FI79536B - Foerfarande foer framstaellning av piperidindionderivat med myokardisk skyddsverkan samt med rytmstoerningar bekaempande verkan. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av piperidindionderivat med myokardisk skyddsverkan samt med rytmstoerningar bekaempande verkan. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79536B FI79536B FI834087A FI834087A FI79536B FI 79536 B FI79536 B FI 79536B FI 834087 A FI834087 A FI 834087A FI 834087 A FI834087 A FI 834087A FI 79536 B FI79536 B FI 79536B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- nitrile
- mixture
- alkyl group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
! 79536
Menetelmä sydänlihasta suojäävien piperidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on rytmihäiriöitä vastustava vaikutus 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien pipe- ridiini-2,6-dionijohannaisten valmistamiseksi. Uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia tautien hoidossa.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen uusien yhdisteiden yleinen kaava on 10 4'
%R
(εΗ2>η-Η^
R
D
(I) 'R5 20 jossa R on suoraketjuinen tai haarautunut 2-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai ryhmä on morfolino- 25 tai piperidinoryhmä, joka voi olla substituoitu 1-4 metyy-liryhmällä, n « 2 tai 3, R ja R2 ovat toisistaan riippumatta vetyatomeja tai alempia alkyyliryhmiä, 30 R3 ja R4 muodostavat yhdessä ryhmän (CH2 )B, jossa m* 4 tai 5, tai R2 ja Rj muodostavat yhdessä ryhmän (CH2) , jossa p = 3 tai 4 ja tässä tapauksessa Rx ja R4 ovat vetyatomeja.
Rs on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, ja piperidiini-35 dioni on substituenttina pyridyyliryhmän asemassa 2', 3' tai 4'.
2 79536 Tässä patenttihakemuksessa alemmalla alkyyliryhmäl-lä tarkoitetaan suoraketjuista tai haarautunutta 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää.
Yhdisteet (I) muodostavat orgaanisten tai epäorgaa-5 nisten happojen kanssa liukenevia suoloja. Nämä farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen avulla muodostetut suolat ovat olennainen osa keksintöä.
Yhdisteissä (I) on aina yksi asymmetrinen hiiliatomi, nimittäin piperidiinidionirenkaan atomi numero 3. Jos 10 toisaalta substituentit Rx ja R2 ja toisaalta R3 ja R4 ovat keskenään erilaiset, molekyylissä on yksi tai kaksi asymmetristä hiiliatomia. Tästä syystä yhdisteet (I) voivat olla diastereo-isomeerien tai optisten isomeerien muodossa. Kaikki nämä isomeerit sekä niiden seokset ovat 15 olennainen osa keksintöä.
US-patentissa 2 664 424 on kuvattu 2,6-dioksopipe-ridiinijohdannaiset, jotka on substituoitu 3-asemassa ami-noalkyyliryhmällä Ja syklisellä ryhmällä, joka voi olla pyridino. Näillä tunnetuilla yhdisteillä on parasympaat-20 tikusta lamauttava aktiviteetti. Tyypillinen tuote, jolla on mainittu aktiviteetti on atropiini. Atropiinillä on mustuaista laajentavan ominaisuutensa ansiosta käyttöä silmälääketieteessä ja se on lisäksi tehokas erilaisia kouristuksia vastaan, esim. keuhkoputken kouristuksia vas-25 taan, suolikoliikkia vastaan ja munuaiskoliikkia vastaan. On ilmeistä, että näillä aktiviteeteillä ei ole mitään tekemistä esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden rytmihäiriöitä vastustavan vaikutuksen kanssa. Tunnetut yhdisteet ovat substituoimattomia asemas-30 sa 4 ja 5 kun taas uusien yhdisteiden substituenteista Rx, R2, R3 ja R4 vähintään yksi on muu kuin vety.
EP-patentista 27 412 tunnetuissa yhdisteissä on primäärinen amidiryhmä, kun taas uusissa yhdisteissä on piperidiinidioniryhmä, nim. sekundäärinen (R5 * H) tai 35 tertiäärinen (R5 = alkyyli) syklinen imidiryhmä. Uudet 3 79536 yhdisteet ovat aktiivisempia (intensiteetti ja vaikutuksen kestoaika) kuin tunnetut yhdisteet.
EP-patetnista tunnettujen yhdisteiden vaikutuksen maksimaalinen kestoaika on noin 6 h. Jäljempänä esitetystä 5 taulukosta 2 havaitaan, että sydänkammion takykardian estovaikutus kestää 12 tapauksessa yli 24 h.
Keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan käyttäen lähtöaineena pyridyyliasetonitriiliä jommallakummalla kahdesta alla esitetystä valmistusmenetelmästä.
10 Menetelmä A
Tätä menetelmää kuvaa alla oleva reaktiokaavio:
R
Hal-(CH2)n-n(
r 4-c„2cn-» r L f- rciN
15 (CH2)n-N<; 1 1 20 Rl\ /83 R, R, R, OC K / 2 / 3
*2' f-C-CSM
_-ai'1» r4=r5=h
3 <CH2»n-,,CR
.25 - R
Pyridyyliasetonitriilille 1 suoritetaan ensin alky-lointireaktio yhdisteen
R
Hal-(CH2 )n-N
30 ^ R
avulla (jossa Hai on halogeeniatomi) orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen läsnä ollessa, jolloin saadaan yhdiste 2.
Tämä yhdiste substituoidaan sitten uudestaan reak- 35 tiolla α-tyydyttymättömän nitriilin kanssa 4 79536
Rl\ ^ r3 c=c r2"^ c=n jolloin saadaan yhdiste 3. Reaktio suoritetaan mieluimmin 5 inertissä liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa kvater-näärisen ammoniumhydroksidin kuten bentsyylitrimetyyliam-monlumhydroksidin läsnä ollessa 0-30°C:ssa.
Reaktio voidaan yhtä hyvin suorittaa natriumamidin läsnä ollessa nestemäisessä ammoniakissa -30 - -40°C:ssa.
10 Yhdiste 3 syklisoidaan yhdisteeksi (I), jossa R5 » H, kuumentamalla happamissa olosuhteissa. Käytetään joko kloori-vetyhappoa etikkahappoliuoksessa tai konsentroitua rikkihappoa tai sitten pylofosforihappoa reaktiolämpötilan ollessa 100-150eC.
15 Menetelmä B
H f3 o=c-c-cooc2h5
^ *4 f^>, P" h P
20 I “H—CH2C=N -* Γ 4j-c—C-C-COOC 2H 5 V I i
C-N R, /R
25 H, Γ Π 1 1 Hal(CH,)nNC» _l_> -[-CH-CH2C-COOC2H5__2 n R v 0 R4 5 ·;·: 30 f® f3
I -H— Ϋ- CH2C-COOC2H5 H+r (I) R1=R2=R5=H
(CH2)n - /Νχ : R R J6 35 5 79536
Pyridyyliasetonitriili 1 saatetaan reagoimaan kar- R3 f bonyylijohdannaisen 0=C - C - COCX^H^ kanssa, jolloin R4 5 saadaan tyydyttymätön nitriiliesteri 4.
Reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa kuten bentseenissä mieluimmin liuottimen palautusjäähdytyskeitto-lämpötilassa lisäten katalysaattoriksi joko paratolueeni-sulfonihappoa tai piperidiiniä ja etikkahappoa. Johdan- 10 nainen 4 muutetaan tyydytetyksi johdannaiseksi etanolis sa jonkin hydrauskatalysaattorin kuten palladiumin hiili-seoksen läsnä ollessa huoneen lämpötilassa 1 ilmakehän paineessa.
Yhdiste 5 substituoidaan nitriilin a-hiiliatomin 15 osalta yhdisteellä
R
Hal-(CHo) -N X
\R
20 jonkin natriumreagenssin kuten natriumhydridin läsnä ollessa jossakin sopivassa liuottimessa kuten dimetyyli-formamidissa. Mieluimmin reaktio suoritetaan 20-50°C:ssa.
Menetelmä C
25 r^N C5N R1R3 L Ό—C'C?N + jv-oin -^ f . ; ·3„_ .Λ ra ^ y.
*2 i , 7 30 X*
Hal-(CH-) n^\ ClN R, R3 +
rli-C — C-CSN
-- <?Vn *2 h /\
R R
6 79536
Nitriilin 8 kondensointi tyydyttymättömän nitriilin 7 kanssa johtaa dinitriiliin 9. Kondensointi suoritetaan litiumdi-isopropyyliamidin (valmistettu in situ saattamalla di-isopropyyliamiini reagoimaan butyylilitium-5 liuoksen kanssa) läsnä ollessa alhaisessa lämpötilassa liuotettuna johonkin sopivaan liuottimeen kuten tetrahyd-rofuraaniin.
Sen jälkeen substituoidaan dinitriili 9 reaktiolla halogeenijohdannaisen Hal-(CH2)n“N kanssa, jolloin 10 saadaan dinitriili 10.Reaktio suoritetaan jonkin nat- riumreagenssin kuten natriumhydridin läsnä ollessa iner-tissä liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa.
Lopuksi dinitriili 10 syklisoidaan konsentroidun epäorgaanisen hapon kuten rikkihapon avulla 80-120°C:ssa.
15 Menetelmä D
R3\ C1(CH ) Br R3v^ (H,.C,),N®CNe CH-CN --- —> C-(CH,.).C1 -->
/ / » 1 L
R/ R. CN
. 20 4 8 4 U
V.. ^ H b
25 ^ Γ 4}-C-CH2-C-OI
R, CN CN R.
4 4
12 U
6
30 R^N/R
Hai <CH ) NCR Wn ?3 R+ -——^ I -4J— c _-ch2-c-cn (i) r1-r2«r5«h ^!T CN R4 14 35 7 79536
Nitriili 8 substituoidaan l-kloori-2-bromi-etaa-nilla, jolloin saadaan kloorattu nitriili 11. Substituoin-ti suoritetaan mieluimmin litiumdietyyliamidin (valmistettu in situ saattamalla dietyyliamiini reagoimaan 5 butyylilitiumin kanssa) läsnä ollessa huoneen lämpötilassa inertissä liuottimessa kuten eetterissä tai tetra-hydrofuraanissa.
Saattamalla jokin syanidi, mieluimmin tetraetyy-liammoniumsvanidi reagoimaan yhdisteen 11 kanssa saadaan 10 dinitriili 12. Reaktio suoritetaan molemmat reagenssit liuottavassa liuottimessa kuten asetonitriilissä 40-60°C:ssa.
Dinitriili 12 substituoidaan, jolloin saadaan dinitriili 13. Reaktio suoritetaan litiumdi-isopropyyliamidin läsnä ollessa sopivassa liuottimessa kuten tetrahydrofu-15 raanissa -10 - -20°C:ssa. Dinitriili 13 substituoidaan toissi.kerran halogeenijohdannaisella Hai- (CH2)n“N'R
menetellen mentelmässä C dinitriilille 10 käytetyn kanssa : " identtisellä tavalla.
*.·.· Lopuksi suorittamalla samanlainen hapan hydrolyysi 20 kuin menetelmässä C dinitriilille 10 saadaan yhdiste (I), jossa Ri=R2 = R5=H.
Ne yhdisteet (I) , joissa Rg on alkyyliryhmä, saadaan käyttäen lähtöaineina yhdisteitä, joissa R^ on vety ja jotka on valmistettu joko menetelmällä A tai B 25 alkyloimalla typpiatomi tunnetulla menetelmällä esimerkiksi saattamalla alkyylihalogenidi reagoimaan natriumjohdan-naisen kanssa, joka on saatu natriumhydridin reaktiolla yhdisteen (I) kanssa, jossa R5 = H, jossakin sopivassa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa.
30 : : : Yhdisteiden (I) suolat saadaan tavanomaisilla suolanmuodostusmenetelmillä.
.V Lopuksi, kun toisaalta R^ ja R2 ja toisaalta ':** R3 ja R4 ovat keskenään erilaisia, tuotteet (I) ovat diastereo-isomeerisinä muotoina. Menetelmät A ja B joh-35 tavat diastereo-isomeerien seokseen, josta komponentit β 79536 voidaan erottaa tavanomaisilla menetelmillä ja erityisesti kromatografisilla menetelmillä.
Kullekin diastereo-isomeerille suoritettujen ydin-magneettisen resonanssin tutkimusten avulla on voitu 5 määrittää näiden steroisomeerien avaruusrakenteet.
Seuraavat esimerkit valaiset keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta kuitenkaan millään tavalla keksintöä rajoittamatta.
Seuraavissa esimerkeissä diastereo-isomeerien 10 nimeämisessä on käytetty IUPAC-järjestelmän osan E nimeämistapaa (suositukset vuodelta 1974) ja etenkin säätöä E-5.3.
Esimerkki 1 5(e)-metyyli-3(e)-(2-di-isopropyyliamino-etyyli)-3(a) -15 (2-pyridyyli)-piperidiini-2,6-dioni, dihydrokloridi SR 40976)_ .^CIJ3 (I) R = -CH ; n = 2; Rj^ = R., = R.j = H; 20 \ ch3
'! R4 = -CH^ ekvatoriaalinen; R^ = H
‘. a) 4-di-isopropyyliamino-2-(2-pyridyyli)-butaani-nitrlili
Sekoitettiin keskenään 80 g 2-pyridyyli-asetonit-25 riiliä, 8,8 g l-kloori-2-di-isopropyyliamino-etaania ja 2,7 g bentsyylitrietyyliammoniumkloridia. Pitäen reaktio- seoksen lämpötilaa alle 35°C:ssa lisättiin vähitellen 350 ml natriumhydroksidin 50-%:tista vesiliuosta.
' ' Reaktioseos kuumennettiin 35°C:seen 5 tunnin ajaksi.
30 : Jäähdytyksen jälkeen siihen lisättiin vettä ja uutettiin seos eetterillä. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin sitten liuotin kuiviin.
^ Tislaamalla jäännös saatiin keltainen nestemäinen tuote (94 g); Kp/0,6 mm/Hg : 132-134°C.
9 79536 b) 2-(2-di-isopropyyliamino-etyyli)-4-metyyli-2-(2- pyridyyli)-pentaanidinitriili_
Liuokseen, joka sisälsi 17,3 g edellä saatua nitriiliä 70 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 5 3,2 ml bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidin 40-%:tista metanoliliuosta. Sitten lisättiin tipoittain liuos, joka sisälsi 5,2 g metakrylonitriiliä 35 ml:ssa tetrahydrofuraania ja sekoitettiin sitten 1 tunnin ajan.
10 Liuotin haihdutettiin kuiviin ja jäännös otettiin talteen veden ja eetterin seokseen. Eetterifaasi erotettiin ja uutettiin vesifaasi uudelleen eetterillä. Eetteriuut-teet yhdistettiin,pesiin vedellä ja kuivattiin natriumsul-faatilla. Liuotin haihdutettiin kuiviin.
15 Saatiin oranssinkeltainen neste (22,7 g), joka käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
c) SR 40976
Keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan seosta, joka sisälsi 22,7 g edellä saatua dinitriiliä, 20 136 ml kloorivetyhappoa (d = 1,19) ja 136 ml etikka- happoa.
; Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja "" otettiin jäännös talteen pieneen määrään vettä. Sitten lisättiin natriumbikarbonaatin kyllästettyä liuosta 25 ja uutettiin seos 3 kertaa kloroformilla. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin liuotin kuiviin.
Saatiin 16 g raakatuotetta, joka oli kahden diaste-: reoisomeerin seos. Tuote puhdistettiin kromatografisesti •30 alumiinioksidipylväällä. Eluoimalla etyyliasetaatin ja pentaanin seoksella, jonka tilavuussuhde oli 30-70, ; ; saatiin ensin toinen diastereo-isomeeri puhtaana (5,35 g).
Tuotteen NMR-spektri osoitti, että tässä diastereo-isomeerissä asemassa 5 oleva metyyliryhmä ja asemassa 3 35 oleva (2-di-isopropyyliamino-etyyli)-ryhmä ovat ekvatori- aalisia, kun taat 2-pyridyyli-ryhmä on aksiaalinen.
10 79536
Dihydrokloridi
Liuotettiin 5,02 g edellä saatua puhdasta diaste-reo-isomeeriä 50 mlraan absoluuttista etanolia ja lisättiin 3,07 g kloorivetyhappoa (d = 1,19) liuotettuna 5 50 ml:aan absoluuttista etanolia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös otettiin talteen asetoniin. Dihydrokloridi kiteytyi värittöminä kiteinä. Ne erotettiin linkoamalla ja pestiin pienellä määrällä asetonia. Paino: 6,26 g; sp. 157-160°C. Dihydrokloridi kiteytyy 1 vesimolekyylin 10 kanssa.
Esimerkki 2 3-(2-di-isopropyyliamino-etyyli)-3-(2-pyridyyli)-piperi-diini-2,6-dioni (SR 41299)_ 15 /CH3 (I) R a ; n = 2 ch3
R1 - r2 » R3 - R4 = r5 » H
20 a) 2-di-isopropyyliamino-2-(2-pyridvyli)-entaani-dinitriili : Meneteltiin kuten esimerkissä Ib) käyttäen lähtö- : aineena esimerkin la) nitriiliä, mutta korvaten metakry- lonitriili akrylonitriilillä.
; b) SR 41299 . 25 Kuumennettiin 115°C:seen 1 tunniksi ja 30 minuu tiksi seos, joka sisälsi 11,6 g edellä saatua yhdistettä ja 110 g polyfosforihappoa. Jäähdytyksen jälkeen reak-tioseos liuotettiin veteen ja tehtiin alkaaliseksi kalium-karbonaatilla. Uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin 30 natriumsulfaatilla ja haihdutettiin sitten liuotin kui viin.
Jäännös puhdistettiin kromatografisesti alumiini-oksidipylväällä eluoiden ensin etyyliasetaatin ja pentaa-nin seoksella, jonka tilavuussuhde oli 50-50 ja sitten 35 seoksella, jonka tilavuussuhde oli 75-25. Näin saatiin öljymäinen tuote, joka vähitellen kiteytyi. Tuote kitey- n 79536 tettiin uudelleen isopropyylieetteristä ja saatiin näin värittömiä kiteitä (5,25 g), sp. 96-97°C.
Esimerkki 3 5(e)-isopropyyli-3(e)-(2-di-isopropyyliamino-etyyli)-3(a)-5 (2-pyridyyli)-piperidiini-2,6-dioni (SR 41411)_ CH3 (I) = i n e 2 ; RL - R2 - R3 - h ; σι3 10 /CH3 R4 " “CH—»γη ekvatoriaa-Re * H linen 5 a) 2-(2-di-isopropyyliaraino-etyyli)-4- isopropyyli-2- 15 (2-pyridyylipentaani-dinitriili_
Meneteltiin kuten esimerkissä 1 b) käyttäen lähtöaineena esimerkin la) nitriiliä, mutta korvaten me-takrylonitriili ekvivalenttisella määrällä 2-iropropyyli-akrylonitriiliä.
: ; 20 b> SR 41411
Liuotettiin 17 g edellä valmistettua nitriiliä 100 ml:aan konsentroitua rikkihappoa (d:l,83) ja kuumen-;:· nettiin reaktioseos sitten 100-110°C:seen 1 tunnin ajaksi.
Sitten reaktioseos kaadettiin jäiden päälle ja tehtiin 25 muodostunut liuos alkaaliseksi nafriumhydroksidin 40-%:11a liuoksella. Uutettiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin orgaaninen liuos natriumsulfaatilla.
Liuotin haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti alumiinioksidipylväällä.
30 Eluoimalla etyyliasetaatin ja pentaanin seoksella, jonka tilavuussuhde oli 20-80, saatiin ensin 5,3 g puhdasta dia-stereo-isomeeriä ja sen jälkeen 3,3 g molempien diaste-reo - isomeerien seosta.
Puhdas diastereo-isomeeri kiteytettiin uudelleen 35 isopropyylieetteristä; sp. 123-125°C.
i2 79536
Menetellen kuten esimerkissä 3, mutta vaihtelemalla vaiheessa a) käytettävää akrylonitriiliä saatiin: - 2-isobutyyli-akrylonitriilillä: 5(e)-isobutyyli)-3(e)-(2-di-isopropyyliamino-etyyli)-3 5 (a)-(2-pyridyyli)-piperidiini-2,6-dioni (SR 41463) sp 112-114°C (heksaani) - 2-etyyli-akrylonitriilillä: 5(e)-etyyli-3(e)-(2-di-isopropyyliamino-etyyli)-3(a) -(2-pyridyyli)-piperidiini-2,6-dioni (SR 41575) 10 sp 107-109°C (heksaani)
Esimerkki 4 5-tertiobutyyli-3-(2-di-isopropyyliamino-etyyli)-3-(2-pyridyyli)-piperidiini-2,6-dioni_ a) 2-(2-di-isopropyyliamino-etyyli)-4-tertiobutyyli-2- 15 (2-pyridyyli)-pentaanl-dinitriili_
Meneteltiin kuten esimerkissä Ib), mutta korvattiin metakrylonitriili ekvivalenttisella määrällä 2-tertiobu-tyyli-akrylonitriiliä.
b) Sykiisointi " 20 Meneteltiin kuten esimerkissä 3b) käyttäen lähtö aineena edellä saatua tuotetta.
Reaktiossa saatu raakatuote puhdistettiin kro-" matografisesti alumiinioksidipylväällä (25 g alumiini- oksidia yhtä tuotegrammaa kohden) eluoiden etyyliase-25 taatin ja pentaanin seoksella, jonka tilavuussuhde oli 15-85.
Ensin saatiin ensimmäinen diastereo-isomeeri: 5(e)-tertiobutyyli-3(e)-(2-di-isopropyyliamlno-etyyli)-3(a)-(2-pyridyyli)-piperidiini-2,6-dioni (SR 41494); 30 paino:8,7 g sp 101-102°C (heksaani). Sitten saadun kahden isomeerin seoksen (2,7 g) jälkeen erotettiin puhtaana toinenkin diastereo-isomeeri: 5(e)-tertiobu-tyyli-3(a)-2-di-isopropyyliamino-etyyli)-3(e)-(2-pyridyyli) -piperidiini-2 , 6-dioni (SR 41584); paino: 5,1 g, 35 sp 102-103°C (heksaani).
5 i3 79536
Esimerkki 5 4,4-dimetyyli-3-(2-di-idoprolyyliamino-etyyli)-3-(2-py-ridyvli)-piperidiini-2,6-dioni(SR 41694)_ /CH3 (I) R - -CH ; n - 2 ; R » R » CR. ; ^ CH3 Lii
R3 = R4 = R5 3 H
10 a) 2-{2-di-isopropyyliamino-etyyli)-3,3-dimetyyli-2- (pyridyyli)-pentaani-dinitriili_ Jäähdytettiin -40°C:seen seos, joka sisälsi 4,7 g natriumamidia ja 400 ml nestemäistä ammoniakkia ja lisät-15 tiin sitten 24,5 g 4-di-isopropyyliamino-2-(2-pyridyyli)-butaani-nitriiliä (esimerkki la) liuotettuna 30 ml:aan vedetöntä eetteriä pitäen lämpötila -40 - -33°C:ssa. Sekoitusta jatkettiin 15 minuutin ajan tässä lämpötilassa ja lisättiin sitten 9 g 3,3-dimetyyli-akrylonitriiliä 20 liuotettuna 40 ml:aan eetteriä, edelleen samassa lämpöti-: " lassa. Sitten reaktioseoksen annettiin hitaasti lämmetä huoneen lämpötilaan ( noin 5 tunnin aikana). Lisättiin 200 ml eetteriä ja lisättiin sitten vettä tipoittain.
: Eetterifaasi erotettiin ja uutettiin vesifaasi uudelleen • 25 eetterillä. Eetteriuutteet yhdistettiin ja kuivattiin .·. natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin kuiviin ja jään nös puhdistettiin kromatografisesti alumiinioksidipylvääl-le eluoiden etyyliasetaatin ja pentaanin seoksella, jonka tilavuussuhde oli 2,5-100.
30 Ensin eliminoitiin reagoimattomat tuotteet, minkä jälkeen saatiin 12,5 g haluttua tuotetta, joka käytettiin sellaisenaan syklisoinnissa.
b) SR 41694
Syklisointi suoritettiin rikkihapolla esimerkissä 35 3b) esitetyllä tavalla. Saatiin haluttu tuote värittömiä kiteitä, sp. 105-106°C (sykloheksaani-heksaani).
14 79536
Esimerkki 6 4-(2-di-isopropyyliamini-etyyli)-4-(2-pyridyyli)-de-kahydroisokinoliini-1,3-dioni (SR 42420)_ 5 ^3 (I) R = "CI^CH ! ° ’ 2ί R1 = R4 " H; R2 + R3 = (CV4 10 a) 2-(2-dyano-sykloheksyyli)-4-di-isopropyyliamino)- 2-(2-pyridyyli)-butyronitriili_
Liuokseen, joka sisälsi 36,75 g 4-di-isopropyyli-amino-2-(2-pyridyyli)-butyronitriiliä (esimerkki la) 15 300 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin huoneen lämpöti lassa 71,7 g Triton B:tä ja sen jälkeen 15,9 g 1-syk-lohekseeni-karbonitriiliä liuotettuna 100 ml:aan tetrahydrofuraania. Sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa (noin 20°C:ssa) ja haihdutettiin liuotin sitten kuiviin.
20 Jäännös otettiin talteen vedellä ja uutettiin kolme kertaa eetterillä. Liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin : - kromatografisesti alumiinioksidipylväällä. Eluoimalla pentaanin ja etyyliasetaatin seoksella, jonka tilavuussuh-de oli 80-20, saatiin 20 g haluttua tuotetta, joka käy-25 tettiin sellaisenaan syklisoinnissa.
.1. b) SR 42420
Kuumennettiin 100°C:seen 1 tunnin ajaksi seos, joka sisälsi 20 g edellä saatua tuotetta ja 200 ml konsentroitua rikkihappoa (d = 1,83). Jäähdytyksen jälkeen 30 reaktioseos kaadettiin jäiden päälle ja tehtiin alkaali-seksi natriumhydroksidin 40-%:sella liuoksella samalla jäähdyttäen siten, ettei seoksen lämpötila päässyt kohoamaan yli 30°C:seen. Uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla ja kuivattiin orgaaniset uutteet natriumsulfaa-35 tiliä. Liuotin haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin kromatofrafisesti alumiinioksidipylväällä.Eluoi- is 79536 maila pentaanin ja etyyliasetaatin seoksella, jonka tilavuussuhde oli 90-10, saatiin haluttu tuote (4,3 g); sp. 159-160°C /isopropyylieetteri).
Esimerkki 7 5 3-(2-di-isopropyyliamino-etyyli)-5,5-dimetyyli-3-(2- pyridyyli)-piperidiini-2,6-dioni, dihydrokloridi (SR 41298) (I) R = -CH·. ; n » 2 ; R - r - H ; 10 ^»3 2 R3 - R4 * ch3 ; R5 - h a) 4-syano-2,2-dimetyyli-4-(2-pyridyyli)-3-buteeni-karbok- 15 syylihapon etyyliesteri_
Vedenerottimella varustettuun pyöreään kolviin pantiin 12,8 g 2-pyridyyli-asetonitriiliä, 22 g 2-formyy-li-2-metyyli-propionihapon etyyliesteriä, 500 ml bent-seeniä, 1 ml etikkahappoa ja 0,2 ml piperidiiniä.' 20 Reaktioseosta keitettiin palautus jäähdyttäen niin - - kauan, kunnes veden erottuminen lakkasi (noin 69 tuntia) ja kun seos oli jäähdynyt, orgaaninen liuos pestiin nat-riumbikarbonaattiliuoksella. Liuos kuivattiin natriumsul-faatilla ja haihdutettiin liuotin sitten kuiviin.
: 25 Tuote käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
b) 4-syano-2,2-dimetyyli-4-(2-pyridyyli)-voihapon etyyli-esteri
Liuotettiin edellä saatu tuote 600 ml:aan etanolia ja lisättiin 15 g palladiumin 5-%:tista hiilise-30 osta. Hydrattiin huoneen lämpötilassa yhden ilmakehän paineessa. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja haihdutettiin liuotin kuiviin.
Jäännös tislattiin vakuumissa mahdollisisimman al-haisessa paineessa, kp/0,001 mm/hg: 117-120°C; paino: 35 20,8 g.
16 79536 c) 4-syano-2,2-dimetyyli-4- (2-di-isopropyyliamino-etyyli) - 4-(2-pyridyyli)-voihapon etyyliesteri_
Pantiin pyöreään kolviin typpikaasnkehässä 1,4 g natriumhydridiä ja 20 ml dimetyyliformamidia. Lisättiin 5 tipoittain liuos, joka sisälsi 9,8 g vaiheessa b) saatua tuotetta 20 ml:ssa dimetyyliformamidia. Sekoitettiin 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja lisättiin sitten 7,2 g l-kloori-2-di-isopropyyliamino-etaania liuotettuna 20 ml:aan dimetyyliformamidia ja sekoitettiin 2 tunnin 10 ajan huoneen lämpötilassa.
Liuotin haihdutettiin kuiviin ja otettiin jäännös talteen eetteriin. Liuos pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin liuotin kuiviin.
Näin saatu tuote käytettiin sellaisenaan seuraa-15 vassa vaiheessa.
d) SR 41298
Edellä saatu yhdiste liuotettiin 130 ml:aan konsentroitua rikkihappoa (d = 1,83) ja kuumennettiin reaktioseos 1 tunnin ajaksi 100-110°C:seen. Sitten seos kaadettiin 20 jäiden päälle ja tehtiin liuos alkaaliseksi lisäämällä kaliumkarbonaatin vesiliuosta. Uutettiin etyyliasetaa-tiliä ja kuivattiin liuos natriumsulfaatilla.
‘1 Liuotin haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdis- -· tettiin kromatografisesti alumiinioksidpylväällä. Eluoi- 25 maila ensin etyyliasetaatin ja pentaanin seoksella, jonka tilavuussuhde oli 50-50, ja sen jälkeen puhtaalla etyyli asetaatilla, saatiin 11,7 g haluttua tuotetta.
Dihydrokloridi
Liuotettiin 10 g edellä saatua emästä 100 ml:aan 30 etanolia ja lisättiin 5,8 g konsentroitua kloorivetyhap-poa (d = 1,18). Haihdutettiin seos kuiviin ja lisättiin - · eetteriä. Jäännös kiteytyi.
Tuote kiteytettiin uudelleen absoluuttisesta alkoholista. Saatiin värittömiä kiteitä (7,3 g)); 35 sp. 203-204°C. Hydrokloridi kiteytyy yhden vesimolekyy- i7 79536
Iin kanssa.
Esimerkit 8-21
Menetellen kuten esimerkissä 7, mutta vaihdellen vaiheessa a) käytettävää karbonyylijohdannaista ja/tai 5 vaiheessa c) käytettävää halogeenijohdannaista, saatiin samalla tavalla yhdisteet (I), jotka on koottu seuraa-vaan taulukkoon 1. 1 m » f I « · is 79536 -1-ϊ-1-1-i i II I I ll
II I I II
II I I If
II I I II
II I I II
il ϊ I ll
II I I II
I I I I II
II I I II
/—\ Il I I I
C I I ϊ I I_
•H '-Nil ϊ I ' m. O
„ -H I I 1 1 I .H 71 O O u I I I I Ij J1 03 <ϋ · I ^ I ^ ' φ 2 •H 4J ϊ I 1rl I ,_a j I ji 1·1 ~ Ή 1J I '"'j I 11 t μ I » ^
« “ V I -d I 1J· '1 U I ^ ' 4> : S
ti '0 <u I 5 I 2 ' (0 Ή I ϊ i 2 “I -H I g I S' S' T1 ' " I £ •H.tO m I S ι 1-1 I ij· Ο Ι,-ι Τ’ O··1-1 >> I ί I £ I q; I C I >, i ^ ·£ ο· ϊ ϊ Ί 3 ϊ to' e 'a 5“ mS ? ' Ö 1 <r S 1 <r m ' vo p ' O ' O 2
St! h' I ΙΛ T1 v£> .-1 1 <N U cs b rt '0 r- S1 ϊ < —· it' » m ' m P- 'ΐΛ D. -1 „
5 cO O I f-, I t I I >, I I O I on o · S
w w ϊ ® ι ι i m ^ 1 m 4-1 ϊ <r m n it ¢,5 vo •»ϊ ϊ m' m ^ ϊ vo tu 1 cs ·η m m ” t30 '— ι» l r-ι '— I m w I m ^ 'o -< I I I I Ή ||
_ II I I Ό I I
o£ Oi JS '1 ' I Ή I ϊ
\ I Ή 'I I I £ · I
\ / 3 I I I I O · t z 2 ! « ! « ! w ; 3 °m ! w ! w ” CL3|cij & ! « | £ in JcSJm ai o S ϊ· ϊ ϊ -3 -1 ϊ ϊ - s Yx f__ί___!_:_: a + ; i ·.. I S^)"0 : i : i s" ί i :> ί y? U s fi fi f ifl f : ) n · ί 1 1 **"1!!· .. / a · 1 I I 33 1 1 . co_^ ί ί ί 1 u 1 1
:· /=x „ ~ : ζτ: an aTi aN sT
·1· ^\\_j? 1 ) ; v; v: v; v ; v; v » 1»1- 1 ·» 1 ' I ' -| - — -- ' j I ..1 I I ..1 I I II — I — • ί ί ί ί ί ί ; c m ί m ί m· n ' m ' m m -—^ ! o,:-i-r——i- j ί sf ί : ; -r ; ig g v.iiiMomio
I I I I I II
__I- I — I ---......-4- -1 ♦ ’· Si till It ’ 111 n i nm i ”\ w j w11 “ : 1s a i i i ί ί i - . ---r--r---r — Γ '" —> .
• oo <mi ο ί σι· <s iQiO
m ί —ί ί mi m· on iOim . oi m ί no ί vo ί vo ί i m·
• t/2 r-1 I r—4 I ( | r—J | I ml H
-j ί ^ ί <r ί «a-ι <r i <ri <r
II I I II
_ I I I I_I I_
II I I II
II I I II
oo ί σ' ί ο ί mi m i m· 14· I I mi mi ml mi m
II I I II
II I I II
_ _I_ » I It.- i9 79536 ----- s Γ'^Ί—- - £ ·Η ϊ 0) *- 4)
" Oi /-n 4J
7, Χ> *Η 4J
m Χ> *-> 4) m α> χ-> ω .5 <υ α ·η . -Η (Ο «Η C Τ r-l 4J >> Η £ >, 4) >ϊ XJ Λ Σ. >> en Λ ο o ^ c- ο °· ό 85 ° o 3 ·Η c U ° e "H h •H C £ g . X, £ Ή ex -γη (0 ® S” ex ® o «to (0 £ S O £ >· w
X) -H en 2 .2 M “3 XJ -H
tn e .* -¾ C· -h -¾ ω
•H :t0 2 " w ^ W
CL 4J SZ ^ «e ui w ^ ^ s <t w O' •h >-, n n O) 2 g <U LO r' ·—i ·—i rl ·—i r* n xj oo \o i i m · · ,—I -H · I Ό eS 00 *2 3 Ji (Λ ΙΛ n 00 --1 O' *5 C/) 00 vO r-l r-l ι/' r-l r-l ns HmmtnwM m to O jjj :| =| :g :g -g :i £ m ω ω ω ω w w w (0 % m tö
iH
O -4- <*> n tn ro (Λ «*» e'* * “ δ δ δ δ δ δ δ •S I I I I I I 1 • - J-Ι — — ’ ' 1 ' ———— ' 11 Π
: · rj I
ns mom en to _p 5 αΓδδδδδ δ δ *. . I I I I I » 1 ---- C <S es CM CN CS es «Ί . ’ es % **\ /°15 ^ ^ _T> /\ -P ^ 5
v 5- 0 -0)¾ XT
I L_J X_i O I un ' ; - Z Z Z fO s _ ___I__I___I--Ä-—--- S^gesosis^ien es f·* ;;;:: /»an '_______ Ί ‘. ιο ‘o >-> i-t οο o ·-*
•H Xl r-, .-I (M f) irt ΙΛ <T
- . . ΌΟΟί ^ m g) h H H N
O ECO r-ι r-l r-l OS <S CS f* 03 -4 <T -4^-4-4 -4 *ί
" M C
" Ή ' -*
M
Xh _ _ oio mvof^coo' O ·"· EC r-l r-l r-l r-l r-I es es
•H
tn M _________ 20 79536
Esimerkki 22 3-(2-di-isopropyyliamino-etyyli)-3-(2-pyridyyli)- 4,4,5,5-tetrametyylipiperidiini-2,6-dioni (SR 42436) 5 CH„ / 3 (I) R = -CH ; n = 2; R = R R » R = CH,; R= H \ 1 2 3 4 3 5 10 a) -4-(2-pyridyyli)-2,2,3,3-tetrametyyli-pentaani-l,5- dinitriili_ 68 ml:aan -20°C:seen jäähdytetään n-butyylilitiumin 1,6 M heksaaniliuosta lisättiin samalla sekoittaen typpi-kaasukehässä 11,1 g di-isoropyyliamiinia liuotettuna 15 100 mlraan tetrahydrofuraania. Reaktioseos jäähdytettiin sen jälkeen -70°C:seen ja lisättiin siihen 6,9 g isobuty-ronitriiliä liuotettuna 100 mlraan tetrahydrofuraania. Sekoitusta jatkettiin 15 minuuttia -70°C:ssa ja lisättiin sitten 17,4 g 3-metyyli-2-(2-pyridyyli-2-buteeni-20 nitriiliä liuotettuna 100 mlraan tetrahydrofuraania.
Lisäyksen päätyttyä reaktioseoksen annettiin “ hitaasti lämmetä huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen liuo- ·; tin haihdutettiin kuiviin.Jäännös otettiin talteen vedel lä ja uutettiin kolme kertaa haihdutettiin. Jäännös tis-25 lättiin alennetussa paineessa ja saatiin näin 11,3 g pun-naista nestettä.
Kp/1,5 mm/Hgr 160-170°C.
b) 6-di-isopropyyliamino-4-(2-pyridyyli)-4-syano-2,2,3,3- tetrametyyliheksaanl-nitriili__ - 30 Lisättiin typpikaasukehässä 2,4 g natriumhydrldin 55-%rtista öljysuspensiota 50 mlraan dimetyyliformamidia. Sitten lisättiin tipoittain liuos, joka sisälsi 11,3 g erellä saatua nitriiliä 50 mlrssa dimetyyliformamidia. Sekoitettiin 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa ja li-35 sättiin sitten 9 g l-kloori-2-di-isopropyyliaminoetaania liutoettuna 60 mlraan dimetyyliformamidia.Sekoitettiin 21 79536 4 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja haihdutettiin liuotin sitten vakuumissa, jäännös otettiin talteen vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Liuos kuivattiin natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin liuotin vakuumissa. Jäännös 5 puhdistettiin kromatografisesti alumiinioksidipylväällä.
Eluoiden pentaanin ja etyyliasetaatin seoksella, jonka tilavuussuhde oli 90-10, saatiin jäykkäliikkeinen neste (16 g), joka käytettiin sellaisenaan syklisoinnissa.
c) SR 42436 10 Kuumennettiin 100°C:seen 1 tunniksi seos, joka sisälsi 16 g edellä saatua yhdistettä ja 150 ml konsentroitua rikkihappoa (d = 1,83). Lisättiin 300 ml vettä ja keitettiin seosta palautusjäähdyttäen 12 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen seos tehtiin alkaaliseksi lisää-15 mällä natriumhydroksidin 40-%:tista liuosta jäähdyttäen reaktioastiaa ulkoisesti siten, että reaktioseoksen lämpötila pysyi alle 30°C:ssa.
Uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla ja kuivattiin orgaaniset uutteet natriumsulfaatilla. Liuotin 20 haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti alumiinioksidipylväällä.Eluoimalla pentaanin ja etyyliasetaatin seoksella, jonka tilavuussuhde oli 80-20, saatiin jäykkäliikkeinen neste,joka kiteytyi isopropyyli-eetterin läsnä ollessa.
25 Kiteyttämällä uudelleen isopropyylieetteristä saa tiin värittömiä kiteitä (4,1 g); sp. 89-90°C.
Menetelleen samalla tavalla, mutta korvaten vaiheessa a) 3-metyyli-2-(pyridyyli)-2-huteeni-nitriili-ekvivalenttisella määrällä 2-(2-pyridyyli)-2-buteeni-30 nitriiliä saatiin samalla tavalla 3-(2-di-isopropyyli- amino-etyyli)-3-(2-pyridyyli)-4,5,5-trimetyyli-piperidiini- 2,6-dioni värittöminä kiteinä; sp. 93-94°C (isopropyyli-eetteri) (SR 42480) 22 79536
Esimerkki 23 3-(2-di-isopropyyliamino-etyyli)-3-(2-pyridyyli)-5, 5-dipropyylipiperidiini-2,6-dioni (SR 42481)_ 5 /CH3 R - -CH i n = 2; = R2 - R. - H; R3 - » -CHj-CHj-CHj CH3 10 a) 2-(kloori-etyyli)-3-propyyli-pentaani-nitriili
Lisättiin n-butyylilitiumin 1,6 M heksaaniliuok-seen (245 ml) tipoittain typpikaasukehässä koko ajan sekoittaen 28,8 g dietyyliamiinia liuotettuna 100 ml:aan vedetöntä estteriä. 1 tunnin kuluttua lisättiin huoneen 15 lämpötilassa 49,2 g 2-propyyli-pentaani-nitriiliä liuotet tuna 100 ml:aan vedetöntä eetteriä ja sen jälkeen kun seoksen lämpötila oli jälleen palannut huoneen lämpötilaan, lisättiin 49,1 g l-bromi-2-kloori-etaania liuotettuna 700 mlraan vedetöntä eetteriä. Keitettiin palautus-20 jäähdyttäen 15 tuntia ja sen jälkeen lisättiin vettä jäähdyttäen reaktioseosta jäähauteella. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä ja sen jälkeen laimealla " kloorivetyhappoliuoksella ja vielä uudelleen vedellä.
Liuos kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin 25 liuotin kuiviin. Jäännös tislattiin ja saatiin näin nestemäinen tuote. Kp/20 mm/Hg: 140-150°C.
b) 4-syano-5-propyyli-heptaani-nitriili
Kuumennettiin 50°C:seen 16 tunnin ajaksi, seos, joka sisälsi 5,62 g vaiheessa a) saatua nitriiliä ja 30 4,68 g tetraetyyliammoniumsyanidia 15 ml:ssa asetonitrii- liä.
Liuotin haihdutettiin kuiviin ja jäännös otettiin talteen eetteriin. Liuos suodatettiin, haihdutettiin liuotin ja tislattiin jäännös. Saatiin keltainen neste 35 (2,9 g). Kp/20 mm/Hg: 160-170°C.
23 79536 c) 4-syano-4-propyyli-2-(2-pyridyyli)-heptaani-nitriili 38 ml:aan n-butyylilitiumin 1,6 M heksaaniliuosta, joka oli jäähdytetty -10°C:seen, lisättiin typpikaasu-kehässä 6,3 g di-isopropyyliamiinia liuotettuna 5 100 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania. Sitten lisättiin -20 - -10°C:ssa 10 g vaiheessa b) saatua yhdistettä liuotettuna 100 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania. Sekoitettiin 15 minuuttia ja lisättiin sitten -20°C:ssa 9,1 g 2-bromi-pyridiiniä liuotettuna 100 ml:aan vedetön-10 tä tetrahydrofuraania. Sitten reaktioseoksen annettiin hitaasti lämmetä huoneen lämpötilaan ja haihdutettiin sen jälkeen liuotin. Jäännös otettiin talteen vedellä ja uutettiin kolme kertaa eetterillä. Orgaaninen luos kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin liuotin.
15 Jäännös puhdistettiin kromatografisesti alumiinioksidi-pylväällä. Eluoimalla heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella, jonka tilavuussuhde oli 90-10, saatiin jäykkäliik-keinen öljy (7 g).
d) 4-syano-2-(2-di-isopropyyliamino-etyyli)-4-propyyli-2- 20 pyridyyll)-heptaani-nitriili_
Liuokseen, joka sisälsi 4 g edellä saatua tuotetta 20 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin typpikaasu-kehässä 0,8 g natriumamidin 55-%:tista öljysuspensiota. Sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja lisät-25 tiin sitten 2,95 g l-kloori-2-di-isopropyyliaminQetaania liuotettuna 20 ml:aan dimetyyliformamidia.
Sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutettiin sen jälkeen liuotin ja otettiin jäännös talteen vedellä. Uutettiin eetterillä ja kuivattiin liuos 30 natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin kuiviin ja käytettiin jäännös suoraan seuraavassa vaiheessa (6,6 g).
e) SR 42481
Kuumennettiin 100°C:seen 1 tunniksi 6,6 g vai-35 heessa d) saatua yhdistettä ja 100 ml konsentroitua rikkihappoa (d = 1,83). Lisättiin sitten 200 ml vettä ja kei- 24 79536 tettiin palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan.
Reaktioseos tehtiin alkaaliseksi lisäämällä 40-%:tista natriumhydroksidiliuosta pitäen lämpötilaa samalla alle 30°C:ssa.
5 Uutettiin eetterillä, kuivattiin liuos natrium- sulfaatilla ja haihdutettiin liuotin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti alumiinioksidipylväällä. Eluoimal-la heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella, jonka tilavuussuhde oli 90-10, saatiin 5 g jäykkäliikkeistä nestet-10 tä. NMR-spektri, ajettu 250 MHz:11 deuterokloroformiliuok-sesta: 1H, 8,55 ppm:(dubletin dubletti, J^=5 Hz, J2 = 2 Hz, Hg pyridiini), 1H, 8,08 ppm: (pidentynyt singletti -NH-), 15 1H, 7,62 ppm: (dubletin tripletti, J-^ = 7 Hz, J2 = 2 Hz, H4 pyridiini), 1H, 7,18 ppm: (multipletti, H5 pyridiini), 2H, 2,90 ppm: (septupletti, J = 7 Hz, 2(^((^3)2) # 2H, 2,65 ppm: (multipletti, lH^ ja 1 C^N) , 20 4H, 2,00 ppm: (multipletti, 1 H4 ja 3 -CH-j-C^-N ), 2H, 1,5 ppm: (multipletti Λ 3H, 1,25 ppm: (multipletti r 2 -C^-C^-CH^ -ketjua 5H, 0,95 ppm: (multipletti/ 12H,0,90 ppm: (dubletti J = 7 Hz, 2 CH(CH3)2 25 1H, 0,50 ppm: (multipletti, propyyliketju), 3H, 0,36 ppm: (tripletti, J = 7 Hz, -CH2-CH2-CH3)
Esimerkki 24 1,5(e)-dimetyyli-3(e)-(2-di-isopropyyliamino-etyyli)-3 (a)-(2-pyridyylipiperidiini-2,6-dioni, dihydrokloridi 30 (SR 41297______
CH
(I) R " _CH\ ί n - 2 ; R = R = R = H ; CH3 123 35 = CH3 ekvatoriaalinen; R5 = CH3 25 79536
Suspentoitiin typpikaasukehässä 0,7 g natriumhyd-ridiä 20 ml:aan dimetyyliformamidia ja lisättiin sen jälkeen tipoittain liuos, joka sisälsi 7,2 g esimerkin 1 yhdistettä 20 ml:ssa dimetyyliformamidia.
5 Sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa ja lisät tiin sen jälkeen tipoittain liuos, joka sisälsi 3,0 g metyylijodidia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia. Sekoitettiin uudelleen 1 tunti huoneen lämpötilassa ja haihdutettiin liuotin kuiviin ja otettiin jäännös talteen 10 eetteriin. Orgaaninen liuos pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin.
Jäännös puhdistettiin kromatografisesti alumiini-oksidipylväällä eluoiden etyyliasetaatin ja pentaanin seoksella, jonka tilavuussuhde oli 15-85. Saatiin öljy-15 mainen tuote (4,9 g).
Dihydrokloridi
Liuotettiin 4,75 g edellä saatua emästä 50 ml:aan absoluuttista alkoholia ja lisättiin 2,7 g kloorivetyhappoa (d = 1,18). Seos haihdutettiin kuiviin 20 ja lisättiin eetteriä. Tuote kiteytettiin uudelleen isopropanolista. Saatiin värittömiä kiteitä (5 g) sp. 167-169°C. Dihydrokloridi kiteytyi 0,75 vesimole- ·· kyylin kanssa.
Keksinnön mukaisille tuotteille on tehty farma-25 kologiset tutkimukset erityisesti niiden antiarytmisten ominaisuuksien osoittamiseksi.
Tutkimusmenettely
Kyseisten molekyylien antiarytminen vaikutus on arvoitu kammioarytmiaa potevalla mallieläimellä.
30 Sekarotuiset koirat nukutettiin ja sen jälkeen niille asetettiin takaperoisella katetroinnilla metalli-kierukka sepelvaltimoon. Samanaikaisesti eläimen selkään kiinnitettiin taajuutta moduloiva mikrolähetin ja kytkettiin se kahteen prekordiaalielektrodiin.
35 Koppiinsa palautetulle eläimelle kehittyi etumai sen kammioidenvälisen valtimon progressiivinen tukos.
26 79536 Näin syntyi sydänlihaksen paikallinen transmuraalinen infarkti, joka sai aikaan epänormaalin, mutta toistuvan elektronisen vaikutuksen: kammiopikasykinnän.
Tässä tilassa, 16-24 tuntia kierukan asettamisen 5 jälkeen annettiin tutkittavia yhdisteitä per os ja seurattiin telemetrisen järjestelmän avulla reaaliajassa valveilla olevan koiran rytmihäiriön kehittymistä.
Elektroniset menetelmät varmensivat systolisten sinuskompleksien ja patologisten kompleksien jatkuvan 10 seuraamisen. Näin saatettiin määrittää tuotteen antaman vaikutuksen laatu ja kesto ja seurata eläimen käyttäytymistä.
Tulokset
Tuotetta pidettiin aktiivisena, silloin se vähensi 15 epänormaaleja komplekseja 60-%:sesti tai silloin kun se palautti sinustyrmin.
Keksinnön eri tuotteilla saadut tulokset, kun niitä oli annettu 50 mg/kg per os, on koottu jäljempänä olevaan taulukkoon 2.
20 Kussakin tapauksessa on annettu kokeiden luku määrä ja tutkittavan tuotteen vaikutuksen kesto.
Tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisilla tuotteilla on voimakas rytmihäiriötä vastustava vaikutus, joka joillakin niistä kestää varsin pitkän aikaa.
25 Sen lisäksi kaavan (I) tuotteet ovat erittäin vähäisessä määrin myrkyllisiä ja aivan erityisesti on todettu, ettei minkäänlaista myrkyllisyyttä ilmennyt annoksilla, joilla tuotteet saavat aitean rytmihäiriötä vastustavan vaikutuksen.
30 Sen tähden kaavan (I) tuotteita voidaan käyttää tautien hoidossa ihmisillä sydänlihasta suojäävinä lääkkeinä etenkin korjaamaan verettömyydestä aiheutuvia kammion rytmihäiriöitä.
Tuotteet voivat olla suun kautta annettaviksi 35 tarkoitetuissa galeenisissa muodoissa (tabletteina, kapseleina jne) sekä parenteraalisesti annettaviksi tarkoi- 27 79536 tetuissa galeenisissa muodoissa (ruiskeampulleina).
Sinusrytmin palauttamiseen tarvittava annos on ihmisellä suunnilleen 50-150 mg suonensisäisesti ja 400-800 mg suun kautta annettuna päivässä.
5 Taulukko 2
Yhdisteen Koe-eläinten Sydänkammion takykardian koodinumero lukumäärä estovaikutuksen kesto SR 40976 2 2 h 45 min ja 11 h 35 min 10 SR 41297 1 1 h 40 min SR 41298 3 yli 24 h kaikissa tapauksis sa SR 41299 2 3 h 20 min ja 3 h 50 min SR 41338 2 8 h ja yli 24 h 15 SR 41411 2 3 h 10 min ja 10 h SR 41463 2 yli 24 h molemmissa tapauk sissa SR 41575 3 8 tunnista yli 24 tuntiin SR 41584 1 yli 24 h 20 SR 41612 1 yli 24 h SR 41620 2 yli 24 h molemmissa tapauk sissa SR 41639 1 1 h 40 min SR 41694 1 1 h 50 min 25 SR 41700 2 yli 24 h molemmissa tapauk sissa SR 41494 1 9 h SR 41770 1 5 h SR 41811 1 7 h 30 SR 41692 2 yli 24 h SR 42151 2 yli 24 h SR 42420 2 yli 24 h SR 42480 1 yli 24 h 79536 28
Esimerkkinä annetaan seuraava galeenisen valmisteen kaava:
Tabletit: SR 41298 0,200 g 5 Mikrokiteinen selluloosaO,140 g
Laktoosi 0,140 g
Magnesiumstearaatti 0,020 g 0,500 g
Claims (10)
- 29 79536 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten piperidii-nidionijohdannaisten valmistamiseksi diastereoisomeerin 5 tai optisen isomeerin muodossa tai näiden isomeerien seoksena, joiden johdannaisten yleinen kaava on I 4' R 10 \ / R2^|4 is n^ R4 J R5 o jossa :·. R on suoraketjuinen tai haarautunut, 2-5 hiiliatomia * · 20 sisältävä alkyyliryhmä tai r : : / ryhmä -N on morfolino- tai piperidinoryhmä, joka R ·' voi olla substituoitu 1-4 metyyliryhmällä, 25. on 2 tai 3, R1 ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää tai R^ ja R^ muodostavat yhdes-30 sä ryhmän (CH2)m, jossa m on 4 tai 5, tai R2 ja R^ muodostavat yhdessä ryhmän (CH_) , jossa p on 3 tai 4, jolloin ^ P Rj ja R^ tarkoittavat vetyatomia, Rg on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, ja piperidiinidioni on substituenttina pyridyyliryhmän ase-.···. 35 massa 2', 3' tai 4', sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostettujen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 30 79536 a) kaavan I mukaisten johdannaisten valmistamiseksi, joissa = Rg = H, alkyloidaan ensimmäisessä vaiheessa pyridyyliasetonitriili yhdisteellä, jonka kaava on R
- 5 Hai-(CH„) -N^ 2 n ^R jossa Hai on halogeeniatomi, emäksen läsnäollessa, minkä jälkeen näin saatu yhdiste saatetaan reagoimaan CL-tyy- dyttymättömän nitriilin kanssa, jonka kaava on
- 10 R. R. / 3 C=C . / ^ *2 N kvaternäärisen ammoniumhydroksidin läsnäollessa, 15 ja saatu yhdiste syklisoidaan sitten kuumentamalla happa-missa olosuhteissa, b) kaavan I mukaisten johdannaisten valmistamiseksi, joissa R^ = R2 = R^ = H ja R^ = R^ = CH, saatetaan ensimmäisessä vaiheessa karbonyylijohdannainen, 20 jonka kaava on H : 0=C-C-C00C-Hc !: I 2 5 Λ R1 25 reagoimaan pyridyyliasetonitriilin kanssa, minkä jälkeen näin saatu tyydyttymätön yhdiste pelkistetään katalyyttisesti tyydytetyksi yhdisteeksi, joka saatetaan reagoimaan Ct-nitriilin kanssa, jonka kaava on : R V: 30 Hai- (CH0) -N 'f R M ja joka sitten syklisoidaan kuumentamalla happamissa olo- suhteissa, c) kaavan I mukaisten johdannaisten valmistami- */*': 35 seksi, joissa R5 = H saatetaan ensimmäisessä vaiheessa tyydyttymätön nitriili, jonka kaava on 3i 79536 -U-C — C = N I! /C\
- 5 R1 R2 reagoimaan nitriilin kanssa, jonka kaava on Ro ^ CH-C=N
- 10 R4^ di-isopropyyliamidin läsnäollessa alhaisessa lämpötilassa johonkin liuottimeen liuotettuna, minkä jälkeen näin saatu yhdiste saatetaan reagoimaan ha-15 logeenijohdannaisen kanssa, jonka kaava on R / Hai-(CH0) -N 2 n natriumreagenssin läsnäollessa inertissä liuottimessa, 20 minkä jälkeen näin saatu yhdiste syklisoidaan kuumentamalla happamissa olosuhteissa, d) kaavan I mukaisten johdannaisten valmistamiseksi, joissa R,. = H, saatetaan ensimmäisessä vaiheessa nitriili, jonka kaava on 25 R3 ^ CH-C = N R4 reagoimaan l-kloori-2-bromi-etaanin kanssa litiumdietyy-30 liamidin läsnäollessa huoneen lämpötilassa inertissä liuottimessa, minkä jälkeen näin saatu yhdiste saatetaan reagoimaan tetraetyyliammoniumsyanidin kanssa 40 - 60°C:ssa jossakin liuottimessa, 32 79536 saatu dinitriili saatetaan sitten reagoimaan bromipyri-diinin kanssa litiumdi-isopropyyliamidin läsnäollessa inertissä liuottimessa lämpötilassa välillä -10 ja -20°C, minkä jälkeen näin saatu yhdiste saatetaan raegoimaan ha-5 logeenijohdannaisen kanssa, jonka kaava on R Hal-(CH-)
- 2. R natriumreagenssin läsnäollessa inertissä liuottimessa, 10 minkä jälkeen näin saatu yhdiste syklisoidaan kuumentamalla happamissa olosuhteissa, ja että saatu kaavan I mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. 33 79536 Förfarande för framställning av terapeutiskt ak-tiva piperidindionderivat i form av en diastereoisomer 5 eller optisk isomer eller blandning av dessa isomerer, vilka derivat har formeln I 4' 1° r^V· R R nr R2T T**0 r 1
- 15 R4Y R5 väri R är en rakkedjad eller förgrenad alkylgrupp med 2-5 kol-20 atomer, eller R gruppen -N är en morfolino- eller piperidinogrupp ^ R som kan vara substituerad med 1-4 metylgrupper, 25 n = 2 eller 3, Rx och R2 betecknar oberoende av varandra en väteatom eller en lägre alkylgrupp, R3 och R4 betecknar oberoende av varandra en väteatom eller en elägre alkylgrupp eller
- 30 R3 och R4 bildar tillsammans gruppen (CH2)B, väri m är 4 eller 5, eller R2 och R3 bildar tillsammans gruppen (CH2) , väri p är 3 eller 4, varvid R2 och R4 betecknar en väteatom, Rs är en väteatom eller en lägre alkylgrupp, och pyridyl-35 gruppen är substituerad i ställningen 2', 3' eller 4' med 34 7 9 5 3 6 pyridindiongruppen samt deras salter med farmaceutiskt godtagbara syror, kännetecknat därav, att a) för framstäilning av derivat med formeln I, vari 5 R4 - Rs = H, alkyleras 1 ett första steg pyridylacetonit- rll med en förening med formeln R Hal-(CH2 )n-N ^ R 10 varl Hal är en halogenatom, i närvaro av en bas, varefter den sälunda erhälinä föreningen omsätts med en α-omättad nitril med formeln R1 R3 ^C«C 15 ^2'^' 1 närvaro av kvaternär ammonlumhydroxld, och den sälunda erhällna föreningen cykliseras sedan genom upphettnlng under sura betingelser, b) för framställning av derivat med formeln I, vari 20 Rx - R2 = R5 - H och R3 = R4 = CH, omsätts i ett första steg ett karbonylderivat med formeln H 0=C-C-C00C7H. I 2 5 Rx 25 med pyridylacetonitril, varefter den sälunda erhällna omättade föreningen reduceras katalytiskt tili en mättad förening, vilken omsätts med en α-nitril med formeln R Hal-(CH2 )n-N ^
- 30 R och vilken sedan cykliseras genom upphettnlng under sura betingelser, c) för framställning av derivat med formeln I, vari Rs - H, omsätts i ett första steg en omättad nitril med 35 formeln 35 7 9 5 3 6 f4|—e*. „ S 5 / \ R1 R2 med en nitrll med formeln Ra\ 10 ^CH-CsN R4 1 närvaro av dllsopropylamld vld en läg temperatur upplöst 1 nägot lösningsmedel, varefter den sälunda erhälinä före-nlngen omsätts med ett halogenderlvat med formeln 15 R Hal-(CH2 )n-N ^ R 1 närvaro av en natrlumreagens 1 ett inert lösningsmedel, varefter den sälunda erhällna föreningen cykliseras genom 20 upphettning under sura betingelser, d) för framställning av derivat med formeln I, väri R5 - H, omsätts i ett första steg en nitril med formeln CH-CsN
- 25 R4^ med l-klor-2-brom-etan i närvaro av litiumdietylamid vid rumstemperatur i ett inert lösningsmedel, varefter den sälunda erhällna föreningen omsätts med tet-raetylenammoniumcyanid vid 40-60°C i nägot lösningsmedel, 30 den erhällna dinitrilen omsätts sedan med brompyridin i närvaro av litiumdiisopropylamid i ett inert lösningsmedel vid en temperatur mellan -10 och -20°C, varefter den sälunda erhällna föreningen omsätts med ett halogenderivat med formeln 35
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8218706A FR2535721A1 (fr) | 1982-11-08 | 1982-11-08 | Derives de la piperidinedione protecteurs du myocarde presentant une acticite antiarythmique, leur procede de preparation et les medicaments qui contiennent lesdits derives |
FR8218706 | 1982-11-08 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI834087A0 FI834087A0 (fi) | 1983-11-08 |
FI834087A FI834087A (fi) | 1984-05-09 |
FI79536B true FI79536B (fi) | 1989-09-29 |
FI79536C FI79536C (fi) | 1990-01-10 |
Family
ID=9279000
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI834087A FI79536C (fi) | 1982-11-08 | 1983-11-08 | Foerfarande foer framstaellning av piperidindionderivat med myokardisk skyddsverkan samt med rytmstoerningar bekaempande verkan. |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4721710A (fi) |
EP (1) | EP0110755B1 (fi) |
JP (1) | JPS59161377A (fi) |
KR (1) | KR900006721B1 (fi) |
AT (1) | ATE22561T1 (fi) |
AU (1) | AU565519B2 (fi) |
CA (1) | CA1221967A (fi) |
CS (1) | CS244681B2 (fi) |
DD (3) | DD229407A5 (fi) |
DE (1) | DE3366623D1 (fi) |
DK (1) | DK511383A (fi) |
ES (1) | ES8406070A1 (fi) |
FI (1) | FI79536C (fi) |
FR (1) | FR2535721A1 (fi) |
GR (1) | GR78747B (fi) |
HU (1) | HU191494B (fi) |
IE (1) | IE56209B1 (fi) |
IL (1) | IL70099A (fi) |
MA (1) | MA19948A1 (fi) |
NO (1) | NO159852C (fi) |
NZ (1) | NZ206177A (fi) |
OA (1) | OA07582A (fi) |
PH (1) | PH20421A (fi) |
PL (3) | PL140021B1 (fi) |
PT (1) | PT77607B (fi) |
SG (1) | SG1989G (fi) |
SU (3) | SU1333237A3 (fi) |
YU (3) | YU221183A (fi) |
ZA (1) | ZA838065B (fi) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4668689A (en) * | 1984-07-19 | 1987-05-26 | National Research Development Corporation | Glutarimide derivatives for treating oestrogen-dependent tumors |
US5238947A (en) * | 1990-04-12 | 1993-08-24 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Synthetic piperidinediones with cytostatic activity |
MX347040B (es) | 2011-05-17 | 2017-04-10 | Principia Biopharma Inc | Inhibidores de tirosina-cinasas. |
US9376438B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-28 | Principia Biopharma, Inc. | Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
EP2710007B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-12-11 | The Regents of The University of California | Kinase inhibitors |
BR112015003859B1 (pt) | 2012-09-10 | 2023-04-11 | Principia Biopharma Inc. | Composto e/ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, respectivo uso e composição farmacêutica |
US8957080B2 (en) | 2013-04-09 | 2015-02-17 | Principia Biopharma Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
CN106456652B (zh) | 2014-02-21 | 2020-09-11 | 普林斯匹亚生物制药公司 | Btk抑制剂的盐和固体形式 |
CA2970723C (en) | 2014-12-18 | 2023-09-05 | Principia Biopharma Inc. | Treatment of pemphigus |
MA42242A (fr) | 2015-06-24 | 2018-05-02 | Principia Biopharma Inc | Inhibiteurs de la tyrosine kinase |
JP7129704B2 (ja) | 2016-06-29 | 2022-09-02 | プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド | 2-[3-[4-アミノ-3-(2-フルオロ-4-フェノキシ-フェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボニル]-4-メチル-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ペント-2-エネニトリルの放出調節製剤 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2664424A (en) * | 1953-12-29 | Dioxo-piperidines | ||
GB1455687A (en) * | 1972-12-28 | 1976-11-17 | Aspro Nicholas Ltd | Pharmacologically active 3-phenyl-3-aminoalkyl-2,6-dioxo-hydro genated pyridines |
FR2467200A1 (fr) * | 1979-10-11 | 1981-04-17 | Clin Midy | Derives du pyrrole actifs sur les troubles du rythme cardiovasculaire |
-
1982
- 1982-11-08 FR FR8218706A patent/FR2535721A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-10-28 ZA ZA838065A patent/ZA838065B/xx unknown
- 1983-10-31 IL IL70099A patent/IL70099A/xx unknown
- 1983-11-02 AU AU20898/83A patent/AU565519B2/en not_active Ceased
- 1983-11-04 AT AT83402142T patent/ATE22561T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-04 PT PT77607A patent/PT77607B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-11-04 DE DE8383402142T patent/DE3366623D1/de not_active Expired
- 1983-11-04 EP EP83402142A patent/EP0110755B1/fr not_active Expired
- 1983-11-04 IE IE2581/83A patent/IE56209B1/xx unknown
- 1983-11-04 GR GR72874A patent/GR78747B/el unknown
- 1983-11-05 SU SU833661804A patent/SU1333237A3/ru active
- 1983-11-07 DD DD83270120A patent/DD229407A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-07 NO NO834057A patent/NO159852C/no unknown
- 1983-11-07 NZ NZ206177A patent/NZ206177A/en unknown
- 1983-11-07 DD DD83256411A patent/DD219770A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-07 MA MA20168A patent/MA19948A1/fr unknown
- 1983-11-07 DD DD83270121A patent/DD229402A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-08 PH PH29800A patent/PH20421A/en unknown
- 1983-11-08 JP JP58209772A patent/JPS59161377A/ja active Pending
- 1983-11-08 FI FI834087A patent/FI79536C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-11-08 HU HU833827A patent/HU191494B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-11-08 PL PL1983249750A patent/PL140021B1/pl unknown
- 1983-11-08 ES ES527091A patent/ES8406070A1/es not_active Expired
- 1983-11-08 DK DK511383A patent/DK511383A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-11-08 CA CA000440675A patent/CA1221967A/en not_active Expired
- 1983-11-08 KR KR1019830005288A patent/KR900006721B1/ko active IP Right Grant
- 1983-11-08 CS CS838220A patent/CS244681B2/cs unknown
- 1983-11-08 OA OA58153A patent/OA07582A/xx unknown
- 1983-11-08 PL PL1983244462A patent/PL139946B1/pl unknown
- 1983-11-08 PL PL1983249749A patent/PL140992B1/pl unknown
- 1983-11-08 YU YU02211/83A patent/YU221183A/xx unknown
-
1984
- 1984-09-06 SU SU843786916A patent/SU1333238A3/ru active
- 1984-09-06 SU SU843786907A patent/SU1316558A3/ru active
-
1985
- 1985-11-26 YU YU01842/85A patent/YU184285A/xx unknown
- 1985-11-26 YU YU01841/85A patent/YU184185A/xx unknown
-
1986
- 1986-03-10 US US06/838,255 patent/US4721710A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-01-11 SG SG19/89A patent/SG1989G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Das et al. | Synthesis and antiprotozoal activity of 2, 5-bis (4-guanylphenyl) furans | |
US4808599A (en) | Benzo[b]thiophene- and benzo[b]furancarboxamide derivatives, pharmaceutical compositions and use | |
FI79536B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av piperidindionderivat med myokardisk skyddsverkan samt med rytmstoerningar bekaempande verkan. | |
JPS625946A (ja) | 製薬学的に活性なアミド類、それらの製造法およびそれらを含有する製薬学的組成物 | |
EA006237B1 (ru) | Производные аминоалкилбензоилбензофурана, способ их получения и содержащие их композиции | |
JP2002500663A (ja) | 新規な経口用で活性な鉄(iii)キレート化剤 | |
JPH0367071B2 (fi) | ||
PL90028B1 (fi) | ||
IL98696A (en) | 1,4-disubstituted piperazines their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
Cannon et al. | Centrally acting emetics. 10. Rigid dopamine congeners derived from octahydrobenzo [f] quinoline | |
JP2004506728A (ja) | アミノアルコキシベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物 | |
US6770668B2 (en) | Pharmaceutically active compounds and methods of use | |
IE45051B1 (en) | 2-substituted-4-amino-6,7-dimethoxy-quinazolines | |
DE3802362A1 (de) | Tetrahydrofuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel | |
CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
AU733475B2 (en) | Pharmaceutically active compounds containing 5-8 member N-hetero rings incorporating the linking group carboximidamide | |
CZ177892A3 (en) | AMINOMETHYL SUBSTITUTED 2,3-DIHYDROPYRAN(2,3-b)PYRIDINES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN MEDICAMENTS | |
JP3786983B2 (ja) | ピロリジノン誘導体 | |
CA1211441A (fr) | Procede de preparation de nouvelles piperidinoguanidines substituees, et des compositions pharmaceutiques en renfermant | |
FI79538B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av hjaertmuskeln skyddande -butyrolaktonderivat med rytmstoerningar avlaegsnande verkan. | |
JP3195574B2 (ja) | 新規ピロリジノン誘導体 | |
JPH0115501B2 (fi) | ||
US4042584A (en) | Ethynylaryl phenyl cyclopropyl thiazines and morpholines | |
JP3786984B2 (ja) | ピペラジン誘導体 | |
FI67846C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 3-(4-(dialkylaminoalkyl)-oxi-bensoyl)-indolizinderivat |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |