetään käytettävän esterei-30 den muodostamiseen /5-laktaami-antibioottien alueella. Koniin sellaisiin happoihin, joilla tällä hetkellä uskotaan olevan suurinta potentiaalista mielenkiintoa, kuuluu: C^-C^-alifaattisia karboksyylihappoja ja erityisesti C^-C^-alifaattinen karboksyylihappo, ja vielä mieluummin alkyylikarboksyyli-happoja, kuten esimerkiksi etikkahappo, propionihappo, voihappo, isovoi-35 happo, pivaliinihappo, valeriaanahappo sekä isovaleriaanahappo; karbamiini-happo sekä sen N-alkyyli- ja Ν,Ν-dialkyylianalogit; bentsoehappo, jossa bentseenirengas on substituoimaton ja sillä on yksi tai useampia substi- 11 81576 1 tuentteja, jotka on valittu substituenteista, jotka on mainittu yllä aralkyyli-ryhmillä sijaitsevien substituenttien yhteydessä; sekä kaneli- happo. Näistä ovat edullisia happoja C?-C,.-alkyylikarboksyylihapot sekä 1 l o karbamiinihappo, esimerkiksi R edustaa mieluummin (C^-C^-alkanoyyli)-5 oksimetyyli- tai karbamoyylioksimetyyli-ryhmää.
Imidoyyli-ryhmässä, l-pyrrolidinyyli-kohdassa sijatseva N-atomi on luonteeltaan emäksinen ja se voi sen tähden muodostaa happoadditiosuoloja. Kuten yllä esitettyjen suolojen ja estereiden yhteydessä, käytetyn hapon luonne 10 ei ole kriittinen, paitsi siinä tapauksessa, että syntyvää suolaa käytetään terapeuttisiin tarkoituksiin, sen täytyy olla farmaseuttisesti hyväksyttävä. Esimerkkeihin sopivista hapoista kuuluu: epäorgaanisia happoja, kuten esimerkiksi kloorivetyhappo, rikkihappo sekä fosforihappo; orgaanisia karboksyylihappoja, kuten esimerkiksi etikkahappo, sitruunahappo, 15 viinihappo, malonihappo, maleiinihappo, maliinihappo, itakonihappo, sitrakonihappo sekä meripihkahappo; ja orgaanisia sulfonihappoja, kuten esimerkiksi metaanisulfonihappo, bentseenisulfonihappo, naftaleenisulfo-nihappo ja £-tolueenisulfonihappo.
4 5 2 20 Kyseessä olevan keksinään mukaisissa yhdisteissä, joissa R , R , R edustaa Cj-C^-alkyyli-ryhmää, tämä saattaa olla suora- tai haaraket-juinen ryhmä, ja esimerkkeihin kuuluvat metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, sek.-butyyli- sekä t-butyyli-ryhmiä.
25 Siinä tapauksessa, että edustaa substituoitua Cj-C^-alkyyli-ryhmää, tällä saattaa olla vähintään yksi tai mieluummin ainoastaan yksi substi-tuentti, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu fenyyli-, karbamoyyli-, syano- ja karboksi-ryhmiä (ja karboksi-ryhmien tapauksessa nämä saattavat olla, kuten yllä on kuvattu, esteräityjä). Substituoidun alkyyli-ryhmän 30 alkyyli-osa saattaa olla jokin yllä esimerkkeinä mainituista Cj-C^-alkyy- li-ryhmistä. Sellaisten substituoitujen alkyyli-ryhmien esimerkkeihin kuuluu bentsyyli-, fenetyyli-, 2-fenyylipropyyli-, 3-fenyylipropyyli-, karbamoyylimetyyli-, syanometyyli-, karboksimetyyli- (ja sen esteröidyt analogit), 1-karbamoyvlietyyli- 2-karbamoyylietyyli-, 1-syanoetyyli-, 35 2-syanoetyyli-, 1-karboksietyyli-, 2-karboksietyyli (ja karboksietyyli-ryhmien esteröidyt analogit), 3-karbamoyylipropyyli-, 3-syanopropyyli-, i2 81 576 1 3-karboksipropyyli-, (ja sen esteröidyt analogit), 4-karbamoyylibutyyli-, 4-syanobutyyli- ja 4-karboksibutyyli-ryhmiä (ja niiden esteröidyt analogit) .
2 5 Missä R edustaa alkoksialkyyli-ryhmää, alkoksi- ja alkyyli-osat ovat molemmat Cj-C^-ryhmiä, jotka saattavat olla suora- tai haaraketjuisia ryhmiä, ja esimerkkeihin kuuluvat alkoksi- ja alkyyli-ryhmät, jotka on yllä esitetty esimerkkeinä. Sellaisiin edullisiin alkoksialkyyli-ryhmiin kuuluvat metoksimetyyli-, etoksimetyyli-, propoksimetyyli-, butoksimetyy-10 li-» 2-metoksietyyli, 2-etoksietyyli, 2-propoksietyyli, 3-metoksipropyyli-, 3-etoksipropyyli-, 3-propoksipropyyli-, 4-metoksibutyyli-, 4-etoksibutyvli-ja 4-propoksibutyyli-ryhmät.
2
Missä R edustaa C^-C^-alkyyli-ryhmää, jossa on ainoastaan yksi halogeeni-15 substituentti, alkyyli-osa saattaa olla mikä tahansa C^-C^-alkyyli-ryhmis-tä, joka on suora- tai haaraketjuinen, yllä mainittu esimerkkinä, ja halo-geeniatomi on mieluummin fluori, kloori, bromi tai jodi. Sellaisten halogeenialkyyli-ryhmien esimerkkeihin sisältyvät fluorimetyyli-, kloori-metyyli-, dikloorimetyvli-, trifluorimetyyli-, 2-jodietyyli-, 2-kloori-20 etyyli-, 2-bromietyyli-, 2-fluorietyyli-, 2,2-dibromietyyli-, 2,2-dikloo-rietyyli-, 2,2,2-trikloorietyyli-, 3-klooripropyyli- ja 4-klooributyyli-ryhmät.
Kyseessä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä erityisen edullisia I 4 5 25 ovat yhdisteet, joissa R edustaa kaavan -CONR R mukaista ryhmää, 4 5 jossa R edustaa vetyatomia tai metyyli-ryhmää ja R edustaa vetyatomia, 4 tai metyyli-ryhmää. Edullisempia ovat sellaiset yhdisteet, joissa R edustaa vetyatomia, ja edullisimpia ovat sellaiset yhdisteet, joissa R^ myös edustaa vetyatomia.
30 2
Erityisesti pidetään edullisina myös yhdisteitä, joissa R edustaa vetyatomia, metyyli-ryhmää, etyyli-ryhmää, metoksimetyyli-ryhmää.
3 R on mieluummin vetyatomi.
Yhdisteiden edullisen ryhmän mukodostavat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa: 35 i3 81 576 1 R* edustaa alkoksikarbonyyli-ryhmää, jossa alkoksi-osa on C -C,- tai kaavan
4 5 4 1 A
-CONR R mukainen ryhmä, jossa R merkitsee vetyatomia tai metyyli-ryhmää ja R^ edustaa vetyatomia tai metyyliryhmää.
2 5 R“ edustaa vetyatomia, metyyli-ryhmää, etyyli-ryhmää tai metoksimetyyli-ryhmä; ja 3 R edustaa vetyatomia.
10 Näistä edullisemman yhdisteiden luokan muodostavat ne yhdisteet, loissa 1 4 5 4 R edustaa kaavan -CONR R mukaista ryhmää, jossa R edustaa vetyatomia ja R^ edustaa vetyatomia tai metyyli-ryhmää, mieluummin vetyatomia.
Kyseessä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla erilaisten 15 optisten isomeerien ja stereoisomeerien muodossa, jotka johtuvat asymmetristen hiiliatomien läsnäolosta. Vaikka kaikkia näitä isomeerejä tässä yhteydessä esitetään yksinkertaisen kaavan avulla, olisi ymmärrettävä, että kyseessä oleva keksintö ottaa huomioon sekä yksityiset eristetyt isomeerit että näiden Isomeerien seokset. Edullisia yhdisteitä ovat 20 yhdisteet, joissa hiiliatomia, joka on 5-asemassa samassa konfiguraa-tiossa kuin tunnetussa tienamysiini-yhdisteessä, toisin sanoen R-kon-figuraatiossa. Erityisesti pidetään parempina yhdisteitä, joilla on R-konfiguraatio. Erityisesti pidetään parempina yhdisteitä, joilla on (5R,6j>)- tai (5R,6R)-konfiguraatio. Pidetään myös parempana, että 25 6-(l-hydroksietyyli)substituentin 1-asemassa sijaitsevalla hiiliatomilla tulisi olla myös R-konfiguraatio.
Kyseessä olevan keksinnön mukaiset edulliset yhdisteet annetaan seuraa-vassa luettelossa, ja yhdisteisiin, tässä yhteydessä myöhemmin, missä se 30 on sopivaa, viitataan numeroin, joilla ne ovat tässä luettelossa merkityt. Asymmetrisen hiiliatomin konfiguraatiota tässä luettelossa ei ole tarkoin määritetty, ja kukin luettelossa mainituista yhdisteistä saattaa olla yksinkertainen isomeeri, jolla on mikä tahansa mahdollisista konfi-guraatioista tai joka saattaa olla isomeerien seos. Kuitenkin mainitut 35 yhdisteet ovat mieluummin (5R,6i>) tai (5R,6R) ja vielä mieluummin 6-subs-tituentti on ö-^IOO-hydroksietyyll^.
i4 8157 6 1 Seuraavassa luettelossa käytetään seuraavia lyhennyksiä:
Azi 1-atsiridinyyli cHx sykloheksyyli 5 Mor morfolino
Ph fenyyli
Pip piperidino 1 2 3
Cpd R R R
no
10 1 CONH H H
2 C0NH2 CH3 H
3 C0NH2 H CH3 4 com2 ch3 ch3
5 C0NH2 C2H5 H
15 6 CONH2 n“C3H7 H
7 conh2 ch2och3 H
8 conh2 ch2sch3 H
9 CONH2 CH0CN H
10 CONH2 CH2C1 h 20 n conh2 ch2f h
12 -CONHCH3 H H
13 -C0NHCH3 CH3 h 14 -CONHCH3 ch3 ch3 15 -CON(CH3)2 H h 25 16 -CON(CH3)2 CH3 h 17 -CONHC2H5 h ch3 18 -CONHC2H5 CH3 h 19 -C0NHC02C2H5 h h 20 -CONHCO?C2H5 CH3 h 30 21 -CONHCH CN h h
22 -C0NHCH2CN CH3 H
23 -CONHCH„CONH H H
L· 2.
24 -C0HNCH2C0NH7 CH3 H
25 -CONH-cHx H H
35 26 -CONH-cHx CH3 H
27 -CONH-Ph H H
28 -CONH-Ph CH3 H
l5 81 576
1 29 -CONHCH2CH=CH2 CH3 H
10 -CONHCH2C=CH CH3 h
31 CONHCH2-Ph CH3 H
33 C0NH0CHo H H
5 33 conhoch3 ch3 H
34 CONHOH CH3 H
35 CONHCN CH3 I!
36 -CO-Azi H H
37 -CO-Azi CH3 H
10 38 -CO-Pip H H
39 -CO-Pip CH3 H
40 -CO-Mor H H
41 -CO-Mor CH3 H
42 -CN CH3 H
15 43 -COOCH? H K
44 -COOCH3 CH3 H
45 -COOC2H5 CH3 H
46 -CH2OH CH3 H
47 -CH2OCOCH3 H H
20 48 -ch2ococh3 ch3 H
49 -CH2OCONH2 CH3 H
Yllä luetelluista yhdisteistä edullisia yhdisteitä ovat yhdisteet no 2, 7, 13, 16, 33, 34, 44, 46, 48 ja 49 sekä erityisesti niiden 6-^1 (R)-25 hydroksletyyli7-(5R,6S)-isomeerit, esim.: 2. (5R,6S)-6 jl (R)-hydroksietyyl^-2-(2-karbamoyyli-l-asetimidoyylipyrro-lidin-4-yylitio)-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappo 30 7. (5R,6S)-6-£l(R)~hydroksietyyli7-2-^2-karbanoyyli-l(o4.-metoksi asetinido- yyli)-pyrrolidin-4-yyliti^-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappo 13. (5R,6S)-6-^l (R)-hydroksietyyli]/-2-C2-N-metyylikarbamoyyli-l-asetini-doyyli-pyrrolidin-4-yylitio)-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappo 16. (5R,6S)~6-β.(R)-hydroksietyyli^-2-(2-N,N-dinetyylikarbamoyyli-l-ase-timidoyyli-pyrrolidir-4-yylitio)-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappo 35 i6 81 576 1 33. (5R,6S)-6-/Ϊ (R)-hydroksietyyli7-2-(2-N-metoksikarbamoyyli-l-asetimi- doyyli-pyrrolidin-4-yylitio)-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappo 34. (5R,6S)-6-/l(R)-hydroksietyyli7-2-(2-N-hydroksikarbamoyyli-l-asetimi~ 5 doyyli-pyrrolidin-4-yylitio)-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappo 44. (5R,6S)-6-/l"(R)-hydroksietyyli7-2-(2-metoksikarbonyyli-l-asetamido-yylipyrrolidin-4-vylitio)-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappo 10 46. (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyli7-2-(2-hydroksimetyyll-l-asetimidoyyli- pyrrolidin-4-yylitio)-2-knrbapeneemi-3-karboksyylihappo 48. (5R,6S)-6-£(R)-hydroksietyylj7-2-(2 -asetoksimetyyli-1-asetimidoyyli- pyrrolidln-4-yylitio)-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappo 15 49. (5R,6S)-6-/T(R) 'hydroksietyyl^-2-(2-karbamoyyliokslmetyyli-l-asetimi-doyylipyrrol idin-4-yy litio) -2-karbapeneemi-3-karbok.syylihappo
Siinä tapauksessa että yllä mainittuihin yhdisteisiin tässä yhteydessä 20 myöhemmin viitataan numeron avulla, tarkoitetaan spesifistä isomeeriä, joka on mainittu yllä esitetyssä luettelossa.
Edullisia ovat myös yllä mainittujen yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja esterit.
25
Kyseessä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä saatetaan valmistaa seuraa-vin reaktiokaavioin esitettyjen reaktioiden avulla: 30 35 17 81 576
Rii r"
Jk /-'V «^CH-v—^v'0"8 W ^ Γ valheja)^ f |f (Γ N ^COOR7 0 N C00R7 (III / (HI)
vaihe (b) / I
/ N^r6 / , (IV) / r'1 R11 A^||—R®
I I I
^CH. /S 1 1 * YOr ir N moor7' vaihe (c) ? «" ' Λ-< CH ; 1 I Y-R3 v Ί—ΟΓ (r N ^COOR7 (Va) » f- 1 A-c'1 ,^'-γγγ*-1-1 Χ-,!.
y N ^COOH ^ is 81576 1 Yllä esitetyissä kaavoissa R*, R1 , R^, R^, , R^, R® ja R** ovat yllä esitetyn määritelmän mukaiset. Reaktio suoritetaan seuraavasti.
Vaihe (a) 5
O
Kaavan (II) mukainen karbapeneemi-2-yhdiste reagoi kaavan R OH mukaisen g sulfonihapon tai fosforihapon kanssa (jossa kaavassa R edustaa sulfo-nyyli- tai fosforyyli-ryhmää) tai sen reagoivan johdannaisen (esim. halogenidin tai anhyciridin kanssa), jotta saadaan kaavan (III) mukainen 10 yhdiste.
g
Erityisesti R edustaa mieluummin C,-C,-alkaanisulfonyyli-rvhmää,
Ib aryylisulfonyyli-ryhmää, jossa kukin alkyyli-osa on C^-C^- tai diaryyli-fosforyyli-ryhmä, jossa kukin aryyli-osa on C^-Cj^-karbosyklinen aryyli-15 ryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu. Kuitenkaan Ritilä esitetyn ryhmän luonteella ei ole mitään kokonaismerkitystä kyseessä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä, siksi että tämä ryhmä poistetaan reaktion kuluessa eikä sillä ole mitään osuutta lopullisessa tuotteessa.
20 Missä edustaa suojattua hydroksi-ryhmää, sellaisen ryhmän luonne ei ole kriittinen kyseeessä olevan keksinnön suhteen, ja saatetaan käyttää mitä tahansa sellaista ryhmää, jota yleisesti käytetään -laktaami-kemian piirissä. Sellaisten ryhmien esimerkkeihin sisältyvät asyylioksi- ja trialkyylisilyylioksi-ryhmät.
25
Sen sijaan että käytetään sulfonihappoa tai fosforihappoa sellaisenaan, on mahdollista käyttää sellaisen yhdisteen aktiivista johdannaista. Sopiviin aktiivisiin johdannaisiin kuuluu anhydridejä ja halogenidejä, erityisesti klorideja ja bromideja. Erityisesti pidetään parempana käyttää 30 vedetöntä alkaanisulfonihappoa, vedetöntä aryylisulfonihappoa, alkaani-sulfonyylihalogenidia, aryylisulfonyylihalogenidia, dialkyylifosforyyli-halogenidia tai diaryylifosforyylihalogenidia. Edullisiin alkaanisulfoni-happoihin kuuluvat metaanisulfonihappo ja etaanisulfonihappo. Edullisiin arvylisulfonihappoihin sisältyvät bentseenisulfonihappao sekä £-tolueeni-35 sulfonihappo. Siinä tapauksessa, että käytetään itse alkaanisulfoni- ja aryylisulfonihappoja, ne ovat mieluiten vedettömiä. Edullsiin alkaani-sulfonyylihalogenideihin kuuluvat metaanisulfonyylikloridi sekä etaani- i9 81 576 ^ sulfonyylikloridi. Edullisiin aryylisulfonyylihalogenideihin kuuluvat bentseenisulfonyyllkloridi sekä £-tolueenlsulfonyylikloridi. Edullisiin dialkyylifosforyylihalogenideihin kuuluvat dimetyylifosforyylikloridi sekä dietyylifosforyylikloridi. Edullisiin diaryylifosforyylihalogeni-5 deihin kuuluvat difenyylifosforyylikloridi sekä difenyylifosforyylibromidi. Erityisesti pidetään parempana käyttää vedetöntä £-tolueenisulfonihappoa tai difenyylifosforyylikloridia.
Reaktio suoritetaan mieluummin emäksen läsnäollessa, jonka emäksen luonne 10 ei ole kriittinen, edellyttäen, että sillä ei ole mitään epäedullista vaikutusta reaktioon tai reagensseihin, erityisesti /&-laktaami-renkaa-seen. Edullisia emäksiä ovat orgaaniset emäkset, erityisesti trietyyli-amiini, di-isopropyylietyyliamiini sekä 4-dimetyyliaminopyridiini.
15 Reaktio suoritetaan mieluummin liuottimen läsnäollessa, jonka liuottimen luonne myös ei ole kriittinen, edellyttäen, että sillä ei ole epäsuotuisaa vaikutusta reaktioon. Sopiviin liuottimiin kuuluvat: halogenoidut hiilivedyt, kuten esimerkiksi metyleenikloridi, 1,2-dikloorietaani sekä kloroformi; nitriilit, kuten esimerkiksi asetonitriili; sekä amidit, 20 kuten esimerkiksi dimetyyliformamidi tai dimetyyliasetamidi.
Reaktio saatetaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella, jolloin reaktion lämpötila ei ole kriittinen, mutta pidetään parempana käyttää suhteellisen alhaista lämpötilaa sivureaktioiden vähentämiseksi sekä 25 kontrolloimiseksi. Sen mukaisesti pidetään parempana käyttää lämpötilaa, joka on -20°C:sta +40°C:een. Reaktioon tarvittava aika vaihtelee monista tekijöistä riippuen, mutta erityisesti se riippuu reaktion-lämpötilasta sekä reagenssien luonteesta; kuitenkin aika, joka on 10 minuutista 5 tuntiin, riittää normaalisti.
30
Valhe (b) Tässä vaiheessa kaavan (III) mukainen yhdiste, joka on valmistettu vaiheessa (a) kuvatulla tavalla, reagoi kaavan (IV) mukaisen merkaptaanin 35 kanssa.
Kaavan (IV) mukaisessa yhdisteessä R*:llä merkitty ryhmä saattaa olla 20 8 1 5 7 6 ^ mikä tahansa R*:n edustamista ryhmistä tai se saattaa olla mikä tahansa sellainen ryhmä, jossa jokainen reagoiva ryhmä on suojattu. Esimerkiksi siinä tapauksessa, että ryhmä on karboksi-ryhmä tai se sisältää karboksi-ryhmän, tämä saattaa olla suojattu karboksia suojaavalla 5 ryhmällä, esim. jollain ryhmistä, joita kuvataan R^:n yhteydessä, ja jos molemmat karboksi-ryhmät suojataan, silloin kaksi karboksi-ryhmää suojaavaa ryhmää saattavat olla samanlaiset tai erilaiset.
Kaavan (IV) mukaisessa yhdisteessä symboli R^ saattaa edustaa vetyatomia, 2 3 10 kaavan -C(R )=NR mukaista ryhmää tai aminoa suojaavaa ryhmää. Siinä 6 2 3 tapauksessa, että R edustaa kaavan -C(R )=NR mukaista ryhmää, kaavan (IV) mukainen yhdiste saattaa olla valmistettu vastaavasta yhdisteestä, 6 9 0 3 jossa R edustaa vetyatomia, reaktion avulla kaavan (VI), R 0-C(R<’)=NRJ, mukaisen yhdisteen kanssa, tässä yhteydessä myöhemmin yksityiskohtai- 15 semmin vaiheessa (c) kuvatun yhdisteen kanssa.
Missä R^ edustaa aminoa suojaavaa ryhmää, se saattaa olla mikä tahansa sellainen ryhmä, joka voi suojata pyrrolidiinin typpiatomia, esimerkiksi aralkyylioksikarbonyyli-ryhmä.
20 Tämä reaktio, kuten reaktio vaiheessa (a), saadaan mieluummin aikaan emäksen läsnäollessa, jonka emäksen luonne ei ole kriittinen edellyttäen, että sillä ei ole epäedullista vaikutusta reaktioon tai epäedullista vaikutusta reagensseihin, erityisesti />-laktaami-renkaaseen. Sopiviin 25 emäksiin kuuluu: orgaanisia amiineja, kuten esimerkiksi trietyyliamiini tai di-isopropyylietyyliamiini; sekä epäorgaanisia emäksiä, erityisesti alkalimetallikarbonaatteja, kuten esimerkiksi natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti.
30 Reaktiolämpötila ei ole kriittinen, mutta sivureaktioiden vähentämiseksi tai kontrolloimiseksi mieluummin käytetään suhteellisen alhaista lämpötilaa. Sopiva lämpötila on -20°C:sta ympäristönlämpötilaan. Reaktioon tarvittava aika vaihteleu, monista tekijöistä riippuen, mutta riippuen ensisijaisesti reaktionlärapötilasta sekä reagenssien luonteesta. Kuitenkin 35 aika, joka on 30 minuutista 8 tuntiin, riittää normaalisti. Tämä vaihe suoritetaan mieluummin eristämättä kaavan (III) mukaisen yhdisteen välivaihetta ja niin ollen samassa reaktionvälivaiheessa, jota käytettiin
II
21 81576 1 vaiheessa fa).
Vaihe (c) 5 Tässä vaiheessa, jos edustaa aminoa suojaavaa ryhmää, tämä täytyy ensin poistaa. Sellaisten suojaavien ryhmien poistamiseen kytkeytyvät reaktiot ovat alaan perehtyneiden hyvin tuntemia, ja yksityiskohdat riippuvat suojaavan ryhmän luonteesta. Esimerkiksi, missä suojaava ryhmä on aralkyvlioksikarbonyyli-ryhmä (esim. bentsyylioksikarbonyyli 10 tai £- tai o-nitrobentsyylioksikarbonyyli-ryhmä), se saatetaan poistaa katalyyttisen pelkistyksen avulla, käyttämällä vetyä sopivan katalysaattorin, kuten esimerkiksi platinan tai palladium hiilen pinnalla katalysaattorin läsnäollessa, huoneenlämpötilassa. Sellainen reaktio saattaa samanaikaisesti poistaa hydroksia suojaavia ryhmiä ja/tai karbok-15 siä suojaavia ryhmiä, niiden luonteesta riippuen. Suojaamaton yhdiste reagoi sitten, normaalisti eristämättä sitä reaktioseoksesta, kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa: r9o-c(r2)*nr3 (VI) 20 2 3 Tässä kaavassa R ja R ovat yllä esitetyn määritelmän mukaiset ryhmät 9 ja R edustaa vetyatomia tai Cj-C^-alkyyli-ryhmää. Sellaisten alkyyli- ryhmien esimerkkejä ovat tässä yhteydessä myöhemmin samanlaisten ryhmien 2 5 yhteydessä esitetyt ryhmät, joita saatetaan esittää R -R :llä.
25
Reaktio saadaan aikaan mieluummin vettä sisältävässä väliaineessa, vielä mieluummin fosfaattipuskuriliuoksessa, joka pidetään heikosti alkalisella pH-alueella, esim. noin pH-arvossa 8. Reaktio tapahtuu laajalla lämpötilojen alueella, esim -10°C:sta noin +50°C:een, vielä mieluummin 0°C:sta 30 ympäristönlämpötilaan. Reaktioon tarvittava aika vaihtelee monista tekijöistä riippuen, reaktionlämpötila ja reagenssien luonne mukaan luettuina, mutta aika 10 minuutista kahteen tuntiin riittää normaalisti.
Vaihe (d) Tässä vaiheessa kyseessä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet saatetaan saattaa yhden tai useamman erilaisen valinnaisen vaiheen kohteeksi, suo- 35 22 8 1 5 7 6 1 jäävien ryhmien poistaminen, esteröinti ja suolanmuodostus mukaan luet-tuina. Poistettavat suojaavat ryhmät ovat normaalisti karboksia tai hydroksia suojaavia ryhmiä. Poistoreaktion luonne riippuu poistettavan ryhmän luonteesta, kuten /6-laktaamikemiaan perehtyneille on hyvin 5 tuttua.
Siinä tapauksessa että karboksia suojaava ryhmä on poistettava vapaan karboksi-ryhmän saamiseksi, se saatetaan poistaa pelkistämällä. Esimerkiksi jos se on halogeenialkyyli-ryhmä, aralkyyli-ryhmä tai bentshydryyli-10 ryhmä, se saatetaan poistaa pelkistävän aineen kanssa tapahtuvan kosketuksen avulla. Halogeenialkyyli-ryhmien, kuten esimerkiksi 2,2-dibromi-etyyli- tai 2,2,2-trikloorietyyli-ryhmien ollessa kysymyksessä, edullinen pelkistävä aine on sinkin yhdistelmä etikkahapon kanssa. Jos suojaava ryhmä on aralkyyli-ryhmä (kuten esimerkiksi bentsyyli- tai £-nitro-15 bentsyyli-ryhmä) tai benshydryyli-ryhmä, pidetään parempana, että pelkistyksen tulisi olla joko: katalyyttinen pelkistys vetyä ja sopivaa katalysaattoria, kuten esimerkiksi palladiumoksidia tai palladiumia hiilen pinnalla, käyttämällä; tai pelkistys alkalimetallisulfidillä, kuten esimerkiksi natrium- tai kaliumsulfidillä suoritettu pelkistys.
20 Olkoon pelkistystekniikka mikä tahansa, pelkistysprosessi suoritetaan mieluummin jonkin liuottimen läsnäollessa, jonka liuottimen luonne ei ole kriittinen, edellyttäen, että sillä ei ole epäsuotuisaa vaikutusta reaktioon. Sopiviin liuottimiin kuuluu: alkoholeja, kuten esimerkiksi metanoli tai etanoli; eettereitä, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraani 25 tai dioksaani; rasvahappoja, kuten esimerkiksi etikkahappo; tai yhden tai useamman tällaisen orgaanisen liuottimen seos veden kanssa. Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella, vaikka yleensä on mukavinta suorittaa reaktio lämpötila-alueella, joka on 0°C:sta huoneenlämpö-tilaan. Reaktioon tarvittava aika vaihtelee, lähtöaineiden ja pelkis-30 tävien aineiden luonteesta riippuen, mutta aika, joka on 5 minuutista 12 tuntiin, on normaalisti riittävä.
Reaktion päätyttyä, haluttu yhdiste, joka sitten sisältää vapaan karboksi-ryhmän, saatetaan saada takaisin reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin.
35 Sopiva takaisinsaantitekniikka sisältää: jokaisen liukenemattoman saostuman erottamisen; orgaanisen liuotinkerroksen pesun vedellä ja, jos on tarpeellista, sen kuivauksen; sitten liuotin poistetaan tislaamalla, li 23 81 5 76 1 jotta saadaan haluttu tuote. Tämä saatetaan, jos on tarpeellista, puhdistaa edelleen tavanomaisin keinoin, esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä tai erilaisin kromatografisin tekniikoin, kuten esimerkiksi ohutlevykro-matografian tai pylväskromatografian avulla.
5
Suojattujen hydroksi-ryhmien esimerkkeihin kuuluu asyylioksi-ryhmiä, esim. alkanoyylioksi-, halogeeniasetoksi- ja aralkyylioksikarbonyylioksi-ryhmiä, sekä trialkyylisilyylioksi-ryhmiä. Siinä tapauksessa, että sellaisia ryhmiä on sisällytetty suojaamaan hydroksi-ryhmää, ne saatetaan poistaa 10 tavanomaisin keinoin, poistoreaktion riippuessa poistettavan ryhmän luonteesta.
Esimerkiksi, jos suojaava ryhmä on alempi (esim. C^-C^) alkanoyyli-ryh-mä, kuten esimerkiksi asetyyli-ryhmä tai halogeeniasetoksi-ryhmä (kuten 15 esimerkiksi trifluoriasetyyli- tai triklooriasetyyli-ryhmä), tämä saatetaan poistaa käsittelemällä vastaavaa yhdistettä emäksellä vettä sisältävän liuottimen läsnäollessa. Liuottimen luonne ei ole kriittinen, ja saatetaan käyttää mitä tahansa sellaista liuotinta, jota yleensä käytetään hydrolyysireaktioihin. Kuitenkin normaalisti pidetään parempana käyttää 20 vettä tai veden ja orgaanisen liuottimen, kuten esimerkiksi alkoholin (esim. metanolin, etanolin tai propanolin) tai eetterin (esim. tetrahydro-furaanin tai dioksaanin) seosta. Emäksen luonne ei myöskään ole kriittinen prosessin kannalta, edellyttäen, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mihinkään yhdisteen osaan, varsinkaan ySrlaktaami-renkaaseen. 25 Edullisia emäksiä ovat alkalimetalllkarbonaatlt, kuten esimerkiksi natrium-karbonaatti tai kaliumkarbonaatti. Reaktionlämpötila ei ole kriittinen, ja reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella, mutta normaalisti pidetään parempana käyttää lämpötilaa, joka on 0°C:sta noin ympäristön lämpötilaan, sivureaktioiden vähentämiseksi ja kontrolloimiseksi. Reaktioon 30 tarvittava aika vaihtelee, monista tekijöistä riippuen, lähtöaineiden luonne ja reaktion lämpötila mukaanluettuina, mutta normaalisti riittää aika, joka on yhdestä tunnista kuuteen tuntiin.
Jos hydroksia suojaava ryhmä on aralkyylioksikarbonyyli-ryhmä (kuten 35 esimerkiksi bentsyylioksikarbonyyli- tai £-nitrobentsyylioksikarbonyyli-ryhmä), tämä saatetaan eliminoida vapaan hydroksyyli-ryhmän palauttamiseksi, siten että yhdiste on kosketuksissa pelkistävän aineen kanssa.
24 8 1 5 7 6 ^ Pelkistävän aineen luonne ja reaktio-olosuhteet ovat täsmälleen samat kuin ne, joita käytettiin karboksia suojaavan ryhmän poistamiseen, siinä tapauksessa, että tämä karboksia suojaava ryhmä on aralkyyli-ryhmä; niinpä, jos yhdiste sisältää sekä aralkyylioksikarbonyyli-ryhmän 5 (hydroksia suojaavana ryhmänä) sekä aralkyyli-ryhmän (karboksia suojaavana ryhmänä), nämä poistetaan normaalisti samanaikaisesti.
Siinä tapauksessa, että yhdiste sisältää trialkyylisilyylioksi-ryhmän, jossa kullakin alkyyli-ryhmällä on 1-6 hiiliatomia (esim. t-butyyli-10 dimetyylisilyylioksi-ryhmän) suojattuna hydroksi-ryhmänä, suojaava ryhmä saatetaan poistaa käsittelemällä yhdistettä tetrabutyyliammonium-fluoridilla. Reaktio saadaan mieluummin aikaan liuottimen läsnäollessa, liuottimen luonne ei ole kriittinen, edellyttäen, että sillä ei ole epäedullista vaikutusta reaktioon; sopiviin liuottimiin kuuluu eette-15 reitä, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraani tai dioksaani. Reaktio suoritetaan mieluummin noin ymparistonlämpötilassa, ja reaktioon tarvittava aika, joka normaalisti riippuu reagensseista tai reaktionlämpotilasta, on normaalisti 10-18 tuntia.
20 Yllä kuvattujen reaktioiden päätyttyä, haluttu tuote saadaan takaisin reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi, kun reaktio suoritetaan puskuriliuoksessa, haluttu tuote erotetaan mieluummin pylväs-kromatografiän avulla, esimerkiksi Diaion-pylvään (kauppanimi) HP-20AG (Mitsubishi Chemical Industries Co. Limited:in tuote) avulla. Vaihto-25 ehtoisesti, jos yhdiste on saatu orgaanisessa liuottimessa suoritetun reaktion avulla, liuos pestään vedellä (jos tarpeellista, sen jälkeen kun tuote on saatu liuokseen veteen sekolttumattomassa orgaanisessa liuottimessa), sitten liuos, jos on tarpeellista, kuivataan, ja liuotin poistetaan tislaamalla halutun tuotteen saamiseksi. Tätä tuotetta saate-30 taan, jos on tarpeellista, puhdistaa edelleen tavanomaisin tekniikoin, esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä, uudelleensaostamalla tai erilaisin kromatografisin tekniikoin, kuten esimerkiksi preparatiivisen ohutlevy-kromatografiän tai pylväskromatografiän avulla.
35 Haluttaessa, mikä tahansa yllä esitetyistä reaktioista saatetaan suorittaa käyttämällä avorenkaista karbapeneemin atsetidinoni-ekvivalenttia, ja sitten rengas saatetaan sulkea tavanomaisella, renkaan sulkevalla 25 81 576 Ί Wittig-reaktiolla, missä tahansa sopivassa vaiheessa, esimerkiksi, kuten on kuvattu tässä yhteydessä myöhemmin vaiheissa (e) ja (f).
Kuitenkin, edullista reaktiota valaistaan seuraavassa reaktiokaaviossa: 5 R1* R11 R6 - ,,/'γγ''1-.--5 "N-.1 I , (Vili 15 COOR7 vaihe (e)
Rl' 20 R11 R6 7'γγ"κί"!
25 0 C=P(R10I3 (VIHI
COOR7 30 vaihe (f) R1’ *'* — R6
» J
_i_Il (V) V ^COOR7 26 81 5 76 1 Yllä esitetyissä kaavoissa R* , R^, R^ ja R^ ovat yllä esitetyn määrittelyn mukaiset- R^ edustaa alkoksi-ryhmää, mieluummin C,-C,-alkoksi-
1 O
ryhmää, aralkyylioksi-ryhmää, jossa aryyli-osa on mieluummin C,-C,_-kar-
o 1U
bosyklinen aryyliryhmä, joka on substituoimaton tai jossa on yksi tai 5 useampia substituentteja, mieluummin ne, jotka on mainittu yllä aral-kyyll-ryhmien mahdollisina substituentteina, dialkyyliamino-ryhmä, jossa kukin alkyyli-osa on Cj-Cg, tai diaryyliamino-ryhmä, jossa kukin aryyli-osa on Cg-C^-karbosyklinen aryyliryhmä, joka on substituoimaton tai jossa on useampia substituentteja, mieluummin substituentteja, jotka 10 yllä on lueteltu mahdollisina aralkyyli-ryhmien substituentteina.
Kaavan (VII) mukainen yhdiste, jota tässä prosessissa on käytetty lähtöaineena, saatetaan valmistaa esimerkiksi tavalla, jota kuvataan US-patent-tihakemuksessa no 714,373, joka on jätetty 21. päivänä maaliskuuta, 1985, 15 jonka julkaisu on tähän yhteyteen liitetty viitteenä.
Reaktiokaavion vaiheessa (e) kaavan (VII) mukainen yhdiste reagoi kaavan P(R^)^ mukaisen fosforiyhdisteen kanssa. Erityisesti edullisia fosfori-yhdisteitä ovat trialkyylifosfiitit, joista trietyylifosfiitti, tripro-20 pyylifosfiitti sekä tri-isopropyylifosfiitti ovat edullisimmat. Tämä reaktio saadaan mieluummin aikaan inertin liuottimen läsnäollessa, jonka liuottimen luonne ei ole kriittinen, edellyttäen, että sillä ei ole mitään epäsuotuisaa vaikutusta reaktioon. Sopiviin liuottimiin kuuluu esimerkiksi: alifaattisia ja aromaattisia hiilivetyjä, kuten esimerkiksi 25 heksaani, bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; halogenoituja hiilivetyjä, erityisesti halogenoituja, alifaattisia hiilivetyjä, kuten esimerkiksi kloroformi, metyleenikloridi tai 1,2-dikloorietaani; estereitä, kuten esimerkiksi etyyliasetaatti; eettereitä, kuten esimerkiksi tetrahydro-furaani tai dioksaani; nitriilejä, kuten esimerkiksi asetonitriili; 30 sekä amideja, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidi tai dimetyyliasetamidi.
Reaktiovaihe (e) suoritetaan mieluummin kuumentamalla, esimerkiksi lämpötilassa, joka on alueella 50-150°C. Reaktioon tarvittava aika vaihtelee, monista tekijöistä riippuen, reagenssit ja reaktionlämpötila mukaan 35 luettuina, mutta normaalisti riittää aika, joka on 1-10 tuntia.
Tämän ajan päättyessä poistetaan liuotin ja muut aineet tislaamalla h 81576 1 vähennetyssä paineessa, mikä antaa kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen. Reaktionlämpötilasta sekä reaktioon käytetystä ajasta riippuen, kaavan (VIII) mukaiselle yhdisteelle on jo saattanut tapahtua syklisoituminen, joka muuttaa jonkin verran tuota yhdistettä tai tuon yhdisteen kokonaan 5 kaavan (V) mukaiseksi yhdisteeksi. Täten, jos reaktio vaiheessa (e) suoritetaan lämpötila-alueella 80-150°C, 10 tunnin ja 5 päivän välisen ajan, eristämättä yhdistettä (VIII), saadaan suoraan yhdiste (V). Jos kuitenkaan yhdisteelle ei ole tapahtunut renkaan muodostusta, silloin se mieluummin kuumennetaan, esim. lämpötilassa, joka on alueella 80-150°C, noin 10 10 tunnin - 5 päivän mittaisen ajan, jotta saadaan vaiheessa (f) esiin tyvän kaavan (V) mukainen yhdiste.
Haluttaessa tätä kaavan (V) mukaista yhdistettä saatetaan käsitellä samalla tavalla kuin yhdistettä, joka on saatu vaiheessa (b), jotta 15 saadaan kaavan (Va) tai (I) mukainen yhdiste.
Yhdisteistä, jotka on saatu jollain yllä mainituista menetelmistä, saatetaan haluttaessa muodostaa suoloja ja/tai ne saatetaan esteröidä tavanomaisin keinoin, jotta saadaan niiden suoloja tai estereitä, sellaisten 20 suolojen ja estereiden esimerkkejä on annettu edellä tässä yhteydessä.
Kyseessä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on huomattavaa baktee-rienvastaista aktiivisuutta, ja niissä yhtyvät alhainen munuaistoksisuus sekä korkea hyötyosuus. Yhdisteet tutkittiin normaalilla agar-laimennus-25 menetelmällä, ja havaittiin voimakas aktiivisuus patogeenisten mikro-organismien laajaa sarjaa kohtaan, sekä gram-positiiviset (kuten esimerkiksi Staphylococcus aureus ja Bacillus subtilis) että gram-negatii-viset bakteerit (kuten esimerkiksi Escherichia coli, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Serratia-lajit, esim. Serratia 30 marcescens, Enterobacter-lajit, esim. Enterobacter cloacae, Salmonella enteritidis ja Morganella morganii) mukaanluettuina, ja ne ovat täten käyttökelpoisia sellaisten mikro-organismien aiheuttamia sairauksia hoidettaessa.
35 Tiettyjä kyseessä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä tutkittiin niiden aktiivisuuden suhteen erilaisia mikro-organismeja kohtaan. Tutkitut yhdisteet olivat yhdisteiden numerot 2, 13, 16, 44 ja 48, jotka tässä 28 8 1 5 7 6 1 yhteydessä on aiemmin identifioitu, isomeerejä. Koeyhdisteiden aktiivisuudet näitä mikro-organismeja kohtaan esitetään seuraavassa taulukossa, niiden pienimpinä, inhiboivina konsentraatioina ilmaistuina (ug/ml). Seuraavissa kokeissa käytetyt, näiden yhdisteiden spesifiset isomeerit 5 ovat isomeerejä, jotka on valmistettu ja identifioitu seuraavissa esimerkeissä.
Taulukko (O Mikro-organismi Yhdiste no 2 13 16 44 48
Staphylococcus 0,02 0,01 0,05 0,01 0,01
J5 aureus 209P
Staphylococcus aureus 5 0,05 0,1 0,2 0,05 0,05 20 Escherichia coll NIHJ 0,02 0,1 0,1 0,2 0,1
Escherichia coli 609 0,02 0,2 0,2 0,4 0,2 25
Shigella flexneri 2a 0,05
Klebsiella 30 pneumoniae 806 0,05 0,1 0,2 0,2 0,2
Klebsiella sp. 846 0,02 0,2 0,2 0,2 0,1 35 Proteus vulgaris 0,8 0,8 0,4 3,1 1,5 29 81 576
Taulukko (jatkoa)
Mikro-organismi Yhdiste no 5 2 13 16 44 48
Salmonella enteritidis G 0,05 - 0,2 - 0,2 10 Morganella morganii 1510 0,8 1,5 1,5 6,2 3,1
Serratia marcescens 15 IAM 1184 0,05 0,4 0,4 3,1 0,2
Tutkittiin myös kyseessä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden munuais-toksisuus. Käytetyt koe-eläimet olivat kaniineja, joiden paino oli noin 3 kg. Kokeessa käytettiin yhdisteitä vesidispersloina. Tutkitut yhdisteet 20 olivat, tunnettu antibiootti imipeneeml sekä kyseessä olevan keksinnön mukainen yhdiste no 2 (tässä yhteydessä aiemmin identifioitu isomeeri).
Kaniinit jaettiin kahteen ryhmään, yhdelle ryhmälle (joka sisälsi 4 kaniinia) annettiin annos lmlpeneemlä (75 um/ml) ruiskeena korvalaskimoon.
25 Toiselle ryhmälle (joka käsitti 5 kaniinia) annettiin samoin annos (150 ug/ml) yhdistettä no 2.
Yhden viikon kuluttua kummankin ryhmän kaniinien munuaiset poistettiin ja ne tutkittiin. Ryhmällä, jolle annettiin imipeneemlä, havaittiin 30 huomattavassa laajuudessa kalkilla neljällä kaniinilla proksimaalisten munuaistubulusten rappeuttava kuolio munuaiskuoren alueella. Toisaalta, yhdelläkään viidestä kaniinista ryhmässä, jolle oli annettu yhdistettä no 2, ei ollut merkkiäkään tubulusten nekroosista.
35 Nämä tulokset havainnollistavat, että kyseessä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä munuaistoksisuus oli vähentynyt tunnettuihin yhdisteisiin verrattuina ja niillä oli erinomaiset bakteerinvastaiset aktiivisuudet.
30 8 1 5 7 6 1 Olemme selityksen alussa kuvanneet tekniikan tasoa.
Japanilainen patenttihakemus Kokai n:o 59-16892, jota on kuvattu sivulla 2, vastaa US-patenttia 4 552 873 ja se esittää ryhmän karbapeneemiyhdis-5 teitä, joiden 6-asemassa on 1-hydroksietyyliryhmä ja jonka 2-asemassa on substituoitu pyrrolidiinotioryhmä. Kuten selityksessä aiemmin on esitetty, nyt vaaditut yhdisteet saavat aikaan vähennetyn munuaismyrkyllisyyden ja erinomaisen biosaatavuuden, koska niissä on mainittuja sopivia ryhmiä pyrrolidinyylirenkaan 2-asemassa ja seuraavassa esitämme kokeita, jotka j0 tukevat tätä väitettä.
Seuraavassa tämän keksinnön yhdistettä A (yhdiste n:o 2), joka on valmistettu esimerkissä 7(c) tässä keksinnössä verrataan yhdisteeseen B, (yhdiste n:o 9), joka on valmistettu suomalaisen hakemuksen n:o 822864 esi-15 merkissä 8). Testituloksista on helposti nähtävissä, että niiden läheisistä rakenteista huolimatta yhdiste B on huomattavasti myrkyllisempi kuin yhdiste A, joka ei ollut myrkyllinen lainkaan. Yhdiste A on (5R,6S)- 6—(1(R)-hydroksietyyli)-2-(2-karbamoyyli-l-asetimidoyylipyrrolidin-4-yyli-tio)-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappo ja yhdiste B on (5R-6S)-6-(l(R)-20 hydroksietyyli)-2-(l-asetimidoyylipyrrolidin-4-yylitio)-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappo. Nämä yhdisteet ovat rakenteellisesti hyvin lähellä toisiaan ja eroavat toisistaan ainoastaan pyrrolidinyylirenkaan 2-asemassa olevan karbamoyyliryhmän suhteen ja tällainen karbamoyyliryhraä on esitetty Euroopan patenttijulkaisussa n:o 126 587, joka on esitetty tämän seli-25 tyksen alussa. Näillä yhdisteillä suoritettiin siis vertailutestit, joissa näiden yhdisteiden munuaismyrkyllisyyttä tutkittiin kromatografisesti puhtaiden yhdisteiden avulla. Vertailutestit suoritettiin sitten oleellisesti käyttämällä sitä menetelmää, joka on esitetty selityksessä aiemmin. Vertailutestien yksityiskohdat ovat seuraavat: 30
Eläin: Japanilainen albiino uroskaniini, ruumiinpaino alueella 2,7-3,0 kg. Viisi kania testattiin yhdisteellä A ja kahdeksan kania yhdisteellä B.
35 Annos: 150 mg/kg molempia yhdisteitä.
Havainto: viisi päivää ruiskutuksen jälkeen.
3, 81576 1 Histologiset muutokset: I : ei muutosta II : vähäinen muutos III : kohtuullinen muutos g IV : vahva muutos.
Testitulokset:
Hunuaiskuolio 10 I II HI iv
Yhdiste A 5 0 0 0
Yhdiste B 1 4 1 2 15 Kuten testitulokset osoittavat, mikään kaneista ei kärsinyt munuais-myrkyllisyydestä, kun kysymyksessä oli yhdiste A, annetulla annoksella, kun taas seitsemän kahdeksasta rotasta kärsivät munuaismyrkylli-syydestä, jolloin kolme sai kohtuullisia tai vahvoja häiriöitä, kun kyseessä oli yhdiste B.
20
Testit osoittavat siis, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä saadaan vähennetty munuaismyrkyllisyys, kun pyrrolidinyylirenkaan 2 asemaan viedään tietty rajoitettu substituenttiryhmä.
25 Kyseessä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä saatetaan antaa joko suun kautta tai parenteraalisesti hoidettaessa ihmisellä tai eläimellä patogeenisten mikro-organismien aiheuttamia sairauksia. Thdisteet saatetaan formuloida mihin tahansa tavanomaiseen muotoon annostelua varten. Esimerkiksi suun kautta suoritettavaan annosteluun sopiviin formulaatioihin 30 kuuluvat tabletit, rakeet, kapselit, jauheet ja siirapit, kun taas formulaatioihin parenteraalista annostelua varten kuuluu ruiskutettavia liuoksia Ihonalaiseen tai lasklmonsisälseen annosteluun.
Kyseessä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen annos riippuu iästä, kehon-35 painosta ja potilaan tilasta sekä annostelumuodosta ja -ajoista. Kuitenkin yleensä aikuisen päivittäinen annos on 200-3000 mg yhdistettä, joka saatetaan antaa joko yksinkertaisena annoksena tai jaettuina annoksina.
32 8 1 5 7 6 1 Kyseessä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta valaistaan seuraavin esimerkein.
ESIMERKKI 1 5 1(a) p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-/T(R)-hydroksietyyli7-2-/r2S>4S)-2-karba- moyyli-l-(N-p-nitrobentsyylioksikarbonyyliasetimidoyyli)pyrrolidin-4- yylitiq7-2-karbapeneemi-3-karbosilaatti 10 o, 182 ml di-isopropyylietyyliamiinia sekä 0,212 ml difenyylifosforyyli- kloridia lisättiin, jäähdytettiin samalla jäiden avulla ja typen virtauksen alla, liuokseen, jossa oli 303 mg £-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-^I(R)-hydrok-sietyyli7-2-oksokarbapenaami-3-karboksilaattia 5 ml:ssa asetonitriiliä, ia sitten seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuutin ajan. Tämän 15 ajan kuluttua seokseen lisättiin liuos, jossa oli 0,182 ml di-isopropyyli-amiinia ja 320 mg (2S,4S)“l“(N-£-nitrobentsyylioksikarbonyyliasetimido-yyli)-2-karbamoyyli-4-merkaptopyrrolidiinia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja sitten koko seosta sekoitettiin vielä kahden tunnin ajan. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin vuoron perään vedellä ja kylläs-20 tetyllä natriumkloridin vesiliuoksella sekä kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin haihduttamalla, jotta saatiin 195 mg otsikon mukaista yhdistettä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri ^90 MHz, DC0N(CD^)^7 &ppm: 25 1,25 (3H,dubletti, J = 6 Hz); 1,7-2,4 (2H, multipletti); 2,13 & 2,33 (yhdessä 3H, kukin singletti); 2,4-4,8 (12H, multipletti); 30 5,25 (2H, singletti); 5,35 & 5,47 (2H, AB, J = 15 Hz); 7,72 & 8,30 (4H, 2AB, J = 8 Hz).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) V* cm 35 3400, 1778, 1680.
33 81 576 1 1(b) (5R,6S)-6/l(R)-hydroksietyyll/-2-/(2S,4S)-2-karbamoyyli-l-asetimi- doyylipyrrolidin-4-yylitlg7-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappo (yhdiste no 2) 5 10 ml vettä sekä 400 mg 10 %:ista (paino/paino) palladiumia hiilen pinnal la lisättiin liuokseen, jossa oli 193 mg £-nitrobentsyyli-(5R,6j3)-6-/l(R)-hydroksietyyl^-2-/(2S,4S)-2-karbamoyyli-l-(N-£-nitrobentsyyli-oksikarbonyyliasetamidoyyli)pyrrolidin-4-yylitio7-2-karbapeneemi-3- karboksilaattia ^saatu esimerkissä 1(a) yllä kuvatulla tavalla^, joka j0 oli 10 mlrssa tetrahydrofuraania, ja sitten seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan vetykehän alla. Tämän ajan kuluttua katalysaattori poistettiin suodattamalla, tetrahydrofuraani poistettiin tislaamalla vähennetyssä paineessa, ja sitten jäännSs pestiin etyyliasetaatilla. Vesijae konsentroitiin haihduttamalla vähennetyssä paineessa noin 15 ml:n tilavuuteen, 15 ja sitten sille suoritettiin pylväskromatografia Diaion (kauppanimi) CHP-20P:n (Mitsubishi Chemical Industries Ltd) kautta, eluoitiin vedellä, jotta saatiin 24 mg otsikon mukaista yhdistettä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (90 MHz, D^O) $ ppm: 20 1,10 (3H, dubletti, J - 6 Hz); 2,06 & 2,18 (yhdessä 3H, kukin singletti); 1,66-2,4 (2H, multipletti); 2,43-4,26 (12H, multipletti).
25
Ultraviolettiabsorptiospektri (H„0) X nm (l): 2 max 298,5 (8660) 30 Infrapuna-absorptiospektri (KBr) v ^ cm 3400, 1760, 1690.
35 34 8 1 5 7 6 1 ESIMERKKI 2 2(a) p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-Zl(R)-hydroksietyylj7~2-Z(2S,4S)-2-metok-sikarbonyyli-l-(N-p-aitrobentsyylioksikarbonyyliasetimidoyyll)pyrrolidin~ 5 4-yylitio7-2-karbapeneemi-3-karboksilaatti
Esimerkissä 1(a) kuvattu menettely toistettiin, mutta käyttämällä 522 mg £-nitrobentsyyIi-(5k,6S)-6-/T(R)-hydroksietyyli7*-2-oksokarbapenaami-3-karboksilaattia, joka oli 30 mlrssa asetonitriiliä, 0,313 ml di-isopro-10 pyylietyyliamiinia, 0,367 ml difenyylifosforyylikloridia, 0,365 ml di-isopropyyliamiinla sekä 800 mg (2S,4S)-l-(N-£-nitrobentsyylioksi-karbonyyliasetimidoyyli)-2-metoksikarbonyyli-4-merkaptopyrrolidiiniä, joka oli 20 ml:ssa asetonitriiliä, ja reaktioseokselle suoritettiin piihappogeelipylväskromatografia, jotta saatiin 780 mg otsikon mukaista 15 yhdistettä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri Jj>0 MHz, CD^COCD^ + (CD^^SO^ £ ppm: 1,26 (3H, dubletti, J - 6,0 Hz); 20 1,7-2,4 (1H, multipletti); 2.18 & 2,28 (yhdessä 3H, kukin singletti); 2,6-4,8 (11H, multipletti); 3,66 (3H, singletti); 5.18 (2H, singletti); 25 5,30, 5,50 (2H, AB-kvartetti, J = 14 Hz); 7,65, 7,77, 8,22 (8H, 2AB-kvartetti, J = 9,0 Hz).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) V*max cm 30 3430, 1775, 1745, 1690.
2(b) (5R,6S)-6-/l (R)-hydroksietyyl47~2-/(2S,4S)-2-inetoksikarbonyyli-l-asetimidoyylipyrrolidin-4-yylitio7-2-karbapeneeml-3-karboksyylihappo 35 (yhdiste no 44)
II
35 8 1 5 7 6 1 Esimerkissä 1(b) kuvattu menettely toistettiin, mutta käyttämällä 500 mg tuotetta, joka oli saatu esimerkissä 2(a) kuvatulla tavalla, 25 ml:ssa tetrahydrofuraania, 25 ml vettä sekä 1 g 10 %:ista (paino/paino) palladiumia hiilen pinnalla, jotta saatiin 117 mg otsikon mukaista yhdistettä. 5
Ydinmagneettinen resonanssispektri (270 MHz, D^O) S ppm: 1,08 (3H, dubletti, J - 6,6 Hz); 2,05-2,76 (2H, multipletti); j0 2,11, 2,17 (yhdessä 3H, kukin singletti); 2,98 (2H, dubletti, J = 9,1 Hz); 3,23 (1H, dublettien dubletti, J = 2,5, 5,8 Hz); 3,28-4,18 (5H, multipletti); 3,62, 3,64 (yhdessä 3H, kukin singletti); J5 5,62-5,83 (1H, multipletti).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) v*max cm 3370, 1770, 1740.
20 ESIMERKKI 3 3(a) p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-/l(R)-hydrok8letyyll7-2-/X4S)-2-metoksi-karbonyyli-l-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-pyrrolidin-4-yylitio7~2-25 karbapeneemi-3-karboksilaatti
Esimerkissä 1(a) kuvattu menettely toistettiin, mutta käyttämällä 212 mg £-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyl^-2-oksokarbapenaami-3-karboksilaattla 3 ml:ssa asetonltrliliä, 0,127 ml di-isopropyylietyyli-30 amiinia, 0,149 ml difenyylifosforyylikloridia, 0,127 ml di-isopropyyli-amiinia sekä 230 mg (4S)-l-(j)-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-2-metoksi-karbonyyli-4-merkaptopyrrolidiiniä 2 ml:ssa asetonltrliliä, jotta saatiin 265 mg otsikon mukaista yhdistettä.
35 Ydinmagneettinen resonanssispektri ^60 MHz, DCONiCD^)^ S ppm: 36 81 576 1 1,30 (3H, dubletti, J - 6,6 Hz); 1.7- 2,4 (8H, multipletti); 3,39 (2H, dubletti, J - 9,0 Hz); 5,25 (2H, singletti); 5 5,28, 5,47 (2H, AB-kvartetti, J = 14,0 Hz); 7,72, 8,16 (8H, 2AB, J - 9,0 Hz).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) cm 10 3400, 1778, 1750, 1710.
3(b) (5R,6S)-6~Zl(R)~hydroksietyylj7~2-,Z(4S)-2—metokslkarbonyylipyrrolidin-4-yylitio7-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappo 15 Esimerkissä 1(b) kuvattu menettely toistettiin, mutta käyttämällä 257 mg tuotetta, joka oli saatu esimerkissä 3(a) kuvatulla tavalla, 25 mlrssa tetrahydrofuraania, 25 ml vettä ja 200 mg 10 %:ista (paino/paino) palladiumia hiilen pinnalla, jotta saatiin 63 mg otsikon mukaista yhdistettä.
20 Ydinmagneettinen resonanssispektri (90 MHz, D2O) S ppm: 1,13 (3H, dubletti, J = 6,6 Hz); 1.8- 2,2 (1H, multipletti); 2,5-3,8 (1H, multipletti); 25 3,03 (3H, dubletti, J = 9,0 Hz); 3,1-5,0 (7H, multipletti).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) V cm 30 3400, 1750, 1592.
Ultraviolettiabsorbptiospektri (H?0) Amay nm (£.) : 297 (8519).
35 37 8 1 5 7 6 1 3(c) (5R,6S)-6-/1 (R)-hydroksietyyH7~2~Z(2S>4S)-2-metokslkarbonyyli-l- asetimidoyylipyrrolidin-4-yylitio7-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappo (yhdiste no 44) 5 Liuoksen, jossa oli 100 mg esimerkissä 3(b) kuvatulla tavalla saatua tuotetta 20 mlrssa fosfaattipuskuriliuosta (pH 7,1), pH säädettiin arvoon 8,5 lisäämällä natriumhydroksidin IN liuosta jäähdyttäen samalla jäiden avulla. Tähän liuokseen lisättiin 170 mg etyyliasetimidaatin hydroklo-ridia, liuoksen pH säädettiin jälleen arvoon 8,5 lisäämällä natrium-jq hydroksidin IN liuosta. Seosta sekoitettiin 10 minuutin ajan jäähdyttäen samalla jäiden avulla, minkä jälkeen se säädettiin pH 7,0:ksi lisäämällä IN suolahappoa. Reaktioseoksen annettiin läpäistä pylväs, joka sisälsi Diaion CHP-20P:ä, ja sitä eluoitiin 5 %:isella (tilav./tilav.) asetonin vesiliuoksella. Halutut jakeet lyofilisoitiin, jotta saatiin jtj 30 mg otsikon mukaista yhdistettä. Yhdisteen ydinmagneettinen resonanssi-ja infrapunaspektri olivat hyvin yhtäpitävät esimerkin 2(b) mukaisen tuotteen ydinmagneettisen resonanssi- ja infrapunaspektrin kanssa.
ESIMERKKI 4 20 4(a) p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-/I(R)-hydroksietyyll7-2-Z(4S)-2-hydroksi-metyyli-l-(p-nitrobentsyylioksikärbonyyli)pyrrolidin-4-yylitio7-2-karba-peneemi-3-karboksilaat ti 25 Esimerkissä 1(a) kuvattu menettely toistettiin, mutta käyttämällä 171 mg £-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyl^-2-oksokarbapenaami-3-karboksilaattia 3 mlrssa asetonitriiliä, 0,102 ml di-isopropyylietyyli-amiinia, 0,120 ml difenyylifosforyylikloridia, 0,102 ml di-isopropyyli-amiinia sekä 320 mg (4j5)-l-(j>-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-2-hydroksi-3Q metyyli-4-merkaptopyrrolidiinia 3 mlrssa asetonitriiliä, jotta saatiin 282 mg otsikon mukaista yhdistettä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri /60 MHz, CDC13 + DCON(CD3)^7 S ppm: 35 38 81 5 7 6 1 1,36 (3H, dubletti, J - 6,0 Hz); 1,8-4,4 (15H, multipletti); 5,18 (2H, singletti); 5,21, 5,42 (2H, AB-kvartetti, J = 14,0 Hz); 5 7,53, 7,60, 8,12 (8H, 2AB, J » 9,0 Hz).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) cm-*; 3500, 3400, 1772, 1695.
10 4(b) (5R,6S)-6-^1 (R)~hydroksietyyll7~2-/‘(4S)-2—hydroksimetyyllpyrrolldln- 4-yylitio7-2-karbapeneemi-3-karbok8yylihappo
Esimerkissä 1(b) kuvattu menettely toistettiin, mutta käyttäen 265 mg tuo-15 tetta, joka oli saatu esimerkissä 4(a) kuvatulla tavalla, 15 ml:ssa tetra-hydrofuraania, 15 ml vettä sekä 180 mg 10 %:ista (paino/paino) palladiumia hiilen pinnalla, jotta saatiin 53 mg otsikon mukaista yhdistettä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (90 MHz, D2O) £ PPm: 20 1,40-1,83 (1H, multipletti); 1,70 (3H, dupletti, J * 6,6 Hz); 2,23-2,66 (1H, multipletti); 3,03 (2H, dupletti, J * 9,0 Hz); 25 3,13-4,23 (9H, multipletti).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) V^max cm 3370, 1760, 1585.
30
Ultraviolettiabsorptiospektri (H_0) Λ nm (O s i max 297 (9050).
35 39 81 576 1 4(c) p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-/l(R)-hydroksietyyli7-2-/(4S)-2-asetoksi- metyyli-l-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-pyrrolidln-4-yylitiQ7-2-karbapeneemi-3-karboksilaatti 5 Esimerkissä 1(a) kuvattu menettely toistettiin, mutta käyttämällä 696 mg j>-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyliT-2-oksokarbapenaami-3-karboksilaattia 15 ml:ssa asetonitriiliä, 0,418 ml di-isopropyylietyyli-amiinia, 0,489 ml difenyylifosforyylikloridia, 0,418 ml di-isopropyyli-amiinia sekä 780 mg (4^3)-l-(£-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-2-asetoksi-10 metyyli-4-merkaptopyrrolidiinia 15 ml:ssa asetonitriiliä, jotta saatiin 1,2 g otsikon mukaista yhdistettä.
Tdinmagneettinen resonanssispektri (60 MHz, CDCl^) <5 ppm: 15 1,34 (3H, dupletti, J 6,0 Hz); 2,03 (3H, singletti); 1,7-2,8 (2H, multipletti); 3,18 (2H, dupletti, J - 8,0 Hz); 3,35-4,40 (8H, multipletti); 20 5,16 (2H, singletti); 5,18, 5,40 (2H, AB-kvartetti, J = 14,0 Hz); 7,47, 7,53, 8,12 (8H, 2AB, J - 9,0 Hz).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) v* cm ^: max 25 3420, 1770, 1735, 1710.
4(d) p-nitrobentsyyli-(5H,6S)-/j (R)-hydroksietyyli7-2-/(4S)-2-asetoksi-metyyli-l-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)pyrrolidin-4-yylitio7-2-30 karbapeneeml-3-karboksilaattl 5 g tuotetta, joka oli saatu esimerkissä 4(a) kuvatulla tavalla, 10 ml etikkahappoanhydridiä ja 0,5 ml pyridiiniä sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tunnin ajan. Vettä lisättiin reaktioseokseen, joka uutettiin sitten etyy-35 liasetaatilla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin poistettiin haihduttamalla vähennetyssä paineessa, jotta saatiin jäännös, joka sitten puhdistettiin piihappogeelipylväskromatografiän avulla, jotta saatiin 4o 81576 1 2,5 g otsikon mukaista yhdistettä.
Ydinmagneettinen resonanssi- ja infrapunaspektri olivat hyvin yhtäpitävät esimerkissä 4(c) kuvatun tuotteen ydinmagneettisen resonanssi-ja infra-5 punaspektrin kanssa.
4(e) (5R,6S)-/T(R)-hydroksietyyli7-2-/(4S)-2-asetokslmetyyllpyrrolidin-4-yylitio7~2-karbapeneemi-3-karbok8yylihappo JO Esimerkissä 1(b) kuvattu menettely toistettiin, mutta käyttämällä kaikki tuotteesta, joka oli aaatu esimerkissä 4(c) ja joka oli 60 ml:ssa tetra-hydrofuraania, 40 ml vettä sekä 1,8 g 10 %:ista (paino/paino) palladiumia hiilen pinnalla, jotta saatiin 150 mg otsikon mukaista yhdistettä.
15 Ydinmagneettinen resonanssispektri (90 MHz, D2O) S ppm: 1,09 (3H, dupletti, J * 6,6 Hz); 1,4-2,1 (1H, multipletti); 2.00 (3H, singletti); 20 2,2-2,8 (1H, multipletti); 3.00 (2H, dupletti, J 9,0 Hz); 3,1-4,6 (9H, multipletti).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) /max cm 25 3420, 1770, 1745, 1590.
Ultraviolettiabsorptiospektri (^0) λ max 1,1,1 (ε): 30 297 (9027).
4(f) (5R,6S)-6-^I(R)-hydrok8ietyylt7-2-/(4S)-2-asetoksimetyyli-l-asetimi- doyylipyrrolidin-4-yylitio/-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappo (yhdiste no 48)
Esimerkissä 3(c) kuvattu menettely toistettiin, mutta käyttämällä 100 mg tuotetta, joka oli saatu esimerkissä 4(e) kuvatulla tavalla, sekä 169 mg 35 4i 81576 1 etyyliasetimidaatin hydrokloridia, jotta saatiin 27 mg otsikon mukaista yhdistettä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (90 MHz, D^OjXppm: 5 1,07 (3H, dupletti, J 6,6 Hz); 1,97 (3H, singletti); 1,85, 2,03 (yhdessä 3H, kukin singletti); 1,73-1,83 (4H, multipletti); 10 3,03 (2H, dupletti, J * 9,0 Hz); 3,13-4,43 (7H, multipletti).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) V cm”1: 15 3380, 1770, 1745, 1670, 1590.
Ultraviolettiabsorptiospektri (^0) Amav nm (£): 299 (5612).
20 ESIMERKKI 5 5(a) p-nitrobentsyyll-(5R,6S)-6-/I (R)-hydroksietyyli7-2-/(2S,4S)-2-N-metyyllkarbamoyyli-l-(N-p-nitrobentsyylioksikarbonyyliasetimidoyyli)-25 pyrrolidin-4-yylltlo7-2-karbapeneemi-3-karboksilaatti
Esimerkissä 1(a) kuvattu menettely toistettiin, mutta käyttämällä 522 mg £-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-l(R)-hydroksietyyli-2-oksokarbapenaami-3-karboksilaattia 20 ml:ssa asetonitriiliä, 0,313 ml di-isopropyyli-30 etyyliamiinia, 0,367 ml difenyylifosforyylikloridia, 0,365 ml di-iso- propyyliamiinia sekä 798 mg (2S,4j>)-l-(N-£-nitrobentsyylioksikarbonyyli-asetimidoyyli)-2-N-metyylikarbamoyyli-4-merkaptopyrrolidiinia 40 ml:ssa asetonitriiliä, jotta saatiin 195 mg otsikon mukaista yhdistettä.
1,30 (3H, dupletti, J = 6 Hz); 35 Ydinmagneettinen resonanssispektri /ö0 MHz, (CD^^S^ ippm: 42 81 576 1 1,5-2,5 (2H, multipletti); 2,05, 2,24 (yhdessä 3H, kukin singletti); 2,56 (3H, dupletti, J 4,0 Hz); 3.0- 4,7 (10H, multipletti); 5 5,13 (2H, singletti); 5,26, 5,41 (2H, AB-kvartetti, J - 14,0 Hz); 7.58, 7,68, 8,17 (8H, 2AB-kvartetti, J * 9,0 Hz).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) ^max cm 10 3300, 1775, 1660.
5(b) (5R,6S)-6-/l (R)-hydroksietyyli7-2-/(2S,4S)-2-N-metyylikarbamoyyll- I-asetimidoyylipyrrolidin-4-yylitio7-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappo 15 (yhdiste no 13)
Esimerkissä 1(b) kuvattu menettely toistettiin, mutta käyttämällä 500 mg tuotetta, joka oli saatu esimerkissä 5(a) ja joka oli 25 ml:ssa tetra-hydrofuraania, 25 ml vettä sekä 1 g 10 Z:ista (paino/paino) palladiumia 20 hiilen pinnalla ja saattamalla vesikerroksen tilavuus 40 mlrksi ennen sille suoritettavaa pylväskromatografiaa, jotta saatiin 186 mg otsikon mukaista yhdistettä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (270 MHz, D^O)S ppm: 25 1,08 (3H, dupletti, J = 6,2 Hz); 2.0- 2,2 (1H, multipletti); 2,03, 2,18 (yhdessä 3H, kukin singletti); 2.58, 2,59 (yhdessä 3H, kukin singletti); 30 2,66-2,78 (1H, multipletti); 2,99 (2H, dupletti, J = 9,1 Hz); 3,22 (1H, duplettlen dupletti, J « 2,5 & 5,9 Hz); 3,37-3,62 (1H, multipletti); 3,79-4,10 (4H, multipletti); 35 4,43-4,63 (1H, multipletti).
1 Infrapuna-absorptiospektri (KBr) cm *: 43 81 576 3250, 1765, 1670, 1615, 1585.
5 ESIMERKKI 6 6(a) p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-/i(R)-hydroksietyyli7-2-/(2S,4S)-2-N,K-dimetyylikarbamoyyli-l-(N-p-nitrobentsyyllokslkarbonyyliasetimidoyyli)-pyrrolldin-4-yylitlq[-2-karbapeneemi-3-karboksilaattl 10
Esimerkissä 1(a) kuvattu menettely toistettiin, mutta käyttämällä 522 mg £-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-£ΐ(R)-hydroksietyyli^-2-oksokarbapenaami-3-karboksilaattia 20 ml:ssa asetonitriiliä, 313 ml di-isopropyylietyyli-amiinia, 0,367 ml difenyylifosforyylikloridia, 365 ml di-isopropyyli-15 amiinia sekä 799 mg (2S,4S)-l-/(N-£-nitrobentsyylioksikarbonyyli-asetimidoyyli)-2-N,N-dimetyylikarbamoyyli-4-merkaptopyrrolidiinia 3 ml:ssa asetonitriiliä sekä suorittamalla reaktiotuotteelle piihappogeeli-pylväskromatografla, jotta saatiin 967 mg otsikon mukaista yhdistettä.
20 Ydinmagneettinen resonanssispektri (60 MHz, CD^COCD^) S ppm: 1,28 (3H, dupletti, J - 6,0 Hz); 1,5-2,5 (2H, multipletti); 2,04, 2,26 (yhdessä 3H, kukin singletti); 25 2,5-4,5 (9H, multipletti); 2,85 (3H, singletti); 3,04 (3H, singletti); 4,97 (1H, tripletti, J - 8,0 Hz); 5,15 (2H, singletti); 30 5,28, 5,47 (2H, AB-kvartetti, J - 14,0 Hz); 7,72, 7,68, 8,17 (8H, 2AB-kvartetti, J 9,0 Hz).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) V cm-*: max 35 3400, 1775, 1655.
44 81 576 1 6(b) (5R,6S)-Zl(R)-hydroksietyyli7~2-/(2S>4S)-2-N>N-dimetyylikarbamoyyli- l-asetimidoyylipyrrolidin-4-yylitio7-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappo (yhdiste no 16) 5 Esimerkissä 1(b) kuvattu menettely toistettiin, mutta käyttämällä 800 mg tuotetta, joka oli saatu esimerkissä 6(a) kuvatulla tavalla ja oli 40 mlrssa tetrahydrofuraania, 40 ml:aa vettä sekä 1,6 g 10 Zrista (paino/ paino) palladiumia hiilen pinnalla sekä saattamalla vesikerroksen tilavuus noin 60 mlrksi, jotta saatiin 184 mg otsikon mukaista yhdistettä.
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (270 MHz, D2O) S ppm: 1,08 (3H, dubletti, J 6,6 Hz); 1.7- 2,1 (1H, multipletti); 15 1,93, 2,18 (yhdessä 3H, kukin singletti); 2.7- 3,1 (1H, multipletti); 2,77, 2,79 (yhdessä 3H, kukin singletti); 2,89, 2,93 (yhdessä 3H, kukin singletti); 3,01 (2H, dubletin kaltainen, J = 9,5 Hz); 20 3,22 (1H, dublettien dubletti, J = 2,5 & 5,9 Hz); 3,32-3,53 (1H, multipletti); 3,72-4,16 (4H, multipletti); 4,78-5,07 (1H, multipletti).
25 Infrapuna-absorptiospektri (KBr) ν' cm *: 3400, 1765, 1640, 1585.
ESIMERKKI 7 30 7(a) (3S,4R)-4- /£(2S,4S)-2-karbamoyyll-l-jN-(p-nitrobentsyylioksikarbo-nyyli)asetimidoyyli/pyrrolidin-4-yylitio7karbonyylimetyyli} -3-/T(R)-(p-nitrohentsyylloksikarbonyyIloksi)-e tyyli7-l- ZE -(p-nitrobentsyylioksi-karbonyyli)-l-tri-isopropoksifosforanyylidenemetyyli7-2-atsetidlnoni 454 mg (0,5 moolia) (3S,4R)-4- £f( 2S ,4S)-2-karbamoyy1i-1 -^N- (£-nitro-bentsyylioksikarbonyyli)asetimidoyyli^pyrrolidin-4-yylitio^karbonyyli- 35 45 81 576 1 metyyli} -3-/[f(R)-(£-nitrobentsyylioksikarbonyylioksi)etyyli7-l-(£-nitrobentsyyHoksioksalyyli)-2-atsetidinonia sekä 520 mg (2,5 mmoolia) tri-isopropyylifosfIittiä liuotettiin 10 ml:aan tolueenia. Liuosta kuumennettiin typpikaasun höyryssä 90°C:ssa 2 tunnin ajan. Sitten 5 liuotin poistettiin tislaamalla vähennetyssä paineessa. Jäännökselle suoritettiin kromatografia käyttämällä Lobar-pylvästä, joka eluoitiin tilavuussuhteessa 30:10:1 etyyliasetaatin, kloroformin ja metanolin seoksella, jotta saatiin 330 mg (saanto 60 %) otsikon mukaista tuotetta öljymäisenä aineena.
10 7(b) p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-2- j(2S,4S)-2-karbamoyyli-l -β- (p-nitro-bentsyylloksikarbonyyli)asetlmidoyyli7pyrrolidin-4-yylitioJ -6-/T(R)-(p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksi)etyyli7-karbapen-2-eemi-3-karboksi-laatti 15
Seosta, jossa oli 300 mg (3S,4R)-4-££(2j3,4S)-2-karbamoyyli-l^N-(£-nit-robentsyylioksikarbonyyli)asetimidoyyli^pyrrolidin-4-yylitio7karbonyyli-metyyli^ -3-£ϊ (R)-(£-nitrobentsyylioksikarbonyylioksi)etyyli^-l-^l-(£-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-l-tri-isopropoksifosforanyylidenemetyyli^-20 2-atsetidinonia ^valmistettu esimerkissä 7(a) kuvatulla tavalle^ sekä 10 mg hydrokinonia 30 ml:ssa tolueenia kuumennettiin 110°C:ssa typpi-kaasuvirran alla 24 tunnin ajan. Tolueeni poistettiin sitten tislaamalla vähennetyssä paineessa ja jäännökselle suoritettiin kromatografia Lobar-pylväässä A, jota eluoitiin tilavuussuhteessa 10:30:1 kloroformin, 25 etyyliasetaatin ja metanolin seoksella, jotta saatiin 120 mg otsikon mukaista tuotetta.
7(c) (5R,6S)-2- ,4S)-2-karbamoyyli-l-asetimidoyylipyrrolidln-4-yylltig7- 6-^r(R)-hydroksietyylj7karbapen-2-eemi-3-karboksyylihappo (yhdiste no 2) 30 500 mg £-nitrobentsyyli-(5R,6S)-2- £(2j>,4S)-2-karbaraoyyli-l-^N-(£-nitro-bentsyylioksikarbonyylioksi)asetimidoyyli7-pyrrolidin-3-yylitioJ. -6-jfl (R)-(£~nitrobentsyylioksikarbonyylioksi)etyyl^karbapen-2-eemi-3-karboksilaat-tia ^/valmistettu esimerkissä 7(b) kuvatulla tavallaj liuotettiin seokseen, 35 jossa oli 25 ml tetrahydrofuraania sekä 25 ml 0,1 molaarista fosfaatti-puskuriliuosta (pH 7,1). Liuokseen lisättiin 1,4 g 10 %:lsta (paino/paino) palladiumia hiilen pinnalla -katalysaattoria, ja seosta sekoitettiin vety- 46 8 1 5 7 6 1 kaasuvirran alla, ilmakehän paineessa, 70 minuutin ajan. Tämän ajan päätyttyä katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodokseen lisättiin 15 ml yllä mainittua puskuriliuosta. Seosta pestiin etyyliasetaatilla. Vesikerros erotettiin ja väkevöitin noin puoleen alkuperäisestä tila-5 vuudestaan haihduttamalla huoneenlämpötilassa, vähennetyssä paineessa. Väkevöitteelle suoritettiin pylväskromatografia 20 ml:n kautta Diaion CHP-20P-hartsia. Jakeet, jotka oli eluoitu vedellä, koottiin ja lyofili-soitiin, jotta saatiin 120 mg otsikon mukaista tuotetta valkoisena jauheena.
10
Tuotteen ydinmagneettinen resonanssi- ja infrapunaspektri olivat hyvin yhtäpitävät esimerkin 1(b) mukaisen tuotteen ydinmagneettisen resonanssi-ja infrapunaspektrin kanssa.
15 ESIMERKKI 8 8(a) p-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-^I (R)-trimetyylisilyylioksietyylj7-2-^ (2S>4S)-2-karbamoyyli-l-^y-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)asetimi-doyyll7pyrrolidin-4-yylitio^ -2-karbapeneemi-3-karboksilaatti 20 454 mg (0,5 mmoolia) (3j>,4R)-3-£l(R)-(trimetyylisilyylioksi)etyyli-4^· £ (2S,4S)-2-karbamoyyli-l-^N-(£-nitrobentsyyloksikarbonyyli)asetimido-yyli^pyrrolidin-4-yylitio^ -karbonyylimetyyli/-I-(j>-nitrobentsyylioksi-oksalyyli)-2-atsetidinonia, 10 mg hydrokinonia sekä 1 ml trietyylifos-25 fiittia liuotettiin 80 ml:aan ksyleeniä. Liuosta kuumennettiin typpi-kaasuvirran alla 110°C:ssa 24 tunnin ajan. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla vähennetyssä paineessa. Jäännökselle suoritettiin kromato-grafia käyttämällä Lobar-pylvästä, jota eluoitiin tilavuussuhteessa 2:1 etyyliasetaatin ja bentseenin seoksella, jotta saatiin 200 mg 30 otsikon mukaista yhdistettä öljymäisenä aineena.
8(b) (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyli7-2-^(2S,4S)-2-karbamoyyli-l-asetimi-doyylipyrrolidin-4-yylitig7karbapen-2-eemi-3-karboksyylihappo (yhdiste no 2)
Liuokseen, jossa oli 200 mg esimerkissä 8(a) kuvatulla tavalla valmistettua tuotetta 2 ml:ssa asetonltriiliä, lisättiin liuos, jossa oli 40 35 *7 81576 Ί mg kaliumfluoridia 1 mlrssa vettä ja 0,1 mlrssa etikkahappoa. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yhden tunnin ajan, minkä jälkeen sitä uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistettiin tislaamalla vähen-5 netyssä paineessa, jotta jäljelle jäi öljy, joka sitten liuotettiin seokseen, jossa oli 10 ml tetrahydrofuraania sekä 10 ml 0,1 molaarista fosfaattipuskuriluosta. Sitten liuosta käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 7(c), jotta saatiin 60 mg otsikon mukaista yhdistettä, jonka fysikaaliset ominaispiirteet olivat hyvin yhtäpitävät esimerkin 10 Kb) mukaisen tuotteen ominaispiirteiden kanssa.
ESIMERKKI 9
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 1 mukaisella menetelmällä 15 käyttäen sopivia lähtöaineita.
a) (5R,6S)-6-/” 1 (R)-hydroksietyyli_7-2-£"2 -karbamoyyli-1-formimidoyylipyrrolidin-4-yylitioJ7_2-karbapeneemi-3-karboksyylihappo (yhdiste nro 1) 20 IR (KBr): 1580, 1702, 1760, 3400 cm-1 MNR (D20, 270 MHz): 1,08 (3H, kaksoisplikki, J 6,6 Hz) 2,04-2,16 (1H, moninkertainen piikki) 25 2,71-2,84 (1H, moninkertainen piikki) 3,10 (2H, kaksoispiikki, J * 9,1 Hz) 3,22 (1H, kaksinkertainen kaksoisplikki, J = 2,5, 5,8 Hz) 3,37 (1H, kaksinkertainen kaksoispiikki, J = 5,1, 11.3 Hz) 3,59-4,16 (4H, moninkertainen piikki) 30 7 ,80, 7,93 (1H molemmissa, molemmat yksinkertaisia piikkejä) b) (5R,6S)-6- O (R)-hydroksietyyli.7-2- f2 -karbamoyyli-l-propioni-midoyylipyrrolidin-4-yylitio_[7-2-karbapeneemi-3-karboksyyli-happo (yhdiste nro 5) IR (KBr): 1586, 1687, 1760, 3360 cm-1 MNR (D20, 270 MHz): 35 48 8 1 5 7 6 ^ 1,03, 1,07 (3H molemmissa, molemmat kolmoispiikkejä, J * 7,3 Hz) 1.08 (3H, kaksoispiikki, J = 6,2 Hz) 2,09-2,22 (1H, moninkertainen piikki) 2,31, 2,47 (211 molemmissa, molemmat nelinkertaisia piikkejä, 5 J * 7,3 Hz) 2,47, 2,48 (1H molemmissa, molemmat nelinkertaisia piikkejä, J * 2,5 Hz) 2,73-2,84 (1H, moninkertainen piikki) 3,00 (2H, kaksoispiikki, J = 9,1 Hz) 10 3,22 (1H, kaksinkertainen kaksoispiikki, J 2,5, 6,2 Hz) 3,41 (1H, kaksinkertainen kaksoispiikki, J = 4,7, 11,5 Hz) 3,57 (1H, kaksinkertainen kaksoispiikki, J = 5,1, 11,5 Hz) 3.77- 4,12 (4H, moninkertainen piikki) 4,49-4,71 (1H, moninkertainen piikki) 15 c) (5R,6S)-6-£"l(R)-hydroksietyyli<7-2-^_2-karbamoyyli-l- -metoksiasetimidoyyli)pyrrolidin-4-yylitioJ7-2-karbapeneemi-3-karboksyylihappo (yhdiste nro 7) 20 TR (KBr): 1585, 1686, 1785, 3360 cm-1 NKR (270 MHz, D20): 1.08 (3H, kaksoispiikki, J = 6,2 Hz) 2,14-2,24 (1H, moninkertainen piikki) 2,71-2,84 (1H, moninkertainen piikki) 25 3,00 (2H, kaksoispiikki, J = 9,6 Hz) 3,22 (1H, kaksinkertainen kaksoispiikki, J - 2,5, 6,2 Hz) 3,27, 3,33 (3H molemmissa, molemmat yksinkertaisia piikkejä) 3,44-3,54 (1H, moninkertainen piikki) 3.78- 4,07 (5H, moninkertainen piikki) 30 4,20-4,31 (1H, moninkertainen piikki) 4,48-4,62 (1H, moninkertainen piikki)
II
35

Claims (10)

49 81 576
1. Menetelmä seuraavan kaavan (I) mukaisten lääkeaineina käyttökelpoisten 6-(1-hydroksietyyli)-2-(l,2-disubstituoitu-4-pyrrolidinyylitio)-2-karba-5 peneemi-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi: 10 1,1 ?.2 oh r'H—Cf i I ^ H /3 -1 NH
15 HiC ] J-N- \-nnu Q COCH 20 jossa kaavassa: R1 merkitsee hydroksimetyyli-, C^-C^-alkanoyylioksi-Cj^C^-alkyyli-, (VC*-25 alkoksikarbonyyliryhmää tai kaavan -CONR*R5 mukaista ryhmää, jossa: R4 ja R5 on samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin merkitsee vety atomia tai Cx-CA-alkyyli-ryhmää; 30 r2 merkitsee vetyatomia, Cj-C^-alkyyli-ryhmää tai C1-C4-alkoksi-C1-CA-alkyy- 1i-ryhmää ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja estereiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 35 so 81576 ^ (a) yhdiste, joka on seuraavan kaavan (III) mukainen: a" 5. s H3C j (III) \ 7
0 COOR7 10 7 g (jossa kaavassa R merkitsee suojaavaa ryhmää, R merkitsee alkaani-sulfonyyli-ryhmää, aryylisulfonyyli-ryhmää, dialkyylifosforyyli-ryhmää 15 tai diaryylifosforyyli-ryhmää ja R^ merkitsee hydroksi-ryhmää tai suojattua hydroksi-ryhmää), reagoi seuraavan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa: HS - O» 20 *--IL (iv) Ns 25 (jossa kaavassa R merkitsee jotakin ryhmistä, joita on esitetty Reillä, tai suojattua hydroksimetyyliryhmää, ja R^ merkitsee suojaavaa ....
2 3' 2 ryhmää tai kaavan -C(R )=NR mukaista ryhmää, jossa R on merkitty 3' 6 30 kuten edellä ja R on suojaava ryhmä, ja poistetaan suojaavat ryhmät R° 3' ja R , jotta saadaan seuraavan kaavan (V) mukainen yhdiste: 35 si 81576 rv 5 r" -R5 I I (v) /CH\ -- h3c —r 10 ^\ ‘ 7 (Γ ^COOR7 15 !♦ 7 H r t (jossa (R , R' sekä R ovat yllä esitetyn määritelmän mukaiset) ja F° 2 3 2 3 on vetyatomi tai kaavan -C(R )= NR mukainen ryhmä, jossa R ja R on 6 * määritelty kuten edellä ja kun R merkitsee vetyatomia, kaavan (V) 20 mukainen mainittu yhdiste reagoi kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa: R90-C(R2)=NR3' (VI) 2 3' (jossa kaavassa R ja R ovat yllä esitetyn määritelmän mukaiset ja 9 25. merkitsee vetyatomia tai Cj-C^-alkyyli-ryhmää), tai sen reagoivan johdannaisen kanssa, jotta saadaan seuraavan kaavan (Va) mukainen yhdiste: 30 35 52 81 576 f # ä" A-ii — I , I N-R3 /CH\ - ¥ ]-f </ S ^COOR7 (Va| 15 (jossa kaavassa R1’, R2, R3', R7 ja R11 ovat yllä esitetyn määritelmän mukaiset ryhmät); tai (b) seuraavan kaavan (VII) mukainen yhdiste 20 Rl’
25 R11 A f r~H~ ¥¥ .s—I-1 H]C' >—f J I ii (VII) . 30 (r N=0 0 CGOS7 II 35 53 81 576 1 (jossa kaavassa R* , R^, R^ ja R^ ovat yllä esitetyn määritelmän mukaiset ryhmät) reagoi seuraavan kaavan mukaisen fosforiyhdisteen kanssa: p(r10)3 5 (jossa kaavassa R merkitsee alkoksi-ryhmää, aralkyylioksi-ryhmää, dialkyyliamino-ryhmää tai diaryyliamino-ryhmää), jotta saadaan seuraavan kaavan (Vili) mukainen yhdiste: «i 10 «M 1 , | Λ6 I S (VIII) 15 ^ ^ 0 ^C=P(filOu 1 7 . COOR7 (jossa kaavassa R^ , R^, R^, R^ ja R^ ovat yllä esitetyn määritelmän 2q mukaiset ryhmät): mainittua kaavan (VIII) mukaista yhdistettä kuumennetaan, atsetidinoni- 6 31 renkaan sulkemiseksi, poistetaan ryhmien R tai R mukaiset suojaavat ryhmät, ja kun tuloksena saatu yhdiste on kaavan (V) mukainen, annetaan sen reagoida kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa, joka määriteltiin edellä, (c) jos on tarpeellista, missä tahansa sopivassa vaiheessa poistetaan suojaavat ryhmät; ja 30 (d) valinnaisesti yhdisteestä muodostetaan suola ja/tai yhdiste este-röidään. ?. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 35 että lähtöaineet ja reaktio-olosuhteet valitaan (5R,6S)- 6-/T(R) -hydroksi-etyyli^-2 -(2-karbamoyyli-l-asetimidoyylipyrrolidin-4-yylitio)-2-karba- 54 81576 1 peneemi-3-karboksyylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai esterin valmistamiseksi.
1 Patenttivaatimukset
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 5 että lähtöaineet ja reaktio-olosuhteet valitaan (5R,6£)-6-/I(R)-hydroksi-etyyli7-2-^2-karbamoyyli-l-( oC-metoksiasetimidoyyli)pyrrolidin-4-yylitijc^--2-karbapeneemi-3-karboksyylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai esterin valmistamiseksi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineet ja reaktio-olosuhteet valitaan (5R,6j5)-6-^l(R)-hydroksi-etyyli7-2-^2*-N-metyylikarbamoyyli-l-asetimidoyylipyrrolidin-4-yylitioJ- 2-karbapeneemi-3-karboksyylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai esterin valmistamiseksi. 15
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineet ja reaktio-olosuhteet valitaan (5R,6S)-6-^l(R)-hydroksi-etyyli7 -2-(2-N,N-dimetyylikarbamoyyli-l-asetimidoyylipyrrolidin-4-yylitio)--2-karbapeneemi-3-karboksyylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttavan 20 suolan tai esterin valmistamiseksi.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineet ja reaktio-olosuhteet valitaan (5R,6£>)-6-/l(R)-hydroksi-etyyli/-2 -(2-N-metoksikarbamoyyli-l-asetimidoyylipyrrolidin-4-yylitio)- 25 2-karbapeneemi-3-karboksyylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai esterin valmistamiseksi.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineet ja reaktio-olosuhteet valitaan (5R,6S)-6 -/l(R) -hydroksi- 30 etyyli^-2 -(2-metoksikarbonyyli-l-asetimidoyylipyrrolidin-4-yylitio)- 2-karbapeneemi-3-karboksyylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai esterin valmistamiseksi.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 35 että lähtöaineet ja reaktio-olosuhteet valitaan (5R,6S)-6-/l(R)-hydroksi-etyyli7-2 -(2-hydroksimetyyli-l-asetimldoyylipyrrolidin-4-yylitio)-2-karba- II 55 81576 1 peneemi-3-karboksyylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai esterin valmistamiseksi.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 5 että lähtöaineet ja reaktio-olosuhteet valitaan (5R,6S)-6-/I(R)-hydroksi-etyylij- 2-(2-asetoksimetyyli-1-asetimidoyylipyrrolidin-4-yylitiö)-2-karba-peneemi-3-karboksyylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai esterin valmistamiseksi.
10 Id· Patenttivaatimuksen I mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineet ja reaktio-olosuhteet valitaan (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksi-etyyli/-2-(2-karbamoyylioksimetyyli-l -aset imidoyylipyrrolidin-4-yylit io)-2-karbapeneemi-3-karboksyylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai esterin valmistamiseksi. 15 20 25 III • I « I ··« I tl • m · • · ψ % * • · · • · 30 # ♦ • · · • * IM • · » • · · I · · · · • · 35 S6 81 576
FI855128A 1984-12-25 1985-12-20 Foerfarande foer framstaellning av derivat av 6-(1-hydroxietyl)-2-(1,2-disubstituerade-4-pyrrolidinyltio)-2- karbapenem-3-karboxylsyra, vilka aer anvaendbara som laekemedel. FI81576C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP28170084 1984-12-25
JP28170084 1984-12-25

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI855128A0 FI855128A0 (fi) 1985-12-20
FI855128A FI855128A (fi) 1986-06-26
FI81576B true FI81576B (fi) 1990-07-31
FI81576C FI81576C (fi) 1990-11-12

Family

ID=17642759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI855128A FI81576C (fi) 1984-12-25 1985-12-20 Foerfarande foer framstaellning av derivat av 6-(1-hydroxietyl)-2-(1,2-disubstituerade-4-pyrrolidinyltio)-2- karbapenem-3-karboxylsyra, vilka aer anvaendbara som laekemedel.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4740507A (fi)
EP (1) EP0186525B1 (fi)
JP (1) JPS61275279A (fi)
KR (1) KR930005332B1 (fi)
CN (1) CN1014246B (fi)
AT (1) ATE51624T1 (fi)
AU (1) AU575232B2 (fi)
CA (1) CA1254562A (fi)
DE (1) DE3576957D1 (fi)
DK (1) DK169384B1 (fi)
ES (2) ES8706148A1 (fi)
FI (1) FI81576C (fi)
HU (1) HU196071B (fi)
IE (1) IE58823B1 (fi)
NO (1) NO163957C (fi)
NZ (1) NZ214676A (fi)
PH (1) PH25391A (fi)
ZA (1) ZA859797B (fi)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60202886A (ja) * 1984-03-27 1985-10-14 Sankyo Co Ltd １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体
JPS6426580A (en) * 1987-07-21 1989-01-27 Sankyo Co Production of carbapenem derivative
US5102877A (en) * 1989-04-28 1992-04-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US5286721A (en) * 1990-10-15 1994-02-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
TW209220B (fi) * 1991-11-27 1993-07-11 Manyu Seiyaku Kk
GB9202298D0 (en) * 1992-02-04 1992-03-18 Ici Plc Antibiotic compounds
GB9210096D0 (en) * 1992-05-11 1992-06-24 Fujisawa Pharmaceutical Co 1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives and their preparation
JP2696807B2 (ja) * 1992-08-06 1998-01-14 田辺製薬株式会社 カルバペネム誘導体の製法
RU2178792C2 (ru) * 1997-02-07 2002-01-27 Киото Фармасьютикал Индастриз, Лтд. Производные карбапенема, антибактериальное средство на его основе и его промежуточное соединение
EP1078927B1 (en) 1998-05-01 2006-08-23 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Carbapenem derivatives, utilization thereof and intermediate compounds of the same
US20040176350A1 (en) * 2001-05-21 2004-09-09 Hiroshi Matsui Carbapenem compound
GB0400382D0 (en) * 2004-01-09 2004-02-11 Glaxo Group Ltd Novel processes
US7932381B2 (en) * 2005-02-15 2011-04-26 Shionogi & Co., Ltd. Process for producing carbapenem derivative and intermediate crystal therefor

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4383946A (en) * 1980-03-27 1983-05-17 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via silyl-substituted dithioacetals
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them
JPS5913757A (ja) * 1982-07-14 1984-01-24 Sankyo Co Ltd ３−メルカプトピロリジン誘導体及びその製法
JPS5916892A (ja) * 1982-07-19 1984-01-28 Sankyo Co Ltd カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法
JPS59205379A (ja) * 1983-05-09 1984-11-20 Sumitomo Chem Co Ltd 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF

Also Published As

Publication number Publication date
JPS61275279A (ja) 1986-12-05
CN85109699A (zh) 1986-08-13
ES550403A0 (es) 1987-06-01
EP0186525A1 (en) 1986-07-02
ES8706148A1 (es) 1987-06-01
NO163957B (no) 1990-05-07
ZA859797B (en) 1986-09-24
FI81576C (fi) 1990-11-12
NO163957C (no) 1990-08-15
US4740507A (en) 1988-04-26
EP0186525B1 (en) 1990-04-04
AU5169985A (en) 1986-07-03
AU575232B2 (en) 1988-07-21
CA1254562A (en) 1989-05-23
ES557035A0 (es) 1987-08-01
ES8707535A1 (es) 1987-08-01
HU196071B (en) 1988-09-28
FI855128A (fi) 1986-06-26
NO855241L (no) 1986-06-26
DK604485D0 (da) 1985-12-23
CN1014246B (zh) 1991-10-09
DK604485A (da) 1986-06-26
KR860004892A (ko) 1986-07-14
KR930005332B1 (ko) 1993-06-17
FI855128A0 (fi) 1985-12-20
ATE51624T1 (de) 1990-04-15
DK169384B1 (da) 1994-10-17
IE853300L (en) 1986-06-25
PH25391A (en) 1991-06-03
HUT39182A (en) 1986-08-28
NZ214676A (en) 1988-06-30
IE58823B1 (en) 1993-11-17
DE3576957D1 (de) 1990-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0072710B1 (en) Carbapenem derivatives, their preparation and compositions containing them
FI83419B (fi) Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 1,2,6-substituerad karbapen-2-em-3-karboxylsyra.
FI96863C (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten /2-(1-homopiperatsiinikarbonyyli)pyrrolidin-4-yylitio/-6-(1-hydroksietyyli)-1-karbapen-2-eemi-3-karboksylaattisuolojen valmistamiseksi
FI81576B (fi) Foerfarande foer framstaellning av derivat av 6-(1-hydroxietyl)-2-(1,2-disubstituerade-4-pyrrolidinyltio)-2- karbapenem-3-karboxylsyra, vilka aer anvaendbara som laekemedel.
NZ272038A (en) Treatment of infections using 2-(2-(3-carboxyphenylcarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio)carbapenem-3-carboxylic acid derivatives
EP0337637A1 (en) 2-(Heterocyclylthio)carbapenem derivatives their preparation and their use as antibiotics
EP0472062A1 (en) Beta-lactam compounds, and their production and use
EP0560613B1 (en) Antimicrobial carbapenem derivatives, their preparation and their therapeutic use
US4613595A (en) Penem derivatives, and composition containing them
US4771046A (en) Carbapenem derivatives
RU2162088C2 (ru) 1-метилкарбапенем или его фармакологически приемлемые соли, композиция, способ предупреждения или лечения бактериальных инфекций
JP3344662B2 (ja) カルバペネム−３−カルボン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: SANKYO COMPANY LIMITED