FI78462C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pyrrolidinoner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pyrrolidinoner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78462C FI78462C FI852130A FI852130A FI78462C FI 78462 C FI78462 C FI 78462C FI 852130 A FI852130 A FI 852130A FI 852130 A FI852130 A FI 852130A FI 78462 C FI78462 C FI 78462C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- general formula
- alkyl group
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 78462
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita pyrrolidino-neja - Förfarande för framställning av farmakologist värde-fulla pyrrolidinoner
Keksinnön kohteena on mentelmä valmistaa uusia substituoituja pyrrolidinoneja.
Uusilla yhdisteillä voidaan parantaa aivojen toiminnan vajavuutta ja ne ovat osoittautuneet erittäin tehokkaiksi vastaavissa eläinkokeissa.
Rakenteellisesti samanaikaisesti muodostuneita nootrooppikoita ovat l-karbamoyylimetyyli-pyrrolidin-2-oni (piratsetami), l-(p-metoksibentsoyyli)-pyrrolidin-2-oni (aniratsetaami) ja 1-karba-moyylimetyyli-4-hydroksi-pyrrolidin-2-oni (oksiratsetaami), joita jo on kuvattu kirjallisuudessa, kts. B.J.R. Nicolaus,
Drug Development Res. 2, 464 (1982), P.V. Paytasch, J. Amer. Chem. Soc. 72, 1415 (1950).
Nyttemmin on havaittu, että sivuketjun, jossa on aminokarbo-nyylifunktio, liittäminen pyrrolidinonimolekyyliin parantaa oleellisesti vaikutusta tunnettuihin aineisiin verrattuna, jolloin lisäksi vaikutusprofiili on parempi kuin tunnetuilla yhdisteillä.
Keksinnön mukaan valmistetaan substituoituja pyrrolidinoneja, joiden kaava (I) on
RK
N - CO - N - CH2 (I) R,f b \ \Ä/^° ch9 R1 78462 jossa R on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu kerran tai kaksi kertaa metyylillä, nietoksilla, fluorilla, kloorilla, bromilla tai trifluorimetyylillä, tai pyridyyliryhmä; R^ on vety tai suoraketjuinen tai haarautunut 1-4-hiiliatominen alkyyliryhmä; R^ on suoraketjuinen tai haarautunut 1-3-hii1 iatominen alkyyliryhmä, 2-3-hiι1 iatominen hydroksialkyyliryhmä, fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu kerran tai kaksi kertaa kloorilla, bromilla, metyylillä tai metoksilla, sykloheksyy1iryhmä tai dialkyy1iaminoalkyy1iryhmä, jolloin jokaisessa alkyyli ryhmässä voi olla 1-3 hiiliatomia; R^ on vety tai suoraketjuinen tai haarautunut 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä, tai R^ ja R^ yhdessä typpiatomin kanssa tarkoittavat piperidiini-, morfoliini- tai piperatsiinirengasta, jolloin rengas voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella metyyliryhmällä ja piperatsiinirenkaan 4-aseman typpiatomissa voi olla fenyyli-, kloorifenyyli- tai bentsyyliryhmä, tai nortro-panyyliryhmää.
Sellaiset lopputuotteet, joilla on emäksinen funktio molekyylissä, voivat muodostaa happojen kanssa fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja. Hapoiksi sopivat tähän tarkoitukseen sekä epäorgaaniset hapot, kuten halogeenivetyhapot, rikkihappo, fosforihappo ja aminosulfonihappo että myös orgaaniset hapot, kuten muurahaishappo, etikkahappo, pro-pionihappo, maitohappo, glykolihappo, giukonihappo, maleii-nihappo, fumaarihappo, meripihkahappo, viinihappo, bentsoe-happo, salisyylihappo, sitruunahappo, askorbiinihappo, p-tolueenisulfonihappo tai oksietaanisu1 fonihappo.
Muuntaminen happoadditiosuoloiksi tapahtuu tavanomaisilla menetelmillä.
Parhaina pidetään sellaisia yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on fenyyliryhmä, R ^ on vety, R ^ on fenyyliryhmä, 5 78462 joka on mahdollisesti substituoitu kloorilla o- ja/tai pääsemässä tai - mahdollisesti yhdessä ryhmän ja typpiatomin kanssa - merkitsee emäksistä ryhmää ja on vety. Erityisen mielenkiintoisia ovat sellaiset yleiskaavan 1 mukaiset yhdisteet, joissa R^ on fenyyli, R^ on vety, R^ on di-alkyyliaminoalkyyli tai p-kloorifenyyli ja R^ on vety tai R^ ja R^ yhdessä typpiatomin kanssa tarkoittavat piperat-siinirengasta, joka mahdollisesti on substituoitu metyylillä 4>asemassa. Erityisesti mainittavia yhdisteitä ovat 4-(N-metyylipiperatsinyyli-karbonyyliaminometyyli)-l-bentsyy-lipyrrolidin-2-oni ja 4-(p-kloorifenyyliamino-karbonyyli-aminometyyli)-l-bentsyylipyrrolidin-2-oni.
Keksinnön kohteena ovat seuraavat menetelmät valmistaa yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä: a) Yleiskaavan 11 mukainen aminometyylipyrrolidin-2-oni hn-ch2 *2/-V (XI) fz h jossa R1 ^2 tasoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen isosyanaatin kanssa 0 - C - N - R3 (III) jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä lukuunottamatta hydroksi-alkyyliä; tällä menetelmällä saadaan sellaisia yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joisssa tarkoittaa vetyä.
78462 b) Yleiskaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleiskaavan IV mukaisen k1oorikärbonyy1 iamidin kanssa
Cl - CO - ^R4 jossa R^ tarkoittaa samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 lukuunottamatta hydroksiaJkyy1iä ja tarkoittaa samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 lukuunottamatta vetyä; c) Yleiskaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen kloorihiilihappoesterin kanssa
Cl - CO - 0 - Y (y) jossa Y on 1-4-hiiliatominen alkyyliryhmä, bentsyyli-, fenyyli-tai p-nitrofenyyliryhmä, yleiskaavan VI mukaiseksi karba-maatiksi Y - 0 - CO - H - ch2
Rz v /\ <VI> \n/ % | 2 R1 jossa
R . R ia Y tarkoittavat samaa kuin edellä. Karbsmaatti 1 ’ 2 J
VI reagoi yleiskaavan VII mukaisen amiinin kanssa ^*4 5 78462 jossa R3 "*a tarkoittavat samaa kuin edellä, halutuksi lopputuotteeksi.
d) Yleiskaavan I mukainen lopputuote, jossa R^ ja/tai R^ tarkoittaa vetyä, voidaan alkyloida tavalliseen tapaan.
Menetelmät a) ja b) suoritetaan inerteissä vedettömissä liuottimissa, kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, dimetyy1iformam idis s a, eetterissä, bentseenissä, tolueenissa, klooratuissa hiilivedyissä jne., lämpötiloissa välillä 0°C ja reaktioseoksen kiehumislämpötila; parhaiten toimitaan huoneen lämpötilassa. Kaavan II mukaisen aminoyhdisteen reaktio kaavan lii mukaisen isosyanaatin kanssa voi tapahtua myös ilman liuotinta. Menetelmässä b) on suositeltavaa lisätä happoa sitovaa ainetta, esimerkiksi orgaanista emästä, kuten trletyyliamiinia tai pyridiiniä tai alkalikarbonaattia.
Kaksivaiheisen menetelmän c) ensimmäisessä vaiheessa saatetaan kaavan II mukainen amiini reagoimaan kaavan V mukaisen k 1oorihii1ihappoesterin kanssa, mahdollisesti vedettömässä inertissä 1 iuot t iinessa, kuten edellä on annettu, ja lämpötiloissa välillä 0°C ja reaktioseoksen kiehumislämpötila.
Välituotteena muodostuneen kaavan VI mukaisen karbamaatin ja kaavan VII mukaisen amiinin välinen reaktio tapahtuu vedettömissä inerteissä liuottimissa, kuten edellä esimerkkeinä mainituissa liuottimissa tai kaavan VII mukaisen amiinin ylimäärää käyttämällä, lämpötiloissa välillä 0°C ja huoneen lämpötila tai kohtuullisesti korotetuissa lämpötiloissa; alhaalla kiehuvia amiineja käytettäessä voidaan käyttää autoklaavia. Haluttaessa voidaan reaktioseokseen lisätä muodostuneen Fenolin sitomista varten orgaanista emästä.
Kohdassa d) mainittu alkylointi tapahtuu tavanomaiseen tapaan muodostamalla urean suola natriumhydridin tai natrium- 6 78462 metylaatin avulla ja sen jälkeen saattamalla reagoimaan alkyylihalogenid in tai dialkyylisulfaatin kanssa.
Yleiskaavan 1 mukaisilla uusilla yhdisteillä on asymmet-riakeskus ja ne esiintyvät sen vuoksi rasemaatteina. Nämä rasemaatit voidaan tavalliseen tapaan, esimerkiksi muodostamalla suola optisesti aktiivisten happojen kanssa, muuntaa vastaaviksi diastereomeereiksi, jotka voidaan sen jälkeen muuntaa optisesti aktiivisiksi lopputuotteiksi.
Optisesti aktiiviset lopputuotteet saadaan myös suoraan optisesti aktiivisista kaavan II mukaisista aminoalkyyli-yhdisteistä.
Menetelmien, joilla valmistetaan lähtöaineina käytettyjä yleiskaavan II mukaisia 4-aminometyy1ipyrrolidinoneja, on kuvattu patenttijulkaisussa DBP.... (saksalainen patenttihakemus P 33 36 024.3). Näitä yhdisteitä saadaan esimerkiksi lähtemällä typpiatornissa vastaavasti substi-tuoidusta 4-syanometyyliamino-pyrrolidinonista-(2) hydraamalla tavalliseen tapaan.
Edellä mainituilla menetelmillä voidaan saada esimerkiksi seuraavat lopputuotteet: 4-(metyyliarnino-karbonyyliaminometyyli)-l-bentsyylipyrro- lidin-2-oni, 4-(isopropyyliamino-karbonyyliaminometyyli)-l-bentsyyli-pyrrolidin-2-oni, 4-(N,N-dimetyy1iaminoetyy1iamino-karbonyy1iaminometyyli)-l-bentsyylipyrroiidin-2-oni, 4-(sykloheksyyliamino-karbonyyliaminometyyli)-l-bentsyyli- pyrrolidin-2-oni, 7 73462 4-(m-kloorifenyyliamino-karbonyylieminometyyli)-1-bentsyy-lipyrrolidin-2-oni, 4_(N_nortropanyyli-karbonyyliaminometyyli)-l-bentsyyli- pyrrolidin-2-oni, 4-(N-morfolino-karbonyyliaminometyyli)-l-(p-metoksibentsyy- li)-pyrrolidin-2-oni, 4-(N-metyylipiperatsinyyli-karbonyyliaminometyyli)-l- bentsyylipyrrolidin-2-oni, 4-(N-metyylipiperatBinyyli-karbonyyliaminometyyli)-l-(p-metyylibentsyyli)-pyrrolidin-2-oni, 4-(2,6-dimetyylimorfolino-karbonyyliaminometyyli)-l-(p-metyylibentsyyli)-pyrrolidin-2-oni, 4-(N-metyylipiperatsinyyli-karbonyyliaminometyyli)-l-(o-klooribentsyyli)-pyrrolidin-2-onif 4-(N-metyylipiperatsinyyli-karbonyyliaminometyyli)-l-(p-fluoribentsyyli)-pyrrolidin-2-oni, 4-(N-metyylipiperatsinyyli-karbonyyli-N'-metyyli-amino- metyyli)-l-bentsyylipyrrolidin-2-oni, 4-(N-metyylipiperatsinyyli-karbonyyli-N'-isopropyyli- aminometyyli)-l-bentsyylipyrrolidin-2-oni, 4-(N-dimetyyliamino-karbonyyli-N'-isopropyyliamino)-l-bentsyylipyrrolidin-2-oni, 4-(dimetyyliamino-karbonyyli-N,-i8opropyyli-aminometyyli)- 1- bentsyylipyrrolidin-2-oni, 4-(morfoiino-karbonyyliaminometyyli)-1-bentsyylipyrrolidin- 2- oni, 8 78462 4-(piperatsino-karbonyyliaminometyyli)-l-bentsyylipyrrolidin-2-oni, 4 - [ N-(p-kloorifenyyli)-piperatsino-karbonyyliaminometyyli]-1-bent-syylipyrrolidin-2-oni, 4-( piperidino-karbonyyliaminometyyli)-1-bentsyylipyrrolidin-2-oni, 4-(/>-hydroksietyyliamino-karbonyyliaminometyyli)-l-bentsyyli-pyrrolidin-2-oni, 4-(p-kloorifenyyliamino-karbonyyliaminometyyli)-1-bentsyyli-pyrro-lidin-2-oni, 4-(N-bentsyylipiperatsinyli-karbonyyliaminometyyli)-l-bentsyyli-pyrrolidin-2-oni.
Uusien pyrrolidinoni-johdosten kyky lisätä tai pienentää tiloja, joissa aivojen suorituskyky on rajoittunut, on tutkittu eläinkokeissa.
Farmakologiset vertailukokeet 1. Skopolamiinilla aikaansaatu muistinmenetyksen palautus välttämiskokeessa.
Kokeessa tutkittiin miten koeyhdisteet vaikuttavat muistinpalautukseen kun koe-eläinten opittu käyttäytyminen häirittiin antamalla skopolamiinia.
Koe suoritettiin pääasiassa Cumin et ai., Psycholpharmacology, 78, 104 - 111 (1982). Koe-eläiminä käytettiin hiiriä, joille annettiin skopolamiinia annoksena 0,6 mg/kg, i.p.
2. Hypoksian sietotesti
Eläinten henkiinjääntikyvyn tutkimuksessa koe-eläimet suljettiin kammioon, johon johdettiin kaasua, jossa oli 96,5 % typpeä ja 9 73462 3,5 % happea. Koe-eläimistä osa oli kontrollieläimiä, joita ei ennen koetta millään lailla oltu käsitelty ja osa eläimistä oli esikäsitelty koe-yhdisteellä (p.o.). Noin 6-7 minuutin jälkeen noin 7-8 käsittelemätöntä eläintä oli kuollut. Jos koeyhdiste oli tehokas korkeintaan 1-2 käsitellyistä eläimistä kuoli.
3. Muskariini-kolinergisen reseptorin sitoutuminen.
Koe suoritettiin menetelmällä, jonka ovat kuvanneet M. Watson et ai., Life Sei., 32, 3001 - 3011 (1983) ja R. Hammer et ai., Nature, 283, 90 = 92 (1980). IC50 arv° laskettiin Y.C. Cheng et ai., Biochemical Pharmacology, 22, 3099 - 3108 (1973) mukaan.
4. Akuutti myrkyllisyys (LD5Q)
Koeyhdisteiden myrkyllisyys tutkittiin tavanomaisella tavalla käyttämällä koe-eläiminä hiiriä.
TAULUKKO II
Skopolamiinilla Muskariini resep- aiheutettu Hypoksia- torisitoutuminen Akuutti muistihäiriö sieto nol/1; IC50 myrkyllisyys
Yhdiste mg/kg inhibointi mg/kg älvo- mg/kg (LD50)
Esim._(p.o.) %__(p.o.)_turso kuori_(p.o.) 5 5 50 100 9,3 xl0“5 - > 2000 10 70 tehokas 1 10 43 100 7,05x10“® 2,76xl0“6 1500-2000 tehokas 7 100 60 - > 10"4 13 50 50 - 2,6 xl0“5 > 10“5 17 30 45 - > 10“4
Pirasetaami 100 42,9 150 tehoton 10“^ saakka 200 53,7 tehokas 500 50,0
Anirasetaami 30 29,7 - tehoton 10“4 saakka 50 42,6 100 49,3
Oheisista koetuloksista ilmenee, että esimerkkien 1, 5, 7, 13 ja 17 mukaiset yhdisteet ovat teholtaan huomattavasti tehokkaampia kuin rakenteeltaan lähellä olevat tunnetut vertailuyhdisteet.
10 78462
Yhdisteet vaikuttavat spontaaniin kognitiiviseen suorituskykyyn, kuten kokeellisesti rajoitettuihin oppimis- ja muistitapah-tumiin. Kokeissa, joissa lyhytaikaismuistia rajoitetaan tai estetään ly h y t a il< a ismu i s t i n sisällön siirtyminen pitkäaikaisin uistiin antamalla muskariinisia kolinergisiä antagonisteja (Skopolamimi 0,6 mg/kg i.p. ; kts. myös Psychopharmacology T8_} 104 - 111 (1982 )), yhdisteet kykenevät vaikuttamaan näiden farmakologisesti indusoitujen aivojen toimintavajavuuksien vastaisesti tai peruuttamaan ne.
Myös rottien oppimiskyky aktiivisessa vaittämisopetuksessa (J. pharmacol. Methods, 8, 255 - 263 (1983) paranee kuten niiden sopeutuminen tai tutkiva orientoitumisaktiivisuus uudessa ympäristössä.
Eläinten henkiinjääntikyvyn tutkimuksessa suljetussa kammiossa (hypoksia sietotesti), jonka läpi johdettiin kaasuvirta, jossa oli 96,5 % typpeä ja 3,5 % happea, on uusilla yhdisteillä esikäsitellyillä eläimillä tilastollisesti erittäin merkitsevästi suurempi. henkiinjääntikyky kuin kontrolli-eläimillä tai pirasetaamilla esikäsitellyillä eläimillä.
Sen lisäksi oli tällä menetelmällä tutkittu aineiden aivoja suojaava vaikutus selvä jo 100 mg/kg p.o. annoksella.
Uusien pyrrolidinoni-johdosten tehokkuutta verrattiin rakenteeltaan muunlaisiin pyrrolidinoneihin, joita jo käytetään ihmislääketieteessä lääkeaineena (piratsetaami) tai joita tällä li et kellä tutkitaan kliinisesti (aniratse-taami), kun on kysymys aivojen toimintavajavuudesta tai aivo-orgaanisesta psykodroomasta, jälkitraumaattisesta ja alkoholin aiheuttamasta aivovaurioista jne.
Uudet yhdisteet ovat selvästi parempia kuin mainitut aineet sekä tehokkaan annoksen suhteen että myös eläinkokeessa saavutetun suorituskyvyn paranemisen suhteen.
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää yksinään tai yhdistelmänä 11 78462 muiden keksinnön mukaisten tehoaineiden, mahdollisesti myös yhdistelmänä muiden farmakologisesti aktiivisten aineiden, esimerkiksi muiden aivoaktivaattoreiden kanssa. Sopivia käyttömuotoja ovat esimerkiksi tabletit kapselit, puikot, liuokset, mehut, emulsiot tai dispergoitavat jauheet. Vastaavia tabletteja voidaan valmistaa esimerkiksi sekoittamalla tehoaine tai tehoaineet tunnettujen apuaineiden kanssa, esimerkiksi inerttien laimentimien, kuten kalsium-karbonaatin, ka Isiumfosfaatin tai maitosokerin, tehos-tusaineiden, kuten maissitarkkelyksen tai algiinihapon, sideaineiden, kuten tärkkelyksen tai gelatiinin, voiteluaineiden, kuten magnesiumstearaatin tai talkin kanssa ja/tai aineiden kanssa, joilla saadaan aikaan kestovaikutus, kuten karboksipo1ymetyleenin, karboksimetyyliselluloosan, selluloosa-asetaattiftalaatin tai polyvinyyliasetaatin kanssa. Tabletit voivat muodostua myös useammasta kerroksesta.
Vastaavasti voidaan valmistaa lääkerakeita päällystämällä tablettien kanssa analogisesti valmistetut ytimet tavanomaisesti lääkerakeiden päällystyksessä käytetyillä aineilla, esimerkiksi kollidonilla tai sellakalla, arabikumilla, talkilla, titaanidioksidilla tai sokerilla. Jotta saataisiin aikaan kestovaikutus tai vältettäisiin yhteensopimattomuus, voivat ytimet myös muodostua useammasta kerroksesta. Kestovaikutuksen aikaansaamiseksi voi myös lääkerakeen kuori muodostua useammasta kerroksesta, jolloin voidaan käyttää edellä tablettien yhteydessä mainittuja apuaineita.
Keksinnön mukaisten tehoaineiden tai tehoaineyhdistelmien mehut voivat lisäksi sisältää vielä makeutinta, kuten sakariinia, syklamaattia, glyseriiniä tai sokeria sekä makua parantavaa ainetta, esimerkiksi aromiaineita, kuten vanilliinia tai appelsiiniuutetta. Ne voivat sitä paitsi sisältää suspendoinnin apuaineita tai sakeuttimia, kuten natriumkarboksimetyyliselluloosaa, kostutusaineita, kuten rasva-alkoholien ja etyleenioksidin kondensaatiotuotteita, 12 78462 tai suoja-aineita, kuten p-hydroksibentsoaattia.
Injektioliuokset valmistetaan tavalliseen tapaan, esimerkiksi lisäämällä säilytysaineita, kuten p-hydroksibentsoaatteja, tai stabilointiaineita, kuten etyleenidiamiinitetraetikka-hapon a 1 ka 1isuoloja, minkä jälkeen täytetään injektiopulloihin tai ampulleihin.
Yhtä tai useampaa tehoainetta tai tehoaineyhdistelmää sisältävät kapselit voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että tehoaine sekoitetaan inerttien kantajien, kuten maitosokerin tai sorbiitin kanssa ja kapseloidaan gelatii-nikapseleihin.
Sopivia puikkoja voidaan valmistaa esimerkiksi sekoittamalla tähän tarkoitukseen käytettyjen kantajien, kuten neutraali-rasvojen tai po1yety1eeniglykoi in tai sen johdosten kanssa.
Seuraavat esimerkit kuvaavat esillä olevaa keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta:
Esimerkki 1 4-(N-metyylipiperatsinyyli-karbonyyliaminometyyli)-l-bentsyylipyrrolidin-2-oni (menetelmällä b)) 36 g (0,18 moolia) 4-aminoimee,.tyyli-l-bentsyylipyrrolidin-2-onia (kts. DBP..., saksalainen patenttihakemus P 33 36 024.3) liuotetaan 500 ml: aan kuivaa dioksaania ja 30 minuutin aikana lisätään sekoittaen 29 g (0,18 moolia) kloorikarbonyylimetyylipiperatsiinia. Keitetään 30 minuuttia refluksoiden, jolloin saostuu tumma öljy. Reaktioseos haihdutetaan ja säädetään jäännös alkaliseksi 2 n natriumhydroksidi1la samalla jäähdyttäen jäillä. Otsikkoyhdiste ravistellaan metyleenikloridin kanssa, jolloin liuottimen tislaamisen jälkeen saadaan noin 50 g 78462 raakatuotetta. Kromatografoimalla SiO^rlla (ajoaine mety-leenikloridi/metanoli 98:2) ja kiteyttämällä uudelleen pienestä määrästä etikkahappoesteriä saadaan 42 g värittömiä kiteitä, sp. 123 - 124°C (70 % teoreettisesta).
33 g (0,1 moolia) emästä liuotetaan 280 ml:aan kuumaa etanolia ja lisätään 11,5 g fumaarihappoa. Fumaraatti kiteytyy, jäähdyttämisen jälkeen erotetaan imulla ja pestään kylmällä etanolilla. Saanto 41 g (93 % teoreettisesta), sp. 182 - 184°C. Suola sisältää yhden moolin fumaarihappoa.
Esimerkki 2 (+) 4-(N-metyylipiperatsinyyli-karbonyyliaminometyyli)- 1- bentsyylipyrrolidin-2-oni
Esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä saadaan otsikkoyhdiste Λ _ värittömänä öljynä, + 1,8 (c = 10,0, metanoli) 40 g saannolla (= 68 % teoreettisesta) käyttämällä lähtöaineena 36 g (0,18 moolia) (-) 4-aminometyyli-l-bentsyylipyrrolidin- 2- onia (valmistettu rasemaatista lohkaisemalla antipodit viinihapon avulla (a^ - 2,1°, c = 10,0, metanoli) ja puhdistamalla pylväskromatograafisesti (Si02), ajoaine: metyleenikloridi/metanoli 9:1).
Saattamalla optisesti aktiivinen emäs reagoimaan fumaarihapon kanssa saadaan 48 g (= 89 % teoreettisesta) fumaraattia, sp. 179-180°C. Suola sisältää 1 moolin fumaarihappoa.
Esimerkki 3 (-) 4-(N-metyylipiperatsinyyli-karbcnyyliaminmetyyli)-l-bentsyylipyrrolidin-2-oni Lähtemällä ( + ) 4-amino-l-bentsyylipyrrolidin-2-onista 14 78462 2 o 0 (af,, + 2,07 ; c s 10,0, metanoli) saadaan analogisella tavalla otsikkoyhdiste, a^ - 1,8 (c =) 10,0, metanoli); Fumaraatti: Sp. 178 180°C.
Esimerkki 4 4-(N-metyylipiperatsinyyli-karbonyyliaminometyyli)-l-bentsyylipyrrolidin-2-oni (menetelmällä c)) 76 g (0,37 moolia) 4-aminometyyli-l-bentsyylipyrrolidin-2-onia liuotetaan 1,2 litraan kuivaa dioksaania ja lisätään 32 ml trietyyliamiinia. 15 - 20 minuutin aikana tiputetaan jäissä jäähdyttäen 40 ml kloorimuurahaishappofenyyliesteriä ja seuraavan 30 minuutin kuluttua haihdutetaan tyhjössä. Jäännös otetaan metyleenikloridiin ja orgaaninen liuos pestään useita kertoja vedellä. Kuivattu orgaaninen faasi erotetaan imulla hiilen läpi ja haihdutetaan. Lisäämällä eetteriä kiteytyy 100 g 4-fenoksikarbonyyliaminometyyli-l-bentsyylipyrrolidin-2-onia (= 82 % teoreettisesta), sp.
89 - 90°C.
100 g tätä yhdistettä, 1,2 1 asetonitriiliä ja 62 g N-metyyli-piperatsiinia keitetään 2 tuntia refluksoiden. Liuotin haihdutetaan pois, otetaan metyleenikloridiin, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan uudelleen ja kiteytetään uudelleen etikkahappoesteristä. Saanto: 78 g (= 80 % teoreettisesta), sp. 124 - 126°C.
Esimerkki 5 4-(p-kloorifenyyliamino-karbonyyliaminometyyli)-l-bentsyyli-pyrrolidin-2-oni (menetelmällä a)) 52 g (0,25 moolia) 4-aminometyyli-l-bentsyylipyrrolidin-2-onia 70 mlrssa dioksaania ja 38 g (0,25 moolia) p-kloorifenyyli-isosyanaattia sekoitetan 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen liuos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytyy 15 73462 etikkahappoesteristä.
Saanto: 67 g (= 74 % teoreettisesta), sp. 139 - 140°C. Esimerkki 6 4-(N-metyylipiperatsinyyli-karbonyyli-Nl-mdtyyliaminometyyli)-1-bentsyylipyrrolidin-2-oni (menetelmällä d)) 33 g (0,1 moolia) 4-(N-metyylipiperatsinyyli-karbonyyli-aminometyyli)-1-bentsyylipyrrolidin-2-onia, 500 ml tetra-hydrofuraania ja 4,5 g natriumhydridiä (öljysuspensio, 55-prosenttinen) sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa (kehittyy vetyä). Lisätään 20 g metyylijodidia (noin 0,15 moolia) ja kuumennetaan 3 tuntia refluksoiden. Tämän jälkeen reaktioseos haihdutetaan, jäännökseen lisätään vettä ja ravistellaan metyleenikloridin kanssa. Otsikkoyhdistettä saadaan 16 g saannolla (= 50 % teoreettisesta), sp. 134 -136 °C.
Esimerkeissä 1-6 kuvatuilla menetelmillä valmistettiin seuraavat yhdisteet: o.
/^Xn . (¾ - Rj.
<v^ 16 78462 1 """ "·| ~'Τ----------------------! \ o A · Sp. emäs Fumaraatt:
“l oc °C
-0 -N-CO-N-CHj 117 - 113 Ό -N-CO-N 0 115 - 117 CH3 -N-CO-N-CH^ 102 - 105 \=/ H H xCH3 -N-CO-NH-^3 114 - 116 ^Cl -/T^> -N-CO-N 115 - 117 -0-0(¾ -n-co- o 104 - 106 ^Q.CH3 -N-C0-N^N-CH3 139 - 140 /¾ hQ-CH3 -N-CO-ϊζ^Ο 110 - 112 ch3
Cl -N-C0-N^N-CH3 178 - 180 78462 17
Sp. emäs Fumara^tti ^ _ °C °c~ ‘ ! -^-F -N-CO-H^N-CH3 153 - 154 -N-CO-N^N-CH3 134 - 136 CH3 <3 -N-CO-N^N-CH3 160 - 162 ch-(ch3)2 .0Π3 -N-CO-N^ 88 - 89 v=/ I ^ch3 ch-(ch3)2 “^3 -N-CO- O 127 - 128 -o .N-CO-O Ö1 -N-CO-N^N-^^-Cl 168 - 170 -N-CO-iO 106 - 108 -/3 -N-C0-N-CH2-CH2-0H Ö1
'—“S H H
18 78462 —————— g— em^s Fumraatti *1 A °c °c -G -N-CO-N^^-CE,-^^ 139 - 141 -^OCH5 -N-CO-r^N-CK- 114 - 115 CH, \3 Ό -g-c°-£} 131 -134 ch3 \ ...............
Claims (2)
19 78462 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita pyrrolidinoneja, joiden kaava I on ^ - CO - N - CH- - i CH, I 2 R1 jossa R-j on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu kerran tai kaksi kertaa metyylillä, nietoksilla, fluorilla, kloorilla, bromilla tai trifluorimetyylillä, tai pyridyyliryhmä; R2 on vety tai suoraketjuinen tai haarautunut 1-4-hiiliatominen alkyyliryhmä; R3 on suoraketjuinen tai haarautunut 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä, 2-3-hiiliatominen hydroksialkyyliryhmä, fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu kerran tai kaksi kertaa kloorilla, bromilla, metyylillä tai nietoksilla, sykloheksyyliryhmä tai dial-kyyliaminoalkyyliryhmä, jolloin jokaisessa alkyyliryhmässä voi olla 1-3-hiiliatomia; R4 on vety tai suoraketjuinen tai haarautunut 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä, tai R3 ja R4 yhdessä typpiatomin kanssa tarkoittavat piperidiini-, morfoliini- tai piperatsiinirengasta, jolloin rengas voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella metyyliryhmällä ja piperat-siinirenkaan 4-aseman typpiatomissa voi olla fenyyli-, kloori-fenyyli- tai bentsyyliryhmä, tai nortropanyyliryhmää sekä sellaisten lopputuotteiden fysiologisesti sopivia happoadditio-suoloja, joissa on molekyylissä emäksinen funktio, tunnettu siitä, että 20 78462 a) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R4 on vety, yleiskaavan II mukainen aminometyyli-pyrrolidin-2-oni HN-CH- » CH, I 2 Ri jossa Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen isosyanaatin kanssa o . C - N - R, (ΠΙ) jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä lukuunottamatta hydroksialkyyliä; tai että b) yleiskaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleiskaavan IV mukaisen kloorikarbonyyliamidin kanssa /R3 Cl - CO - Uv) jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä lukuunottamatta hydroksialkyyliä ja R4 tarkoittaa samaa kuin edellä lukuunottamatta vetyä; tai 21 78462 että c) yleiskaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen kloorihiilihappoesterin kanssa Cl - CO - 0 - Y (V) jossa Y on 1-4-hiiliatominen alkyyliryhmä, bentsyyli-, fenyyli- tai p-nitrofenyyliryhmä, yleiskaavan VI mukaiseksi karbamaatiksi Y-O-CO-N - CH- k / \ (VD \hA CH~ I 2 *1 jossa Rl/ R2 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, ja tämän karbamaatin annetaan reagoida yleiskaavan VII mukaisen amiinin kanssa (VII) R4 jossa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä; tai että 22 78462 d) yleiskaavan I mukainen lopputuote, jossa R2 ja/tai R4 tarkoittaa vetyä, alkyloidaan tavalliseen tapaan, ja että sellaiset yleiskaavan I mukaiset lopputuotteet, joissa on molekyylissä emäksinen funktio, muunnetaan fysiologisesti sopiviksi happo-additiosuoloikseen. 23 78462 PatentJcrav
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3420193 | 1984-05-30 | ||
| DE19843420193 DE3420193A1 (de) | 1984-05-30 | 1984-05-30 | Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI852130A0 FI852130A0 (fi) | 1985-05-29 |
| FI852130L FI852130L (fi) | 1985-12-01 |
| FI78462B FI78462B (fi) | 1989-04-28 |
| FI78462C true FI78462C (fi) | 1989-08-10 |
Family
ID=6237240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI852130A FI78462C (fi) | 1984-05-30 | 1985-05-29 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pyrrolidinoner. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4670456A (fi) |
| EP (1) | EP0163260B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6168A (fi) |
| KR (1) | KR850008343A (fi) |
| AT (1) | ATE36151T1 (fi) |
| AU (1) | AU581438B2 (fi) |
| CA (1) | CA1255664A (fi) |
| CS (1) | CS261883B2 (fi) |
| DD (1) | DD235256A5 (fi) |
| DE (2) | DE3420193A1 (fi) |
| DK (1) | DK239685A (fi) |
| ES (4) | ES8607926A1 (fi) |
| FI (1) | FI78462C (fi) |
| GR (1) | GR851306B (fi) |
| HU (1) | HU193393B (fi) |
| IL (1) | IL75339A (fi) |
| NO (1) | NO852133L (fi) |
| NZ (1) | NZ212241A (fi) |
| PL (1) | PL144921B1 (fi) |
| PT (1) | PT80545B (fi) |
| SU (1) | SU1360583A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA854072B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3336024A1 (de) * | 1983-10-04 | 1985-04-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| FR2597100A1 (fr) * | 1986-01-21 | 1987-10-16 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Derives du pyroglutamide |
| US4960776A (en) * | 1987-01-28 | 1990-10-02 | A. H. Robins Company, Inc. | 4-aryl-N-(alkylaminoalkyl, heterocyclicamino and heterocyclicamino)alkyl)-1-piperazinecarboxamides |
| CA1305148C (en) * | 1987-08-19 | 1992-07-14 | Hiromu Matsumura | Carbamoylpyrrolidone derivatives and drugs for senile dementia |
| US4833139A (en) * | 1988-01-25 | 1989-05-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Enhancing cholinergic activity with 5-substituted 1-[4-(1-pyrrolidinyl)-2-butynyl]-2-pyrrolidinones and related compounds |
| EP0342613B1 (en) * | 1988-05-20 | 1992-11-11 | ZAMBON GROUP S.p.A. | Compounds with central analgesic activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH02137427A (ja) * | 1988-11-18 | 1990-05-25 | Du Pont Opt Electron Kk | 光電気的接続装置及び光コンセント |
| US4981974A (en) * | 1989-05-08 | 1991-01-01 | Gaf Chemicals Corporation | Polymerizable pyrrolidonyl oxazoline monomers |
| AU2007225088B2 (en) * | 2006-03-13 | 2012-09-13 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd | Aminoquinolones as GSK-3 inhibitors |
| CA2699151A1 (en) * | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Activx Biosciences, Inc. | Cyanoaminoquinolones and tetrazoloaminoquinolones as gsk-3 inhibitors |
| KR20100093104A (ko) * | 2007-12-05 | 2010-08-24 | 아스트라제네카 아베 | 항비만제로서의 피페라진 |
| WO2009071668A2 (en) | 2007-12-05 | 2009-06-11 | Biovitrum Ab (Publ) | Piperazine derivatives and their use as leptin receptor modulators |
| KR20110011712A (ko) * | 2008-06-04 | 2011-02-08 | 아스트라제네카 아베 | 신규한 화합물 ｖｉｉ |
| MX2011009414A (es) * | 2009-03-11 | 2011-10-19 | Kyorin Seiyaku Kk | 7-cicloalquiloaminoquinolonas como inhibidores de gsk-3. |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2838914A (en) * | 1957-07-03 | 1958-06-17 | Olin Mathieson | Isonicotinic acid hydrazide derivatives |
| GB1309692A (en) * | 1970-02-13 | 1973-03-14 | Ucb Sa | N-substituted lactams |
| GB1039113A (en) * | 1964-08-06 | 1966-08-17 | Ucb Sa | New n-substituted lactams |
| JPS4924916B1 (fi) * | 1970-08-14 | 1974-06-26 | ||
| FR2387218A1 (fr) * | 1977-04-15 | 1978-11-10 | Ile De France | Nouveaux n-(1'-ethyl 2'-oxo 5'-pyrrolidinyl methyl) benzamides, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement |
| CU21107A3 (es) * | 1978-02-10 | 1988-02-01 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidines derivatives |
| DE3326724A1 (de) * | 1983-07-25 | 1985-02-07 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte |
| DE3336024A1 (de) * | 1983-10-04 | 1985-04-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| GB8412358D0 (en) * | 1984-05-15 | 1984-06-20 | Ucb Sa | Pharmaceutical composition |
| US4670436A (en) * | 1986-08-29 | 1987-06-02 | Mcneilab, Inc. | Hypoglycemic 5-substituted pyrrolidinylidene compounds, compositions and use |
-
1984
- 1984-05-30 DE DE19843420193 patent/DE3420193A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-05-23 DE DE8585106343T patent/DE3564105D1/de not_active Expired
- 1985-05-23 AT AT85106343T patent/ATE36151T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-23 EP EP85106343A patent/EP0163260B1/de not_active Expired
- 1985-05-24 US US06/738,152 patent/US4670456A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-28 GR GR851306A patent/GR851306B/el unknown
- 1985-05-28 PL PL1985253668A patent/PL144921B1/pl unknown
- 1985-05-29 KR KR1019850003709A patent/KR850008343A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-05-29 HU HU852056A patent/HU193393B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-05-29 PT PT80545A patent/PT80545B/pt unknown
- 1985-05-29 CS CS853854A patent/CS261883B2/cs unknown
- 1985-05-29 SU SU853900955A patent/SU1360583A3/ru active
- 1985-05-29 FI FI852130A patent/FI78462C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-29 DK DK239685A patent/DK239685A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-05-29 CA CA000482660A patent/CA1255664A/en not_active Expired
- 1985-05-29 DD DD85276752A patent/DD235256A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-29 NZ NZ212241A patent/NZ212241A/xx unknown
- 1985-05-29 ZA ZA854072A patent/ZA854072B/xx unknown
- 1985-05-29 NO NO852133A patent/NO852133L/no unknown
- 1985-05-29 ES ES543592A patent/ES8607926A1/es not_active Expired
- 1985-05-29 IL IL75339A patent/IL75339A/xx unknown
- 1985-05-30 JP JP60117657A patent/JPS6168A/ja active Granted
- 1985-05-30 AU AU43170/85A patent/AU581438B2/en not_active Ceased
-
1986
- 1986-02-26 ES ES552409A patent/ES8801200A1/es not_active Expired
- 1986-02-26 ES ES552411A patent/ES8707928A1/es not_active Expired
- 1986-02-26 ES ES552410A patent/ES8707927A1/es not_active Expired
- 1986-12-18 US US06/943,532 patent/US4762832A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-04-20 US US07/183,819 patent/US4857528A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-06-12 US US07/365,169 patent/US4891378A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78462C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pyrrolidinoner. | |
| AU2001236140B2 (en) | Pyrrolopyrimidinone derivatives, process of preparation and use | |
| FI78464C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-benzyl-aminoalkylpyrrolidinoner. | |
| IE62703B1 (en) | N-substituted lactams useful as cholecystokinin antagonists | |
| AU656770B2 (en) | Novel 3-aminopyridazine derivatives active on the central nervous system, method of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| FI66180B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dioner | |
| FI97224B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-sulfonyyli-indoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CA1140564A (en) | Benzoyl derivatives, their preparation and their use as pharmaceutical compositions | |
| CH641757A5 (en) | O-Alkylated hydroxylamines and process for the preparation thereof | |
| CA1331756C (en) | Process for the manufacture of bi-2h-pyrroli(di)nediones | |
| EP1497265B1 (en) | Compounds having affinity at 5ht2c receptor and use thereof in therapy | |
| IE42626B1 (en) | 6-aryl-2,3,6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo (1,2- )-imidazole derivatives, processes for their manufacture and compositions containing them | |
| US5932745A (en) | Process for converting propargylic amine-N-oxides to enaminones | |
| CA1171083A (en) | Tricyclic pyrroles, a process for their preparation, their use, and medicaments containing them | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
| AU747543B2 (en) | Process for converting propargylic amine-N-oxides to enaminones | |
| AU638858B2 (en) | 6-alkylpyridazine derivatives, method of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| EP1487809B1 (en) | Process for the preparation of morpholine derivatives and intermediates therefore | |
| JPH0749431B2 (ja) | １―オキサ―２―オキソ―アザスピロ〔４，５〕デカン誘導体 | |
| US4528292A (en) | Antihypertensive 1,2-benzisothiazole piperidines | |
| US5149808A (en) | N-heterocyclic substituted -pyrrolidin-2-ones | |
| EP0536512A1 (en) | A method and intermediates for the preparation of 6-fluorobenzisothiazoles | |
| NO853665L (no) | Fremgangsm¨te for fremstilling av aromatiske 1,4-oxazepino ner og thioner. | |
| JP2008543761A (ja) | ３−アミノ−４−置換ピラゾール誘導体の合成 | |
| NO900131L (no) | Aromatiske carboxamider. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM KG |